基于IgM-Fc和IgA-Fc的多价结合分子

摘要

本公开提供了包含结合多肽例如受体外结构域、配体或其受体结合片段等的IgM源性结合分子和IgA源性结合分子，所述结合多肽融合于多聚化IgM或IgA恒定区。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月23日提交的序列号为62/749,429的美国临时专利申请的权益，所述美国临时专利申请通过引用以它的整体并入本文。

序列表

本申请含有已以ASCII格式电子提交，并且据此通过引用以它的整体并入本文的序列表。ASCII拷贝于2019年10月23日创建，名为09789-021WO1-Sequence-Listing，并且大小是190,396字节。

背景技术

可多聚化的抗体和抗体样分子诸如IgA和IgM抗体已作为有前景的药物候选物在例如免疫肿瘤学和感染性疾病的领域中出现，从而允许达成改善的特异性、改善的亲合力、以及结合多个结合靶标的能力。参见例如美国专利第9,951,134、10,400,038和9,938,347号，美国专利申请公布第US20190100597A1、US20180118814A1、US20180118816A1、US20190185570A1和US20180265596A1号，以及PCT公布第WO 2018/017888、WO 2018/017763、WO 2018/017889、WO 2018/017761和WO 2019/165340号，所述专利的内容通过引用以它们的整体并入本文。

IgG的Fc区长期以来就被用作治疗性多肽的融合配偶体。描述的首个Fc融合蛋白是用于阻断HIV进入细胞的CD4-Fc融合物(Capon,DJ等人,Nature 337:515-531(1989))。治疗性蛋白质与IgG Fc的融合使治疗性多肽稳定，并且延长所述治疗性多肽的半衰期，以及提供IgG特异性效应子功能(Czajkowsky,DM等人,EMBO Mol.Med.4:1015-1028(2012))。从由FDA在1998年核准的作为一种二聚IgG1-fc-人TNF受体融合物的依那西普(etanercept)开始，现时有广泛多种Fc融合蛋白作为治疗剂在售(参见例如Czajkowsky等人,表1)。然而，限制为IgG融合蛋白的IgG融合物仅可表达为单体或二聚体，从而在一些情况下限制了功效。实际上，相较于二聚体，TNF受体Fc融合蛋白的单体形式的TNFα抑制活性极大降低(Pepel,K.等人,J.Exp.Med.174:1483-1489(1991))。

许多报道已描述通过多种方法来达成的聚合治疗性蛋白质-Fc融合物。在一个报道中，IgG Fc区被工程改造来有助于疟疾抗原-IgG融合物的六聚化，但与相应单体融合蛋白相比，IgG融合部分的效应子功能被改变，并且分子在用于使动物免疫时不具有免疫原性(Mekhaiel,DN等人,Scientific Reports 1,Doi:10.1038/srep00124(2011))。在另一研究中，人PD-L1外结构域融合于野生型人IgM恒定区并与或不与人J链一起表达，并且在体外流式细胞计量术和基于板的免疫测定中加以测试，但未测试构建体诱导PD-1表达性细胞中的信号转导的能力(Ammann,JU.等人,Eur.J.Immunol 42:1354-1356(2012)。

仍然需要维持IgG Fc融合蛋白的稳定性和血清半衰期特征的较高亲合力Fc融合治疗剂。

发明内容

本公开提供了一种包括两个、五个或六个二价结合单元或其变体或片段的多聚结合分子，其中每个结合单元包括两个IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自融合于特异性结合在细胞的表面上表达的结合配偶体的结合多肽或其片段，其中所述结合多肽不是抗体或抗体的抗原结合片段，并且其中所述结合多肽与所述结合配偶体的结合调节所述细胞中的信号转导。在某些实施方案中，结合多肽中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者结合相同结合配偶体，并且调节所述相同结合配偶体的信号转导。此外，在某些实施方案中，相比于等量的具有一个或两个结合相同结合配偶体的结合多肽的单价或二价结合分子，结合分子可以更高效能诱导或抑制细胞中的信号转导。

本公开还提供了一种包括两个、五个或六个二价结合单元或其变体或片段的多聚结合分子，其中每个结合单元包括两个IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自融合于结合多肽，其中结合多肽中的至少三者包括特异性结合包括配体或其受体结合片段的结合配偶体的受体外结构域，其中所述受体外结构域不是抗体或抗体的抗原结合片段，并且其中所述受体外结构域与所述配体的结合调节表达所述受体的细胞中的信号转导。在某些实施方案中，受体外结构域中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者结合相同配体。此外，在某些实施方案中，相比于等量的具有一个或两个结合相同配体的受体外结构域的单体或二聚结合分子，结合分子可以更高效能调节信号转导。

在由本公开提供的某些结合多聚结合分子中，每个结合单元包括两个IgA重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自包括IgA Cα3结构域和IgA尾部结构域，并且其中多聚结合分子还包括J链或其功能性片段或变体。在某些实施方案中，每个IgA重链恒定区或其多聚化片段或变体还包括位于IgA Cα3和IgA尾部结构域的N末端的IgA Cα2结构域。举例来说，多聚结合分子的重链恒定区可包括SEQ ID NO:24的氨基酸125至353，或SEQ ID NO:25的氨基酸113至340。在某些实施方案中，每个IgA重链恒定区或其多聚化片段或变体还包括位于IgA Cα2结构域的N末端的IgA铰链区。举例来说，多聚结合分子的重链恒定区可包括SEQ ID NO:24的氨基酸102至353，或SEQ ID NO:25的氨基酸102至340。

在由本公开提供的某些结合多聚结合分子中，每个结合单元包括两个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自包括IgM Cμ4结构域和IgM尾部结构域。在某些实施方案中，每个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体还包括位于IgM Cμ4和IgM尾部结构域的N末端的IgM Cμ3结构域。在某些实施方案中，每个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体还包括位于IgM Cμ3结构域的N末端的IgM Cμ2结构域。举例来说，多聚结合分子的重链恒定区可包括氨基酸序列SEQ ID NO:3。在其他实施方案中，每个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体包括氨基酸序列SEQ ID NO:4，相对于包括人IgM恒定区的具有SEQ ID NO:3的野生型多聚化片段的相应结合分子，所述氨基酸序列赋予多聚结合分子降低的补体依赖性细胞毒性(CDC)活性。在其中每个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体包括位于IgM Cμ4和IgM尾部结构域的N末端的IgM Cμ3结构域的某些实施方案中，每个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体还包括位于所述IgM Cμ3结构域的N末端的IgG铰链区或其功能性变体。在某些实施方案中，IgG铰链区是融合于人IgM恒定区的包括Cμ3、Cμ4和TP结构域的多聚化片段的变异人IgG1铰链区。举例来说，多聚化铰链-IgM恒定区片段可包括氨基酸序列SEQ ID NO:6，或氨基酸序列SEQ ID NO:7，相对于包括SEQ ID NO:6的多聚化铰链-IgM片段的相应结合分子，后述序列包括赋予结合分子降低的CDC活性的Cμ3区。

在某些实施方案中，由本公开提供的基于IgM-Fc的多聚结合分子是五聚的，并且还包括J链或其功能性片段或变体。J链或其功能性片段或变体是相对于野生型J链，可包括一个或多个可例如影响多聚结合分子的血清半衰期的单一氨基酸取代、缺失或插入的变异J链。举例来说，在某些实施方案中，相对于除一个或多个单一氨基酸取代、缺失或插入之外是相同的，并且以相同方式施用至相同动物物种的参考多聚结合分子，多聚结合分子在施用至动物后展现增加的血清半衰期。在某些实施方案中，J链或其功能性片段或变体在对应于野生型人J链(SEQ ID NO:15)的氨基酸Y102的氨基酸位置处包括氨基酸取代。在某些实施方案中，对应于SEQ ID NO:15的Y102的氨基酸被丙氨酸(A)、丝氨酸(S)或精氨酸(R)取代。在某些实施方案中，对应于SEQ ID NO:15的Y102的氨基酸被丙氨酸(A)取代。在某些实施方案中，J链是包括氨基酸序列SEQ ID NO:16的变异人J链。在某些实施方案中，J链或其功能性片段在对应于人J链(SEQ ID NO:15)的氨基酸N49、氨基酸S51、或N49与S51两者的氨基酸位置处包括氨基酸取代，前提是对应于SEQ ID NO:15的位置S51的单一氨基酸取代不是苏氨酸(T)取代。在某些实施方案中，对应于SEQ ID NO:15的N49的位置被丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、苏氨酸(T)、丝氨酸(S)或天冬氨酸(D)取代。在某些实施方案中，对应于SEQ IDNO:15的N49的位置被丙氨酸(A)取代。在某些实施方案中，J链是变异人J链，并且包括氨基酸序列SEQ ID NO:17。在某些实施方案中，对应于SEQ ID NO:15的S51的位置被丙氨酸(A)或甘氨酸(G)取代。在某些实施方案中，对应于SEQ ID NO:15的S51的位置被丙氨酸(A)取代。在某些实施方案中，J链是变异人J链，并且包括氨基酸序列SEQ ID NO:18。

在其中由本公开提供的多聚结合分子包括J链或其功能性片段或变体的某些实施方案中，J链或其功能性片段或变体可还包括异源性多肽，其中所述异源性多肽直接或间接融合于所述J链或其功能性片段或变体，例如通过可包括至少5个氨基酸，但至多25个氨基酸的肽接头来融合。在某些实施方案中，肽接头由GGGGS(SEQ ID NO:19)、GGGGSGGGGS(SEQID NO:20)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:21)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:22)或GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:23)组成。在某些实施方案中，异源性多肽可融合于J链或其片段或变体的N末端，J链或其片段或变体的C末端，或相同或非相同异源性多肽可在J链或其片段或变体的N末端与C末端两者。在某些实施方案中，异源性多肽可影响多聚结合分子的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)。在某些实施方案中，异源性多肽可包括抗原结合结构域，例如抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段可为Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、单链Fv(scFv)片段、二硫键连接的Fv(sdFv)片段、或它们的任何组合。在某些实施方案中，抗原结合片段是scFv片段。

在某些实施方案中，如本文提供的基于IgA-Fc的结合分子可包括四个相同结合多肽。在某些实施方案中，如本文提供的基于IgM-Fc的结合分子可为五聚的，并且可包括十个相同结合多肽。在某些实施方案中，如本文提供的基于IgM-Fc的结合分子可为五聚的，并且可包括十二个相同结合多肽。

在由本公开提供的某些结合多聚结合分子中，每个结合多肽是配体或其受体结合片段、细胞因子或其受体结合片段、生长因子或其受体结合片段、神经递质或其受体结合片段、肽或蛋白质激素或其受体结合片段、免疫检查点调节配体或其受体结合片段、或细胞外基质蛋白的受体结合片段。配体或其受体结合片段可包括但不限于趋化因子、补体蛋白质、纤维母细胞生长因子(FGF)家族配体、免疫检查点调节配体、表皮生长因子(EGF)、干扰素、肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)配体、血管内皮生长因子(VEGF)家族配体、转化生长因子-β超家族(TGFβsf)配体、它们的任何受体结合片段、或它们的任何组合。在其中结合多肽包括TNFSF配体或其受体结合片段的某些实施方案中，所述TNFSF配体可包括但不限于TRAIL、OX40配体、CD40配体、糖皮质素诱导的肿瘤坏死因子受体配体(GITRL)、4-1BB配体、它们的任何受体结合片段、或它们的任何组合。在其中结合多肽包括免疫检查点调节配体蛋白或其受体结合片段的某些实施方案中，所述免疫检查点调节蛋白可包括CD86或其受体结合片段、CD80或其受体结合片段、PD-L1或其受体结合片段、或它们的任何组合。

在一示例性实施方案中，结合多肽包括人PD-L1的受体结合片段，例如SEQ ID NO:8的含有人PD-L1的V型结构域的氨基酸19至127，或含有人PD-L1的V型和C2型结构域的SEQID NO:9。在一示例性实施方案中，由本公开提供的多聚结合分子包括包含氨基酸序列SEQID NO:11或SEQ ID NO:13的多肽的十个或十二个拷贝，并且可还包括包含氨基酸序列SEQID NO:16的变异J链。根据这个示例性实施方案的结合分子可为PD-1的激动剂。

在某些实施方案中，结合配偶体可为细胞表面受体蛋白或免疫检查点调节物。

在其中结合多肽包括受体外结构域的某些实施方案中，结合多肽可包括但不限于肿瘤坏死因子超家族受体(TNFrSF)的配体结合片段、免疫检查点调节受体的配体结合片段、TGFβ受体的配体结合片段、或它们的任何组合。举例来说，TNFrSF受体片段可包括但不限于含有死亡结构域的受体-4(DR4)的配体结合片段、含有死亡结构域的受体-5(DR5)的配体结合片段、OX-40的配体结合片段、CD40的配体结合片段、4-1BB的配体结合片段、糖皮质素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)的配体结合片段、或它们的任何组合。作为另一实例，免疫检查点调节受体外结构域可包括但不限于PD-1的配体结合片段、CTLA4的配体结合片段、LAG3的配体结合片段、CD28的配体结合片段、含有免疫球蛋白样结构域的受体2(ILDR2)的配体结合片段、T细胞免疫球蛋白粘蛋白家族成员3(TIM-3)的配体结合片段、或它们的任何组合。作为另一实例，TGFβ受体可包括但不限于TGFβR-1的配体结合片段、TGFβR-2的配体结合片段、TGFβR3的配体结合片段、或它们的任何组合。

本公开还提供了一种包括编码如本文提供的多聚结合分子的亚单位的核酸序列的经分离多核苷酸，其中每个亚单位包括IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，所述IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体融合于特异性结合结合配偶体的结合多肽或其片段、或特异性结合配体的受体外结构域。还公开了一种包括所提供多核苷酸的载体，以及一种包括所提供载体或多核苷酸的宿主细胞。在某些实施方案中，所提供宿主细胞可还包括包含编码如由本公开提供的J链或其功能性片段或变体的核酸序列的经分离多核苷酸。

本公开还提供了一种用于治疗需要治疗的受试者的自体免疫病症、炎症性病症、或它们的组合的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文提供的多聚结合分子，其中相比于等量的结合相同结合配偶体的单体或二聚结合分子，所述多聚结合分子展现更大效能。

本公开还提供了一种用于预防移植接受者中的移植排斥的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的如本文提供的多聚结合分子，其中相比于等量的结合相同结合配偶体的单体或二聚结合分子，所述多聚结合分子展现更大效能。

附图说明

图1A显示具有六个各自具有两个包括Cμ2结构域、Cμ3结构域和Cμ4-tp结构域的IgM源性重链片段的IgM源性结合单元的原型六聚结合分子，其中所述IgM源性重链片段融合于配体或受体结合多肽的C末端。

图1B显示具有五个各自具有两个包括Cμ2结构域、Cμ3结构域和Cμ4-tp结构域的IgM源性重链片段的IgM源性结合单元的原型五聚结合分子，其中所述IgM源性重链片段融合于结合多肽的C末端，并且其中所述五聚结合分子还包括携带任选的N末端和C末端异源性多肽融合物的经修饰J链，所述异源性多肽例如是scFv抗体结合结构域。

图2显示原型五聚结合分子，其具有五个各自具有两个具有Cμ2结构域、Cμ3结构域和Cμ4-tp结构域的IgM源性重链片段的IgM源性结合单元，其中所述IgM源性重链片段融合于结合多肽的C末端，其中结合多肽是受体外结构域，并且其中所述五聚结合分子还包括携带任选的N末端和C末端异源性多肽融合物的经修饰J链，所述异源性多肽例如是scFv抗体结合结构域。

图3A至图3C显示根据实施例1产生的PD-L1结合分子的结构。图3A：PD-L1-IgM；图3B：PD-L1-H-IgM；图3C：PD-L1-Fc。

图4是显示各种PD-L1结合分子刺激报告Jurkat T细胞中的PD-1活性的能力的图。

具体实施方式

定义

术语”一个(种)(a/an)”实体是指一个(种)或多个(种)那个实体；举例来说，”一个(种)结合分子”应理解为代表一个(种)或多个(种)结合分子。因此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可互换使用。

此外，当在本文中使用时，“和/或”应视为明确公开两个指定特征或组分中的每一者，伴有或不伴有另一者。因此，如本文在诸如“A和/或B”的短语中所用的术语“和/或”意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，如诸如“A、B和/或C”的短语中所用的术语“和/或”意图涵盖以下实施方案中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

除非另外定义，否则本文所用的技术和科学术语具有与由本公开所相关领域中的普通技术人员通常理解相同的含义。举例来说，Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC Press；The Dictionary of Celland Molecular Biology,第3版,1999,Academic Press；以及Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology,修订版,2000,Oxford University Press对技术人员提供本公开中使用的许多术语的综合词典。

单位、前缀和符号以它们的国际单位制(SI)接受形式表示。数值范围包括界定范围的数值。除非另外指示，否则氨基酸序列以氨基(“N”)至羧基(“C”)定向从左至右书写。本文提供的标题并非是对本公开的各种实施方案或实施方案的限制，所述各种实施方案或实施方案可通过参考说明书整体而得到。因此，通过参考说明书整体，以下紧接着定义的术语得到更充分阐释。

如本文所用，术语“多肽”意图涵盖单一“多肽”以及多个“多肽”，并且是指由通过酰胺键(也被称为肽键)加以线性连接的单体(氨基酸)组成的分子。术语“多肽”是指具有两个或更多个氨基酸的任何一个或多个链，并且不涉及产物的特定长度。因此，肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指代具有两个或更多个氨基酸的一个或多个链的任何其他术语包括在“多肽”的定义内，并且术语“多肽”可替代这些术语中的任一者加以使用，或可与这些术语中的任一者互换使用。术语“多肽”还意指具有多肽的表达后修饰的产物，所述修饰包括不限于糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、以及由已知保护/封阻基团达成的衍生化、蛋白水解裂解、或由非天然存在的氨基酸达成的修饰。多肽可源于生物来源，或通过重组技术产生，但未必从指定核酸序列加以翻译。它可以任何方式来产生，包括通过化学合成。

如本文公开的多肽可具有约3个或更多个、5个或更多个、10个或更多个、20个或更多个、25个或更多个、50个或更多个、75个或更多个、100个或更多个、200个或更多个、500个或更多个、1,000个或更多个、或2,000个或更多个氨基酸的大小。多肽可具有确定三维结构，但它们未必具有这种结构。具有确定三维结构的多肽被称为经折叠，并且不具有确定三维结构而是可采用许多不同构象的多肽被称为未折叠。如本文所用，术语糖蛋白是指偶联于至少一个碳水化合物部分的蛋白质，所述碳水化合物部分通过例如丝氨酸或天冬酰胺的氨基酸的含氧或含氮侧链来连接于所述蛋白质。

就“经分离”多肽或其片段、变体或衍生物来说，其意指不处于它的天然环境中的多肽。不要求特定纯化水平。举例来说，经分离多肽可从它的天然或自然环境移除。如本文所公开，在宿主细胞中表达的重组产生的多肽和蛋白质被视为经分离，已通过任何适合技术加以分离、分级分离、或部分或实质上纯化的天然或重组多肽也被视为经分离。

如本文所用，术语“非天然存在的多肽”或其任何语法变化形式是明确排除但

本文公开的其他多肽是先前多肽的片段、衍生物、类似物或变体以及它们的任何组合。如本文公开的术语“片段”、“变体”、“衍生物”和“类似物”包括保留相应天然多肽的至少一些性质的任何多肽，所述性质例如是与结合配偶体特异性结合。多肽的片段包括例如蛋白水解片段以及缺失片段。例如多肽的变体包括如上所述的片段，并且还包括由于氨基酸取代、缺失或插入而具有改变的氨基酸序列的多肽。在某些实施方案中，变体可为非天然存在的。非天然存在的变体可使用本领域已知的诱变技术来产生。变异多肽可包括保守性或非保守性氨基酸取代、缺失或添加。衍生物是已被改变以便展现未关于原始多肽所见的额外特征的多肽。实例包括融合蛋白或化学缀合物。变异多肽在本文中还可被称为“多肽类似物”。如本文所用，多肽的“衍生物”还可指具有一个或多个通过官能性侧基的反应来加以化学衍生的氨基酸的主题多肽。还作为“衍生物”加以包括的是含有二十种标准氨基酸的一种或多种衍生物的那些肽。举例来说，4-羟基脯氨酸可取代脯氨酸；5-羟基赖氨酸可取代赖氨酸；3-甲基组氨酸可取代组氨酸；高丝氨酸可取代丝氨酸；并且鸟氨酸可取代赖氨酸。

“保守性氨基酸取代”是其中一个氨基酸被具有类似侧链的另一氨基酸替换的氨基酸取代。在本领域中已定义具有类似侧链的氨基酸的家族，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷极性侧链(例如天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。举例来说，苯丙氨酸取代酪氨酸是保守性取代。在某些实施方案中，本公开的多肽和结合分子的序列中的保守性取代不消除含有氨基酸序列的多肽或结合分子与结合分子所结合的结合配偶体的结合。鉴定不消除结合配偶体结合的核苷酸和氨基酸保守性取代的方法在本领域中是熟知的(参见例如Brummell等人,Biochem.32:1180-1 187(1993)；Kobayashi等人,Protein Eng.12(10):879-884(1999)；以及Burks等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:.412-417(1997))。

术语“多核苷酸”意图涵盖单一核酸以及多个核酸，并且是指经分离核酸分子或构建体，例如信使RNA(mRNA)、cDNA或质粒DNA(pDNA)。多核苷酸可包括常规磷酸二酯键或非常规键(例如酰胺键，诸如见于肽核酸(PNA)中)。术语“核酸”或“核酸序列”是指存在于多核苷酸中的任何一个或多个核酸区段，例如DNA或RNA片段。

就“经分离”核酸或多核苷酸来说，其意指所述核酸或多核苷酸的从它的天然环境分离的任何形式。举例来说，经凝胶纯化多核苷酸或载体中含有的编码多肽的重组多核苷酸将被视为“经分离”。此外，已被工程改造来具有克隆限制位点的多核苷酸区段例如PCR产物被视为“经分离”。经分离多核苷酸的其他实例包括在异源性宿主细胞中维持的重组多核苷酸，或在非天然溶液诸如缓冲液或盐水中的纯化(部分或实质上)多核苷酸。经分离RNA分子包括体内或体外RNA多核苷酸转录物，其中转录物不是将见于自然界中的转录物。经分离多核苷酸或核酸还包括合成产生的这类分子。此外，多核苷酸或核酸可为或可包括调控元件诸如启动子、核糖体结合位点或转录终止子。

如本文所用，术语“非天然存在的多核苷酸”或其任何语法变化形式是明确排除但

如本文所用，“编码区”是由被翻译成氨基酸的密码子组成的核酸部分。尽管“终止密码子”(TAG、TGA或TAA)不被翻译成氨基酸，但它可被视为编码区的一部分，但任何侧接序列例如启动子、核糖体结合位点、转录终止子、内含子等不是编码区的一部分。两个或更多个编码区可存在于单一多核苷酸构建体中，例如在单一载体上，或存在于单独多核苷酸构建体中，例如在单独(不同)载体上。此外，任何载体都可含有单一编码区，或可包括两个或更多个编码区。此外，载体、多核苷酸或核酸可包括融合或未融合于另一编码区的异源性编码区。异源性编码区包括不限于编码专门化元件或基序诸如分泌信号肽或异源性功能性结构域的那些。

在某些实施方案中，多核苷酸或核酸是DNA。在DNA的情况下，包括编码多肽的核酸的多核苷酸通常可包括可操作地与一个或多个编码区关联的启动子和/或其他转录或翻译控制元件。可操作关联是指在以下情况下时：例如多肽的基因产物的编码区以所述基因产物的表达置于一种或多种调控序列的影响或控制下的方式与一种或多种调控序列相关联。如果诱导启动子功能会导致编码所需基因产物的mRNA的转录，以及如果两个DNA片段之间的连接的性质不干扰表达调控序列引导基因产物的表达的能力或不干扰DNA模板被转录的能力，那么两个DNA片段(诸如多肽编码区和与其相关联的启动子)“可操作地关联”。因此，如果启动子能够实现编码多肽的核酸的转录，那么启动子区域将可操作地与那个核酸关联。启动子可为在预定细胞中引导DNA的实质性转录的细胞特异性启动子。除启动子之外，其他转录控制元件，例如增强子、操纵子、阻遏物和转录终止信号，也可可操作地与多核苷酸关联以引导细胞特异性转录。

多种转录控制区为本领域技术人员所知。这些转录控制区包括但不限于在脊椎动物细胞中起作用的转录控制区，诸如但不限于来自巨细胞病毒(立即早期启动子，与内含子-A联合)、猿猴病毒40(早期启动子)和逆转录病毒(诸如劳斯肉瘤病毒(Rous sarcomavirus))的启动子和增强子区段。其他转录控制区包括源于脊椎动物基因诸如肌动蛋白(actin)、热激蛋白、牛生长激素和兔β-球蛋白的那些转录控制区，以及能够控制真核细胞中的基因表达的其他序列。额外适合转录控制区包括组织特异性启动子和增强子以及淋巴因子诱导型启动子(例如可由干扰素或白介素诱导的启动子)。

类似地，多种翻译控制元件为本领域普通技术人员所知。这些翻译控制元件包括但不限于核糖体结合位点、翻译起始和终止密码子、以及源于微小核糖核酸病毒的元件(特别是内部核糖体进入位点或IRES，也被称为CITE序列)。

在其他实施方案中，多核苷酸可为RNA，例如呈信使RNA(mRNA)、转移RNA或核糖体RNA形式。

多核苷酸和核酸编码区可与编码引导由如本文公开的多核苷酸编码的多肽的分泌的分泌肽或信号肽的额外编码区相关联。根据信号假设，由哺乳动物细胞分泌的蛋白质具有信号肽或分泌前导序列，一旦处于增长中的蛋白质链穿越粗糙内质网进行的输出已被启动，所述信号肽或分泌前导序列即从成熟蛋白质裂解。本领域普通技术人员应了解由脊椎动物细胞分泌的多肽可具有融合于多肽的N末端的信号肽，其从完全或“全长”多肽裂解以产生多肽的分泌或“成熟”形式。在某些实施方案中，使用天然信号肽例如免疫球蛋白重链或轻链信号肽，或那个序列的保留引导可操作地与它关联的多肽的分泌的能力的功能性衍生物。或者，可使用异源性哺乳动物信号肽或其功能性衍生物。举例来说，野生型前导序列可被人组织纤维蛋白溶酶原活化因子(TPA)或小鼠β-葡萄糖醛酸苷酶的前导序列取代。

本文公开了某些结合分子或其结合配偶体结合片段、变体或衍生物。如本文所用，术语“结合分子”在它的最广泛意义上指代包括特异性结合一个“结合配偶体”靶标或分子决定簇或两个或更多个“结合配偶体”靶标或分子决定簇的一个“结合多肽”或两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个“结合多肽”的分子。如本文进一步所述，结合分子可包括一个或多个如本文所述的“结合多肽”或其片段。结合分子的一非限制性实例是抗体或其保留抗原特异性结合的片段。但根据本公开的某些实施方案，结合分子的一个或多个“结合多肽”不是抗体或源于抗体的抗原结合结构域。也就是说，结合多肽不包括抗体分子的抗原结合结构域，例如VH和/或VL。

如本文所用，术语“结合多肽”是指结合分子的位于IgM或IgA恒定区或其多聚化片段的N末端的区域，所述区域足以特异性结合结合配偶体，例如在细胞的表面上表达的受体，或其中结合多肽包括受体外结构域，即足以特异性结合配体结合配偶体的部分。举例来说，配体，诸如特异性结合受体PD-1的PD-L1或其受体结合片段，是如本文定义的“结合多肽”，而PD-1相对于PD-L1被定义为所述PD-L1结合多肽所结合的在细胞上表达的“结合配偶体”。

如本文所用的术语“免疫球蛋白”是指是或源于免疫球蛋白分子的多肽，并且包括如本文提供的结合分子的一部分。本公开提供了不是传统“抗体”的结合分子，因为它们不包括抗体的典型抗体抗原结合结构域，但确实包括使本文提供的结合分子易于多聚化成为二聚体、五聚体或六聚体的某些免疫球蛋白恒定区结构域。对脊椎动物系统中的基本免疫球蛋白结构的了解是相对充分的。(参见例如Harlow等人,Antibodies:A LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版1988)。

如将在以下更详细讨论，术语“免疫球蛋白”包括可加以生物化学区分的各种广泛类别的多肽。仅有一小组免疫球蛋白多肽具有多聚化的能力。本领域技术人员将了解，重链被分类为γ、μ、α、δ或ε(gamma、mu、alpha、delta、epsilon)，在它们之中具有一些子类(例如γ1-γ4或α1-α2)。这个链的性质将抗体的“同种型”分别确定为IgG、IgM、IgA、IgG或IgE。免疫球蛋白子类(亚型)例如IgG

轻链被分类为κ或λ(kappa、lambda)，并且在本文提供的结合分子中是任选的或不必要的。每个重链类别可与κ或λ轻链结合。一般来说，在免疫球蛋白被表达时，轻链(如果存在)和重链彼此共价键合，并且两个重链的“尾部”部分通过共价二硫键联或非共价键联来彼此键合。在重链中，氨基酸序列从在Y构型的叉形末端的N末端延伸至在每个链的底部的C末端。如本文提供的多聚结合分子的基本亚单位结构，例如各自融合于结合多肽的C末端的两个IgM重链，包括通过二硫键来共价连接以形成“Y”结构的两个重链亚单位，所述“Y”结构在本文中也被称为“结合单元”。

术语“结合单元”在本文中用于指代对应于标准免疫球蛋白结构的结合分子例如抗体样分子和抗体源性分子、其结合配偶体结合片段、或其多聚化片段的部分，所述部分对应于标准“H2L2”免疫球蛋白结构，即具有两个重链或其片段，可还包括两个轻链或其片段。在某些实施方案中，例如当结合分子是IgG免疫球蛋白时，术语“结合分子”和“结合单元”是等同的。在其他实施方案中，例如当结合分子是多聚的，例如是二聚IgA免疫球蛋白源性分子、五聚IgM免疫球蛋白源性分子、或六聚IgM免疫球蛋白源性分子时，结合分子包括两个、四个或五个“结合单元”。结合单元无需包括全长免疫球蛋白重链，但在本文提供的多聚结合分子中，每个结合单元将包括IgA或IgM免疫球蛋白恒定区的足够部分以允许多聚化(“多聚化片段”)。本公开中提供的某些IgM源性结合分子是五聚的或六聚的，并且包括五个或六个包括例如经修饰人IgM恒定区的IgM恒定区或“其多聚化片段”的二价结合单元，所述多聚化片段即IgM恒定区的至少Cμ4和尾部区域。如本文所用，包括两个或更多个结合单元例如两个、五个或六个结合单元的结合分子被称为“多聚”。

如本文所用的术语“J链”是指任何动物物种的天然序列IgM或IgA抗体的J链、其任何功能性片段、其衍生物、和/或其变体，包括在本文中以SEQ ID NO:15提供的成熟人J链氨基酸序列。本文公开了各种J链变体和经修饰J链衍生物。如本领域普通技术人员将认识到，“功能性片段”或“功能性变体”包括可与IgM重链恒定区缔合以形成五聚IgM源性结合分子或二聚IgA结合分子，并且/或者可与细胞上的某些免疫球蛋白受体诸如聚合Ig受体(PIgR)缔合的那些片段和变体。

术语“变异J链”在本文中用于指代包括改变多肽的物理或生理性质的氨基酸取代、缺失或插入的J链。举例来说，本文提供了某些变异J链氨基酸序列，其改变J链的糖基化样式，或增加包括变异J链的IgM结合分子的血清半衰期。示例性变异J链例如提供在PCT公布第WO 2019/169314号中，所述公布的内容通过引用以它的整体并入本文。

术语“经修饰J链”在本文中用于指代包括引入至天然序列中的异源性部分的J链多肽，所述异源性部分例如是异源性多肽，例如外来结合结构域。引入可通过任何手段来实现，包括异源性多肽或其他部分的直接或间接融合，或通过肽或化学接头来连接。术语“经修饰人J链”涵盖但不限于通过添加异源性部分加以修饰的具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的天然序列成熟人J链或其功能性片段，所述异源性部分例如是异源性多肽，例如外来结合结构域。在某些实施方案中，异源性部分不干扰IgM高效聚合成五聚体，并且不干扰这类聚合物与靶标的结合。示例性经修饰J链可例如见于美国专利第9,951,134和10,400,038号中，美国专利申请公布第US-2019-0185570和US-2018-0265596号中，所述专利中的每一者通过引用以它的整体并入本文。

如本文所用，术语“IgM源性结合分子”总体指代天然IgM抗体、IgM样抗体以及包含替代抗体抗原结合结构域或其亚单位的非抗体结合结构域和/或功能性结构域的其他IgM源性结合分子、及其任何片段例如多聚化片段、变体或衍生物。

如本文所用，术语“IgM样结合分子”一般地指代仍然保留形成六聚体，或与J链缔合形成五聚体的能力的变异抗体源性结合分子。IgM样结合分子或其他IgM源性结合分子通常包括IgM恒定区的至少Cμ4-tp结构域，但可包括来自相同物种或来自不同物种的其他抗体同种型例如IgG的重链恒定区结构域。IgM样结合分子或其他IgM源性结合分子还可为其中一个或多个恒定区结构域被缺失的片段，只要IgM样抗体能够形成六聚体和/或五聚体即可。因此，IgM样结合分子或其他IgM源性结合分子可为例如杂合IgM/IgG抗体，或可为IgM源性结合分子的“多聚化片段”。

术语“价”、“二价”、“多价”以及语法等同形式是指如本文提供的给定结合分子或结合单元中结合多肽结构域的数目。因此，关于给定结合分子例如IgM源性结合分子或其片段的术语“二价”、“四价”和“六价”分别表示存在两个结合多肽、四个结合多肽和六个结合多肽。在其中每个结合单元是二价的典型IgM源性结合分子中，结合分子自身可具有10价或12价。二价或多价结合分子可为单特异性的，即所有结合多肽都是相同的，或可为双特异性的或多特异性的，例如其中两个或更多个结合多肽是不同的，例如结合同一结合配偶体上的不同表位，或结合完全不同的结合配偶体。

如本文所用的术语“表位”包括结合配偶体上能够特异性结合如本文定义的结合多肽的任何分子决定簇。在某些实施方案中，表位可包括分子诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基的化学活性表面集合，并且在某些实施方案中，可具有三维结构特征和/或特定电荷特征。

术语“结合配偶体”在最广泛意义上用于指代如本文提供的结合多肽的靶标，并且包括可由如本文提供的结合分子结合的物质。结合配偶体可为例如多肽、核酸、碳水化合物、脂质或其他分子。在某些实施方案中，结合配偶体是在细胞的表面上表达或存在的受体或其他部分。在其他实施方案中，当结合多肽是受体外结构域时，结合配偶体可为可溶性或细胞结合型配体或其受体结合片段。此外，“结合配偶体”可例如是包括可由如本文提供的结合分子或结合多肽结合的表位的细胞、器官、或生物体，例如动物、植物、微生物或病毒。

免疫球蛋白的轻链与重链两者均被分成具有结构和功能同源性的区域或“结构域”。举例来说，IgM重链的恒定区结构域(例如CH1或Cμ1、CH2或Cμ2、CH3或Cμ3、CH4或Cμ4、或尾部)赋予生物性质，诸如分泌、经胎盘移动性、Fc受体结合、补体结合、多聚化的能力等。按照惯列，恒定区结构域的编号随着它们变得更加远离典型免疫球蛋白的氨基末端而增加。

用于人IgM恒定结构域的Kabat编号系统可见于Kabat等人“Tabulation andAnalysis of Amino acid and nucleic acid Sequences of Precursors,V-Regions,C-Regions,J-Chain,T-Cell Receptors for Antigen,T-Cell Surface Antigens,β-2Microglobulins,Major Histocompatibility Antigens,Thy-1,Complement,C-ReactiveProtein,Thymopoietin,Integrins,Post-gamma Globulin,α-2 Macroglobulins,andOther Related Proteins,”U.S.Dept.of Health and Human Services(1991)中。IgM恒定区可依序编号(即1号氨基酸从恒定区的第一氨基酸开始)，或通过使用Kabat编号流程来编号。以下阐述对人IgM恒定区的两个等位基因(在本文中以SEQ ID NO:1(等位基因IGHM*03)和SEQ ID NO:60(等位基因IGHM*04)呈现)进行依序编号与通过Kabat系统进行编号的比较。在包括IgM重链恒定区或其多聚化片段的本文提供的每个序列中，任何等位基因都可取代例如呈现于SEQ ID NO2-4和11中的等位基因IGHM*03。在Kabat系统中未考虑加下划线氨基酸残基(以下加双下划线的“X”可为丝氨酸(S)(SEQ ID NO:1)或甘氨酸(G)(SEQ ID NO:60))：

IgM重链的依序(SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60)/KABAT编号索引

就“特异性结合”来说，它通常意指如本文提供的结合分子通过结合多肽来结合结合配偶体上的表位，并且结合必然伴有所述结合多肽与所述结合配偶体之间的某一互补性。根据这个定义，结合分子在以下情况下时被称为“特异性结合”结合配偶体：相比于它将结合随机无关结合配偶体，它更易于通过它的结合多肽来结合那个结合配偶体。术语“特异性”在本文中用于定性某一结合分子结合某一结合配偶体所采用的相对亲和力。举例来说，相比于结合分子“B”，结合分子“A”可被视为对给定结合配偶体具有更高特异性，或相比于它对相关结合配偶体“D”具有的特异性，结合分子“A”可被称为以更高特异性结合结合配偶体“C”。

如本文提供的结合分子可源于任何动物来源，包括鸟类和哺乳动物。结合分子可为人结合分子、鼠结合分子、驴结合分子、兔结合分子、山羊结合分子、豚鼠结合分子、骆驼结合分子、美洲驼结合分子、马结合分子或鸡结合分子。

如本文所用，术语“重链亚单位”包括源于免疫球蛋白重链的氨基酸序列，包括重链亚单位的如本文提供的结合分子可包括以下中的至少一者：CH1结构域、铰链(例如上铰链区、中铰链区和/或下铰链区)结构域、CH2结构域、CH3结构域、CH4结构域、尾部、或它们的变体或片段，前提是所得结合分子可多聚化。举例来说，结合分子或其片段例如多聚化片段、变体或衍生物可包括但不限于CH1结构域；CH1结构域、铰链和CH2结构域；CH1结构域和CH3结构域；CH1结构域、铰链和CH3结构域；或CH1结构域、铰链结构域、CH2结构域和CH3结构域。在某些实施方案中，结合分子或其片段例如多聚化片段、变体或衍生物可包括CH3结构域和CH4结构域；或CH3结构域、CH4结构域和J链。此外，结合分子可缺乏某些恒定区部分，例如CH2结构域的全部或一部分。本领域普通技术人员将了解，这些结构域(例如重链亚单位)可被修饰以致它们在氨基酸序列方面从原始免疫球蛋白分子进行变化。根据本公开的实施方案，如本文提供的IgM抗体、IgM样抗体或其他IgM源性结合分子包含IgM重链恒定区的足够部分以允许所述IgM抗体、IgM样抗体或其他IgM源性结合分子形成多聚体，例如六聚体或五聚体。如本文所用，这种片段包含“多聚化片段”。

如本文所用，术语“轻链亚单位”包括源于免疫球蛋白轻链的氨基酸序列。轻链亚单位包括CL(例如Cκ或Cλ)结构域。

如本文提供的结合分子可以它们识别或特异性结合的一种或多种结合配偶体来描述或指定。视结合配偶体的大小、构象和类型而定，结合配偶体可包括单一表位或至少两个表位，并且可包括任何数目的表位。

如本文所用，术语“二硫键”包括在例如在多肽的半胱氨酸残基中的两个硫原子之间形成的共价键。氨基酸半胱氨酸包括可与第二硫醇基团形成二硫键或二硫桥的硫醇基团。二硫键可在“链内”，即连接于单一多肽或多肽亚单位中的半胱氨酸残基，或可在“链间”，即连接两个单独多肽亚单位，例如抗体重链和抗体轻链、两个抗体重链、或IgM或IgA抗体重链恒定区和J链。

术语“多特异性结合分子”例如“双特异性结合分子”是指具有结合两种或更多种不同结合配偶体或单一结合配偶体的不同表位的结合多肽的如本文提供的结合分子。

如本文所用，术语“连接”、“融合(fused/fusion)”或其他语法等同形式可互换使用。这些术语是指通过包括化学缀合或重组手段的无论什么手段来使两个或更多个要素或组分接合在一起。“同框融合”是指以维持原始ORF的翻译阅读框的方式使两个或更多个多核苷酸开放阅读框(ORF)接合以形成连续较长ORF。因此，重组融合蛋白是含有两个或更多个对应于由原始ORF编码的多肽的区段的单一蛋白质(所述区段在自然界中通常不这样接合)。尽管由此使得阅读框遍及融合区段是连续的，但区段可由例如同框接头序列加以物理分隔或空间分隔。

在多肽的情形下，“线性序列”或“序列”是多肽中在氨基末端至羧基末端方向上的氨基酸顺序，其中在序列中彼此相邻的氨基酸在多肽的一级结构中是连续的。多肽的在多肽的另一部分的“氨基末端”或“N末端”的部分是在连续多肽链中较早出现的那个部分。类似地，多肽的在多肽的另一部分的“羧基末端”或“C末端”的部分是在连续多肽链中较迟出现的那个部分。举例来说，在如本文提供的典型结合分子中，结合多肽在免疫球蛋白恒定区的N末端，并且恒定区在结合多肽的C末端。

如本文所用的术语“表达”是指基因产生生物化学物质例如多肽所采用的过程。所述过程包括基因在细胞内的功能性存在的任何表现形式，包括不限于基因敲低以及短暂表达与稳定表达两者。这包括但不限于基因转录成RNA例如信使RNA(mRNA)，以及这种mRNA翻译成一种或多种多肽。如果最终所需产物是生物化学物质，那么表达包括产生那个生物化学物质和任何前体。基因的表达产生“基因产物”。如本文所用，基因产物可为核酸例如通过基因的转录来产生的信使RNA，或从转录物翻译的多肽。本文所述的基因产物还包括具有转录后修饰例如多腺苷酸化的核酸，或具有翻译后修饰例如甲基化、糖基化、添加脂质、与其他蛋白质亚单位缔合、蛋白水解裂解等的多肽。

如本文所用，术语“信号转导”或“细胞信号传导”是指分子或生物化学信号从细胞的外部向所述细胞的内部传输，例如通过配体与在细胞的表面上表达的受体的结合。信号可通过细胞中的一个或多个生物化学事件例如由各种蛋白质激酶达成的蛋白质磷酸化来传输，从而最终产生细胞应答，诸如但不限于细胞活化(例如产生细胞因子)、细胞增殖、凋亡或形态发生。举例来说，当配体接触受体的在细胞的表面上暴露的部分时，通过所述受体的细胞内部分在所述细胞中引发生物化学级联，从而导致例如基因或基因产物的转录或翻译，蛋白质中的翻译后修饰或构象变化，或蛋白质的易位。参见例如Bradshaw,Ralph A.；Dennis,Edward A.编(2010).Handbook of Cell Signaling(第2版).Amsterdam,Netherlands:Academic Press。

如本文所用，对信号转导的“调节”可包括影响常态信号转导的任何干预，例如增强信号转导；引发信号转导，其中信号转导通常将受阻断；抑制或延缓信号转导；或阻断信号转导，其中信号转导通常将是活跃的。如本文所用，信号转导路径的“激动剂”增强信号转导或引发信号转导，其中信号转导通常将受阻断；并且信号转导的“拮抗剂”抑制或阻断信号转导。信号转导激动剂通常直接作用于信号转导路径，例如差不多就像天然配体将起作用的那样，通过与细胞的表面上的受体相互作用。信号转导的拮抗剂可直接作用于信号转导路径，例如通过阻断受体结合它的天然配体，或可间接地起作用，例如通过结合配体，并且由此牵制所述配体结合它的受体(例如“诱饵受体”或“受体外结构域”)，或通过以变构方式改变配体或受体结合结构域，以致不再能够发生信号转导。

诸如“治疗(treating/treatment)”或“用以治疗(to treat)”或“缓和(alleviating)”或“用以缓和(to alleviate)”的术语是指治愈、减缓、减轻患有现有经诊断病症或病理性状况的受试者的那个病理性状况或病症的症状，并且/或者使所述病理性状况或病症的进展停止或减缓的治疗性措施。诸如“预防(prevent/prevention)”、“避免”、“阻止”等的术语是指防止未诊断的所靶向病理性状况或病症的显现的防治性或预防性措施。因此，“需要治疗的受试者”可包括已被诊断有病症的那些受试者；倾向于患有病症的那些受试者；并且待在其中预防病症的那些受试者。

就“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”来说，其意指需要诊断、预后或疗法的任何受试者，特别是哺乳动物受试者或人受试者。哺乳动物受试者包括人、家养动物、农场动物以及动物园动物、运动动物或玩赏动物，诸如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、猪、母牛、熊等。

如本文所用，诸如“将受益于疗法的受试者”和“需要治疗的动物”的短语包括将受益于施用包括一个或多个抗原结合结构域的如本文提供的结合分子的受试者，诸如哺乳动物受试者。这类结合分子例如抗体可例如用于诊断程序，并且/或者用于治疗或预防疾病。

如本文所用，术语“血清半衰期”或“血浆半衰期”是指在施用之后，药物例如如本文提供的多聚结合分子的血清或血浆浓度降低50％所花费的时间(例如以分钟、小时或天计)。可描述两种半衰期：阿尔法(alpha)半衰期、α半衰期或t

如本文所用，术语“血浆药物浓度-时间曲线下面积”或“AUC”反映在施用一定剂量的药物之后的实际身体药物暴露，并且用mg*h/L表示。这个曲线下面积从时间零点(t0)至无穷(∞)加以测量，并且取决于药物从身体消除的速率和所施用剂量。如本文所用，术语“平均滞留时间”或“MRT”是指药物保持在身体中的平均时长。

多聚结合分子

本公开提供了一种包括两个或更多个，例如两个、五个或六个二价结合单元或其变体或片段的多聚结合分子，其中所述多聚结合分子的每个结合单元包括两个IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，其中IgA或IgM恒定区或其片段中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者，或在某些实施方案中，每个IgA或IgM重链恒定区或其片段，融合于特异性结合结合配偶体的结合多肽或其片段。示例性结合多肽和结合配偶体在本文中其他地方详细描述。在某些实施方案中，是本文提供的结合分子的一部分的结合多肽或其片段不是抗体、抗体的抗原结合片段、或抗体或抗体的抗原结合片段的变体或衍生物。在某些实施方案中，包括在如本文提供的结合分子中的结合多肽中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者结合相同结合配偶体。在某些实施方案中，包括在如本文提供的结合分子中的结合多肽中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者是相同的。由本公开提供的示例性六聚和五聚IgM源性结合分子的结构图解于图1A和图1B中。

在某些实施方案中，如本文提供的多聚结合分子可调节细胞中的信号转导，所述细胞例如是通常在它的表面上表达结合多肽的细胞，或通常在它的表面上表达结合配偶体的细胞。就“调节信号转导”来说，其意指影响细胞中的信号转导，例如引发细胞中的信号转导，其中信号转导路径当前是非活性的；增加是活性的，但处于较低水平的路径中的信号转导活性；阻断或抑制信号转导路径；或降低活性信号转导路径的活性水平。在一些情况下，对信号转导的调节可为直接的，例如其中结合分子直接结合在细胞的表面上的结合配偶体，由此影响通过那个结合配偶体进行的信号转导。在一些情况下，对信号转导的调节可为间接的，例如其中结合分子不直接结合其中信号转导路径受影响的细胞，而是结合否则将作为信号转导路径的一部分结合细胞的部分。结合分子由此可通过阻止那个部分结合细胞，或降低那个部分的可用于结合细胞的浓度来间接影响信号转导。引发或增加细胞中某一信号转导路径的活性的如本文提供的多聚结合分子是那个路径的“激动剂”。降低信号转导路径的活性或阻断信号转导路径的如本文提供的多聚结合分子是那个信号转导路径的“拮抗剂”。在某些实施方案中，相比于等量的包括一个或两个结合相同结合配偶体的结合多肽例如相同结合多肽的两个拷贝中的一者的单体或二聚结合分子，如本文提供的多聚结合分子可以更高效能调节细胞的信号转导。

在本文提供了其实例的某些实施方案中，结合配偶体在细胞的表面上表达，并且结合多肽与所述结合配偶体的结合调节那个细胞中的信号转导。举例来说，结合多肽可为配体或配体的受体结合片段，并且结合配偶体可为在细胞的表面上表达的受体，其中所述配体和所述受体的结合可例如诱导、增加、抑制或阻断通过所述受体进行的信号转导。在其他实施方案中，结合多肽可为例如细胞因子或其受体结合片段、生长因子或其受体结合片段、神经递质或其受体结合片段、肽或蛋白质激素或其受体结合片段、免疫检查点调节配体或其受体结合片段、或细胞外基质蛋白的受体结合片段。在某些实施方案中，结合分子的结合多肽中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者结合细胞的相同结合配偶体，并且调节通过所述相同结合配偶体进行的信号转导。在某些实施方案中，结合分子的结合多肽中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者是相同的。在某些实施方案中，相比于等量的仅具有一个或两个结合相同结合配偶体的结合多肽的单价或二价结合分子，结合分子与细胞上结合配偶体的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个拷贝的接触可例如以更高效能诱导、增加、抑制或阻断细胞中的信号转导。

在本文提供了其实例的某些实施方案中，结合分子的结合多肽中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者包括可特异性结合包括配体或其受体结合片段的结合配偶体的受体外结构域。如本文所用，“受体外结构域”是指通常在细胞上表达的受体的细胞外暴露部分。因此，“受体外结构域”将不包括受体蛋白的跨膜或细胞内部分。根据这些实施方案，结合配偶体可与细胞相关联，例如在细胞的表面上表达，或可为细胞外部分，或细胞相关部分的可溶性片段。在某些实施方案中，受体外结构域不是抗体或抗体的抗原结合片段。此外，根据这些实施方案，受体外结构域与配体或其片段的结合可通常间接调节表达受体的细胞中的信号转导。举例来说，结合分子的受体外结构域与相应配体或其片段的结合可竞争性抑制配体与细胞表达的受体缔合，由此抑制细胞中的信号转导。竞争性抑制可通过例如配体结合的亲和力得以增加，通过受体外结构域的数量相对于细胞表达的受体的数目得以增加，或它们的组合来达成。在某些实施方案中，受体外结构域中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者结合相同配体。在某些实施方案中，受体外结构域中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者或十二者是相同的。在某些实施方案中，相比于等量的仅具有一个或两个结合相同配体的受体外结构域的单价或二价结合分子，结合分子的受体外结构域与它的相应配体或其片段的接触可例如以更高效能抑制或阻断表达受体的细胞中的信号转导。其中结合多肽是受体外结构域的多聚结合分子的示意图呈现为图2。

IgM源性多聚结合分子

在某些实施方案中，由本公开提供的多聚结合分子是包括融合于如本文所述的结合多肽的IgM重链恒定区或其多聚化片段的六聚或五聚结合分子。如本文所提供，IgM源性结合分子包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或十二个特异性结合结合配偶体的结合多肽，所述结合多肽融合在多聚结合分子的IgM重链恒定区或其多聚化片段的N末端。在某些实施方案中，多聚结合分子的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或十二个结合多肽结合相同结合配偶体。在某些实施方案中，多聚结合分子的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或十二个结合多肽是相同的。

如本文提供的二价IgM源性结合单元包括两个IgM重链恒定区，并且IgM源性结合分子通常包括五个或六个结合单元。全长IgM重(μ)链恒定区包括四个恒定区结构域，即Cμ1(也被称为CM1、CMu1或CH1)、Cμ2(也被称为CM2、CMu2或CH2)、Cμ3(也被称为CM3、CMu3或CH3)和Cμ4(也被称为CM4、CMu4或CH4)，以及“尾部”(tp)。人IgM恒定区通常包括氨基酸序列SEQID NO:1(与例如GenBank登录号pir||S37768、CAA47708.1和CAA47714.1同一，等位基因IGHM*03)或SEQ ID NO:60(与例如GenBank登录号sp|P01871.4同一，等位基因IGHM*04)。人Cμ1结构域从SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的约氨基酸5延伸至约氨基酸102；人Cμ2结构域从SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的约氨基酸114延伸至约氨基酸205，人Cμ3结构域从SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:60的约氨基酸224延伸至约氨基酸319，Cμ4结构域从SEQ ID NO:1或SEQID NO:60的约氨基酸329延伸至约氨基酸430，并且尾部(tp)从SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的约氨基酸431延长至约氨基酸453。

五个IgM源性结合单元可与另一小型多肽链(J链)形成复合物以形成IgM结合分子。前体人J链包括氨基酸序列SEQ ID NO:14。

成熟人J链包括氨基酸序列SEQ ID NO:15。在无J链的情况下，IgM源性结合单元通常组装成六聚体。在不希望受理论束缚下，IgM结合单元组装成五聚或六聚结合分子被认为涉及至少Cμ4和/或tp结构域。参见例如Braathen,R.等人,J.Biol.Chem.277:42755-42762(2002)。因此，本公开中提供的五聚或六聚结合分子通常包括包含至少Cμ4和/或tp结构域的IgM恒定区。

IgM重链恒定区可另外包括Cμ3结构域或其片段、Cμ2结构域或其片段、Cμ1结构域或其片段、和/或其他IgM或其他免疫球蛋白重链结构域。在某些实施方案中，如本文提供的结合分子可包括完全IgM重(μ)链恒定区例如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60、或其变体、衍生物或类似物。

在某些实施方案中，如本文提供的多聚结合分子的每个结合单元包括两个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自包括至少IgM Cμ4结构域和IgM尾部结构域。在某些实施方案中，IgM重链恒定区可各自还包括位于IgM Cμ4和IgM尾部结构域的N末端的IgM Cμ3结构域。

在某些实施方案中，IgM重链恒定区可各自还包括位于IgM Cμ3结构域的N末端的IgM Cμ2结构域。本文提供的示例性多聚结合分子包括包含SEQ ID NO:3的人IgM恒定区，所述SEQ ID NO:3包括野生型人Cμ2、Cμ3、Cμ4-TP结构域。

在如本文提供的某些IgM源性多聚结合分子中，每个IgM恒定区可包括替代或外加于IgM Cμ2结构域的位于IgM Cμ3结构域的N末端的IgG铰链区或其功能性变体。其中在位置6处的半胱氨酸被丝氨酸取代的一示例性变异人IgG1铰链区氨基酸序列是VEPKSSDKTHTCPPCPAP(SEQ ID NO:5)。这个类型的示例性IgM恒定区包括融合于人IgM恒定区的包括Cμ3、Cμ4和TP结构域的多聚化片段的变异人IgG1铰链区，并且包括氨基酸序列SEQID NO:6。

具有降低的CDC活性、改变的糖基化、或增加的血清半衰期的经修饰人IgM恒定区

在某些实施方案中，当作为如本文提供的经修饰人IgM源性结合分子的一部分表达时，相对于相应野生型人IgM恒定区，经修饰人IgM恒定区展现在补体存在下对细胞的补体依赖性细胞毒性(CDC)活性降低。就“相应野生型人IgM恒定区”来说，其意指除恒定区中一个或多个影响CDC活性的修饰之外，与经修饰IgM恒定区相同的野生型IgM恒定区。举例来说，“相应野生型人IgM恒定区”将融合于相同结合多肽，并且可具有经修饰人IgM恒定区可具有的除影响CDC活性的修饰以外的任何其他修饰或截短。在某些实施方案中，相对于野生型人IgM恒定区，经修饰人IgM恒定区例如在Cμ3结构域中包括一个或多个氨基酸取代，如例如在PCT公布第WO 2018/187702号中所述，所述公布通过引用以它的整体并入本文。用于测量CDC的测定为本领域普通技术人员所熟知，并且示例性测定例如描述于PCT公布第WO2018/187702号中。

在某些实施方案中，相对于野生型人IgM恒定区，如本文提供的经修饰人IgM恒定区在SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的位置P311处包括取代。在其他实施方案中，相对于野生型人IgM恒定区，如本文提供的经修饰IgM恒定区在SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的位置P313处含有取代。在其他实施方案中，相对于野生型人IgM恒定区，如本文提供的经修饰IgM恒定区在SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的位置P311和SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的位置P313处含有取代的组合。经修饰IgM恒定区在SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的氨基酸位置P311处可被丙氨酸(P311A)、丝氨酸(P311S)或甘氨酸(P311G)取代。经修饰IgM恒定区在SEQID NO:1或SEQ ID NO:60的氨基酸位置P313处可被丙氨酸(P313A)、丝氨酸(P313S)或甘氨酸(P313G)取代。经修饰IgM恒定区在SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的氨基酸位置P311和P313处可分别被丙氨酸(P311A)和丝氨酸(P313S)(SEQ ID NO:2)，或丙氨酸、丝氨酸和/或甘氨酸的任何组合取代。

在一个实施方案中，相对于包括相应野生型IgM恒定区的结合分子，包括经修饰人IgM恒定区的如本文提供的结合分子具有的在剂量-响应测定中获得的最大CDC降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，所述经修饰人IgM恒定区在P311和/或P313处包括氨基酸取代例如P311A、P311S、P311G、P313A、P313S和/或P313G或它们的任何组合。

因此，本公开提供了多聚IgM源性结合分子，其中至少一个结合单元包括，两个或更多个结合单元包括，或每个结合单元包括两个展现降低的CDC活性的经修饰IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体。在某些实施方案中，经修饰IgM恒定区包括IgM Cμ4结构域和IgM尾部结构域，并且还包括位于IgM Cμ4和IgM尾部结构域的N末端的经修饰IgM Cμ3结构域。在某些实施方案中，IgM重链恒定区可各自还包括位于经修饰IgM Cμ3结构域的N末端的IgMCμ2结构域。本文提供的示例性多聚结合分子包括包含SEQ ID NO:4的人IgM恒定区，所述SEQ ID NO:4包括人Cμ2结构域、包括P311A和P313S突变的经修饰人Cμ3结构域、以及人Cμ4-TP结构域。在某些实施方案中，相对于其中IgM重链恒定区包括氨基酸序列SEQ ID NO:3的相应结合分子，其中IgM重链恒定区包括氨基酸序列SEQ ID NO:4的多聚结合分子具有降低的CDC活性。

在如本文提供的具有降低的CDC活性的某些IgM源性多聚结合分子中，每个IgM恒定区可包括替代或外加于IgM Cμ2结构域的位于变异IgM Cμ3结构域的N末端的IgG铰链区或其功能性变体。一示例性变异人IgG1铰链区氨基酸序列是VEPKSSDKTHTCPPCPAP(SEQ IDNO:5)。本文提供的示例性多聚结合分子包括包含SEQ ID NO:7的人IgM恒定区，所述SEQ IDNO:7包括经修饰人IgG1铰链区、包括P311A和P313S突变的经修饰人Cμ3结构域、以及人Cμ4-TP结构域。在某些实施方案中，相对于其中IgM重链恒定区包括氨基酸序列SEQ ID NO:6的相应结合分子，其中IgM重链恒定区包括氨基酸序列SEQ ID NO:7的多聚结合分子具有降低的CDC活性。

如本文提供的某些IgM源性结合分子可被工程改造来具有增强的血清半衰期。可增强IgM源性结合分子的血清半衰期的示例性IgM重链恒定区突变公开于PCT公布第WO2019/169314号中，所述公布的内容通过引用以它的整体并入本文。举例来说，除在本文中其他地方所述的糖基化突变中的一者或多者之外，如本文提供的IgM源性结合分子的变异IgM重链恒定区还可在对应于野生型人IgM恒定区(例如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60)的氨基酸S401、E402、E403、R344和/或E345的氨基酸位置处包括氨基酸取代。就“对应于野生型人IgM恒定区的氨基酸S401、E402、E403、R344和/或E345的氨基酸”来说，其意指任何物种的IgM恒定区的序列中与人IgM恒定区中的S401、E402、E403、R344和/或E345同源的氨基酸。在某些实施方案中，对应于SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的S401、E402、E403、R344和/或E345的氨基酸可被任何氨基酸例如丙氨酸取代。

如本文提供的人IgM恒定区以及某些非人灵长类动物IgM恒定区通常包括五(5)个天然存在的天冬酰胺(N)连接的糖基化基序或位点。如本文所用，“N连接的糖基化基序”包含氨基酸序列N-X1-S/T或由所述氨基酸序列组成，其中N是天冬酰胺，X1是除脯氨酸(P)之外的任何氨基酸，并且S/T是丝氨酸(S)或苏氨酸(T)。聚糖连接于天冬酰胺残基的氮原子。参见例如Drickamer K,Taylor ME(2006),Introduction to Glycobiology(第2版).Oxford University Press,USA。N连接的糖基化基序存在于SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:60的人IgM重链恒定区中，在位置46(“N1”)、209(“N2”)、272(“N3”)、279(“N4”)和440(“N5”)处起始。这五个基序在非人灵长类动物IgM重链恒定区中是保守的，并且五个基序中的四者在小鼠IgM重链恒定区中是保守的。除N4之外，可使人IgM重链恒定区中的这些位点中的每一者突变以防止在那个位点处的糖基化，同时仍然允许达成IgM表达以及组装成六聚体或五聚体。参见2019年8月23日提交的美国临时申请第62/891,263号，所述美国临时申请的内容通过引用以它的整体并入本文。

IgA源性结合分子

在某些实施方案中，由本公开提供的多聚结合分子是包括IgA重链恒定区或其多聚化片段的二聚结合分子。如本文所提供，IgA源性结合分子包括至少三个或全部四个特异性结合结合配偶体的结合多肽，所述结合多肽融合在多聚结合分子的IgA重链恒定区或其多聚化片段的N末端。在某些实施方案中，多聚结合分子的至少三个或全部四个结合多肽结合相同结合配偶体。在某些实施方案中，多聚结合分子的至少三个或全部四个结合多肽是相同的。

二价IgA源性结合单元包括两个IgA重链恒定区，并且二聚IgA源性结合分子包括两个结合单元。IgA含有以下重链恒定结构域，即Cα1(或替代地，CA1或CH1)、铰链区、Cα2(或替代地，CA2或CH2)和Cα3(或替代地，CA3或CH3)，以及C末端“尾部”。人IgA具有两个亚型，即IgA1和IgA2。人IgA1恒定区通常包括氨基酸序列SEQ ID NO:24。人Cα1结构域从SEQ ID NO:24的约氨基酸6延伸至约氨基酸98；人IgA1铰链区从SEQ ID NO:24的约氨基酸102延伸至约氨基酸124，人Cα2结构域从SEQ ID NO:24的约氨基酸125延伸至约氨基酸219，人Cα3结构域从SEQ ID NO:24的约氨基酸228延伸至约氨基酸330，并且尾部从SEQ ID NO:24的约氨基酸331延伸至约氨基酸352。人IgA2恒定区通常包括氨基酸序列SEQ ID NO:25。人Cα1结构域从SEQ ID NO:25的约氨基酸6延伸至约氨基酸98；人IgA2铰链区从SEQ ID NO:25的约氨基酸102延伸至约氨基酸111，人Cα2结构域从SEQ ID NO:25的约氨基酸113延伸至约氨基酸206，人Cα3结构域从SEQ ID NO:25的约氨基酸215延伸至约氨基酸317，并且尾部从SEQ ID NO:25的约氨基酸318延伸至约氨基酸340。

两个IgA结合单元可与两个额外多肽链即J链(SEQ ID NO:15)和分泌组分(前体，SEQ ID NO:26，成熟，SEQ ID NO:27)形成复合物以形成如本文提供的二价分泌型IgA(sIgA)源性结合分子。在不希望受理论束缚下，两个IgA结合单元组装成二聚IgA源性结合分子被认为涉及Cα3和尾部结构域。参见例如Braathen,R.等人,J.Biol.Chem.277:42755-42762(2002)。因此，本公开中提供的多聚化二聚IgA源性结合分子通常包括包含至少Cα3和尾部结构域的IgA恒定区。

IgA重链恒定区可另外包括Cα2结构域或其片段、IgA铰链区或其片段、Cα1结构域或其片段、和/或其他IgA(或其他免疫球蛋白例如IgG)重链结构域，包括例如IgG铰链区。在某些实施方案中，如本文提供的结合分子可包括完全IgA重(α)链恒定结构域(例如SEQ IDNO:24或SEQ ID NO:25)、或其变体、衍生物或类似物。

在某些实施方案中，如本文提供的多聚结合分子的每个结合单元包括两个IgA重链恒定区或其多聚化片段或变体，各自包括至少IgA Cα3结构域和IgA尾部结构域。在某些实施方案中，IgA重链恒定区可各自还包括位于IgA Cα3和IgA尾部结构域的N末端的IgA Cα2结构域。举例来说，IgA重链恒定区可包括SEQ ID NO:24的氨基酸125至353，或SEQ ID NO:25的氨基酸113至340。在某些实施方案中，IgA重链恒定区可各自还包括位于IgA Cα2结构域的N末端的IgA或IgG铰链区。举例来说，IgA重链恒定区可包括SEQ ID NO:24的氨基酸102至353，或SEQ ID NO:25的氨基酸102至340。在某些实施方案中，IgA重链恒定区可各自还包括位于IgA铰链区的N末端的IgA Cα1结构域。

结合多肽和结合配偶体

如本文提供的多聚结合分子可包括多种非限制性结合多肽。举例来说，当结合配偶体在细胞的表面上表达时，结合多肽可为例如配体或配体的受体结合片段(例如其中所述配体自身通常在另一细胞的表面上表达)、细胞因子或其受体结合片段、生长因子或其受体结合片段、神经递质或其受体结合片段、肽或蛋白质激素或其受体结合片段、免疫检查点调节配体或其受体结合片段、或细胞外基质蛋白的受体结合片段。如本文提供的结合分子仅需要包括结合多肽的为结合结合配偶体所需的那些部分，并且直接或间接调节细胞中的信号转导。

就“配体”来说，其广泛意指可结合细胞表面受体，由此导致受体的变化例如构象变化，由此触发表达受体的细胞中的事件的信号传导分子。即使没有数千，也有数百种单独配体已被鉴定和表征，并且通常根据结构或功能以家族加以组织。配体家族包括但不限于：活化素(activin)和抑制素(inhibin)配体、骨形态发生蛋白、趋化因子、补体组分、肝配蛋白(ephrin)、纤维母细胞生长因子(FGF)家族配体、半乳糖凝集素、糖蛋白激素、免疫检查点调节物、干扰素、白介素、神经肽、肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)配体、血管内皮生长因子(VEGF)家族配体、TNF-β超家族配体、以及wnt家族配体。参见例如IUPHAR/BP S Guide toPHARMACOLOGY(www_dot_guidetopharmacology_dot_org/GRAC/LigandFamiliesForward以及www_dot_guidetopharmacolo gy_dot_org/GRAC/LigandListForward，在2018年7月23日最后访问两个站点)。配体可为细胞外环境中的可溶性分子，或可自身在细胞的表面上表达。

在某些实施方案中，如本文提供的多聚结合分子的结合多肽可为肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)配体。这些配体结合和活化TNF受体超家族(TNFrSF)的受体，从而触发受体表达性细胞中的多种功能，例如炎症、凋亡、细胞增殖、细胞侵袭、血管生成或细胞分化。参见例如Aggarwal,B.B.等人,Blood 119:651-665(2012)。TNF超家族包括至少19种配体和29种相互作用受体，包括但不限于TNF-α(也被称为恶液质素(cachectin)，示例性人序列以SEQID NO:28呈现，外结构域：SEQ ID NO:28的氨基酸57-233)、TNF-β(也被称为淋巴毒素-α，示例性人序列以SEQ ID NO:29呈现，成熟可溶性蛋白质：SEQ ID NO:29的氨基酸35-205)、淋巴毒素-β(LT-β)(示例性人序列以SEQ ID NO:30呈现，外结构域：SEQ ID NO:30的氨基酸49-244)、OX40L(也被称为gp34或CD252，示例性人序列以SEQ ID NO:31呈现，外结构域：SEQID NO:31的氨基酸51-183)、CD40L(示例性人序列以SEQ ID NO:32呈现，外结构域：SEQ IDNO:32的氨基酸47-261)、FasL(也被称为凋亡抗原配体或APTL，示例性人序列以SEQ ID NO:33呈现，外结构域：SEQ ID NO:33的103-281)、4-1BBL(示例性人序列以SEQ ID NO:34呈现，外结构域：SEQ ID NO:34的氨基酸50-254)、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)(示例性人序列以SEQ ID NO:35呈现，外结构域：SEQ ID NO:35的氨基酸39-281)、以及糖皮质素诱导的TNF受体配体(GITRL)(示例性人序列以SEQ ID NO:36呈现，外结构域：SEQ ID NO:36的氨基酸72-199)。本领域普通技术人员将了解，存在这些呈现的序列的各种相关人亚型，并且直系同源物存在于其他物种中。此外，这些配体以许多不同名称和首字母缩略词出现在文献中，但可根据它们的一级结构和功能来区分。由这些配体活化的许多信号转导路径在治疗例如癌症、感染性疾病、炎症性疾病和/或神经变性疾病方面具有治疗重要性。

TNFSF-TNFrSF相互作用的共同特征是要求配体啮合在细胞表面上的至少三个受体单体以使信号转导发生。通常组装成同三聚体的TNFSF配体适合于完成这个任务。参见例如Locksley,R.M.等人,Cell104:487-501(2001)。因此，可包括三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个可与TNFrSF结合配偶体啮合的TNFSF配体结合多肽的如本文提供的结合分子可充当受体活化的超级激动剂。举例来说，包括TRAIL的受体结合片段例如SEQ ID NO:35的氨基酸39-281的多达十二个拷贝的如本文提供的六聚结合分子在与过度表达含有死亡结构域的受体DR4和/或DR5的肿瘤细胞缔合后可高效诱导那些肿瘤细胞的凋亡。

在某些实施方案中，如本文提供的多聚结合分子的结合多肽可为免疫检查点调节配体或其受体结合片段。免疫检查点调节配体包括但不限于程序化细胞死亡1配体1(PD-L1，也被称为CD274，B7同源物1或B7-H1，示例性人序列以SEQ ID NO:8呈现，外结构域：SEQID NO:8的氨基酸19-238，或SEQ ID NO:9)、CD80(也被称为B7-1，示例性人序列以SEQ IDNO:37呈现，外结构域：SEQ ID NO:37的氨基酸35-242)、以及CD86(也被称为B7-2，示例性人序列以SEQ ID NO:38呈现)。在某些实施方案中，结合配偶体是例如免疫检查点调节物路径中的受体。举例来说，结合配偶体可为PD-1或CTLA4。

PD-L1是一种40kDa跨膜蛋白，通常在包括树突细胞和单核细胞的多种细胞上表达。PD-L1是程序化细胞死亡蛋白-1(PD-1)的配体。PD-L1与在例如活化的T细胞上的PD-1受体的结合使抗原特异性T细胞的增殖降低，并且还可降低调控性T细胞(Treg)的凋亡。肿瘤细胞可过度表达PD-L1，从而导致对抗肿瘤免疫性的抑制(参见例如Dong H.等人,Nat.Med.8:793-800(2002))，但降低的PD-L1表达还与自体免疫性相关联(参见例如Ansari,M.J.等人,J.Exp.Med.198:63-69(2003)；Mozaffarian,N.等人,Rheumatology 47:1335-1341(2008))。前体人PD-L1的一示例性氨基酸序列以SEQ ID NO:8呈现。

人PD-L1的信号肽从SEQ ID NO:8的氨基酸1延伸至约氨基酸18。成熟人PD-L1蛋白从SEQ ID NO:8的约氨基酸19延伸至氨基酸290。人PD-L1具有两个细胞外结构域，即从SEQID NO:8的约氨基酸19延伸至约氨基酸127的Ig样V型结构域，以及从SEQ ID NO:8的约氨基酸133延伸至约氨基酸225的Ig样C2型结构域。人PD-L1的跨膜结构域从SEQ ID NO:8的约氨基酸239延伸至约氨基酸259。人PD-L1的细胞质结构域从SEQ ID NO:8的约260延伸至氨基酸290。作为一种跨膜蛋白，本领域普通技术人员应了解，PD-L1的受体结合可溶性片段将通常被包括在如由本公开提供的多价结合分子中。本领域普通技术人员还将了解，存在人PD-L1的不同受体结合亚型和/或剪接变体，并且其可被包括在如本文提供的结合分子中。此外，人PD-L1的直系同源物存在于其他物种中，并且任何物种的PD-L1的受体结合片段都可被包括在如本文提供的多价结合分子中。

在某些实施方案中，本文提供的多聚结合分子的结合多肽包括PD-L1例如人PD-L1的受体结合片段。在某些实施方案中，结合多肽包括PD-L1例如人PD-L1的V型外结构域，例如SEQ ID NO:8的18至127或19至127。在某些实施方案中，结合多肽包括SEQ ID NO:8的氨基酸18至134或19至134。参见例如Zak等人Structure 23:2341-2348(2015)。在某些实施方案中，结合多肽包括PD-L1例如人PD-L1的V型和C2型外结构域，例如SEQ ID NO:8的氨基酸18至238或19至238(人PD-L1的示例性外结构域在本文中以SEQ ID NO:9呈现)。

在某些实施方案中，如本文提供的多聚结合分子的结合多肽可为受体外结构域。实例包括但不限于TNF超家族受体的外结构域、免疫检查点调节受体的外结构域、TGF-β受体的外结构域、血管内皮生长因子受体(VEGFR)的外结构域、或它们的任何组合。

举例来说，结合多肽可包括TNF超家族受体(TNFrSF)的可溶性配体结合片段，例如含有死亡结构域的受体-4(DR4，也被称为TRAIL-R1或APO2，示例性人序列以SEQ ID NO:39呈现，外结构域：SEQ ID NO:39的氨基酸24-239)的可溶性片段；含有死亡结构域的受体-5(DR5，也被称为TRAIL-R2、Ly98或CD262，示例性人序列以SEQ ID NO:40呈现，外结构域：SEQID NO:40的氨基酸56-210)的可溶性片段；OX-40(示例性人序列以SEQ ID NO:41呈现，外结构域：SEQ ID NO:41的氨基酸29-214)的可溶性片段；CD40(示例性人序列以SEQ ID NO:42呈现，外结构域：SEQ ID NO:42的氨基酸21-193)的可溶性片段；4-1BB(也被称为CD137，示例性人序列以SEQ ID NO:43呈现，外结构域：SEQ ID NO:43的氨基酸24-186)的可溶性片段；和/或糖皮质素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR，也被称为AITR或CD357，示例性人序列以SEQ ID NO:44呈现，外结构域：SEQ ID NO:44的氨基酸26-162)的可溶性片段；或它们的任何组合。

结合多肽还可为例如免疫检查点调节受体的外结构域，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA4，也被称为CD152，示例性人序列以SEQ ID NO:45呈现，外结构域：SEQ IDNO:45的氨基酸36-161)的可溶性配体结合片段、PD-1(示例性人序列以SEQ ID NO:46呈现，外结构域：SEQ ID NO:46的氨基酸21-170)的可溶性配体结合片段、LAG3(也被称为CD223，示例性人序列以SEQ ID NO:47呈现，外结构域：SEQ ID NO:47的氨基酸29-450)的可溶性配体结合片段；CD28(示例性人序列以SEQ ID NO:48呈现，外结构域：SEQ ID NO:48的氨基酸19-152)的可溶性配体结合片段；含有免疫球蛋白样结构域的受体2(ILDR2，示例性人序列以SEQ ID NO:49呈现，外结构域：SEQ ID NO:49的氨基酸21-186)的可溶性配体结合片段、T细胞免疫球蛋白粘蛋白家族成员3(TIM-3，也被称为CD366，示例性人序列以SEQ ID NO:50呈现，外结构域：SEQ ID NO:50的氨基酸22-202)的可溶性配体结合片段、或它们的任何组合。

结合多肽也可为例如转化生长因子β受体(TGFβR)的外结构域。已知有三种人受体蛋白与TGFβ啮合。这些受体蛋白包括1型TGFβ受体(TGFβR1，也被称为活化素受体样激酶5或ALK5，示例性人序列以SEQ ID NO:51呈现，外结构域：SEQ ID NO:51的氨基酸34-126)、2型TGFβ受体(TGFβR2，示例性人序列以SEQ ID NO:52呈现，外结构域：SEQ ID NO:52的氨基酸23-166)、以及3型TGFβ受体(TGFβR3，示例性人序列以SEQ ID NO:53呈现，外结构域：SEQ IDNO:53的氨基酸21-787)。

结合多肽也可为例如血管内皮生长因子受体(VEGFR)的外结构域。已知会啮合血管内皮生长因子超家族的成员的人受体包括但不限于血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2，示例性人序列以SEQ ID NO:54呈现，外结构域，SEQ ID NO:54的氨基酸20-764)、血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3，也被称为FLT4，示例性人序列以SEQ ID NO:55呈现，外结构域，SEQ ID NO:55的氨基酸25-775)、以及血管内皮生长因子受体1(VEGFR-1，也被称为FLT1，示例性人序列以SEQ ID NO:56呈现，外结构域，SEQ ID NO:56的氨基酸27-758)。已显示在颅内人多形性胶质母细胞瘤的小鼠模型中，VEGFR-2-外结构域-Fcγ蛋白会抑制新血管化。参见例如Szentirmai,O.等人,J.Neurosurg 108:979-988(2008)。包括VEGF受体的配体结合外结构域的Fcγ融合蛋白(阿柏西普(aflibercept)，SEQ ID NO:57，含有SEQ ID NO:56(VEGFR-1)的氨基酸129-230、SEQ ID NO:54(VEGFR-2)的氨基酸225-327以及人IgG1Fc恒定区)用于预防例如与年龄相关的黄斑变性相关的眼部新血管化。参见例如Sawar,S.等人,Dev.Opthalmol.55:282-294(2016)。

经修饰J链

在某些实施方案中，如本文提供的五聚IgM源性结合分子的J链可例如通过引入一个异源性部分或两个或更多个异源性部分来修饰，而不干扰所述五聚IgM源性结合分子组装以及结合它的一种或多种结合配偶体的能力。参见例如美国专利第9,951,134和10,400,038号、美国专利申请公布第US-2019-0185570和US-2018-0265596号，所述专利中的每一者通过引用以它的整体并入本文。因此，如本文提供的五聚IgM源性结合分子可包括包含引入至J链或其片段中的一个异源性部分或两个或更多个异源性部分的经修饰J链或其功能性片段。在某些实施方案中，并入至经修饰J链中的异源性部分可为同框融合于J链或化学缀合于J链的肽或多肽序列。在某些实施方案中，并入至经修饰J链中的异源性部分可为缀合于J链的化学部分。待连接于J链的异源性部分可包括但不限于结合部分，例如抗体或其抗原结合片段，例如单链Fv(scFv)分子；可增加五聚IgM源性结合分子的半衰期的稳定肽；或化学部分诸如聚合物或细胞毒素。

在一些实施方案中，经修饰J链可包括抗原结合结构域，所述抗原结合结构域可包括但不限于能够特异性结合靶标抗原的多肽(包括小肽)。在某些实施方案中，与经修饰J链相关联的抗原结合结构域可为如在本文中其他地方所述的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗原结合结构域可为scFv结合结构域或例如源于骆驼科动物或软骨鱼抗体的单链结合结构域。抗原结合结构域可在允许抗原结合结构域结合它的结合配偶体，而不干扰J链功能或相关IgM或IgA结合分子的功能的任何位置处引入至J链中。插入位置包括但不限于：在C末端处或附近，在N末端处或附近，或在基于J链的三维结构是可到达的内部位置处。在某些实施方案中，抗原结合结构域可在SEQ ID NO:15的半胱氨酸残基92与101之间引入至SEQ ID NO:15的成熟人J链中。在另一实施方案中，抗原结合结构域可在糖基化位点处或附近引入至SEQ ID NO:15的人J链中。在另一实施方案中，抗原结合结构域可在离N末端或C末端约10个氨基酸残基的范围内引入至SEQ ID NO:15的人J链中。

具有改变血清半衰期的J链突变的五聚IgM源性结合分子

本公开提供了一种包括IgM重链恒定区或其多聚化片段的IgM源性五聚结合分子，其中相对于通常对于IgM抗体或IgM源性结合分子所观察到的血清半衰期，所述结合分子具有增强的血清半衰期。如本文提供的五聚IgM源性结合分子包括五个二价IgM源性结合单元或其变体或多聚化片段以及J链或其功能性片段的功能性变体和/或衍生物。就J链的“功能性变体、衍生物或片段”来说，其意指仍然能够与五个IgM源性结合单元缔合以形成五聚体的J链变体、衍生物或片段。所提供IgM源性结合分子的每个结合单元包括两个IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体，其中恒定区融合于如在本文中其他地方所述的结合多肽。如本文所提供，变异和/或衍生J链或其功能性片段可包括一个或多个可影响包括J链或其功能性片段、变体和/或衍生物的IgM源性结合分子的血清半衰期的单一氨基酸取代、缺失或插入。术语“一个或多个单一氨基酸取代、插入和缺失”意指J链或其功能性片段、变体和/或衍生物氨基酸序列的每个氨基酸可单独地被取代、缺失，或可具有邻近于所述氨基酸加以插入的单一氨基酸，但J链或其功能性片段、变体和/或衍生物必须仍然能够起与IgM重链或IgM源性重链一起组装以形成IgM源性五聚结合分子的作用。在某些实施方案中，如本文提供的J链或其功能性片段、变体和/或衍生物可具有单一氨基酸取代、插入或缺失，两个单一氨基酸取代、插入或缺失的组合(例如两个单一氨基酸取代，或一个单一氨基酸取代和一个单一氨基酸插入或缺失)，三个单一氨基酸取代、插入或缺失的组合，四个单一氨基酸取代、插入或缺失的组合，或更多个单一氨基酸取代、插入或缺失的组合，其中所述一个、两个、三个、四个、或更多个单一氨基酸取代、插入或缺失可影响包括J链或其功能性片段、变体和/或衍生物的IgM源性结合分子的血清半衰期。因此，相对于除J链或其功能性片段、变体和/或衍生物中的一个或多个单一氨基酸取代、缺失或插入之外是相同的参考IgM源性结合分子，所提供IgM源性结合分子在施用至动物后展现增加的血清半衰期，其中所述所提供结合分子与所述参考结合分子两者均以相同方式施用至相同动物物种。本文公开了可改善如本文提供的IgM源性结合分子的血清半衰期的经修饰或变异J链，并且制备和使用这类J链的方法公开于PCT公布第WO 2019/169314号中，所述公布的内容通过引用以它的整体并入本文。

在某些实施方案中，相比于参考结合分子，IgM源性结合分子的血清半衰期，例如α半衰期、β半衰期或总体半衰期，可增加至少0.1倍、至少0.5倍、至少1倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍或更多。

在某些实施方案中，如本文提供的IgM源性结合分子的J链在对应于成熟人J链(SEQ ID NO:15)的氨基酸Y102的氨基酸位置处包括氨基酸取代。就“对应于野生型人J链的氨基酸Y102的氨基酸”来说，其意指任何物种的J链的序列中与人J链中的Y102同源的氨基酸。对应于SEQ ID NO:15中的Y102的位置在至少43个其他物种的J链氨基酸序列中是保守的。参见美国专利第9,951,134号的图4，所述美国专利通过引用并入本文。在不希望受理论束缚下，据信这个突变会影响某些免疫球蛋白受体例如Fcαμ受体和/或聚合Ig受体(pIg受体)的结合。在某些实施方案中，SEQ ID NO:15的Y102可被任何氨基酸取代。在某些实施方案中，SEQ ID NO:15的Y102可被丙氨酸(A)、丝氨酸(S)或精氨酸(R)取代。在一特定实施方案中，SEQ ID NO:15的Y102可被丙氨酸取代。在一个实施方案中，J链或其功能性片段、变体和/或衍生物是变异人J链，并且包括氨基酸序列SEQ ID NO:16。

在某些实施方案中，如本文提供的IgM源性结合分子的J链或其功能性片段、变体和/或衍生物在对应于成熟人J链(SEQ ID NO:15)的氨基酸N49或氨基酸S51的氨基酸位置处包括氨基酸取代，其中S51不被苏氨酸(T)取代，或其中J链在对应于人J链(SEQ ID NO:15)的氨基酸N49与S51两者的氨基酸位置处包括氨基酸取代。同样，就“对应于野生型人J链的SEQ ID NO:15的氨基酸N49的氨基酸或对应于野生型人J链的SEQ ID NO:15的S51的氨基酸”来说，其意指任何物种的J链的序列中与人J链中的N49和/或S51同源的氨基酸。对应于SEQ ID NO:15中的N49和S51的位置在至少43个其他物种的J链氨基酸序列中是保守的。参见PCT公布第WO 2015/153912号的图4，所述公布通过引用并入本文。在不希望受理论束缚下，据信对应于SEQ ID NO:15的N49和S51的氨基酸连同对应于SEQ ID NO:15的I50的氨基酸一起包括J链中的N连接的糖基化基序，并且在N49和/或S51处的突变(除在S51处的苏氨酸取代之外)可防止在这个基序处的糖基化。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:15的N49的位置处的天冬酰胺可被任何氨基酸取代。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:15的N49的位置处的天冬酰胺可被丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、苏氨酸(T)、丝氨酸(S)或天冬氨酸(D)取代。在一特定实施方案中，对应于SEQ ID NO:15的N49的位置可被丙氨酸(A)取代。在一特定实施方案中，J链是变异人J链，并且包括氨基酸序列SEQ ID NO:17。

在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:15的S51的位置处的丝氨酸可被任何氨基酸取代。在某些实施方案中，在对应于SEQ ID NO:15的S51的位置处的丝氨酸可被丙氨酸(A)或甘氨酸(G)取代。在一特定实施方案中，对应于SEQ ID NO:15的S51的位置可被丙氨酸(A)取代。在一特定实施方案中，J链或其功能性片段、变体和/或衍生物是变异人J链，并且包括氨基酸序列SEQ ID NO:18。

在某些实施方案中，相对于参考结合分子，如本文提供的具有改善的血清半衰期的IgM源性结合分子还展现其他改进药物代谢动力学参数，例如增加的峰值血浆浓度(C

在某些实施方案中，如本文提供的IgM源性结合分子的J链或其功能性片段、变体和/或衍生物可为例如如例如在美国专利第9,951,134号中提供的经修饰J链。在某些实施方案中，经修饰J链还包括异源性多肽，其中所述异源性多肽直接或间接融合于J链或其功能性片段、变体和/或衍生物。在某一实施方案中，异源性多肽通过肽接头来融合于J链或其功能性片段、变体和/或衍生物，所述肽接头例如是由至少5个氨基酸，但至多25个氨基酸组成的肽接头。在某些实施方案中，肽接头由GGGGS(SEQ ID NO:19)、GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:20)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:21)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:22)或GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:23)组成。异源性多肽可融合于J链或其功能性片段、变体和/或衍生物的N末端，J链或其功能性片段、变体和/或衍生物的C末端，或异源性多肽可融合于J链的N末端与C末端两者。在某些实施方案中，异源性多肽包括结合结构域。在某些实施方案中，异源性多肽的结合结构域是抗体或其抗原结合片段，例如Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、单链Fv(scFv)片段、二硫键连接的Fv(sdFv)片段、或它们的任何组合。

在某些实施方案中，融合于经修饰J链的异源性多肽可包括一个或多个如本文提供的结合多肽。在某些实施方案中，融合于经修饰J链的异源性多肽可包括影响多聚结合分子的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)的多肽。用于融合于如本文提供的经修饰J链的示例性异源性多肽例如公开于美国专利第9,951,134和10,400,038号中，美国专利申请公布第US-2019-0185570和US-2018-0265596号中，所述专利中的每一者通过引用以它的整体并入本文。

在一个实施方案中，融合于经修饰J链的异源性多肽可使如本文提供的结合分子靶向特定细胞、组织或器官。举例来说，包括如本文提供的经修饰J链的五聚结合分子可包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、或十个用于结合和抑制VEGF的如上所述的VEGF-R2受体外结构域结合多肽，以及经修饰J链，所述经修饰J链包括靶向眼部的多肽，例如透明质酸结合肽(HABP)，例如肿瘤坏死因子诱导基因6蛋白的LINK结构域，例如SEQ ID NO:58的氨基酸36-129。参见例如Ghosh,JG等人,Nature Comm.8:14837(2017)。这种多聚结合分子可用于治疗退变性眼病，例如年龄相关的黄斑变性。

组织靶向的另一实例是用以靶向滑膜的滑膜内皮靶向肽(SvETP，CKSTHDRLC，SEQID NO:59)。参见例如Wythe,SE等人,Ann.Rheum Dis.72:129-135(2013)。

在另一实施方案中，融合于如本文提供的多聚结合分子的经修饰J链的异源性多肽可为靶向免疫检查点阻断物例如PD-L1的scFv抗体片段，所述scFv抗体片段处于包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、或十个用于结合和抑制TGF-β的如上所述的TGF-β-受体外结构域结合多肽的多聚结合分子中，用以阻断肿瘤微环境中由肿瘤诱导的免疫抑制。参见例如Knudson,KM等人,Oncoimmunology 7:1426519；DOI:10.1080/2162402X.2018.1426519(2018)。多种抗PD-L1抗体在本领域中是已知的。示例性抗PD-L1抗体例如描述于PCT公布第WO/2017/196867号中，所述公布通过引用以它的整体并入本文。

包括PD-L1-结合多肽的六聚和五聚IgM源性结合分子

在某些实施方案中，如本文提供的结合分子包括十个或十二个IgM源性重链恒定区或其多聚化片段，其中IgM源性重链恒定区中的至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、或十二者融合于包括PD-L1蛋白例如人PD-L1蛋白的V型和C2型外结构域的结合多肽，例如包括氨基酸序列SEQ ID NO:9的结合多肽。

在某些实施方案中，IgM源性重链恒定区包括人IgM恒定区的野生型Cμ2、Cμ3、Cμ4和tp结构域。举例来说，在某些实施方案中，如本文提供的结合分子包括包含SEQ ID NO:10的氨基酸19至587的多肽的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或十二个拷贝。结合分子的组成多肽的前体可还包括信号肽以有助于蛋白质的分泌，例如多肽可包括氨基酸序列SEQ ID NO:10。在某些实施方案中，IgM源性重链恒定区包括经修饰人IgM源性恒定区，其中修饰使结合分子的CDC活性降低或消除，其中IgM源性重链恒定区包括在Cμ3结构域中具有P311A和P313S氨基酸取代的人IgM恒定区的Cμ2、Cμ3、Cμ4和tp结构域。举例来说，在某些实施方案中，如本文提供的结合分子包括包含SEQ ID NO:11的氨基酸19至587的多肽的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或十二个拷贝。结合分子的组成多肽的前体可还包括信号肽以有助于蛋白质的分泌，例如多肽可包括氨基酸序列SEQ IDNO:11。

在某些实施方案中，IgM源性重链恒定区包括经修饰IgG铰链区，以及人IgM恒定区的野生型Cμ3、Cμ4和tp结构域。举例来说，在某些实施方案中，如本文提供的结合分子包括包含SEQ ID NO:12的氨基酸19至493的多肽的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或十二个拷贝。结合分子的组成多肽的前体可还包括信号肽以有助于蛋白质的分泌，例如多肽可包括氨基酸序列SEQ ID NO:12。在某些实施方案中，IgM源性重链恒定区包括经修饰IgG铰链区和经修饰人IgM源性恒定区，其中修饰使结合分子的CDC活性降低或消除，所述结合分子包括所述经修饰IgG铰链区，以及在Cμ3结构域中具有P311A和P313S氨基酸取代的人IgM恒定区的Cμ3、Cμ4和tp结构域。举例来说，在某些实施方案中，如本文提供的结合分子包括包含SEQ ID NO:13的氨基酸19至493的多肽的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、或十二个拷贝。结合分子的组成多肽的前体可还包含信号肽以有助于蛋白质的分泌，例如多肽可包含氨基酸序列SEQ ID NO:13。

当包括PD-L1结合多肽的结合分子是五聚的时，结合分子可还包括J链或其功能性片段、变体或衍生物。举例来说，结合分子可包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:15的野生型人J链，或包括一个或多个影响例如增加或延长结合分子的血清半衰期的氨基酸取代的变异J链，例如包括氨基酸序列SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的变异人J链。在一特定实施方案中，结合分子包括包含SEQ ID NO:11的氨基酸19至587的氨基酸序列的十个拷贝，或包含SEQ ID NO:13的氨基酸19至493的氨基酸序列的十个拷贝，以及包括氨基酸序列SEQ ID NO:16的变异J链。

包括如本文提供的PD-L1-结合多肽的六聚和五聚IgM源性结合分子可结合例如在T细胞上表达的结合配偶体PD-1的多个拷贝，由此实现通过PD-1进行的信号转导。因此，这些结合分子可充当PD-1信号转导的激动剂。这类结合分子可例如用于治疗自体免疫病症和/或炎症性病症，或用于预防移植排斥。已证明由单体或二聚PD-L1外结构域-IgG fc融合蛋白对PD-1的啮合会抑制T细胞受体介导的淋巴细胞增殖和细胞因子分泌。参见例如Freeman,G.J.等人,J.Exp.Med.192:1027-1034(2000)。相比于相等(例如摩尔相等或重量相等)数量的基于PD-L1外结构域的单体或二聚结合分子，例如包括融合于IgG Fc区的PD-L1外结构域的结合分子，如本文提供的多聚结合分子可以更高效能充当PD-1激动剂，例如以是5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、500倍或1000倍高的效能。

多核苷酸、载体和宿主细胞

本公开还提供了一种包括编码如本文所述的多聚结合分子的多肽亚单位的核酸序列的多核苷酸，例如经分离、重组和/或非天然存在的多核苷酸。就“多肽亚单位”来说，其意指结合分子、结合单元、或IgM或IgA源性重链融合蛋白的可被独立翻译的部分。实例包括但不限于如本文所述的包括融合于结合多肽或其片段的IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体的融合蛋白、J链、分泌组分、或其任何变体和/或衍生物。

在某些实施方案中，多肽亚单位可包括融合于如本文所述的结合多肽的IgM或IgM样重链恒定区或其多聚化片段和/或片段。在某些实施方案中，多核苷酸可编码包括融合于结合多肽的C末端的人IgM或IgM样恒定区或其多聚化片段和/或变体的多肽亚单位。

简要来说，可合成或从现有分子扩增编码如本文提供的多聚结合分子的多肽亚单位的核酸序列，并且以适当定向以及以同框方式插入一个或多个载体中，以致在表达后，载体将产生全长多肽亚单位。可用于这些目的的载体在本领域中是已知的。这类载体还可包括增强子和为实现所需链的表达所需的其他序列。可使用多个载体或单一载体，并且所述载体可还编码J链或其功能性片段、变体和/或衍生物。可将这个载体或这些载体转染至宿主细胞中，接着如本文提供的IgM或IgA源性融合蛋白和J链或其功能性片段、变体和/或衍生物被表达，多聚结合分子被组装，并且进行纯化。在表达后，链形成如本文提供的完全功能性多聚结合分子。可接着通过标准方法来纯化完全组装的多聚结合分子。如果需要，那么表达和纯化过程可在商业规模上进行。

本公开还提供了一种包括两种或更多种多核苷酸的组合物，其中所述两种或更多种多核苷酸共同可编码如本文提供的多聚结合分子。在某些实施方案中，组合物可包括编码融合于结合多肽或其片段的IgA或IgM重链恒定区或其多聚化片段或变体的多核苷酸，以及编码J链或其功能性片段、变体和/或衍生物的多核苷酸。在某些实施方案中，组成如本文提供的组合物的多核苷酸可位于两个单独载体例如表达载体上。这类载体由本公开所提供。在某些实施方案中，组成如本文提供的组合物的多核苷酸中的两者或更多者可位于单一载体例如表达载体上。这种载体由本公开所提供。

本公开还提供了一种宿主细胞，例如原核或真核宿主细胞，所述宿主细胞包括编码如本文提供的多聚结合分子或其任何亚单位的一种多核苷酸或两种或更多种多核苷酸；或共同编码如本文提供的多聚结合分子或其任何亚单位的一种载体或两种、三种或更多种载体。

在一相关实施方案中，本公开提供了一种产生如由本公开提供的多聚结合分子的方法，其中所述方法包括培养如本文提供的宿主细胞，以及回收所述多聚结合分子。

使用方法

本公开还提供了一种治疗需要治疗的受试者的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文提供的多聚结合分子。就“治疗有效剂量或数量”或“有效量”来说，其意指多聚结合分子的在施用时导致关于治疗受试者的正性免疫治疗响应的量。

组合物的用于治疗疾病或病症的有效剂量视许多不同因素而变化，所述因素包括施用手段、靶标部位、受试者的生理状态、受试者是人还是动物、施用的其他药物以及治疗是防治性的还是治疗性的。通常，受试者是人，但还可治疗非人哺乳动物，包括转基因哺乳动物。治疗剂量可使用为本领域技术人员所知的常规方法加以滴定以优化安全性和功效。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗需要治疗的受试者的自体免疫病症、炎症性病症、或它们的组合的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文提供的多聚结合分子。在某些实施方案中，相比于施用等量的结合相同结合配偶体的单体或二聚结合分子，向受试者施用如本文提供的多聚结合分子会产生更大效能。在某些实施方案中，单体或二聚结合分子包括与如本文提供的多聚结合分子的结合多肽相同的结合多肽。就“等量”来说，其意指例如通过分子重量，例如以总毫克数来度量的量，或替代地，意指摩尔等量，例如其中施用相等数目的分子。

在某些实施方案中，自体免疫疾病可为例如关节炎例如类风湿性关节炎、骨关节炎或强直性脊柱炎；多发性硬化症(MS)、炎症性肠病(IBD)例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎、或全身性红斑狼疮(SLE)。在某些实施方案中，炎症性疾病或病症可为例如关节炎例如类风湿性关节炎或骨关节炎或牛皮癣性关节炎、莱姆病(Lyme disease)、SLE、MS、休格连氏综合征(Sjogren’s syndrome)、哮喘、炎症性肠病、缺血、动脉粥样硬化或中风。

在其他实施方案中，本公开提供了一种用于预防移植接受者中的移植排斥的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的如本文提供的多聚结合分子。在某些实施方案中，相比于施用等量的结合相同结合配偶体的单体或二聚结合多肽，向受试者施用如本文提供的多聚结合分子会产生更大效能。在某些实施方案中，单体或二聚结合分子包括与如本文提供的多聚结合分子的结合多肽相同的结合多肽。就“等量”来说，其意指例如通过分子重量，例如以总毫克数来度量的量，或替代地，意指摩尔等量，例如其中施用相等数目的分子。

待治疗的受试者可为需要治疗的任何动物，例如哺乳动物，在某些实施方案中，受试者是人受试者。

以它的最简单形式，待施用至受试者的制剂是以常规剂型施用的如本文提供的多聚结合分子，所述多聚结合分子可与如在本文中其他地方所述的药物赋形剂、载体或稀释剂组合。

本公开的多聚结合分子可通过任何适合方法来施用，例如以胃肠外、室内、口服、通过吸入喷雾剂、经表面、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入储库的方式。如本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。

药物组合物和施用方法

制备以及向有需要的受试者施用如本文提供的多聚结合分子的方法为本领域技术人员鉴于本公开所熟知，或易于由本领域技术人员鉴于本公开所确定。施用途径可为例如口服、胃肠外、通过吸入或经表面。如本文所用的术语胃肠外包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、经直肠或经阴道施用。尽管这些施用形式被作为适合形式加以涵盖，但施用形式的另一实例将是用于注射，特别是用于静脉内或动脉内注射或滴注的溶液。适合药物组合物可包括缓冲剂(例如乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯)、任选的稳定剂(例如人白蛋白)等。

如本文所讨论，如本文提供的多聚结合分子可以药学上有效量施用以治疗有需要的受试者。就此而言，应了解所公开多聚结合分子可被配制以便有助于施用以及促进活性剂的稳定性。因此，药物组合物可包括药学上可接受的无毒无菌载体，诸如生理盐水、无毒缓冲剂、防腐剂等。如本文提供的多聚结合分子的药学上有效量意指足以实现与靶标的有效结合，并且实现治疗益处的量。适合制剂描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)第16版(1980)中。

本文提供的某些药物组合物可以可接受的剂型口服施用，所述剂型包括例如胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。某些药物组合物还可通过经鼻气雾剂或通过吸入来施用。这类组合物可采用苯甲醇或其他适合防腐剂、用以增强生物可用度的吸收促进剂、和/或其他常规增溶剂或分散剂来制备成于盐水中的溶液。

可与载体物质组合以产生单一剂型的多聚结合分子的量将例如视所治疗受试者和特定施用模式而变化。组合物可以单次剂量、多次剂量或历经确定时期以输液形式加以施用。还可调整剂量方案以提供最优所需响应(例如治疗或防治响应)。

与本公开的范围一致，可以足以产生治疗作用的量将如本文提供的多聚结合分子施用至需要疗法的受试者。可以常规剂型将如本文提供的多聚结合分子施用至受试者，所述常规剂型通过根据已知技术使本公开的多聚结合分子与常规药学上可接受的载体或稀释剂组合来制备。药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特性可由它与其一起组合的活性成分的量、施用途径和其他熟知变量决定。

本公开还提供了如本文提供的多聚结合分子制造用于治疗、预防或管理疾病或病症例如自体免疫疾病、炎症性疾病，或用于预防移植排斥的药剂的用途。

除非另外指示，否则本公开采用细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学、重组DNA和免疫学的常规技术，所述常规技术在本领域的技能的范围内。这类技术充分说明于文献中。参见例如Green和Sambrook编(2012)Molecular Cloning ALaboratory Manual(第4版；Cold Spring Harbor Laboratory Press)；Sambrook等人编(1992)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,(Cold Springs Harbor Laboratory,NY)；D.N.Glover和B.D.Hames编,(1995)DNA Cloning第2版(IRL Press),第1-4卷；Gait编(1990)Oligonucleotide Synthesis(IRL Press)；Mullis等人美国专利第4,683,195号；Hames和Higgins编(1985)Nucleic Acid Hybridization(IRL Press)；Hames和Higgins编(1984)Transcription And Translation(IRL Press)；Freshney(2016)Culture OfAnimal Cells,第7版(Wiley-Blackwell)；Woodward,J.,Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press)(1985)；Perbal(1988)A Practical Guide To Molecular Cloning；第2版(Wiley-Interscience)；Miller和Calos编(1987)Gene Transfer Vectors For MammalianCells,(Cold Spring Harbor Laboratory)；S.C.Makrides(2003)Gene Transfer andExpression in Mammalian Cells(Elsevier Science)；Methods in Enzymology,第151-155卷(Academic Press,Inc.,N.Y.)；Mayer和Walker编(1987)Immunochemical Methodsin Cell and Molecular Biology(Academic Press,London)；Weir和Blackwell编；以及Ausubel等人(1995)Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley and Sons)。

抗体工程的一般原理例如阐述于Strohl,W.R.和L.M.Strohl(2012),TherapeuticAntibody Engineering(Woodhead Publishing)中。蛋白质工程的一般原理例如阐述于Park和Cochran编(2009),Protein Engineering and Design(CDC Press)中。免疫学的一般原理例如阐述于：Abbas和Lichtman(2017)Cellular and Molecular Immunology第9版(Elsevier)中。另外，可遵循本领域中已知的标准免疫学方法，例如在Current Protocolsin Immunology(Wiley Online Library)；Wild,D.(2013),The Immunoassay Handbook第4版(Elsevier Science)；Greenfield编(2013),Antibodies,a Laboratory Manual,第2版(Cold Spring Harbor Press)；以及Ossipow和Fischer编,(2014),MonoclonalAntibodies:Methods and Protocols(Humana Press)中。

以上引用的所有参考文献以及本文引用的所有参考文献都通过引用以它们的整体并入本文。

以下实施例通过说明的方式而非通过限制的方式来提供。

实施例

实施例1：多价PD-L1-IgM融合蛋白的构建

两种编码PD-L1-IgM融合蛋白亚单位的DNA构建体由商业供应商构建。示意图提供为图3A和图3B。

第一构建体包括编码信号肽、人PD-L1的V1和C2结构域(在本文中以SEQ ID NO:8呈现的UniProtKB/Swiss-Prot：Q9NZQ7.1的氨基酸1至238)的DNA，所述DNA融合于编码人IgM恒定区的Cμ2、Cμ3、Cμ4和尾部(tp)结构域的DNA，所述人IgM恒定区在Cμ3结构域中用P311A和P313S氨基酸取代加以修饰以降低或消除补体介导的细胞毒性(参见P PCT公布第WO 2018/187702号，所述公布通过引用以它的整体并入本文)。由所述构建体编码的前体融合蛋白氨基酸序列在本文中以SEQ ID NO:11呈现，并且在裂解信号肽之后的由所述构建体编码的成熟融合蛋白氨基酸序列(“PD-L1-IgM”)在本文中呈现为SEQ ID NO:11的氨基酸19至587。结合分子的六聚形式的示意图显示为图3A。

第二构建体包括编码信号肽、人PD-L1的V1和C2结构域(在本文中以SEQ ID NO:8呈现的UniProtKB/Swiss-Prot：Q9NZQ7.1的氨基酸1至238)的DNA，所述DNA融合于编码变异人IgG2铰链区(SEQ ID NO:5)的DNA和编码人IgM恒定区的Cμ3、Cμ4和尾部(tp)结构域的DNA，所述人IgM恒定区在如上Cμ3结构域中用P311A和P313S氨基酸取代加以修饰(铰链-经修饰Cμ3、Cμ4、tp氨基酸序列以SEQ ID NO:6呈现)。由所述构建体编码的前体融合蛋白氨基酸序列在本文中以SEQ ID NO:13呈现，并且在裂解信号肽之后的由所述构建体编码的成熟融合蛋白氨基酸序列(“PD-L1-H-IgM”)在本文中呈现为SEQ ID NO:13的氨基酸19至493。结合分子的六聚形式的示意图显示为图3B。

所得DNA构建体用于使用标准方法来短暂转染Expi293细胞(ThermoFisher)。将DNA构建体单独转染以产生六聚蛋白质，或与野生型人J链共转染以产生五聚蛋白质。根据制造商推荐，使用捕集选择IgM亲和基质(BAC，Thermo Fisher目录号2890.05)来纯化多聚融合蛋白。如先前所述(参见例如PCT公布第WO/2018/017888号)，通过非还原性聚丙烯酰胺凝胶电泳和western印迹来评估所得蛋白质的适当表达和组装。

包括人PD-L1的融合于人IgG1Fc区的外结构域的纯化融合蛋白(“PD-L1-Fc”)从R&D Systems购买(目录号156-B7)。IgG-Fc构建体的示意图显示于图3C中。

实施例2：由PD-L1-IgM和PD-L1-H-IgM对PD-1表达性T细胞的活化

如下评估PD-L1-IgM和PD-L1-H-IgM融合蛋白的六聚和五聚形式使PD-1表达性T细胞活化的能力。在通过PD-1进行活化后会产生光的报告JurkatT细胞从DiscoverX(

使这些细胞与购买或如实施例1中所述产生的单体、五聚和六聚构建体接触。在37℃下在5％CO

表1 由PD-1活化测定获得的EC50

相对于IgG融合蛋白，所有基于IgM的融合蛋白都具有改善的活化EC50。

表2：本申请中呈现的序列

本公开的宽度和范围不应由任何上述示例性实施方案限制，而应仅根据以下权利要求和它们的等同物加以限定。

序列表

<110> IGM生物科学股份有限公司(IGM BIOSCIENCES, INC.)

<120> 基于IGM-FC和IGA-FC的多价结合分子

<130> 09789.021WO1

<140>

<141>

<150> 62/749,429

<151> 2018-10-23

<160> 60

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 453

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn

1 5 10 15

Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp

20 25 30

Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser

35 40 45

Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys

50 55 60

Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln

65 70 75 80

Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn

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Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys

100 105 110

Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg

115 120 125

Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile

130 135 140

Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr

145 150 155 160

Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr

165 170 175

Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln

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Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln

195 200 205

Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val

210 215 220

Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr

225 230 235 240

Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr

245 250 255

Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn

260 265 270

Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala

275 280 285

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Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg

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Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro

325 330 335

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355 360 365

Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro

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Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val

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Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala

405 410 415

His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser

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Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr

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<210> 2

<211> 453

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 2

Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn

1 5 10 15

Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp

20 25 30

Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser

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Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys

50 55 60

Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln

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Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn

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Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys

100 105 110

Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg

115 120 125

Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile

130 135 140

Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr

145 150 155 160

Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr

165 170 175

Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln

180 185 190

Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln

195 200 205

Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val

210 215 220

Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr

225 230 235 240

Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr

245 250 255

Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn

260 265 270

Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala

275 280 285

Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr

290 295 300

Val Thr His Thr Asp Leu Ala Ser Asp Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg

305 310 315 320

Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro

325 330 335

Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu

340 345 350

Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg

355 360 365

Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro

370 375 380

Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val

385 390 395 400

Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala

405 410 415

His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser

420 425 430

Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr

435 440 445

Ala Gly Thr Cys Tyr

450

<210> 3

<211> 349

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 3

Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg

1 5 10 15

Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala

20 25 30

Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly

35 40 45

Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala

50 55 60

Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp

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His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro

100 105 110

Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala

115 120 125

Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp

130 135 140

Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly

145 150 155 160

Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala

165 170 175

Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn

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Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser

195 200 205

Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg

210 215 220

Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg

225 230 235 240

Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp

245 250 255

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Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr

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325 330 335

Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr

340 345

<210> 4

<211> 349

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 4

Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg

1 5 10 15

Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala

20 25 30

Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly

35 40 45

Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala

50 55 60

Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp

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His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro

100 105 110

Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala

115 120 125

Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp

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Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly

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Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala

165 170 175

Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn

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Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu Ala Ser

195 200 205

Ser Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg

210 215 220

Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu Arg

225 230 235 240

Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp

245 250 255

Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys

260 265 270

Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr

275 280 285

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Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val

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Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn

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Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr

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<210> 5

<211> 18

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 5

Val Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

1 5 10 15

Ala Pro

<210> 6

<211> 255

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 6

Val Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

1 5 10 15

Ala Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala Ile Pro Pro Ser

20 25 30

Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val

35 40 45

Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Ser Trp Thr Arg Gln

50 55 60

Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu Ser His Pro

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Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile Cys Glu Asp Asp

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Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu

100 105 110

Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly Val Ala Leu

115 120 125

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Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr Gly Phe Ser Pro

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<210> 7

<211> 255

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 7

Val Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

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Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 8

Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu

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Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr

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Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu

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Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val

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165 170 175

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Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr

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Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu

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225 230 235 240

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Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 9

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115 120 125

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<210> 11

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<220>

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 12

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<212> PRT

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 13

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<400> 14

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<400> 15

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<210> 16

<211> 137

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 16

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<210> 17

<211> 137

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 17

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<210> 18

<211> 137

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 18

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<210> 19

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<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 19

Gly Gly Gly Gly Ser

1 5

<210> 20

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 20

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10

<210> 21

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 21

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1 5 10 15

<210> 22

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 22

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 23

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 23

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

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<211> 353

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 24

Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr

1 5 10 15

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130 135 140

Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe

145 150 155 160

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165 170 175

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 25

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Gln Ser Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys

275 280 285

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Gly Arg Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly

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<210> 30

<211> 244

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 30

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 31

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 32

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<210> 33

<211> 281

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 33

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245 250 255

Leu Tyr Val Asn Val Ser Glu Leu Ser Leu Val Asn Phe Glu Glu Ser

260 265 270

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275 280

<210> 34

<211> 254

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 34

Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro

1 5 10 15

Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val

20 25 30

Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe

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Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser

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<211> 281

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 35

Met Ala Met Met Glu Val Gln Gly Gly Pro Ser Leu Gly Gln Thr Cys

1 5 10 15

Val Leu Ile Val Ile Phe Thr Val Leu Leu Gln Ser Leu Cys Val Ala

20 25 30

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65 70 75 80

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85 90 95

Glu Glu Thr Ile Ser Thr Val Gln Glu Lys Gln Gln Asn Ile Ser Pro

100 105 110

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115 120 125

Thr Arg Gly Arg Ser Asn Thr Leu Ser Ser Pro Asn Ser Lys Asn Glu

130 135 140

Lys Ala Leu Gly Arg Lys Ile Asn Ser Trp Glu Ser Ser Arg Ser Gly

145 150 155 160

His Ser Phe Leu Ser Asn Leu His Leu Arg Asn Gly Glu Leu Val Ile

165 170 175

His Glu Lys Gly Phe Tyr Tyr Ile Tyr Ser Gln Thr Tyr Phe Arg Phe

180 185 190

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195 200 205

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210 215 220

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Ser Ile Tyr Gln Gly Gly Ile Phe Glu Leu Lys Glu Asn Asp Arg Ile

245 250 255

Phe Val Ser Val Thr Asn Glu His Leu Ile Asp Met Asp His Glu Ala

260 265 270

Ser Phe Phe Gly Ala Phe Leu Val Gly

275 280

<210> 36

<211> 199

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 36

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195

<210> 37

<211> 288

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 37

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1 5 10 15

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Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile

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Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile

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<210> 40

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 40

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 41

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<212> PRT

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<400> 44

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Val

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 45

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 47

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Arg Leu Arg Leu Arg Leu Gly Gln Ala Ser Met Thr Ala Ser Pro Pro

165 170 175

Gly Ser Leu Arg Ala Ser Asp Trp Val Ile Leu Asn Cys Ser Phe Ser

180 185 190

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195 200 205

Gly Arg Val Pro Val Arg Glu Ser Pro His His His Leu Ala Glu Ser

210 215 220

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225 230 235 240

Cys Ile Leu Thr Tyr Arg Asp Gly Phe Asn Val Ser Ile Met Tyr Asn

245 250 255

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260 265 270

Gly Ala Gly Ser Arg Val Gly Leu Pro Cys Arg Leu Pro Ala Gly Val

275 280 285

Gly Thr Arg Ser Phe Leu Thr Ala Lys Trp Thr Pro Pro Gly Gly Gly

290 295 300

Pro Asp Leu Leu Val Thr Gly Asp Asn Gly Asp Phe Thr Leu Arg Leu

305 310 315 320

Glu Asp Val Ser Gln Ala Gln Ala Gly Thr Tyr Thr Cys His Ile His

325 330 335

Leu Gln Glu Gln Gln Leu Asn Ala Thr Val Thr Leu Ala Ile Ile Thr

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Leu Asp Thr Pro Ser Gln Arg Ser Phe Ser Gly Pro Trp Leu Glu Ala

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Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Pro Trp Gln Cys Gln Leu Tyr Gln

405 410 415

Gly Glu Arg Leu Leu Gly Ala Ala Val Tyr Phe Thr Glu Leu Ser Ser

420 425 430

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435 440 445

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<210> 48

<211> 220

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 48

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 49

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Met Val Glu Gly Leu Gln Val Thr Val Pro Asp Lys Lys Lys Val Ala

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Met Leu Phe Gln Pro Thr Val Leu Arg Cys His Phe Ser Thr Ser Ser

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<210> 55

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<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 55

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<210> 56

<211> 1338

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 56

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1145 1150 1155

Gln Ala Asn Val Gln Gln Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Pro Ile Asn

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1175 1180 1185

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Asn Ser Gly Ser Ser Asp Asp Val Arg Tyr Val Asn Ala Phe Lys

1205 1210 1215

Phe Met Ser Leu Glu Arg Ile Lys Thr Phe Glu Glu Leu Leu Pro

1220 1225 1230

Asn Ala Thr Ser Met Phe Asp Asp Tyr Gln Gly Asp Ser Ser Thr

1235 1240 1245

Leu Leu Ala Ser Pro Met Leu Lys Arg Phe Thr Trp Thr Asp Ser

1250 1255 1260

Lys Pro Lys Ala Ser Leu Lys Ile Asp Leu Arg Val Thr Ser Lys

1265 1270 1275

Ser Lys Glu Ser Gly Leu Ser Asp Val Ser Arg Pro Ser Phe Cys

1280 1285 1290

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1295 1300 1305

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1310 1315 1320

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1325 1330 1335

<210> 57

<211> 431

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 57

Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu

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260 265 270

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

275 280 285

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

290 295 300

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

305 310 315 320

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

325 330 335

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

340 345 350

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

355 360 365

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370 375 380

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

385 390 395 400

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

405 410 415

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

420 425 430

<210> 58

<211> 277

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 58

Met Ile Ile Leu Ile Tyr Leu Phe Leu Leu Leu Trp Glu Asp Thr Gln

1 5 10 15

Gly Trp Gly Phe Lys Asp Gly Ile Phe His Asn Ser Ile Trp Leu Glu

20 25 30

Arg Ala Ala Gly Val Tyr His Arg Glu Ala Arg Ser Gly Lys Tyr Lys

35 40 45

Leu Thr Tyr Ala Glu Ala Lys Ala Val Cys Glu Phe Glu Gly Gly His

50 55 60

Leu Ala Thr Tyr Lys Gln Leu Glu Ala Ala Arg Lys Ile Gly Phe His

65 70 75 80

Val Cys Ala Ala Gly Trp Met Ala Lys Gly Arg Val Gly Tyr Pro Ile

85 90 95

Val Lys Pro Gly Pro Asn Cys Gly Phe Gly Lys Thr Gly Ile Ile Asp

100 105 110

Tyr Gly Ile Arg Leu Asn Arg Ser Glu Arg Trp Asp Ala Tyr Cys Tyr

115 120 125

Asn Pro His Ala Lys Glu Cys Gly Gly Val Phe Thr Asp Pro Lys Gln

130 135 140

Ile Phe Lys Ser Pro Gly Phe Pro Asn Glu Tyr Glu Asp Asn Gln Ile

145 150 155 160

Cys Tyr Trp His Ile Arg Leu Lys Tyr Gly Gln Arg Ile His Leu Ser

165 170 175

Phe Leu Asp Phe Asp Leu Glu Asp Asp Pro Gly Cys Leu Ala Asp Tyr

180 185 190

Val Glu Ile Tyr Asp Ser Tyr Asp Asp Val His Gly Phe Val Gly Arg

195 200 205

Tyr Cys Gly Asp Glu Leu Pro Asp Asp Ile Ile Ser Thr Gly Asn Val

210 215 220

Met Thr Leu Lys Phe Leu Ser Asp Ala Ser Val Thr Ala Gly Gly Phe

225 230 235 240

Gln Ile Lys Tyr Val Ala Met Asp Pro Val Ser Lys Ser Ser Gln Gly

245 250 255

Lys Asn Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Asn Lys Asn Phe Leu Ala Gly

260 265 270

Arg Phe Ser His Leu

275

<210> 59

<211> 9

<212> PRT

<213> 未知(Unknown)

<220>

<223> 未知的描述：滑膜内皮靶向肽

<400> 59

Cys Lys Ser Thr His Asp Arg Leu Cys

1 5

<210> 60

<211> 453

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 60

Gly Ser Ala Ser Ala Pro Thr Leu Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn

1 5 10 15

Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp

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35 40 45

Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys

50 55 60

Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln

65 70 75 80

Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn

85 90 95

Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys

100 105 110

Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg

115 120 125

Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile

130 135 140

Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr

145 150 155 160

Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr

165 170 175

Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Gly Gln

180 185 190

Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln

195 200 205

Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val

210 215 220

Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr

225 230 235 240

Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr

245 250 255

Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn

260 265 270

Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala

275 280 285

Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr

290 295 300

Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg

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Pro Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro

325 330 335

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340 345 350

Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg

355 360 365

Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro

370 375 380

Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val

385 390 395 400

Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala

405 410 415

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420 425 430

Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr

435 440 445

Ala Gly Thr Cys Tyr

450