一种大麻二酚固体分散体的制备方法、制备得到的大麻二酚固体分散体及其用途

摘要

本发明提供一种大麻二酚固体分散体的制备方法、由所述方法制备得到的固体分散体以及其应用，其通过在加入乳化剂的情况下将大麻二酚在水溶性固体载体中形成分子水平的分散体，然后经过冷却或干燥处理得到。所得的固体分散体可解决大麻二酚不溶于水的问题，提高大麻二酚溶解度和生物利用度。所述大麻二酚固体分散体的制备工艺简单，便于工业化生产；且拓展了大麻二酚的应用领域，所得的大麻二酚固体分散体还可以用于食品、饮料，日化产品，在应用时根据需要还可以与稳态化技术相结合。

说明书

技术领域

本发明属于制剂制备及应用领域，涉及一种提高溶解度的大麻二酚固体分散体的制备方法，由所述方法制备得到的大麻二酚固体分散体及其用途。

背景技术

大麻二酚是来自大麻科大麻属一年生草本植物大麻茎、叶、种子中的一种天然活性成分，具有多种药理活性，具有抗肿瘤作用，神经保护作用，代谢和免疫调节作用，保护心血管作用，抗炎和抗氧化作用，护肝作用和抗菌作用。大麻二酚众多的药理功效，可以使其应用于医药、食品、护肤品、保健品以及宠物用品等多方面，发挥其不同的功效。但由于大麻二酚属于脂溶性物质，极难溶于水，通常漂浮在水的顶部，并且不会形成稳定的水溶性溶液。且由于不溶于水，其很容易被肝脏破坏、分解或清除，导致向受试者的递送减少，生物利用度大大降低。因此其广泛而优越的药理特性因为其特殊的脂溶性质而难以达到其最大的生物利用度，使用范围也因此受到限制。因此，必须有简单可行的方法将大麻二酚的溶解度、产品的稳定性、增加其生物利用度，以扩大其应用范围。

固体分散体是通过制剂手段将有效成分以微晶、无定形或分子的形态高度分散在固体分散材料中，是一种增加难溶性药物溶解性的方法。

CN201910559038公开了一种水溶性大麻二酚包合物(纳米胶囊)的制备方法，CN201910562038公开了一种水溶性工业大麻全谱油包合物的制备方法，分别提到将高纯度的大麻二酚晶体和全谱系的油，制备成水溶性的包和物。CN201910608919公开了一种水溶性大麻二酚面膜的制备方法，所述的水溶性大麻二酚也是利用环糊精溶液与大麻二酚的分散液混合之后进行大麻二酚的包合，之后去除溶剂和水分。上述包合物主要是利用环糊精与大麻二酚的范德华力或者氢键相结合，但所得的水溶性大麻二酚的水溶性及所得水溶液的稳定性有限，并且单纯的环糊精包合物对酸不稳定，易发生酸解，对其应用范围有一定的限制。

CN110177543A公开了一种制造水溶性组合物的方法，所述方法包括：从大麻植物材料分离第一纯化大麻素；向维生素E TPGS添加所述第一纯化大麻素，以产生维生素ETPGS与所述第一纯化大麻素的混合物；将所述混合物加热到第一温度；向维生素E TPGS与所述第一纯化大麻素的所述混合物添加水，以产生包含维生素E TPGS与所述第一纯化大麻素的所述混合物的水性大麻素制剂；以及将所述水性制剂冷却到第二温度，从包含维生素ETPGS与所述第一纯化大麻素的所述混合物的所述水性大麻素制剂除去水，以产生干粉。CN109833312A公开了一种大麻二酚与碱性环糊精包合物的制备方法，该方法将碱性环糊精溶解于水中，制得碱性环糊精水溶液；将大麻二酚溶解于有机溶剂中；然后将大麻二酚有机溶剂溶液加入碱性环糊精水溶液中，搅拌反应后，过滤，40℃下减压浓缩干燥，即得大麻二酚与碱性环糊精包合物。上述文献中均采用了多步工艺，工艺流程复杂，不利于连续化的工业生产；且所得大麻二酚固体粉末的溶解度有待进一步提高。

CN107951869A公开了一种药物制剂，所述的制剂中包括单位剂量为25-200mg大麻二酚(CBD)，以及药学上可接受的辅料。其制备工艺包括将大麻二酚过筛，并与预胶凝淀粉、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠混合直至形成均匀的混合物，过筛得到混合物，并与硬脂酸镁混合。然后将所得的粉型混合物压制成需要形状和大小的药片，或将混合物装入硬明胶胶囊中。所述的工艺未能将大麻二酚充分分散于固体载体，导致其溶解度不足，且所述产品的保存稳定性有待提高。

CN201910518640公开了一种大麻二酚CBD纳米乳冻干粉的制备方法，其先在大麻二酚溶于油相中，再加入乳化剂、助乳化剂，之后加入水形成乳液，之后加入冻干保护剂的水溶液，再进行预冻、冷冻、升华及解析等步骤得到冻干干燥物，其原料成分种类多且工艺步骤复杂，不利于实现工业化。CN201480066657公开了一种压制片剂，所述片剂包含颗粒物，所述颗粒物包含：大麻二酚、蔗糖脂肪酸单酯、乳糖和赋形剂。所述颗粒物通过将乳糖粉末与制粒流体合并以产生，所述制粒流体为包含大麻二酚、蔗糖脂肪酸单酯、抗氧化剂和任选的赋形剂在有机溶剂中的溶液去除所述有机溶剂而产生的颗粒物。乳糖粉末作为重要的必要组分，其选择对于制备所述颗粒物起到重要的作用。WO2017183011A1公开了一种包含大麻素成分和β-环糊精水溶性包合物，所述包合物与药学上可接受的载体以及可选的磷脂或表面活性剂形成组合物，对于包合物的制备其公开了将大麻素熔化并且以液体形式加入环糊精，并且将两种组分混合直至形成包合物，逐渐冷却将导致固化成干粉，也可以使用工业气体干燥器和喷雾干燥器得到固体。其虽然简单提及了可以加入磷脂或表面活性剂形成组合物，但该组合物是需要先形成包合物后，再和其他组分组合的。其工艺过程相对复杂，不能一步直接得到最终的产物，且大麻二酚在水中分散时的粒度相对较大，所得到的水溶液透光度有限，使其应用局限于药品制剂，而在化妆品、食品及饮料等领域应用收到限制。

另外，CN 105395554A公开了一种叶酸固体分散体，包含叶酸和亲水性载体，其包括如下步骤：先将载体完全融化，然后加入叶酸，搅拌至完全熔融；将所得熔融完全的叶酸和亲水性载体于冰浴、搅拌条件下迅速冷却至完全固化，然后冷冻4～12小时；最后，取冷冻后的物料，干燥、粉碎并筛分以获得叶酸固体分散体。CN105232489A公开了一种阿利沙坦酯固体分散体的制备方法，其包含以下步骤：先将阿利沙坦酯和增溶载体溶解于适量的有机溶剂中，再加入表面活性剂混合均匀，配成药物溶液；然后将赋形剂置于流化床中，以顶喷方式加入药物溶液，进行流化床喷雾制粒得到所述阿利沙坦酯固体分散体。可见，现有技术中虽然对多种物质均制备得到了固体分散体，但针对不同的具体物质，由于其溶解特性和对温度敏感性等性能差异很大，对于具体物质，如何将其很好地分散于一定的固体载体中，从而得到具有良好溶解度的固体分散体，仍需要根据具体物质特性进行具体的研究。

综上所述，在以上现有技术基础上，对于大麻二酚，仍存在进一步简化工艺流程，并进一步改善溶解度的需求。本发明旨在提高大麻二酚的溶解度和稳定性，使其应用范围扩大，并可与稳态化技术相结合，制备出可以应用于食品、饮料，日化产品，药物等各应用方向的产品。

发明内容

针对上述现有技术中仍然存在的技术问题，本发明人发现，采用本申请所述的制备大麻二酚固体分散体的方法，通过将大麻二酚在水溶性固体载体中分散，并加入乳化剂，促进了大麻二酚在载体中的分散，形成分子水平的分散体，然后经过冷却或干燥处理得到固体分散体，可解决大麻二酚不溶于水的问题，提高大麻二酚溶解度和生物利用度。所得的大麻二酚固体分散体可以直接应用于药物制剂，有利于靶向给药、延长药物在体内的滞留时间、并具有载药量高等优点。所得的大麻二酚固体分散体还可以用于食品、饮料，日化产品，在应用时根据需要还可以与稳态化技术相结合。

本申请所述的“大麻二酚固体分散体”是指以全谱系大麻油或高纯度(质量百分比浓度为95％以上)大麻二酚为分散物质，分散于一定的固体载体介质，而得到的“固体分散体”。所述“大麻二酚固体分散体”中所述“大麻二酚”是指，大麻二酚的含量50wt％以上的大麻素类化合物；即，其除包含大麻二酚(CBD)外，还含有其他大麻素类化合物。所述“大麻二酚油”指的是包含有大麻二酚(CBD)的大麻素类化合物的油状混合物，本申请所述“大麻二酚油”中大麻二酚的含量为50wt％以上。

由本申请所述的大麻二酚固体分散体得到的水溶液，或者由大麻二酚固体分散体在水中分散形成的分散液是指所得的分散体系为“透明状的，即其中不含有肉眼可见的颗粒(例如未溶解的亲脂化合物颗粒)，或在水中不包括可见的大胶束(肉眼可见的胶束)”。“大麻二酚(CBD)”指的是大麻二酚化合物。可以目测所得溶液中的胶体或颗粒，以确定化合物的溶解程度。或者，可以过滤和分析溶液以确定溶解度。例如，分光光度计可用于确定存在于过滤溶液中的化合物的浓度。典型地，将测试溶液与含有一系列已知量的预过滤的亲脂性天然化合物溶液的阳性对照进行比较，以获得标准浓度对UV/VIS吸光度曲线。或者，可以使用高效液相色谱法测定溶液中化合物的量。

具体地，本申请通过下列技术方案实现：

一种固体分散体的制备方法，其通过大麻二酚油或大麻二酚(CBD)晶体、乳化剂及生物可接受的水溶性载体制备得到，其制备工艺为：

方法一：

将大麻二酚油或大麻二酚(CBD)晶体、乳化剂和水溶性载体熔融混合，形成均一的熔融混合液；之后，将所述熔融混合液直接置于-40℃～4℃冷却形成固体分散体；或

方法二：

步骤(1)，将大麻二酚油或大麻二酚(CBD)晶体、乳化剂和水溶性载体分散于乙醇中，充分混合形成均一的混合溶液；步骤(2)，在步骤(1)之后，将所述混合溶液干燥去除溶剂，得到固体分散体；或

方法三：

步骤(1)，将大麻二酚油或大麻二酚(CBD)晶体溶于乙醇形成均一分散液；步骤(2)，将乳化剂和生物可接受的载剂熔融共混形成均一混合液；步骤(3)，将步骤(1)所得分散液与步骤(2)所得混合液混合均匀，将所述混合溶液干燥去除溶剂，得到固体分散体；

方法一所述的水溶性载体选自聚乙二醇及泊洛沙姆中的一种或两种以上；方法二或方法三所述的水溶性载体选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯中的一种或两种以上；

方法三中的步骤(1)和(2)的顺序可以交换。

本发明还提供一种固体分散体的制备方法，其制备工艺包括：

将大麻二酚油或大麻二酚(CBD)晶体、泊洛沙姆188以及PEG4000、PEG6000中的一种或两种熔融混合，形成均一的熔融混合液；之后，将所述熔融混合液直接置于-40℃～4℃冷却形成固体分散体，所述的泊洛沙姆188与PEG4000、PEG6000中的一种或两种的总量以足以作为分散所述大麻二酚油或大麻二酚(CBD)晶体以形成固体分散体的量加入，且泊洛沙姆188与PEG4000、PEG6000中的一种或两种的质量比为1:1-1:5。本方法中，发明人发现加入泊洛沙姆188与PEG4000、PEG6000中的一种或两种配合时，泊洛沙姆188可以同时起到载体及乳化剂的双重作用，无需另外加入乳化剂，也可以得到具有与上述方法一至三类似的水溶性，简化了工艺流程。

方法二或方法三所述的干燥去除溶剂得到固体分散体的步骤可以通过以下方式实现之一或两者组合实现：减压干燥，及加热蒸发溶剂后冷却固化。

方法二采用减压干燥的方式去除溶剂得到固体分散体；方法三采用加热蒸发溶剂后冷却固化的方式去除溶剂得到固体分散体；所述的冷却温度为-40℃～10℃，优选为-30℃～4℃，最优选为-20℃～0℃。

所述的大麻二酚油来自全谱系大麻油，大麻二酚(CBD)含量≥50wt％，次大麻二酚(CBDV)含量≤40wt％；或者所述的大麻二酚(CBD)晶体的纯度为98wt％以上。

所述的乳化剂包括：蔗糖酯，聚乙烯醇，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，单双甘油脂肪酸酯，磷脂中的一种或两种以上；优选所述的乳化剂选自聚乙烯醇和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一种或两种以上。

所述的聚乙二醇选自PEG4000、PEG6000中的一种或两种组合；所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆188。

以所述大麻二酚油或大麻二酚晶体、乳化剂及水溶性载体的总质量计，水溶性载体的添加量为35wt％-94wt％，优选为40wt％-90wt％，进一步优选为50wt％-85wt％，最优选为60wt％-80wt％。

以所述大麻二酚油或大麻二酚晶体、乳化剂及水溶性载体的总质量计，所述的乳化剂添加量为1wt％-50wt％，优选为2wt％-30wt％，进一步优选为3wt％-15wt％，最优选为5wt％-10wt％。

所述制备得到的固体分散体中大麻二酚(CBD)含量为3％-30％，优选为4-20％，进一步优选为5-15％，最优选为6-12％。

所述方法还包括将所得的固体分散体粉碎的步骤；任选地，包含将粉碎后的分散体筛分的步骤。

进一步地，本发明还涉及由上述固体分散体的制备方法制备得到的固体分散体。

另一方面，本发明还涉及包含所述的固体分散体的组合物，除所述的固体分散体外，还进一步包含蛋白类、碳水化合物类、亲水胶体类物质和药用辅料中的一种或两种以上。

所述蛋白质选自大豆分离蛋白、明胶、玉米醇溶蛋白、酪蛋白及其盐类中的一种或两种以上，优选为明胶；

所述的碳水化合物选自玉米淀粉、辛烯基琥珀酸淀粉钠、麦芽糊精、蔗糖、环糊精中的一种或两种以上，优选为辛烯基琥珀酸淀粉钠和麦芽糊精中的一种或两种以上；

所述的亲水类胶体物质选自阿拉伯胶、卡拉胶、黄原胶中的一种或两种以上，优选为阿拉伯胶。

所述药用辅料选自山梨糖醇、甘露醇、硬脂酸镁、微晶纤维素中的一种或多种。

由所述的固体分散体或所述组合物中任一项制备得到的产品，其通过包含以下步骤的方法制备：

将大麻二酚固体分散体溶于水后，任选加入上述的蛋白类、碳水化合物类、亲水胶体类物质或药用辅料，剪切乳化，喷雾干燥制得粉末。

所述的产品为粉剂、微囊、片剂或胶囊剂。

其中，所述的微囊用于制备胶囊剂。

另一方面，本发明还涉及所述的固体分散体及所述组合物中任一项在食品、饮料、皮肤护理用品、清洁用品、日化产品及药品中的应用。

所述应用中以大麻二酚(CBD)为5-5000ppm的量加入所述的大麻二酚固体分散体；或者，基于所得产品总质量，加入0.01-50wt％的固体分散剂。

在一些实施方案中，大麻二酚(CBD)可以至少0.5％，1.0％，1.5％，2.0％，2.5％，3.0％，4.0％，5.0％，6.0％，8.0％，10.0％，12.0％，15.0％，18.0％或20.0％重量的浓度存在于固体分散体中。在一些实施方案中，大麻二酚固体分散体在所述食品、饮料、皮肤护理用品、清洁用品、日化产品及药品中的添加量基于所述产品的总质量，可以为例如0.01％至50％，0.1％至30％，1％至20％，2％至15％，3％至10％或5％至12％(重量)。

在水食品、饮料、皮肤护理用品或药品中存在至少0.5mg，1mg，2mg，3mg，4mg，5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg或1g所述大麻二酚(CBD)。所述的大麻二酚(CBD)通过加入上述大麻二酚固体分散体或所述大麻二酚固体分散体的水分散液的形式引入。

本发明的目的是为解决大麻二酚不溶于水的问题，通过水溶性的载体的使用，配合一定的表面活性剂，显著增加了大麻二酚的溶解度。且不同的载体可以与不同的制备工艺相配合，以达到最优的简化工艺、节约能源的效果，更有利于大麻二酚的有效开发利用。本发明具备以下的有益效果：

(1)所述方法工艺简单、成本较低且便于实现工业化生产；

(2)增加了大麻二酚在水中的溶解度，所述固体分散剂分散于水中形成水分散液透光度良好，大麻二酚在水分散液中的粒度＜100nm；

(3)获得的产品具有较好的稳定性，便于贮藏和运输；

(4)拓展了大麻二酚产品的应用方向，所得的大麻二酚固体分散剂可以应用于食品、饮料、皮肤护理用品、清洁用品、日化产品及药品等领域；

(5)所得的大麻二酚产品的应用方式多样，其既可以直接添加和使用，又可以作为中间体，制备成粉体，胶囊，片剂等；例如可以与微胶囊包埋技术相结合，大幅度提高大麻二酚的生物利用度，发挥功效。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不仅仅限于这些实施例，所述实施例也不构成对本申请的限制。

产品水溶性检测：

样品前处理：准确量取大麻二酚固体分散体0.02g分散于100ml的纯化水中充分分散均匀。

仪器：Zetasizer(Malvern公司，型号Nano-ZS)；浊度仪(HACH公司，型号：DR900)。

粒度和PDI值(Polymer dispersity index)：使用Nano-ZS测定大麻二酚粉末在水溶液中的粒度，记录平均粒径和PDI值，PDI值代表样品的多分散系数，样品多分散系数PDI的检测值越小，样品分散越均匀，PDI<0.05,样品单分散很均匀，0.050.7，不适合检测。

水溶液透光度：以纯水作为对照，利用浊度仪进行透光度检测，透光度越大，水溶液越透明。

实施例1：

称取10g大麻二酚晶体(纯度99％)与100g PEG4000和50g泊洛沙姆188在70℃水浴条件下熔融，成为均一液体后，直接将其置于-19℃冰箱中冷冻24h，可得固体分散体1。

对比实施例1a

与实施例1相同，除了将泊洛沙姆188替换为聚乙二醇4000。

对比实施例1b

与实施例1相同，除了将泊洛沙姆188替换为单双甘油脂肪酸酯。

实施例2：

称取20g全谱系油(CBD含量80％)与120g PVP K30,10g吐温80共同溶解于200mL无水乙醇中，超声溶解均匀，在60℃条件下反应5h，后将混合溶液减压干燥得到大麻二酚固体分散体2，将制得的固体分散体研磨成粉末产品。

实施例3：

称取20g全谱系油(CBD含量56％，CBDV含量40％)溶解于20mL无水乙醇中，120gPEG4000和PEG6000按照1:1混合均匀,10g吐温80在80℃条件下共同熔融成均一液体，将大麻二酚乙醇溶液加入熔融液中，混合均匀，在80℃条件下水浴蒸发乙醇，后将混合溶液置于冰水浴中，冷却固化得到固体分散体3。

实施例4：

称取20g全谱系油(CBD含量80％)与140g泊洛沙姆188,10g吐温80共同在70℃水浴条件下熔融，成为均一液体后，直接将其置于-8℃冰箱中冷冻24h，可得固体分散体4。

对比实施例2

与实施例2相同，除了不加吐温80。

对比实施例3

与实施例2相同，除了将载体替换为玉米醇溶蛋白。

对比实施例4

称取20g全谱系油(CBD含量80％)、150g泊洛沙姆188,共同在70℃水浴条件下混合搅拌后，直接将其置于-8℃冰箱中冷冻24h，可得固体分散体。

上述实施例和对比例中制备的固体分散体，检测其在水溶液中的粒度和透光度，测试方法如上所述，结果如表1所示：

表1

由上述数据可知，通过本申请方法制备的大麻二酚固体分散体在分散于水中时具有更低的粒度，并且具有更小的PDI值，PDI值越小，说明其水溶液分散程度越好，粒子分散越均匀。且溶液的透光度更好，水溶液状态澄清透明。未加入表面活性剂制备得到的固体分散剂，无法达到完全的澄清透明状态，溶于水后呈现乳白色。

并且，通过本申请方法制备的大麻二酚固体分散体由于通过不同的工艺将大麻二酚成功分散于不同的水溶性载体，得到了具有良好水溶性的固体分散体。

将本申请制备得到的固体分散体用于如下的具体应用实施例，拓展了大麻二酚的应用方向。

应用实施例1：实施例1制得的固体分散体4按照0.2％的添加量加入到润肤水中，混合均匀，得到澄清透明的大麻二酚润肤水。

应用实施例2：将30g实施例1制得的固体分散体1溶解于230g纯净水中，升温至60℃搅拌，后加入70g麦芽糊精，剪切乳化，喷雾干燥后制得水溶性粉末。制得的粉末储存方便，具有比固体分散体更优越的耐热性。

应用实施例3：将30g实施例2制得的固体分散体2溶解于150g纯净水中，升温至60℃搅拌，后加入70g辛烯基琥珀酸淀粉钠，剪切乳化，喷雾造粒后制得微囊产品。制得的微囊储存方便，具有比固体分散体优越的抗热性，而且流动性良好，粉体综合特性测试仪检测休止角为36°，满足其生产需求，可以压片，灌胶囊剂。

在应用过程发现，通过本申请实施例1-4制备的大麻二酚粉末具有良好的水溶性，且具有良好的溶解速度，具有广泛的应用领域。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。