鳞翅目害虫HMG-CoA还原酶抑制剂作为选择性杀虫剂的发现和定量构效关系研究

摘要

在先前的研究中已经证明昆虫的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HGMR)可以作为潜在的选择性杀虫剂靶标.基于人类和烟草天蛾HGMR不同的结构设计了三个系列的抑制剂,目的在于发现有效的选择性杀虫剂候选物.结果:体外生测表明,偕二氟取代的他汀类似物对烟草天蛾保幼激素的生物合成具有明显作用,并在人类和烟草天蛾之间具有高选择性.所有Ⅱ系列化合物对害虫保幼激素生物合成有抑制作用,而大部分对人的HMGR无活性.化合物Ⅱ-12(37.8nM)的IC50值低于洛伐他汀(99.5nM)的IC50值,并和罗苏伐他汀(24.2nM)的IC50值接近.体内生物测定显示Ⅰ-1,Ⅰ-2,Ⅰ-3和Ⅱ-12是专门针对鳞翅目害虫防治的潜在选择性杀虫剂.实验还得到23个抑制剂(20个作为训练集和3个作为测试集)的可预测和统计意义的CoMFA模型,其中q2和r2的值分别为0.66和0.996.最终模型表明,有效的害虫HMGR抑制剂应该在环状物中含有适当小的和非电负性的基团,并且在侧链中包含电负性基团.结论:发现四种可以专门用于鳞翅目害虫防治的类似物,作为有效的选择性鳞翅目HMGR抑制剂.CoMFA模型将有助于设计新的选择性害虫HMGR抑制剂.