一种增强环磷酰胺抗肿瘤疗效的红枣粉加工品及其使用方法

摘要

本发明公开了一种增强环磷酰胺抗肿瘤疗效的红枣粉加工品及其使用方法。红枣粉加工品或红枣粉加工品与膳食纤维的复合产品能够制备下述1)‑3)中任一种产品：1)增强环磷酰胺抗肿瘤疗效的产品；2)增强环磷酰胺与其他抗肿瘤药物联用的抗肿瘤疗效的产品；3)减轻环磷酰胺所致骨髓抑制的产品。红枣粉加工品能够用于增强环磷酰胺(或其与其他抗肿瘤药物)的抗肿瘤效果，红枣粉加工品与环磷酰胺配合使用时，能够显著降低肿瘤体积，如结肠肿瘤。红枣粉加工品还能够减轻环磷酰胺所致骨髓抑制。

说明书

技术领域

本发明涉及一种增强环磷酰胺抗肿瘤疗效的红枣粉加工品及其使用方法，属于功能食品技术领域。

背景技术

环磷酰胺是最常用的烷化剂类抗肿瘤药物之一，临床上单独或者与其他化疗药物联合，用于非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌、肺癌等的治疗。环磷酰胺在肝脏中被代谢产生磷酰胺氮芥，磷酰胺氮芥是一种作用于细胞分裂S期的细胞周期非特异性烷化剂，通过影响DNA合成从而产生细胞毒性。

目前环磷酰胺虽然在肿瘤治疗中被广泛使用，但其肿瘤耐药性的发生严重制约着其疗效。研究显示，环磷酰胺的抗肿瘤作用具有明显的量效特征，提高药物剂量强度，能明显增加疗效，在一些肿瘤(如非霍奇金淋巴瘤)的治疗中，环磷酰胺的剂量强度是预测生存期的关键因素之一。然而，环磷酰胺治疗窗较窄，高剂量使用带来肝脏毒性、膀胱毒性、骨髓抑制等严重副反应。特别是其严重的骨髓抑制作用，使得高剂量的治疗难以维持。另外，环磷酰胺也是一种免疫抑制剂，其所致的免疫功能损伤,不仅影响肿瘤患者的免疫力，对肿瘤的治疗也产生不利的影响。

增强环磷酰胺的抗肿瘤效果，减小高剂量用药时的毒副作用，对环磷酰胺的抗肿瘤治疗具有重要意义。红枣是“药食同源”的代表，红枣中含有的多糖、多酚、有机酸等组分，具有增强造血及免疫方面的功效。因此有必要研究红枣粉在缓解环磷酰胺化疗药物引起的副作用并提高其抗肿瘤效果中的应用。

发明内容

本发明的目的是提供红枣粉加工品在增强环磷酰胺抗肿瘤疗效，同时减轻环磷酰胺所致的骨髓抑制中的应用。

具体地，本发明提供了红枣粉加工品或红枣粉加工品与膳食纤维的复合产品在制备下述1)-3)中任一种产品中的应用：

1)增强环磷酰胺抗肿瘤疗效的产品；

2)增强环磷酰胺与其他抗肿瘤药物联用的抗肿瘤疗效的产品；

3)减轻环磷酰胺所致骨髓抑制的产品。

本发明采用的红枣粉加工品为红枣全组分干粉或以红枣全组分干粉为活性成分的产品。

其中，所述以红枣全组分干粉为活性成分的产品为含有所述红枣全组分干粉的悬浮液、含有所述红枣全组分干粉的压片剂或含有所述红枣全组分干粉的胶囊剂。

所述红枣粉加工品与膳食纤维的复合产品为以红枣全组分干粉和膳食纤维为活性成分的产品，其中，所述红枣全组分干粉的质量分数不低于50％，所述膳食纤维为食物纤维素纤维素或抗性淀粉。其中，所述以红枣全组分干粉和膳食纤维为活性成分的产品为含有所述红枣全组分干粉和所述膳食纤维的悬浮液、含有所述红枣全组分干粉和所述膳食纤维的压片剂或含有所述红枣全组分干粉和所述膳食纤维的胶囊剂。

本发明采用的所述红枣全组分干粉可由干制红枣在低温环境下通过多步粉碎和筛分得到，可在常规条件下进行，如在如下条件下进行：

将红枣去核，切成厚度不超过2mm的薄片，而后置入真空干燥箱中，在温度为40℃、真空度为0.07MPa下，干燥72h，至含水量为5％(湿基)；而后使用中药粉碎机预粉碎至50目，在预粉碎过程中，采取多次粉碎，中间降温的方式，保证粉粹过程中红枣切片的温度不超过40℃；而后将预粉碎的物料以液氮深冷后，采用超微粉碎机进一步粉碎到200目(筛分粒径为75mm)以下；

所述红枣全组分干粉的粒径范围为1μm～100μm。

本发明采用的所述红枣全组分干粉包含天然红枣中的水溶性成分和水不溶性成分；

所述红枣全组分干粉中，所述水溶性成分的质量分数为50％～80％，其中，以葡萄糖计，总糖的质量含量不低于水溶性成分总量的60％，如本发明具体实施方式采用的红枣粉加工品中，总糖的质量含量为水溶性成分总量的75％和83％，水溶性多糖(关键组分)的质量含量不低于水溶性成分总量的15％，如本发明具体实施方式采用的红枣粉加工品中，水溶性多糖的质量含量为水溶性成分总量的28％和34％；

所述水溶性成分还包括黄酮类化合物，其含量为：每100g所述红枣全组分干粉中不低于1.5mg。

所述红枣全组分干粉中，非淀粉多糖(关键组分)的质量含量为所述水不溶性成分总量的40％～90％，如本发明具体实施方式采用的红枣粉加工品中，非淀粉多糖的质量含量为水不溶性成分总量的50％和68％。

所述非淀粉多糖中包含红枣粗纤维，所述红枣粗纤维的质量含量不低于所述水不溶性成分总量的15％，如本发明具体实施方式采用的红枣粉加工品中，红枣粗纤维的质量含量为水不溶性成分总量的22.6％和25％。

具体可按照下述方式服用所述红枣粉加工品：

在不晚于首次使用所述环磷酰胺3天内，连续口服所述红枣粉加工品，每天的口服用量为0.04～0.25g/kg体重，具体可为0.06～0.12g/kg体重；一次服用或分次服用；

连续服用至少12天。

具体可按照下述方式服用所述红枣粉加工品与膳食纤维的复合产品

在不晚于首次使用所述环磷酰胺3天内，连续口服所述红枣粉加工品与膳食纤维的复合产品，以其中所含的红枣全组分干粉计，每天的口服用量为0.02～0.25g/kg体重，具体可为0.04～0.12g/kg体重，一次服用或分次服用；

连续服用至少12天。

红枣粉加工品能够用于增强环磷酰胺(或其与其他抗肿瘤药物)的抗肿瘤效果，红枣粉加工品与环磷酰胺配合使用时，能够显著降低肿瘤体积，如结肠肿瘤。红枣粉加工品还能够减轻环磷酰胺所致骨髓抑制。

附图说明

图1为红枣粉加工品增强环磷酰胺治疗MC38结肠癌小鼠的效果(肿瘤体积变化)。

图2为红枣粉加工品与膳食纤维联用增强环磷酰胺治疗治疗MC38结肠癌小鼠的效果(肿瘤体积变化)。

图3为红枣加工品减小环磷酰胺造成的白细胞减小的柱状图。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

本发明红枣粉加工品用于增强环磷酰胺抗肿瘤疗效以及减轻环磷酰胺所致骨髓抑制的作用的应用中。

下述实施例采用的红枣粉按照下述方法制备：

将红枣去核，切成厚度不超过2mm的薄片，而后置入真空干燥箱中，在温度40℃、真空度0.07MPa下，干燥72h，至含水量为5％(湿基)，而后使用中药粉碎机预粉碎至50目，在预粉碎过程中，采取多次粉碎，中间降温的方式，保证粉粹过程中红枣切片的温度不超过40℃；而后将预粉碎的物料以液氮深冷后，采用超微粉碎机进一步粉碎到200目(筛分粒径为75mm)以下。

所制备的红枣粉的粒径为10～100微米。

表1两种红枣粉的主要组分含量(g，均以100g绝干红枣粉为基准)

下述实施例采用的MC38结肠癌细胞株购于国家实验细胞资源共享平台，下述实施例所用MC38结肠癌小鼠模型可按照如下文献记载的步骤获得：探讨PD-1抑制剂在不同小鼠肿瘤模型中的应答差异，解放军医学院学报，2019,40(4)。

实施例1、

本实施例为使用红枣粉增强环磷酰胺(CTX)治疗MC38结肠癌小鼠的效果。

采用的肿瘤模型动物为MC38结肠癌小鼠模型，在肿瘤接种后的第7～10天连续三天对每只小鼠腹腔注射80mg/kg环磷酰胺治疗，空白对照组腹腔注射等量的生理盐水。从注射环磷酰胺后开始采用红枣粉，按照每天0.8g/kg的用量为荷瘤小鼠灌胃，持续12天，其中一组小组使用红枣粉A，另一组小鼠使用红枣粉B，同时以仅接受环磷酰胺治疗的小鼠为对照(每组均为6只小鼠)。

在治疗21天后，各组小鼠的肿瘤体积变化情况如图1所示，可以看出，采用红枣粉辅助治疗组与仅使用环磷酰胺的对照组比较，肿瘤体积减小62.8％和68.4％；与空白对照组比较，肿瘤体积减小97.3％和97.7％。

实施例2、

本实施例为使用红枣粉A与抗性淀粉结合增强环磷酰胺治疗MC38结肠癌小鼠的效果。

肿瘤接种及环磷酰胺的注射方式同实施例1。

从注射环磷酰胺后开始采用红枣粉A与抗性淀粉，按照每天红枣粉A 0.6g/kg、抗性淀粉0.2g/kg的用量为荷瘤小鼠灌胃，持续12天，同时以仅接受环磷酰胺治疗的小鼠为对照(每组均为6只小鼠)。

在治疗21天后，各组小鼠的肿瘤体积变化情况如附图2所示，可以看出，采用红枣粉和抗性淀粉辅助治疗组与仅使用环磷酰胺的对照组比较，肿瘤体积减小69.4％；与空白对照组比较，肿瘤体积减小96.9％。

实施例3、

本实施例为使用红枣加工品减小环磷酰胺造成的骨髓抑制。

采用的模型动物为C57/BL6J，连续三天腹腔注射环磷酰胺80mg/kg，之后开始采用红枣粉，按照每天0.8g/kg的用量为小鼠灌胃，使用红枣粉A，持续12天，同时以仅接受环磷酰胺的小鼠为对照(每组均为6只小鼠)。

12天后各组小鼠的白细胞变化情况如附图3所示。可以看出，与空白对照组比较，仅环磷酰胺组与采用红枣粉A辅助治疗组白细胞的比例分别降低了49％和21％，采用红枣粉A辅助治疗组与使用环磷酰胺的对照组比较，白细胞数目恢复了54％，表明红枣粉可显著减轻环磷酰胺造成的骨髓抑制。