在预防或治疗运动员过度训练中使用的化合物

摘要

本发明提供了在预防或治疗受试者的过度训练中使用的化合物，其中所述化合物选自：(i)(R)‑3‑羟基丁酸；(ii)(R)‑3‑羟基丁酸的酯；和(iii)可通过使(R)‑3‑羟基丁酸部分低聚获得的低聚物；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

说明书

发明领域

本发明涉及在治疗，特别是预防受试者的过度训练的影响中使用的化合物，并且涉及与过度训练有关的病症的治疗。本发明还涉及对受试者的预防性治疗，以避免患上与过度训练有关的病症或降低患上与过度训练有关的病症的风险。

当一个人超过其身体从剧烈运动中恢复的能力至表现下滑时，发生过度训练。过度训练是负重训练中的常见问题，但跑步者和其他运动员也经历过度训练。具体的病症称为过度训练综合征(OTS)。

OTS代表全身性炎症过程，对神经激素轴具有弥漫性影响，影响宿主的免疫和情绪。过度训练的主要症状可分为四类：

·生化—皮质醇增加，游离睾酮水平降低

·免疫学—对感染的易感性增加

·生理—表现下滑，肌肉沉重、酸痛和僵硬，体重减轻，心率变化

·心理—焦虑感，躁动

一般而言，运动员进行训练以提高表现。通过增加训练负荷实现表现提高。只有通过穿插的休息和恢复期—训练周期化，才可以承受增加的负荷。训练过量(overreaching)被认为是导致表现下滑的训练负荷的累积，需要几天至几周的时间用来恢复。训练过量之后进行适当的休息可以最终导致表现提高。然而，如果训练过量是极端的，并与另外的应激源组合，则可能导致过度训练综合症(OTS)。OTS可能是由全身炎症以及随后对中枢神经系统的影响所引起的，包括情绪低落、中枢疲劳和由此导致的神经激素变化。

有多种针对OTS的假说，包括以下：

-自主神经系统：副交感神经系统的优势导致许多过度训练综合征的症状

-中枢疲劳：脑中的色氨酸摄取增加导致中枢5-HT升高和情绪症状

-谷氨酰胺：谷氨酰胺减少导致免疫功能障碍并增加对感染的易感性

-下丘脑：下丘脑和激素轴的失调导致过度训练综合征的许多症状

-氧化应激：过度的氧化应激导致肌肉损伤和疲劳。

尽管这些假说中的每一个似乎都是合理的，但它们并不能单独解释OTS的所有症状。

迄今为止，过度训练的治疗通常还是基于适当的休息。一些人提出，相对休息更合适—在运动加强之前增加运动量。Meeusen等人在Official Journal of the AmericanCollege of Sports Medicine，2012，第186-205页发表的综述文章中讨论了有关过度训练综合征的预防、诊断和治疗的最新知识。需要新的并且有效的途径来预防和治疗受试者的过度训练影响。

本发明利用外源性酮体前体。通常理解的是，术语“酮体”包括三种外源性化合物：D-β-羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮。D-β-羟基丁酸也称为(R)-3-羟基丁酸，在下文中将使用后一术语。在低食物摄入量期期间，由脂肪酸通过肝脏产生酮体。

运动生理学的最新进展使人们对在训练和比赛过程中的充足营养的重要性有了更深入的了解。高碳水化合物饮食和高脂肪饮食已在涉及运动员和健康不活动志愿者的多项试验中进行了比较，采用具有较高碳水化合物摄入的饮食总体改善了最大运动表现。由于在长时间的剧烈运动中骨骼肌糖原快速消耗和酮体代谢效率提高，已提出在运动前、运动期间和运动后使用酮体。实现受控的生理性酮病的传统技术，即饥饿或低碳水化合物、低蛋白质、高脂肪的生酮饮食，由于其对有限碳水化合物摄入的依赖性而无法实现机能增进作用。最近，开发了外源性酮酯(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯，其不再需要减少碳水化合物摄入以达到与延长禁食期相似的血清酮水平。已显示这种酮酯的急性摄入可通过改变对氧化呼吸的燃料竞争来改善优秀骑行者的耐力表现(Cox等；Cell Metab 24:256-268,2016)。

膳食外源性酮不仅可以显著提高运动表现，其还可以增强训练适应性，从而随着时间的推移提高表现。最近已经显示，酮可以被认为是通过运动后刺激肌肉蛋白质合成来进行急性肌肉修复的另外的刺激物(Vandoorne等人；Front.Physiol 2017；Vol.8:Article310)。

已显示酮体和酮体酯降低血清胆固醇和/或甘油三酯水平。例如，WO2009/089144公开了一种酮饮食，该酮饮食使大鼠中的血浆β-羟基丁酸浓度加倍。在用这种酮饮食喂养的大鼠中总血清胆固醇、HDL和LDL水平显著降低。

也已显示酮体和酮体酯具有各种其他用途，例如治疗肌肉损伤或疲劳，以及保护免受辐射暴露。这些化合物中的一些也已显示出对运动后肌肉恢复有作用。例如，WO2015/018913教导了酮体酯可以通过减少糖酵解来增加骨骼肌糖原。没有证明对过度训练有作用。

因此，在第一方面，本发明提供了一种在预防或治疗受试者的过度训练中使用的化合物，其中所述化合物选自：

(i)(R)-3-羟基丁酸；

(ii)(R)-3-羟基丁酸的酯；和

(iii)可通过使(R)-3-羟基丁酸部分低聚获得的低聚物；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在本发明的第二方面，还提供了一种在预防或治疗受试者的过度训练中使用的药物组合物，其包含如本发明的第一方面所定义的化合物，和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在本发明的第三方面，提供了一种在预防或治疗受试者的过度训练中使用的营养组合物，其包含如本发明的第一方面所定义的化合物，并且任选地还包含水以及任选的调味剂、蛋白质、碳水化合物、糖、脂肪、纤维、维生素和矿物质中的一种或多种。

在本发明的第四方面，提供了如本发明的第一方面所定义的化合物或根据本发明的第二或第三方面的组合物在制备在预防或治疗受试者的过度训练中使用的药物中的用途。

在本发明的第五方面，提供了一种预防或治疗受试者的过度训练的方法，所述方法包括给予所述受试者如本发明的第一方面所定义的化合物或根据本发明的第二或第三方面的组合物。

本文所定义的化合物为受试者提供了酮的外源性来源，并已显示出在预防和治疗过度训练中有效。本发明中使用的化合物在预防和治疗因过度训练引起的肌肉骨骼和激素失调中提供明显的有益作用，并且可以免受肌肉损伤。尽管从WO2015/018913中已知在一回合的激烈运动中使用酮酯来减少肌肉分解，但是并不会预期酮酯将持续地起到预防或治疗过度训练，特别是降低OTS的作用。

图1显示了在运动前第6天、第13天和第20天，紧接着运动后和摄取25g酮酯后30分钟时的酮((R)-3-羟基丁酸酯)水平；

图2显示了在30分钟的模拟骑行时间试验中，与安慰剂饮料相比，平均功率输出(图2A)和功率增加百分比(图2B)；

图3显示了在3周的训练超负荷期结束(第18天)时，在2小时的次最大恒定负荷运动回合之后紧接着的30分钟的时间试验过程中的平均功率输出；

图4显示了90秒全力等速冲刺期间的峰值心率(图4A显示了绝对值；图4B显示了相对于预测试的心率下降)；

图5显示了在30分钟时间试验的前5分钟内测量的次最大心率与预测试值相比的差异；

图6显示了在3周的训练期前后DXA扫描的结果：图6A显示了脂肪百分比；图6B显示了骨矿物质含量的变化，图6C显示了瘦体重相对于预测试的变化；

图7显示了酮组和安慰剂组的食物摄入—在三周训练期的开始(预测试)、中间(中间)和结束(后续测试)的两天内测量了能量摄入；

图8显示了禁食血浆样品中瘦素水平随时间的变化；

图9显示了在3周的训练过量/过度训练期之前和期间的尿总夜间肾上腺素(图9(a))和去甲肾上腺素(图9(b))排泄；

图10显示了酮酯组和安慰剂组以功(kJ)为单位的每周的训练量；和

图11显示了酮酯组和酮组每个训练环节的功。

本发明的化合物提供了受试者体内(R)-3-羟基丁酸的来源。因此，所述化合物可以是(R)-3-羟基丁酸本身，或者是(R)-3-羟基丁酸的前体，例如其酯或低聚物，其可以在体内分解以形成(R)-3-羟基丁酸。

(R)-3-羟基丁酸是酮体，如K N Frayn的“Metabolic Regulation:A HumanPerspective”中所定义的。

WO2004/108740公开了可以将酮体直接给予受试者以实现升高的酮体水平。然而，在某些情况下直接给予可能是困难且危险的，因此已提出使用酯作为优选的供选择的方案。酮酯的制备已公开在例如WO2014/140308中，其描述了用于制备(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯的方法。

(R)-3-羟基丁酸的酯可通过(R)-3-羟基丁酸乙酯与醇的酯交换反应制备。该反应可以是酶催化的。例如，(R)-3-羟基丁酸的乙酯和(R)-1,3-丁二醇可以在固定化脂肪酶的存在下在中等真空下一起反应，以除去所产生的乙醇副产物。

在本发明的优选的实施方案中，(R)-3-羟基丁酸的酯是通式I的化合物：

其中

-R

-其中R

-R

通常，零个、一个或两个-OR

本发明的优选的化合物是酯，特别是上式I中概述的那些。R

优选地，在式I中，R

优选地，R

优选地，R

优选地，本发明的化合物是单酯，即在醇HO-R

本发明特别优选的化合物是下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯，也称为(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯：

本发明的另外优选的化合物是(R)-3-羟基丁酸-甘油偏酯，即(R)-3-羟基丁酸-甘油单酯或二酯。

在本发明的不同的实施方案中，R

在R

在本发明的供选择的实施方案中，本发明的化合物具有式II：

其中

-R

-n为2到100的整数。

优选地，n为2至50，例如2至20、2至10或2至5。低聚物可以例如仅包含2、3、4或5个重复单元(n＝2、3、4或5)。低聚物本质上可以是线性或环状的。

当本发明的化合物除上式中所述的之外还含有手性中心时，所述化合物可以以外消旋混合物或纯对映异构体形式存在。

本发明的化合物可以以生理相容性盐的形式存在。例如，可以使用其钠、钾、钙或镁盐。

我们已经发现(R)-3-羟基丁酸-R-1,3-丁二醇单酯和(R)-3-羟基丁酸-甘油偏酯在血液中提供了高循环水平的(R)-3-羟基丁酸。此外，这些酯在肠道中提供了令人惊讶的高水平摄取，从而使得在饮用饮料时能够实现(R)-3-羟基丁酸的高血液浓度。

因此，在优选的实施方案中，本发明提供了在预防或治疗受试者的过度训练中使用的羟基丁酸酯或偏酯，例如(R)-3-羟基丁酸1,3-丁二醇单酯和(R)-3-羟基丁酸甘油偏酯。

特别有利的是(R)-3-羟基丁酸-(R)-3-羟基丁酯，因为与外消旋酮相比，其通过口服摄入较小体积的物质实现血液(R)-3-羟基丁酸大幅度增加。在体育运动之前或期间摄入物质的受试者更能容易地摄入足够的酮以提供生理上有益的反应，而没有身体不适的风险(由于例如摄入大量液体，或苦味/其它反感的味道)。与酮盐相比，高水平的血液(R)-3-羟基丁酸酯浓度还使(R)-3-羟基丁酸浓度升高持续更长的时间。然后需要较低频率的给药来维持升高的(R)-3-羟基丁酸水平。这也有助于受试者对给药方案的依从性。

本发明涉及受试者，特别是患有过度训练综合征的受试者的过度训练的预防、治疗和恢复。在本发明涉及治疗已经在遭受过度训练的过程中但不一定显示其任何明显症状的受试者的意义上，预防过度训练可以被视为治疗过度训练的一部分。

可以给予受试者本发明使用的化合物以抑制或延迟受试者的过度训练的发作。例如，与未接受所述化合物的受试者相比，化合物可以使受试者的过度训练症状的发作延迟至少1天，优选至少2、3、4、5或6天，更优选至少1周，通常至少2周或至少3周。这些化合物可以延迟和/或减轻过度训练的症状的强度。随着本发明化合物的给予，有益效果随着训练超负荷的持续时间增加而增加。

本文定义的化合物还可用于减少通常与过度训练有关的耐力表现的损失。例如，已显示出所述化合物在长时间的耐力运动中增加受试者的功率，并减少与过度训练有关的功率损失。

给予受试者本发明的化合物可以治疗受试者的过度训练的影响。对此，我们是指与受试者的过度训练有关的任何生理、心理、免疫或生化改变。

例如，开始表现出过度训练的迹象的受试者在剧烈运动期间可以表现出较低的峰值心率。已经显示出本发明的化合物减少了峰值心率的这种降低。类似地，随着过度训练的发展，次最大心率会降低。已经显示本发明的化合物减少了次最大心率的这种降低。

此外，尽管训练负荷极大，本发明的化合物仍显示出增加骨矿化作用。因此，本发明的化合物可在预防或治疗过度训练期间使用以增加或维持骨量。

过度训练是指受试者在数天至数周的训练过程中呈现表现不佳。所述受试者将通常超过其身体从剧烈运动中恢复的能力。过度训练可能是轻微的或极限的。在范围的轻微端，受试者可能经历了训练过量，例如“功能性训练过量”—由训练增加引起的短期训练过量，其导致暂时的表现下滑(休息后接着是表现改善)。

供选择地，受试者可能已经经历“非功能性训练过量”—由强化训练引起的长期训练过量，导致更长期的表现下滑(休息后接着仍将是全面恢复)；伴随心理和/或神经内分泌症状增加。

在范围的更极端，受试者可能出现过度训练综合征(OTS)。过度训练综合征与极端的非功能性训练过量相一致，但具有(1)更长期的表现下滑(>2个月)，(2)更严重的症状和生理不适(心理、神经、内分泌、免疫系统)，(3)和不能由疾病解释的其他应激源。

OTS的诊断是临床的，并通过病史完成，应证明以下几点：(1)尽管恢复了数周至数月，但表现持续下滑；(2)情绪困扰；(3)缺乏体征/症状或其他可能表现不佳的原因的诊断。

最近已研究了激素如瘦素、脂联素和饥饿素，以及激素如白介素-6和肿瘤坏死因子-α作为用于监测过度训练的可能因素(von Duvillard S.等人；Metabolism。2011；60:335-50)。当受试者进入过度训练状态时，激素瘦素的水平通常降低。给予本文所述化合物可以减少、延迟或抑制与过度训练有关的瘦素水平的降低。例如，给予本文定义的化合物可以确保受试者中的瘦素水平保持在过度训练的受试者的瘦素基线水平的50％内，优选在40％或30％内，更优选在20％、15％或10％内，最优选在5％内。给予还可以确保瘦素水平在从过度训练中恢复的过程中更快恢复到其基线水平。

受试者的基线水平是指受试者进入过度训练状态之前获得的受试者的平均血浆瘦素读数。男性的典型血浆瘦素读数为2.65-20.7ng/mL。女性的典型血浆瘦素读数为4.7-46ng/mL。

已经发现当受试者进入过度训练状态时，去甲肾上腺素水平由受试者的基线水平升高。给予如本文所述的化合物可以减少、延迟或抑制与过度训练有关的去甲肾上腺素水平的升高。例如，给予本文定义的化合物可以确保受试者的去甲肾上腺素水平保持在过度训练的受试者的去甲肾上腺素基线水平的50％内，优选在40％或30％内，更优选在20％、15％或10％内，最优选在5％内。给予还可以确保去甲肾上腺素水平在从过度训练中恢复的过程中更快恢复到其基线水平。

受试者的基线水平是指受试者进入过度训练状态之前获得的受试者的平均夜间尿去甲肾上腺素读数。典型的尿去甲肾上腺素读数<170μg/24h(<1005nmol/d)。

本发明的化合物也可以刺激训练适应性。所述化合物提高了训练量/质量，同时抑制了训练过度，最终导致更高的训练适应性和改善的表现。

本发明的受试者通常是运动员。受试者通常已经达到如上定义的“过度训练”阶段，并且可能患有过度训练综合征。运动员可能由于剧烈运动或训练超负荷(例如跑步、骑自行车、游泳和/或负重训练)，没有足够的休息而遭受过度训练。

通常，受试者将接受训练数周，例如至少1、2、3、4、5或6周，以达到过度训练的阶段。

为了预防或延迟过度训练的发作，受试者可以以预防性方式摄入本发明的化合物。对此，我们是指在任何过度训练症状发展之前，受试者可以定期(例如，每天早晨或在睡觉时间前)摄入所述化合物。受试者可以一天多于一次摄取所述化合物，例如每天两次或三次。供选择地(或此外)，受试者可以在每个训练环节之前、期间和/或之后，在存在或不存在碳水化合物和/蛋白质基饮料的情况下摄入所述化合物。

在本发明的一个不同的实施方案中，如以上详细描述的，当过度训练的症状已经开始发展时，摄入本发明的化合物。

合适地，本发明的化合物，优选(R)-3-羟基丁酸-(R)-1,3-丁二醇单酯，以每天每千克体重至少100mg的酮的水平摄入。期望地，以足以提供至少0.1mM，优选至少0.2mM，更优选至少1mM并且最佳至少2mM的血浆酮水平的水平摄取酮体或酮体酯。合适地，以使得血浆酮水平不超过20mM，合适地不超过10mM或8mM并且可以不超过5mM的水平摄取酮体或酮体酯。

酮的血浆水平将取决于个人的体重，我们发现口服给予每千克体重至少300mg的(R)-3-羟基丁酸-(R)-1,3-丁二醇单酯提供约1.5mM的(R)-3-羟基丁酸的血浆浓度，以500mg/kg给予提供至少3mM(R)-3-羟基丁酸的血浆浓度。在1g/kg受试者体重的剂量下，血液(R)-3-羟基丁酸浓度合适地为至少4mM，优选为5mM。在口服给予1.5g/kg受试者体重的单酯时，血液(R)-3-羟基丁酸浓度合适地为至少7mM，优选至少8mM，尤其是至少9mM。给药方案包括分开多次饮用饮料。

(R)-3-羟基丁酸的血液水平可以通过市售的检测试剂盒来确定，例如，可以使用手持式监测仪和试剂条(Precision Xtra，Abbott Diabetes Care，英国)针对全血测量(R)-3-羟基丁酸。

本发明的化合物可用于治疗健康受试者以降低过度训练的影响。

本发明使用的化合物可以包含在营养组合物中。适合地，营养组合物包含水和(R)-3-羟基丁酸源。优选地，所述组合物包含(R)-3-羟基丁酸的酯，调味剂，和任选的蛋白、碳水化合物、糖、脂肪、纤维、维生素和矿物质中的一种或多种。适合地，调味剂可以包括基于水果的调味剂。在一个实施方案中，调味剂是适当苦的，例如咖啡、巧克力和蔓越莓。苦味调味剂可以与其他调味剂，例如基于水果的调味剂，例如葡萄柚、覆盆子和蔓越莓组合。

本发明使用的化合物优选与一种或多种碳水化合物和/或蛋白质和/或氨基酸一起给予。

本发明使用的化合物可以包含本文定义的化合物的异构体的混合物。

适合地，所述组合物是感官上可接受的。“感官上可接受的”是指所述组合物必须具有可接受的味道、颜色、感觉和气味的感官特性。

所述组合物可以包含中链甘油三酯(MCT)。如果存在，则中链甘油三酯优选包含具有式CH

本发明的组合物可以包含L-肉碱或L-肉碱的衍生物。L-肉碱的衍生物的实例包括癸酰基肉碱、己酰基肉碱(hexanoylcarnitine)、己酰基肉碱(caproylcarnitine)、月桂酰基肉碱、辛酰基肉碱、硬脂酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱、乙酰基-L-肉碱、O-乙酰基-L-肉碱和棕榈酰基-L-肉碱。当使用肉碱时，合适地，本发明的组合物包含：i)酮体，优选酮单酯，更优选(R)-3-羟基丁酸单酯，和ii)L-肉碱或L-肉碱的衍生物，以及任选的MCT。

L-肉碱的适合剂量是例如每天2份2000mg L-肉碱酒石酸盐。L-肉碱可以与碳水化合物和/或蛋白质一起给予。L-肉碱可以给予相对较长的时间段，例如6个月或更长时间。

在使用MCT和L-肉碱或其衍生物的情况下，合适地将MCT与肉碱一起乳化。优选地，将10至500g乳化的MCT与10至2000mg的肉碱组合，例如将与50g甘油单酯和甘油二酯一起乳化的50g MCT(95％triC8:0)和500mg L-肉碱组合。优选地，(R)-3-羟基丁酸源的水平大于MCT的水平。

根据本发明的组合物可以以任何合适的形式提供，包括固体，例如粉末、片、条、糖果产品或颗粒，液体例如饮料，凝胶，胶囊或任何其他常规产品形式。所述组合物可以是食品、食品补充剂、膳食补充剂、功能性食品或保健品或其组分。

可以将组合物作为添加剂掺入的食品的实例包括零食条、谷物、糖果和包括酸奶的益生菌制剂。饮料的实例包括软饮料、酒精饮料、能量饮料、干饮料混合物、营养饮料和用于浸泡的花草茶或用于在水中煎煮的草药混合物。

保健品是一种食品成分、食品补充剂或食品，被认为提供医学或健康益处，包括疾病的预防和治疗。通常，保健品特别适于赋予服用者健康益处。保健品通常包含微量营养素，例如维生素、矿物质、草药或植物化学成分，其含量高于将在相应常规食品中存在的含量。当作为单份食物或是作为饮食方案或营养疗法过程的一部分服用时，通常选择该水平以优化保健品的预期健康益处。

本发明的化合物通常被配制成食品或保健品。

当为固体形式时，组合物合适地包含至少5重量％的本发明的化合物，其优选为酯，更优选为组合物的至少10重量％至高达95重量％。例如当组合物是旨在与液体一起使用以生产液体组合物的干燥粉末时，干燥组合物的15至30重量％的水平可能是合适的，而固体条或产品形式合适地包含30至95重量％，特别是50-95重量％的组合物。

当组合物为固体形式时，组合物还可以包含以下组分中的一种或多种：

-稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；

-润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；

-粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；

-崩解剂，例如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；

-泡腾剂；

-染料；

-调味剂；

-润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐；和/或

-载体。

当组合物为液体形式时，组合物适当地以按液体组合物的重量计至少1％，例如3至40％的水平包含本发明的化合物，但是根据预期以单剂量还是以多个较小剂量服用以达到期望的血液酮水平，该水平可以更高，例如高达至按组合物的重量计50％。

液体形式的组合物可以包含适合地混合在一起的几种液体组分，或可以包含适当地与液体组分混合或溶解在液体组分中的液体和固体组分。在一个实施方案中，将包含酮的干燥组合物用合适的液体，例如水、果汁、酸奶或牛奶稀释，干燥组合物与液体的比例优选为1:1至1:10，更优选为1:3至1:7。

所述组合物可以根据需要作为易于服用的形式的液体产品提供，或作为使用时适合稀释的浓缩物或糊剂提供。用于液体组合物的稀释剂优选是牛奶、果汁或水。

如果需要，所述组合物也可以以包封的形式提供，只要包封材料和其用量适合人类安全食用。

在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含根据本发明的第一方面的化合物，优选为根据本发明的酯或组合物，以及酮监测器和任选的关于每单位体重服用的产品水平和预防或治疗过度训练的剂量方案的说明书。适合地，使用者服用该产品，然后可以周期性地测试他们的血浆酮水平，以确定是否需要进一步摄入酮以达到或维持期望的血浆酮水平。

本发明的一个方面提供了在药物组合物中的如上定义的本发明的化合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。如本文所使用，药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，和有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。

本发明的化合物可以作为溶剂化物存在。术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子，即本发明的化合物或其药学上可接受的盐，与一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。这样的溶剂化物通常是具有基本上固定的溶质和溶剂的摩尔比的结晶固体。代表性的溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。

本发明的化合物包含手性中心。因此，它们可以以外消旋混合物、对映异构体或富含一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。所描述和要求保护的发明的范围包括本发明的化合物的外消旋形式以及单个对映异构体和富含立体异构体的混合物。

应当理解，术语“或其药学上可接受的盐或溶剂化物”旨在包括盐和溶剂化物的所有排列，例如本发明的化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。

本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体任选地混合的本发明的化合物。即使本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的溶剂化物)可以单独给予，但它们通常与药物载体、赋形剂或稀释剂混合给予，特别是用于人的治疗。所述药物组合物可以在人和兽医学中用于人类或动物使用。

用于本文所述不同形式的药物组合物的这样合适的赋形剂的实例可以在“Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，(1994)，A Wade和PJ Weller编著”中找到。

本发明的组合物(药物的和营养的)可以包含药学上可接受的吸附剂。合适地，吸附剂将本发明的化合物吸附在吸附剂中或吸附剂上。有利地，与服用没有吸附剂的相同组合物所经历的相比，使用者较低程度地经历化合物的味道(可能尝起来令人反感)。优选地，吸附剂包含能够保留本发明的化合物的晶格或空隙。可以使用在食品中使用或已知在食品中使用的任何吸附剂。合适的吸附剂的实例包括聚合物水凝胶，例如交联的聚羧酸酯均聚物或共聚物的聚合物、笼形物，环状低聚糖，例如环糊精和奶粉。吸附剂可以根据特定制剂以任何期望的水平存在，并且以组合物的重量计，可以为5％至80％，例如10％至50％。

通常，本发明的受试者是哺乳动物，例如人。

通常，本发明的用途涉及口服、肠胃外或静脉内给予化合物。口服给予是优选的。

本发明还提供了基本上纯的形式或与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体结合的如本文所定义的化合物，其在预防或治疗受试者的过度训练的方法中使用。

如本文所使用，术语“基本上纯的形式”通常是指纯度为50％或更高，优选为75％或更高，更优选为90％或更高，甚至更优选为95％或更高，最优选为99％或更高的化合物。

通过参考以下非限制性实施例描述本发明。

实施例

酮对运动引起的肌肉骨骼和激素失调的作用

受试者

招募了健康男性受试者(n＝24)。男性年龄在18至30岁之间，身体健康，并定期参与体育活动，并经过医学筛查证实其健康状况良好。

表1显示了研究设计(A)和熟悉环节(B)的概况。

表1A：研究设计

表1B：熟悉

骑行TT

进行了随机安慰剂对照(酮酯相对于安慰剂)干预研究。该研究包括预测试和后续测试，其间有3周训练超负荷期(表1A)。在这三周时间期间，受试者在每个训练环节后和入睡前30分钟接受酮酯或等热量的安慰剂(长链甘油三酯)。在所有实验完成之前，受试者和研究者对条件都不知情。

在研究开始前三周，由执业运动医师对受试者进行运动医学筛查。一周后，受试者参加三个熟悉环节(表1B)以熟悉实验程序。在第一个熟悉环节中，受试者在踏车测力计(Avantronic Cyclus II，Leipzig，德国)上进行了最大增量的VO

预测试

指示受试者在预测试之前至少48小时不要进行任何剧烈的体育活动。为了避免预测试和后续测试之间初始肌肉糖原浓度的差异，受试者接受了详细的饮食指导。另外，在每个实验环节的前一天晚上，受试者接受了标准化的富含碳水化合物的膳食(约1500千卡，其中70E％碳水化合物，20E％蛋白质，10E％脂肪)。第二天早上，到达实验室后，他们服用标准化的富含碳水化合物的早餐，其含有约750千卡(70E％碳水化合物，20E％蛋白质，10E％脂肪)。早餐后，受试者休息两个小时。

对于第一个实验环节，在热身10分钟(100W下5分钟，加上150W下5分钟)后，受试者进行了TT

3周训练超负荷期

预测试后，参加者被纳入3周监督的且完全受控的运动训练计划。每周的训练计划由六个训练日组成，早上进行间歇训练，晚上进行耐力训练，每周总共十二个训练环节(表2)。

表2：在3周监督的超负荷期的一周期间的不同训练环节的概述

每个训练环节均以标准的10分钟预热(100W下5分钟，加上150W下5分钟)开始，并且以50W下10-min的整理运动结束。如表2所示，热身后的训练由高强度间歇训练环节(HIIT)组成，涉及30秒最大冲刺，然后在50W下进行4分钟的主动恢复(周一、周三、周五)，或由高强度间歇耐力训练环节组成，涉及在高强度阻碍(85％VO

在训练超负荷期的第12天，AM训练环节被与预测试的第一个实验环节相同的实验环节替代。简言之，受试者立即进行TT

后续测试

在3周训练期的最后一个训练环节后的一天，受试者参加了后续测试，其与预测试相同。

恢复期间的随访环节

后续测试后，受试者被要求禁止训练一周。在该恢复期的第3天和第7天后，重复了在预测试和后续测试中进行的许多测量。

酮和安慰剂补充剂

紧接着每个训练环节和入睡前30分钟，受试者接受一份恢复饮料(6DRecoveryShake，Medix，Oudenaarde，比利时)，其包含每千克体重1克碳水化合物，加上每千克体重0.35克乳清蛋白分离物。另外，受试者接受每千克体重0.35克的酮酯饮料或等热量安慰剂(PL；长链甘油三酯)，作为单独的饮料与碳水化合物/蛋白质恢复饮料一起摄入。酮酯补充剂

测量细节

血液样品

使用

此外，在TT

尿液样品

在每个实验环节前的夜晚期间，在备有10ml盐酸的烧瓶中收集总夜间尿(晚上10点至上午8点)。记录尿量输出，并将混合均匀的样品的等分试样保存在-80℃下，直到使用市售酶联免疫吸附分析(ELISA)(BA E-5400，LDN，Nordhorn，德国)在单轮次中测定去甲肾上腺素的浓度。

结果

结果显示在附图中。

图1显示了运动前、紧接着运动后和摄取酮酯或安慰剂饮料后30分钟获取的血液样品中的酮(β-羟基丁酸)水平。在第6、13和20天取样。摄入酮酯饮料后，显示血液β-羟基丁酸水平显著更高。运动后30分钟，酮酯摄入持续使血液(R)-3-羟基丁酸升高至约2-3mmol/L。

图2分别显示了在不同时间点，即从预测试、第1周和第2周、后续测试到后续测试之后第3天和第7天的随访环节进行的30分钟的时间试验表现。图2A显示了30分钟时间试验期间的平均功率(W)，而图2B显示了30分钟时间试验期间功率从预测试值的增加。在酮酯组后续测试和第1次随访时，平均功率显著更高。在3周训练超负荷期后逐渐减少1周后，酮酯组的功率输出增加了约8％，而安慰剂组没有。

图3示出了在训练期的第18天，在120分钟的恒定负荷耐力训练环节结束时的30分钟时间试验表现结果。与安慰剂组相比，酮酯的平均功率显著更高。在训练之前，两组之间的表现是相似的。但是，在第18天，与安慰剂饮料相比，摄入酮酯使平均功率输出增加约15％。

图4显示了在实验过程中的不同时间点进行90秒全力等速冲刺期间的峰值心率。图4A给出了绝对值，图4B给出了心率(Δ)从预测试值的降低。在实验过程中，所有受试者的最大心率均有所下降，在第3周时尤为明显(并且表明受试者正遭受训练过量/过度训练)。但是，摄入酮酯饮料的受试者的最大心率下降明显较小。与安慰剂饮料相比，在3周训练超负荷期期间，酮酯摄入抑制了最大心率的下降，而最大心率的下降是训练过量/过度训练的主要症状。

图5显示了次最大心率相对于预测试心率的变化，在实验过程中该变化在所有受试者中均下降，但在酮组中则显著较小。在训练有素的个体中，对于给定的次最大工作负荷，心率降低是过度训练的典型症状。与安慰剂饮料相比，在3周训练超负荷期期间，酮酯摄入可抑制次最大心率的下降。

图6显示了预测试和后续测试的DXA扫描的结果，扫描的是体脂百分比(图6A)、骨矿物质含量的变化(图6B)和瘦体重的变化(图6C)。正如预期的那样，从预测试到后续测试状态，所有受试者的体脂百分比均下降。两组的瘦体重增加到相同的程度。有趣的是，与安慰剂相比，饮用酮酯的受试者在后续测试中的骨矿物质含量增加(图6B)。骨矿物质流失是耐力训练超负荷的典型症状，尤其是在非负重运动，例如骑行和游泳中。与安慰剂相比，在3周训练超负荷期期间，酮酯摄入未改变体脂和瘦体重的变化，但增加了骨骼矿物质含量。

图7显示了服用酮酯的受试者自发地增加了其能量摄入，因为训练中的能量消耗从第1周到第3周增加，而在安慰剂组中能量摄入稳定。在3周训练超负荷期期间，训练负荷逐渐增加。与服用安慰剂的受试者相反，服用酮酯的受试者自发地增加了其每日能量摄入，以补偿训练中增加的能量消耗。

图8显示了随时间推移的瘦素水平。瘦素在控制体重和能量平衡中起着重要作用。从预测试到后续测试，在安慰剂组中，瘦素水平显著下降，而在酮组中，它们保持恒定。与安慰剂组相比，酮酯组预测试后的所有时间点的瘦素水平更高。这可以表明酮酯摄入可能有助于维持激素环境，该环境有助于在剧烈训练/过度训练期期间使能量摄入与能量消耗相匹配。

图9(b)显示了在3周训练过量/过度训练期之前和期间的尿总夜间去甲肾上腺素排泄。安慰剂组中的去甲肾上腺素排泄持续升高，但在酮组中稳定在基线水平。这表明过度训练计划在安慰剂组中增加了交感神经紧张，但在接受酮的受试者中没有。图9(a)示出了肾上腺素的结果，并显示了类似的模式。

图10显示了酮酯组和安慰剂组的每周的功，图11显示了酮酯组和酮组的每个训练环节的功。关于训练负荷，在第1周和第2周，安慰剂组和酮组之间没有差异，但是到第3周，酮组的训练负荷明显高于安慰剂组。实际上，从第20天开始，在酮组中，每个单独训练环节期间产生的功都更高。但是，到训练期结束时，酮酯组的过度训练较少。因此，他们能够训练更多，同时产生更少的疲劳和过量训练的症状。