一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

摘要

本发明提供一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，包括以下步骤：(1)将二甲苯磺酸钠、亚硫酸氢钠加入无菌注射水中，搅拌溶解，得到第一混合溶液(2)将奥美拉唑钠加入无菌注射水中，常温下搅拌溶解，得到第二混合溶液(3)将步骤(1)第一混合溶液加入步骤(2)第二混合溶液中得到总混合溶液，加入无菌注射用水，之后再加入枸橼酸钠调节pH值，搅拌溶解，总混合溶液与无菌注射用水的质量比为1：8～12；(4)将步骤(3)制备混合溶液进行过滤，将过滤后混合溶液倒入玻璃瓶中，冷冻干燥，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。采用本发明制备奥美拉唑钠冻干粉针剂溶液澄清、稳定性能好，主药含量高。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故奥美拉唑钠抑酸能力强大。注射用奥美拉唑钠临床应用较广泛，药效迅速，可减少胃肠道粘膜的刺激性,且冻干粉针剂易于贮藏、方便运输且更能保证无菌无热原。现有的奥美拉唑钠冻干粉针剂在高温、氧化、光照和酸性条件下易发生降解，稳定性不佳，现急需一种方法，解决上述问题，以提高奥美拉唑钠冻干粉针剂稳定性。

发明内容

鉴以此，本发明提出一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，制备奥美拉唑冻干粉溶液澄清、稳定性能好，主药含量高。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将二甲苯磺酸钠、亚硫酸氢钠加入无菌注射水中，搅拌溶解，得到第一混合溶液，所述无菌注射水温度为75～90℃；

(2)将奥美拉唑钠加入无菌注射水中，常温下搅拌溶解，得到第二混合溶液，所述奥美拉唑钠与无菌注射水的质量比为1:5～8；

(3)将步骤(1)第一混合溶液加入步骤(2)第二混合溶液中得到总混合溶液，加入无菌注射用水，之后再加入枸橼酸钠调节pH值，搅拌溶解，总混合溶液与无菌注射用水的质量比为1：8～12；

(4)将步骤(3)制备混合溶液进行过滤，将过滤后混合溶液倒入玻璃瓶中，冷冻干燥，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

优选的，步骤(1)和(2)中，按重量份计，奥美拉唑钠40～80份、二甲苯磺酸钠2～5份、亚硫酸氢钠80～120份、无菌注射水1000～1800份。

优选的，步骤(1)和步骤(2)中，所述搅拌时间为20～30分钟，步骤(3)中，所述搅拌时间为30～60分钟。

优选的，步骤(3)中，所述枸橼酸钠浓度为0.1～0.2mol/L，调节PH值为10.1～11.1。

优选的，步骤(5)中，所述玻璃瓶为已进行高温灭菌处理。

优选的，步骤(5)中，所述冷冻干燥，包括以下步骤：

(1)预冻处理：将样品放入冻干机冷冻干燥，先在-25℃预冻2h，然后在-40℃预冻2h；

(2)低温干燥处理：将步骤(1)样品以3～5℃/h速率升温至2℃，然后在2℃下低温干燥18～24h；

(3)升温再干燥处理：将步骤(2)样品以5℃/h速率升温至40℃，然后在40℃下干燥3h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明使用的奥美拉唑钠冻干粉针剂，以奥美拉唑钠为主药，二甲苯磺酸钠为增溶剂、亚硫酸氢钠为抗氧剂，制备奥美拉唑钠充分溶解在无菌注射用水中，抗氧剂亚硫酸氢钠以防止金属离子对药物自身氧化作用，pH值对奥美拉唑钠冻干粉针剂溶液的稳定性有很大影响，当pH值呈现酸性时使得溶液浑浊、变色、甚至出现沉淀，本发明在制备冻干粉针剂过程中用枸橼酸钠调节pH值，使溶液保持在10.1～11.1范围，本发明制备奥美拉唑钠冻干粉针剂方法是先将二甲苯磺酸钠、亚硫酸氢钠在已加热过无菌注射用水中充分溶解制得第一混合溶液，再在常温下溶解奥美拉唑钠，配制第二混合溶液，两种溶液混合后再加入无菌注射用水，设置优质配比，分两步避免奥美拉唑钠在高温分解导致含量降低，所得产品质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性；冷冻干燥步骤先进行梯度预冻处理，而后低温干燥处理，最后再升温再干燥处理，使得制备出奥美拉唑钠冻干粉针剂更均匀稳定，再在零下25制备出奥美拉唑冻干粉溶液澄清、稳定性能好，主药含量高。

具体实施方式

为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。

本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将二甲苯磺酸钠、亚硫酸氢钠加入75℃的无菌注射水中，搅拌溶解，得到第一混合溶液；

(2)将奥美拉唑钠加入无菌注射水中，奥美拉唑钠与无菌注射水的质量比为1:5，常温下搅拌溶解，得到第二混合溶液，；

(3)将步骤(1)第一混合溶液加入步骤(2)第二混合溶液中得到总混合溶液，加入无菌注射用水，之后再加入枸橼酸钠调节pH值，搅拌溶解，总混合溶液与无菌注射用水的质量比为1：8；

(4)将步骤(3)制备混合溶液进行过滤，将过滤后混合溶液倒入玻璃瓶中，冷冻干燥，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

冷冻干燥具体包括以下步骤：

(1)预冻处理：将样品放入冻干机冷冻干燥，先在-25℃预冻2h，然后在-40℃预冻2h；

(2)低温干燥处理：将步骤(1)样品以3～5℃/h速率升温至2℃，然后在2℃下低温干燥18h；

(3)升温再干燥处理：将步骤(2)样品以5℃/h速率升温至40℃，然后在40℃下干燥3h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

实施例2

奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将二甲苯磺酸钠、亚硫酸氢钠加入80℃无菌注射水中，搅拌溶解，得到第一混合溶液；

(2)将奥美拉唑钠加入无菌注射水中，奥美拉唑钠与无菌注射水的质量比为1:6，常温下搅拌溶解，得到第二混合溶液；

(3)将步骤(1)第一混合溶液加入步骤(2)第二混合溶液中得到总混合溶液，加入无菌注射用水，之后再加入枸橼酸钠调节pH值，搅拌溶解，总混合溶液与无菌注射用水的质量比为1：10；

(4)将步骤(3)制备混合溶液进行过滤，将过滤后混合溶液倒入玻璃瓶中，冷冻干燥，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

冷冻干燥具体包括以下步骤：

(1)预冻处理：将样品放入冻干机冷冻干燥，先在-25℃预冻2h，然后在-40℃预冻2h；

(2)低温干燥处理：将步骤(1)样品以3～5℃/h速率升温至2℃，然后在2℃下低温干燥20h；

(3)升温再干燥处理：将步骤(2)样品以5℃/h速率升温至40℃，然后在40℃下干燥3h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

实施例3

奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将二甲苯磺酸钠、亚硫酸氢钠加入无菌注射水中，搅拌溶解，得到第一混合溶液，所述无菌注射水温度为80℃；

(2)将奥美拉唑钠加入无菌注射水中，常温下搅拌溶解，得到第二混合溶液，所述奥美拉唑钠与无菌注射水的质量比为1:8；

(3)将步骤(1)第一混合溶液加入步骤(2)第二混合溶液中得到总混合溶液，加入无菌注射用水，之后再加入枸橼酸钠调节pH值，搅拌溶解，总混合溶液与无菌注射用水的质量比为1：8；

(4)将步骤(3)制备混合溶液进行过滤，将过滤后混合溶液倒入玻璃瓶中，冷冻干燥，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

冷冻干燥具体包括以下步骤：

(1)预冻处理：将样品放入冻干机冷冻干燥，先在-25℃预冻2h，然后在-40℃预冻22h；

(2)低温干燥处理：将步骤(1)样品以3～5℃/h速率升温至2℃，然后在2℃下低温干燥22；

(3)升温再干燥处理：将步骤(2)样品以5℃/h速率升温至40℃，然后在40℃下干燥3h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

实施例4

奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将二甲苯磺酸钠、亚硫酸氢钠加入90℃无菌注射水中，搅拌溶解，得到第一混合溶液；

(2)将奥美拉唑钠加入无菌注射水中，奥美拉唑钠与无菌注射水的质量比为1:8，常温下搅拌溶解，得到第二混合溶液；

(3)将步骤(1)第一混合溶液加入步骤(2)第二混合溶液中得到总混合溶液，加入无菌注射用水，之后再加入枸橼酸钠调节pH值，搅拌溶解，总混合溶液与无菌注射用水的质量比为1：12；

(4)将步骤(3)制备混合溶液进行过滤，将过滤后混合溶液倒入玻璃瓶中，冷冻干燥，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

冷冻干燥具体包括以下步骤：

(1)预冻处理：将样品放入冻干机冷冻干燥，先在-25℃预冻2h，然后在-40℃预冻2h；

(2)低温干燥处理：将步骤(1)样品以3～5℃/h速率升温至2℃，然后在2℃下低温干燥24h；

(3)升温再干燥处理：将步骤(2)样品以5℃/h速率升温至40℃，然后在40℃下干燥3h，得到奥美拉唑钠冻干粉针剂。

对比例1

本对比例与实施例1的区别在于，步骤(1)中，不加入二甲苯磺酸钠、亚硫酸氢钠。

对比例2

本对比例与实施例1的区别在于，步骤(2)中，奥美拉唑钠与无菌注射水的质量比为1:15。

对比例3

本对比例与实施例2的区别在于，步骤中(1)和步骤(2)中，直接将二甲苯磺酸钠、亚硫酸氢钠、奥美拉唑钠溶解于无菌注射用水。

对比例4

本对比例与实施例2的区别在于，步骤(4)中，冷冻干燥中第一步预冻处理：将样品放入冻干机冷冻干燥，在-40℃预冻4h；

一、将上述实施例1～4以及对比例1～4制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂质量标准测试，如表一所示：

上述结果表明本发明制得奥美拉唑钠冻干粉针剂产品性状为类白色疏松块状物，溶液澄清、稳定性能好，水分含量低、溶液pH值符合规定，主药含量高。另外，对实施例1～4以及对比例1～4制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂采用酸碱度测定法测试溶液pH值，取溶液的澄清度与颜色项下的溶液，依法测定，本品pH值在10.1～11.1，符合规定。对溶液的澄清度与颜色测试是采用紫外-可见分光光度法，取本品5瓶，加水适量使溶解并制成每lml中约含奥美拉唑4.0mg的溶液，依法检测，溶液澄清；取溶液，照紫外-可见分光光度法，在440nm的波长处测定，吸光度小于0.1，符合规定。采用高效液相色谱法对主要含量测试，色谱柱选用辛基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为280nm，柱温为25℃，进样量为20μl，流速为1.0ml/min，流动相选用0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH至7.8)-乙腈(73:27)，含奥美拉唑钠以奥美拉唑计，标示量在95.0％～105.0％范围，符合规定，但是，对比例1-4未按照本发明制备奥美拉唑钠冻干粉针剂，主药含量明显下降，另外，温度影响溶液的澄清度，随温度升高，本品稳定性变差。

二、采用本发明制得奥美拉唑钠冻干粉针剂对细菌内毒素方法验证和总结

根据中国药典2020年版四部通则1143细菌内毒素检查法的有关规定，进行本品的细菌内毒素检查法方法学验证与检查。

表2细菌内毒素方法验证

结论：该方法在本实验室条件下对细菌内毒素方法验证，产品符合规定。

三、采用本发明制得奥美拉唑钠冻干粉针剂对无菌方法验证总结

根据中国药典2020年版四部通则1101无菌检查法的有关规定，进行本品的无菌检查法方法学验证与检查。

表3无菌方法验证

结论：采用本方法进行本品无菌的检测，产品符合规定。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。