作为GABAA A5受体调节剂的双环衍生物

摘要

本发明提供式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型，其对γ‑氨基丁酸A受体亚单元α5具有亲和性及选择性且充当为GABAAα5负向别构调节剂，由此有用于治疗或预防与GABAAα5受体相关的疾病，提供其制备方法、包含它们单独或与一种或多种其他活性成分组合的药物组合物及它们作为药物的用途。

说明书

【技术领域】

本发明提供对γ-氨基丁酸A受体亚单元α5(GABA

【背景技术】

γ-氨基丁酸(GABA)为中枢神经系统中主要的抑制性神经传导物。对GABA敏感的受体分为两个主要家族：配体门控GABA

配体门控GABA

这些含α5的受体主要为突触外受体且调整持续性抑制作用(tonic inhibition)(Caraiscos等人的Proc Natl Acad Sci USA2004,101:3662-3667)。它们对海马及皮层主要神经元的兴奋性的抑制效应可解释α5GABA

作用在BDZ-位点上的早期调节剂为具有抗焦虑、镇静、麻醉或抗惊厥效力的GABA增强剂或具有认知增强效应的部分阻断剂(或者称为反向激动剂或负向别构调节剂(NAM))的非选择性化合物。GABA

α5亚单元的缺失揭露了含α5的受体在神经可塑性(Martin等人的J Neurosci2010,30:5269-5282)及高频率神经网络振荡(Glykis等人的J Neurosci 2008 28:1421-1426)中的角色，从根本上涉及注意力、讯息处理和记忆的过程。在遗传上或药理上降低的α5亚单元功能导致啮齿动物模式的认知能力的显著改善(

与非选择性药物相比，由于α5GABA

因此，对α5GABA

作用在GABA

作为NR1 H4(类法尼醇(farnesoid)X或FXR)受体激动剂的特定的异噁唑和三唑衍生物说明于例如WO 2017/133521 A1、WO 2013/007387 A1、WO 2008/157270 A1或WO 2007/140174 A2中。而且，作为LXR(肝X受体)调节剂的四氢异喹啉衍生物揭示于例如WO 2007/047991 A1中。

尽管有许多GABA

【发明内容】

本发明提供式(I)的化合物

其中，

A代表

R

n和m各自独立地为1或2，

R

R

R

和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物，其用于治疗或预防与GABA

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物的用途，其用于制造用于治疗或预防与GABA

本发明提供用于治疗或预防与GABA

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合用途，其用于治疗或预防与GABA

本发明提供含有如上文定义的式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物。

本发明提供包含如上文定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合的药物(组合药物组合物)。

本发明提供含有单独或与一种或多种其他活性成分组合的如上文定义的式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物，其用于治疗或预防与GABA

本发明提供用于制造如上文定义的式(I)的化合物的方法。

本发明还提供含有单独或与一种或多种其他活性成分组合的如上文定义的式(I)的化合物的药物组合物的化学或药物制剂。

【具体实施方式】

本发明提供对含有γ-氨基丁酸A受体的α5亚单元(GABA

本发明关于式(I)的化合物

其中

A代表

R

n和m各自独立地为1或2，

R

R

R

和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。

除非另有其他定义，否则本文所使用的所有技术及科学术语具有与本领域普通技术人员共同理解的相同意义。尽管类似或等同于那些本文所述的方法及材料可用于本发明的实施或测试，但是在下文说明适合的方法及材料。

所使用的命名是基于IUPAC系统命名，除非另有其他指示。

出现在结构的碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价数在本文表示氢的存在，除非另有其他指示。

本文所使用的通用术语的定义于下文说明，无论所讨论的术语是否单独或与其他群组组合呈现。

“任选的”或“任选地”意指随后说明的事件或状况可能但未必会发生，且该说明包括事件或状况发生的事例及不发生的事例。

术语“取代基”表示置换母体分子上的氢原子的一个原子或一组原子。

术语“经取代”表示指定的基团携有一个或多个取代基。

当指示取代基的数目时，则术语“一个或多个”是指一个取代基至最高可能数目的取代基的范围，即以取代基置换一个氢至最多置换所有的氢。优选一、二或三个取代基在给出的原子上(尤其为碳原子上)。

在任何基团可携带多个取代基且提供多种可能的取代基的情况下，取代基是经独立地选择且未必为相同的。

术语“未经取代”意指指定的基团未携有任何取代基。

术语“任选地经取代”意指指定的基团的任何原子未经取代或经一个或多个独立地选自可能的取代基群组的取代基取代。当指示取代基的数目时，则术语“一个或多个”意指一个取代基至最高可能数目的取代基，即以取代基置换一个氢至最多置换所有的氢。可能的取代基包括但不限于C

单独或与其他基团组合的术语“C

单独或与其他基团组合的术语“C

单独或与其他基团组合的术语“-S(O)

单独或与其他基团组合的术语“卤素”、“卤代(halo)”或“卤化物”是指氟(fluoro)(氟(fluorine))、氯(chloro)(氯(chlorine))、溴(bromo)(溴(bromine))或碘(iodo)(碘(iodine))，优选为氟(氟)、氯(氯)或溴(溴)。优选的卤素为氟和氯。

单独或与其他基团组合的术语“卤代C

单独或与其他基团组合的术语“碳环”是指包含3至14个碳环原子的单价单环或双环、稠合或桥连、饱和、单-或双-不饱和或芳族环系统。术语“环烷基”是指包含3至10个碳环原子的单价单环或双环、稠合或桥连、饱和碳环基团。实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或金刚烷及类似者。优选的环烷基为单环。优选的单环状环烷基为3至6元。术语“环烯基”是指包含3至10个碳环原子的单价单环或双环、稠合或桥连、单-或双-不饱和碳环基团。实例包括环丁烯、环戊烯、环戊二烯、环己烯、环己二烯、环庚烯、十氢萘及类似者。优选的环烯基为单环。优选的单环状环烯基为4至6元。术语“芳基”是指包含6至14个碳环原子的单价、单-或双环芳族碳环基团。双环芳基包含至少一个芳族碳环基团。实例包括苯基、二氢茚、茚、萘基、二氢萘(dialin)、四氢萘、蒽基、薁基(azulenyl)、二氢茚基及类似者。优选的芳基为6至10元。优选的芳基为单环。优选的单环芳基为苯基。

单独或与其他基团组合的术语“杂环”是指包含1、2、3或4个独立地选自N、O及S的环杂原子，其余环原子为碳的3至10个环原子的单价饱和或部分不饱和单环、双环、稠合、桥连或螺环系统。优选的杂环为单环。单环杂环的实例为氮丙啶、2H-氮并环(azirine)、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、吡唑啉、四氢呋喃、二氢呋喃、二氧杂环戊烷(dioxolane)、四氢噻吩、噁唑烷、二氢噁唑、异噁唑烷、氧硫杂环戊烷、环丁砜、噻唑烷、噻唑烷二酮、琥珀酰亚胺、噁唑烷酮、尿囊素、哌啶、哌啶酮、哌嗪、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、二氢吡喃、四氢吡啶、二噁烷、硫杂环己烷(thiane)、二硫杂环己烷、1,1-二氧代基硫杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、1,1-二氧代基硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、高哌嗪、氧氮杂环庚烷基及类似者。优选的单环杂环为4至6元。优选的单环杂环为饱和的。双环、稠合、桥连或螺杂环的实例为双稠吡咯烷(pyrrolizidine)、二氢吡咯并吡咯、四氢吡咯并吡咯、呋喃并吡咯、噻吩并吡咯、吲哚啉、吲哚、异吲哚、苯并异噻唑酮、十氢异喹啉、十氢喹啉、四氢喹啉、二氢喹啉、二氢异喹啉、色烯、异色烯、苯并噁嗪、奎宁环、氮杂金刚烷、螺[环丁烷-1,3’-吲哚]、1-氧杂螺[4.5]癸烷、1,6-氧杂螺[3.4]辛烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、四氢-螺[异苯并呋喃-1,2’-吡喃]、1-氧杂螺[4.4]壬烷-2-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷、1,3-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-酮、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷、1,4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮、1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮及类似者。

单独或与其他基团组合的术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自N、O及S的杂原子，其余环原子为碳的5至12个环原子的单价、杂环芳族、单-或双环状环系统。双环杂芳基包含至少一个芳族环。杂芳基的实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、吡嗪、吡唑、哒嗪、嘧啶、三嗪、氮杂

术语“本发明的化合物(compound(s)of this invention)”,“本发明的化合物(compound(s)of the present invention)”或“如上文定义的式(I)的化合物”是指式(I)的化合物和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。而且，如下文所定义的A、R

术语“盐”是指药学上可接受的盐和/或药学上不可接受的盐。

术语“药学上可接受的盐”是指保留式(I)的化合物的生物学效力和性质且可用适合的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规的酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，诸如但不限于衍生自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸和过氯酸的盐，及衍生自各种有机酸的盐，诸如但不限于衍生自乙酸、丙酸、苯甲酸、乙醇酸、苯基乙酸、水杨酸、丙二酸、马来酸、油酸、双羟萘酸、棕榈酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、谷氨酸、富马酸及类似者的盐。碱加成盐的实例为衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化四级铵(诸如氢氧化四甲铵)的盐。这些盐时常展现比用于它们制备的化合物更有利的溶解性质且因此更适合用于制备各种药物调配物。

“药学上不可接受的盐”对式(I)的化合物的纯化或分离可能优选且因此也在本发明的范围内。

术语“前药”是指根据本发明的式(I)的化合物的衍生物，其本身不具有治疗效应，但是含有在体外化学或代谢降解(生物转化)后变成负责治疗效应的“生物活性代谢物”的这些基团。与本发明的式(I)的化合物相关联的这些分解基团(特别为那些适合于前药的基团)为本技术中已知且也可应用于本发明的化合物(Rautio等人的Nature Reviews-DrugDiscovery 2008,7:255-270)。

式(I)的化合物可以各种几何异构体形式存在。另外，特定的式(I)的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此以立体异构体形式及非对映异构体形式存在。术语“立体异构体”表示具有相同的分子连接性及键多重性，但其原子的空间排列不同的化合物。所有这些化合物(诸如顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、消旋体、对映异构体的非消旋性混合物、实质上纯的对映异构体和纯的对映异构体)在本发明的范围内。实质上纯的对映异构体含有至多5wt％，优选为2wt％，最优选为1wt％的相应的相反的对映异构体。

光学异构体可通过已知的方法分解消旋性混合物而制得，例如通过使用光学活性酸或碱以形成非对映异构体盐或通过形成共价非对映异构体。适合的酸包括例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体混合物可基于它们物理和/或化学差异而分离成个别的非对映异构体，该分离是通过那些本领域技术人员已知的方法，诸如色谱法或分段结晶。接着光学活性碱或酸从经分离的非对映异构体盐释放。分离光学异构体的各种方法包括通过衍化而任选地使用的手性色谱法(例如手性HPLC柱)，以达到最大的对映异构体分离为目标。适当的手性HPLC柱为Diacel柱，诸如CHIRALPAK或CHIRALCEL柱，其可依要求常规地选择。在适用的情况下，也可使用通过衍化而进行的酶催化分离。式(I)的光学活性化合物也可使用光学活性起始材料及使用手性合成法而无需消旋化反应条件来制备。

式(I)的化合物可以各种多晶型形式存在。如本技术中已知，多晶型性为化合物以一种以上的结晶形式(即多晶型形式)结晶的能力。特定化合物的多晶型形式可以相同的化学式或组成定义，而它们的化学结构不同，如两种不同的化学化合物的结晶结构。

式(I)的化合物及其盐也可以溶剂合物或水合物存在，它们也在本发明的范围内。术语“溶剂合物”是指溶剂与溶质的非共价化学计量或非化学计量组合。术语“水合物”是指水与溶质的非共价化学计量或非化学计量组合。

本发明提供包含至少一种如上文定义的式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物。

本发明提供包含如上文定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合的药物组合物。药物组合物可包含一起呈单一剂型或单独的至少一种本发明的化合物及一种或多种其他活性成分。组合的组合物可同时、分开或依序给予。

术语“药物组合物”(或“组合物”)是指欲给予有其需要的个体(例如人类)的包含治疗有效量的活性成分与药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液。

本发明还关于药物组合物的化学及药物制剂。

本发明的药物组合物可调配成各种药物调配物，诸如但不限于固体经口剂型，诸如片剂(例如颊内、舌下、泡腾、可咀嚼、经口可分散)、胶囊、丸剂、药丸、可经口分散膜、粒剂、粉剂；液体调配物，诸如溶液、乳液、悬浮液、糖浆、酏剂、滴剂；肠胃外剂型、诸如静脉内注射液、肌内注射液、皮下注射液；其他形式的药、诸如眼滴剂、半固体眼用制剂、半固体皮肤制剂(诸如软膏、乳膏、糊剂)、透皮治疗系统、栓剂、直肠胶囊、直肠溶液、乳液和悬浮液等。

本发明的药物组合物可以各种方式给予，诸如但不限于经口、直肠、粘液、透皮或经肠给予；肠胃外给予、包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及关节内、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射和眼滴剂。

可选择地，化合物可经局部而不经全身给予，例如经常以调节释放型调配物直接注射化合物至肾脏或心脏。另外，药物可以靶向载体系统给予，例如在组织特异性抗体囊封的脂质体内。脂质体选择性地转移活性剂至靶器官供其吸收。

药物组合物可以各种方式及各种药物形式给予。本发明的化合物可以单独或与药学上可接受的赋形剂组合的单一或多个剂量给予。达成适当的治疗效应所需的剂量可广泛地改变，且总是必须适合于有关疾病的程度、欲治疗的患者的状况与体重和对活性成分的敏感性、剂量方案的方式及每日治疗次数的个人需求。

对于简单给予，优选的是药物组合物是由含有欲给予一次或少量多次或一半、三分之一、四分之一的活性成分量的剂量单位所组成。这些剂量单位为例如具备有一半或四分之一凹痕的片剂，有助于片剂分成一半或四分之一，以便于权衡所需的活性成分量。

含有根据本发明的活性成分的药物组合物通常每一剂量单位含有0.01至500mg活性成分。在各调配物中的活性成分量当然也有可能超过上述的上限或下限。

本发明还关于用于儿科应用的药物组合物，诸如但不限于溶液、糖浆、酏剂、悬浮液、用于制备悬浮液的粉剂、可分散或泡腾片剂、可咀嚼片剂、可经口分散片剂、片剂或包膜片剂、经口起泡粉剂或粒剂、胶囊。

本发明的药物组合物可以本身已知的方法制备，诸如常规的混合、溶解、乳化、悬浮、微囊化、冷冻干燥、挤出和球形化、层压、包薄膜、造粒、囊化、制糖锭或压制。

本发明的药物组合物可以常规方式使用一种或多种促进活性成分并入药学上可接受的药物形式中的生理上(或药学上)可接受的赋形剂调配。术语“生理上或药学上可接受的赋形剂”表示用于调配药物产品的任何成分，其不具有治疗活性且无毒性。适当的调配是取决于所选择的给予模式。可使用本技术中熟知的技术及赋形剂中任一者。

可应用于制备的赋形剂可选自下列类别，诸如但不限于片剂和胶囊的填充剂、片剂和胶囊的粘合剂、修饰型药物释放剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、掩味剂、调味剂、包膜材料、界面活性剂、稳定剂、防腐剂或抗氧化剂、缓冲剂、复合剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、冻干赋形剂、微囊化剂、软膏材料、穿透增强剂、增溶剂、溶剂、栓剂材料、悬浮剂。适合的药物赋形剂可为例如：淀粉、微晶纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、明胶、二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、纤维素衍生物、氯化钠、甘油、丙二醇、水、乙醇及类似者。

本发明的另一实施方式关于特定的粘合剂的用途，其可改善活性成分的溶解度、溶出度、渗透性、吸收性或生物利用率，诸如但不限于亲水性聚合物、热熔融挤出赋形剂、界面活性剂、缓冲剂、复合剂、乳化剂、冻干赋形剂、崩解剂、微囊化剂、渗透促进剂、增溶剂、共溶剂、悬浮剂。

上文所述的赋形剂及各种制备方法仅为代表性实例。也可使用技术中已知的其他材料及方法技术。

术语“其他活性成分”是指治疗剂，包括但不限于乙酰胆碱酶抑制剂(诸如加兰他敏(galantamine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)、他可林(tacrine)、苯丝瑞林(phenserine)、拉多替吉(ladostigil)和ABT-089)；NMDA受体激动剂或拮抗剂(诸如美金刚(memantine)、奈拉美生(neramexane)、EVT101和AZD4282)；抗类淀粉蛋白抗体，包括抗类淀粉蛋白人源化单株抗体(诸如巴匹珠单抗(bapineuzumab)、ACCOOl、CAD 106、AZD3102、H12A11V1)；β-分泌酶抑制剂(诸如凡鲁拜司他(verubecestat)和AZD3293)或γ-分泌酶抑制剂(诸如LY450139和TAK 070)或调节剂；tau磷酸化抑制剂；ApoE4构形调节剂；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；COX-2抑制剂(诸如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、406381和644784)；LRRK2抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID(诸如布洛芬(ibuprofen))；维生素E；甘氨酸转运抑制剂；甘氨酸位点拮抗剂(诸如拉考沙胺(lacosamide))；LXRβ激动剂；雄性素受体调节剂；Αβ寡聚物形成阻断剂；NR2B拮抗剂、抗发炎化合物(诸如(R)-氟吡洛芬(flurbiprofen)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202)；PPARγ激动剂(诸如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))；CB-1受体拮抗剂或反向激动剂(诸如AVE1625)；CB-2激动剂(诸如842166和SAB378)；VR-1拮抗剂(诸如AMG517、705498、782443、PAC20030、VI 14380和A425619)；缓激肽Bl受体拮抗剂(诸如SSR240612和NVPSAA164)；钠通道阻断剂和拮抗剂(诸如VX409和SPI860)；NOS抑制剂(诸如SD6010和274150)；抗生素；生长激素促分泌素(诸如伊布莫仑(ibutamoren)、伊布莫仑甲磺酸盐和卡莫瑞林(capromorelin))；钾通道开放剂；AMPA激动剂或AMPA调节剂(诸如CX-717、LY 451395、LY404187和S-18986)；GSK3抑制剂(诸如AZD1080、SAR502250和CEP16805)；神经元α7nAChR激动剂或PAM(诸如ABT-126、AZD0328、EVP-6124、AVL-3288或PNU-120596)；MARK配体；M1或M4 mAChR激动剂或PAM；mGluR2拮抗剂或NAM或PAM；mGluR5拮抗剂(诸如AZD9272)；α激动剂；ADAM-10配体；镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、轻量镇定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素剂；食欲素(orexin)拮抗剂和激动剂；前动力蛋白激动剂和拮抗剂；T型钙通道拮抗剂；三唑并吡啶、苯并二氮平、巴比妥酸盐(barbiturate)；5-HT1A拮抗剂(诸如来考左坦(lecozotan))；5-HT2拮抗剂；5-HT4激动剂(诸如PRX-03140)；5-HT6拮抗剂(诸如GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和沙利罗登(xaliproden))；组织胺H3受体拮抗剂和反向激动剂(诸如S38093、ABT-834、ABT829、GSK 189254和CEP16795)；PDE4抑制剂(诸如HT0712)；PDE9抑制剂(诸如BI40936)；PDE10抑制剂；HDAC抑制剂；KCNQ拮抗剂；GABA

在一个实施方式中，其他活性成分是指乙酰胆碱酶抑制剂(诸如加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、他可林、苯丝瑞林(phenserine)、拉多替吉和ABT-089)；NMDA受体激动剂或拮抗剂(诸如美金刚、奈拉美生、EVT101和AZD4282)；抗类淀粉蛋白抗体，包括抗类淀粉蛋白人源化单株抗体(诸如巴匹珠单抗、ACCOOl、CAD 106、AZD3102、H12A11V1)；β-分泌酶抑制剂(诸如凡鲁拜司他和AZD3293)或γ-分泌酶抑制剂(诸如LY450139和TAK 070)或调节剂；tau磷酸化抑制剂；ApoE4构形调节剂；甘氨酸转运抑制剂；AMPA激动剂或AMPA调节剂(诸如CX-717、LY 451395、LY404187和S-18986)；神经元α7nAChR激动剂或PAM(诸如ABT-126、AZD0328、EVP-6124、AVL-3288或PNU-120596)；5-HT6拮抗剂(诸如GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和沙利罗登)；组织胺H3受体拮抗剂和反向激动剂(诸如S38093、ABT-834、ABT 829、GSK 189254和CEP16795)；GABA

术语“调节剂”是指与靶受体相互作用的分子，其中相互作用可为例如促效、拮抗或反向促效。

术语“抑制剂”是指与特定配体竞争的分子、降低或防止特定配体与特定受体结合的分子、或降低或防止特定蛋白质的功能抑制的分子。

术语“激动剂”是指对受体结合位点具有亲和性且增强经受体调整的反应的活性的化合物。“完全激动剂”实现完全反应的效应，“部分激动剂”实现少于完全活化的效应，甚至在占据总受体群时。

术语“反向激动剂”是指通过结合至相同的激动剂结合位点而产生与激动剂相反的效应，或通过结合在不同的别构结合位点上而降低激动剂效应的化合物。

术语“拮抗剂”是指减少或防止另一化合物或受体位点作用或减弱激动剂效应的化合物。“竞争性拮抗剂”是结合至与激动剂相同的位点但不活化该位点，因此阻断激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”是结合至受体上的别构位点以防止受体活化。“可逆性拮抗剂”与受体的结合为非共价(可洗出)，而“不可逆性拮抗剂”的结合为共价(不可洗出)。

术语“别构调节剂”是指在不同于激动剂结合位点的位点上与受体结合的化合物，即结合至别构位点，其中通过诱导受体的构形变化以改变受体对内源性配体或激动剂的亲和性和/或活性。“正向别构调节剂”或“PAM”是增加亲和性，而“负向别构调节剂”或“NAM”是降低亲和性，由此间接降低受体的活性。如上文定义的式(I)的化合物为结合至选择对GABA

术语“抑制常数”(K

术语“次最大有效浓度”是指获得最大特定效应的10％所需的特定化合物的浓度。

术语“功能选择性”是指特定化合物在不同的受体亚型上不同的调节程度。在本发明中，若化合物是通过降低超过20％的GABA效应，同时影响少于10％的其他GABA

术语“病症”、“缺失”、“不足”、“失能”、“障碍”、“疾病”或“疾病状态”可交换使用以表示任何疾病、病症、症状、综合征、障碍或适应症。

术语“与GABA

术语“认知”是指个体(优选为哺乳动物，更优选为人类)用于组织讯息的过程，包括获取讯息(感知)、选择(注意)、表示(理解)及保留(记忆)讯息，且使用其指导行为(动作输出的论据及协调)。改善认知功能的干预可针对这些核心机能中的任一者。

在一个实施方式中，如上文定义的式(I)的化合物是用作为认知增强剂。术语“认知增强剂”是指认知功能的改善，特别为社会认知、整体注意力(complex attention)、执行功能、知觉动作功能、语言或学习和记忆的改善。认知增强为以一些方式改善次系统，而不是修复已损坏的某些障碍或补救特定的功能障碍的干预。

与GABA

术语“神经退化性障碍”包括但不限于阿尔茨海默疾病(AD)、亨廷顿氏舞蹈症(HD)、帕金森氏症(PD)或肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。

术语“神经认知障碍”包括但不限于认知缺失障碍、记忆缺失、年龄相关性记忆损害或认知衰退、痴呆(或其不同的形式，诸如在阿尔茨海默疾病、尼曼匹克症(NiemannPick-disease)、帕金森氏症或亨廷顿氏舞蹈症中的痴呆，痴呆合并路易氏体(DLB)、额颞叶型痴呆、血管性痴呆(VaD)、皮质下痴呆、混合型血管与皮质下痴呆、多发性梗塞型痴呆、手术后痴呆或发炎诱导性痴呆)、轻度认知损害(MCI)、血管性认知损害(VCI)、中风后发生的CNS症状、与脑癌相关性认知损害(包括但不限于髓母细胞瘤)、唐氏综合征(DS)的认知衰退或重度抑郁症(MDD)的认知功能障碍。

术语“精神分裂症”包括但不限于不同形式的精神分裂症，与精神分裂症、准精神分裂症及妄想症相关性阳性、阴性和/或认知症状。

术语“疼痛障碍”包括但不限于致痛性、神经性或发炎性疼痛。

术语“情感障碍”包括但不限于忧郁相关障碍(诸如重度抑郁症(MDD)、低落性情感障碍、循环性情感障碍、季节性情感障碍/季节性抑郁症、创伤性脑损伤后抑郁症(TBI)、产后抑郁症、经前情绪低落症、与绝经期相关性抑郁症状、药物滥用/戒断后抑郁症、双相障碍、缓解型双相障碍或双相障碍的抑郁症发作)、双相障碍、物质(酒精或药物)诱导或待分类的情感障碍(MD-NOS)。

术语“其他疾病”包括但不限于注意力不足过动症和成人注意力不足、其他压力相关病症、中风、第I型神经纤维瘤、多发性硬化症、急性脑膜炎、酒精中毒、胎儿酒精综合征或支气管收缩疾病(诸如气喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺支气管发育不全)。

在一个实施方式中，与GABA

在一个实施方式中，与GABA

本发明提供治疗或预防与GABA

本发明提供治疗或预防与GABA

本发明提供治疗或预防神经退化性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情感障碍、疼痛障碍、物质相关与成瘾障碍或其他疾病或其症状和/或综合征中的至少一者或用于认知增强的方法，其中疾病的症状和/或综合征中的一者可与患有该疾病的个体(优选为哺乳动物，更优选为人类)中的GABA

本发明提供治疗或预防患有下列疾病的个体(优选为哺乳动物，更优选为人类)中的阿尔茨海默疾病(AD)、认知缺失障碍、记忆缺失、年龄相关性记忆损害或认知衰退、痴呆、轻度认知损害(MCI)、血管性认知损害(VCI)、中风后发生的CNS症状、与脑癌相关性认知损害、唐氏综合征(DS)的认知衰退、重度抑郁症(MDD)的认知功能障碍或精神分裂症或其症状和/或综合征中的至少一者或用于认知增强的方法。

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物，其用于治疗或预防与GABA

本发明提供与一种或多种其他活性成分组合的如上文定义的式(I)的化合物，其用于治疗或预防与GABA

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物，其用于治疗或预防神经退化性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情感障碍、疼痛障碍、物质相关与成瘾障碍或其他疾病或其症状和/或综合征中的至少一者或用作为认知增强剂。

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物，其用于治疗或预防阿尔茨海默疾病(AD)、认知缺失障碍、记忆缺失、年龄相关性记忆损害或认知衰退、痴呆、轻度认知损害(MCI)、血管性认知损害(VCI)、中风后发生的CNS症状、与脑癌相关性认知损害、唐氏综合征(DS)的认知衰退、重度抑郁症(MDD)的认知功能障碍或精神分裂症或其症状和/或综合征中的至少一者或用作为认知增强剂。

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物的用途，其用于制造用于治疗或预防与GABA

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分组合的用途，其用于制造用于治疗或预防与GABA

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物的用途，其用于制造用于治疗或预防神经退化性障碍、神经认知障碍、精神分裂症、情感障碍、疼痛障碍、物质相关与成瘾障碍或其他疾病或其症状和/或综合征中的至少一者或用于认知增强剂。

本发明提供如上文定义的式(I)的化合物的用途，其用于制造用于治疗或预防阿尔茨海默疾病(AD)、认知缺失障碍、记忆缺失、年龄相关性记忆损害或认知衰退、痴呆、轻度认知损害(MCI)、血管性认知损害(VCI)、中风后发生的CNS症状、与脑癌相关性认知损害、唐氏综合征(DS)的认知衰退、重度抑郁症(MDD)的认知功能障碍或精神分裂症或其症状和/或综合征中的至少一者或用于认知增强剂。

本发明还关于包含如上文定义的式(I)的化合物的药物组合物，其用于治疗或预防与GABA

本发明还关于包含如上文定义的式(I)的化合物与一种或多种其他活性成分的药物组合物，其用于治疗或预防与GABA

术语“治疗”是指使已患有疾病或经诊断患有疾病的患者或个体缓解特定的病理学病症、消除或减轻病症的一种或多种症状，减缓或消除疾病状态的进展及预防或延迟病理学病症的复发。“预防(prevention)”(或预防(prophylaxis)或延迟疾病作用)通常是通过如同给予已发展出疾病或病症的患者相同或类似的方式给予药物来执行。

术语“治疗有效量”是指与未接受此量的相应个体相比而导致疾病、疾病状态或副作用的治疗、治愈、预防或改善且降低疾病或病理学病症的进展的活性成分量。该术语也包括增强正常的生理学功能的有效量。用于治疗的如上文定义的式(I)的化合物以及其任何药学上可接受的盐可作为未加工化学物以治疗有效量给予。另外，活性成分是作为药物调配物生效。如上文定义的式(I)的化合物确切的治疗有效量是取决于许多因素而定，包括但不限于个体(患者)的年龄和体重、需要治疗的疾病的精确类型和其严重性、药品的本性及给予途径。

术语“个体”是指脊椎动物。在特定的实施方式中，脊椎动物为哺乳动物。哺乳动物包括人类、非人类灵长类动物(诸如黑猩猩和其他猿与猴种类)、农场动物(诸如牛，马，绵羊，山羊和猪)、家畜(诸如兔子，狗和猫)、实验室动物(包括啮齿类动物，例如大鼠，小鼠和天竺鼠)。在特定的实施方式中，哺乳动物为人类。术语个体不表示特别的年龄或性别。

在一个实施方式中，本发明关于式(I’)的化合物

其中

R

A代表

其中任何环A的位置“a1”是连接至位置“a2”，且其中任何环A的位置“b1”是连接至位置“b2”。

在一个实施方式中，本发明关于式(I-a)的化合物

其中

R

n和m各自独立地为1或2，

R

R

R

和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。

在一个实施方式中，本发明关于式(I-b)的化合物

其中

R

n和m各自独立地为1或2，

R

R

R

和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。

在一个实施方式中，本发明关于式(I-c)的化合物

其中

R

n和m各自独立地为1或2，

R

R

R

和/或其盐和/或其几何异构体和/或其立体异构体和/或其对映异构体和/或其消旋体和/或其非对映异构体和/或其生物活性代谢物和/或其前药和/或其溶剂合物和/或其水合物和/或其多晶型。

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中任选地经取代的碳环、杂环或杂芳基选自包含环丙基、环丁烷、环己烷、苯基、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、硫杂环己烷、吡咯烷、哌啶、吡啶、异噁唑、吡咯和吗啉的群组。

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中n为1，及m为2。

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中n为2，及m为1。

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中n和m为1。

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中n为2，及m为2。

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n为1，及m为2，

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n为1，及m为2，

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n为1，及m为2，

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n为2，及m为1，

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n为2，及m为1，

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n为2，及m为1，

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n和m为1，

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n和m为1，

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n和m为1，

R

R

R

在一个实施方式中，本发明关于式(I)的化合物，其中

R

n和m为2，

R

R

R

如上文定义的A、R

在一个实施方式中，本发明关于选自由下列所组成的群组的如上文定义的式(I)的化合物：

1-[2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]乙酮，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(氧杂环戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(1,2-噁唑-5-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

6-环丁烷羰基-2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

6-环丙烷羰基-2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

4-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(氧杂环戊烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-基)-2-甲烷磺酰基乙-1-酮，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(氧杂环己烷-4-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(5-甲基-1,2-噁唑-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(1-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2,2,2-三氟-1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-基)乙-1-酮，

4-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-1-甲基吡咯烷-2-酮，

1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-基)乙-1-酮，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧杂环戊烷-2-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧杂环戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[(3R)-氧杂环戊烷-3-羰基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[(3S)-氧杂环戊烷-3-羰基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

6-环丙烷羰基-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(1,2-噁唑-5-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-1-甲基吡咯烷-2-酮，

1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮，

4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-1λ6-硫杂环己烷-1,1-二酮，

1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-基)丙-1-酮，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-4-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-2-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

6-(3-氯苯甲酰基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧杂环己烷-4-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧杂环戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧杂环己烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(3-甲基氧杂环戊烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(氧杂环己烷-4-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-4-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-7-基)乙-1-酮，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(4-甲氧基环己烷羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

1-(2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-基)乙-1-酮，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-[(3S)-氧杂环戊烷-3-羰基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡啶-3-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

(5S)-5-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-1-甲基吡咯烷-2-酮，

(5R)-5-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-1-甲基吡咯烷-2-酮，

1-(2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-基)-2-甲氧基乙-1-酮，

1-乙基-4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-2-酮，

4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-1-(丙-2-基)吡咯烷-2-酮，

1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙-1-酮，

5-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羰基)-1-甲基哌啶-2-酮，

环丙基(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)甲酮，

1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-基)-3-甲烷磺酰基丙-1-酮，

1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲烷磺酰基乙-1-酮，

1-(2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，

2,2,2-三氟-1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，

1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙-1-酮，

2,2-二氟-1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，

2-氟-1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，

1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧杂环己烷-4-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，

1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基丁-1-酮，

5-[({6-环丁烷羰基-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基}氧基)甲基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑，

1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮，

1-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，

1-(2-{[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，

1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧杂环戊烷-2-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，

1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧杂环戊烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，

1-(4-氟苯基)-4-甲基-5-({[6-(氧杂环己烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，

4-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基)吡啶，

3-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基)吡啶，

2-(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基)吡啶，

1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，

1-(2-{[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，

1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)丙-1-酮，

2-氟-1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酮，

4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-({[6-(氧杂环戊烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，

1-(2-{[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-1-酮，

4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-({[6-(氧杂环戊烷-2-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，

4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-({[6-(氧杂环己烷-3-羰基)-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N-(1-甲基-5-氧代基吡咯烷-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酰胺，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酰胺，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N-(氧杂环戊烷-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酰胺，

N-(2-氯苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酰胺，

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-6-(吗啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

N-(4-氯苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酰胺，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(吗啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酰胺，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(哌啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶，及

2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-N-(氧杂环戊烷-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酰胺。

已使用下列缩写说明式(I)的化合物的通用合成、生物测定、中间体及实施例：

BOC＝叔丁氧基羰基

Boc

DCM＝二氯甲烷

PBr

TFA＝三氟乙酸

DIPEA＝N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺

BzOH＝苯甲醇

18-冠-6＝1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷

Pd/C＝钯/碳

AcCN＝乙腈

三光气＝碳酸双(三氯甲基)酯

Tris＝2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇

TLC＝薄层色谱法

盐水＝盐(通常为氯化钠)的高浓缩溶液

本发明还关于式(I)的化合物的合成。制备本发明的化合物的许多方法例证于下列的流程及实施例中。起始材料是可购得或根据本技术中已知或如本文例证的程序制得。

式(III)的中间体的合成显示于流程1中，其中A和R

根据流程1，将式(II)的化合物在适合的溶剂中(诸如二氯甲烷)与溴化剂(诸如PBr

流程1

上述反应所需的试剂及详细的方法步骤在中间体中列出。

式(I)的化合物可根据流程2合成，其中A、R

根据流程2，保护可商购获得的式(IV)的双环胺衍生物以提供式(V)的N-BOC胺。反应可在BOC酐的存在下于二氯甲烷中使用碱(诸如三乙胺)进行。以苯甲醇处理式(V)的氯衍生物得到式(VI)的苯甲醚衍生物，随后式(VI)的苯甲醚的钯催化裂解获得所期望的式(VII)的羟基衍生物。在式(VII)的醇与式(III)的中间体之间的醚化可在K

流程2

上文反应所需的试剂及详细的方法步骤在实施例中列出。

本发明的式(I)的化合物中的各自的活性数据是以下文所述的方法于体外测定。

生物实施例1：结合测定法

受体结合测定法所使用的GABA

受体结合测定法是以96孔格式的深孔盘中执行。将用于各96孔盘的一个安瓿的膜均质物解冻，且在结合缓冲液(50mM Tris pH＝7.4、100mM KCl)中稀释且以200μL分配至各孔中。放射性配体[

特异性放射性配体结合(SB)经定义为总结合(Tot)与非特异性结合(NSB)之间的差异。结果是以关注的化合物存在下获得的特异性结合抑制百分比表示。

使用最少六种药物浓度以一式三份用于IC

本发明的化合物在上述测定法中测定，且发现全部对GABA

表1显示用上述结合测定法获得的代表性hGABA

生物实施例2：功能测定法

在使用QPatch自动化膜片钳系统的功能测定法中，使用表达GABA

将稳定地表达人类重组GABA

在培养后2至4天，从细胞进行自动化全细胞膜片钳纪录。细胞使用胰蛋白酶/EDTA(Sigma)处理(在37℃下于0.25％的胰蛋白酶中2分钟)而分离，而后在离心(125G，3min，2x)后，接着再悬浮于含有12.5mM HEPES、1×青霉素-链霉素-两性霉素(SigmaMix)及大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma，0.04mg/ml)的无血清为主培养基(Gibco，CHO-S-SFM-II)中。

将细胞悬浮液以及细胞外溶液(130mM NaCl、5mM KCl、5.1mM HEPES、4.9mMHEPES-Na、10mM CaCl

百分比调节通过比较在试验化合物的存在与不存在下经GABA激发的峰电流幅度来计算。

本发明的化合物是以10μM在上述的测定法中测试，且发现全部对α5亚型具有超越α1亚型的GABA

表2显示用上述测定法获得的代表性hGABA

本发明将以下列的中间体及实施例进一步例证而非限制本发明的范围于此。本领域技术人员可从以上说明及从中间体和实施例确定本发明的基本特征且可以不脱离其本质和范围而实现特定的改变及调整，使本发明适应于多种应用及条件。因此，本发明不限于下列的示例性实施例，而是以所附的权利要求决定其范围。

式(I)的化合物通常可根据本领域技术人员的一般常识和/或以操作实施例和/或中间体所述的方法制备。溶剂、温度、压力及其他反应条件可由本领域技术人员容易地选择。起始材料在可商购获得和/或可由本领域技术人员根据文献程序容易地制备。在化合物制备期间可使用组合技术，例如在中间体适合于使用这些方法的情况下。

中间体1

4-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑

将4.98g(24.0mmol)[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲醇(WO 2013/057123 A1，Hoffmann-La Roche)溶解在80mL无水二氯甲烷中且将9.76g(3.39mL，36.1mmol)三溴化磷逐滴添加至搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时且倒入50mL碳酸氢钠饱和溶液中。将混合物再搅拌10分钟且将相分离。将有机相以水洗涤，经无水硫酸钠干燥且蒸发，以提供作为黄棕色固体的5.89g(97％)的标题化合物。MS(ESI)m/z:269.9[M+H]

中间体2

5-(溴甲基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑

类似于中间体1，将[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(WO 2012/062623 A1，Hoffmann-La Roche)转化成标题化合物(114mg，87％)，其是以透明油获得。化合物在静置时不稳定且缓慢地分解；因此其是在醚化反应步骤中原位产生。

中间体3

5-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑

类似于中间体1，将[1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(WO 2012/062623 A1，Hoffmann-La Roche)转化成标题化合物(210mg，81.7％)，其是以透明油获得。化合物在静置时不稳定且缓慢地分解；因此其是在醚化反应步骤中原位产生。

中间体4

5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑

类似于中间体1，将[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(WO 2012/062623 A1，Hoffmann-La Roche)转化成标题化合物(55mg，73％)，其是以透明油获得。化合物在静置时不稳定且缓慢地分解；因此其是在醚化反应步骤中原位产生。

中间体5

5-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑

类似于中间体1，将[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇(WO 2012/062623 A1，Hoffmann-La Roche)转化成标题化合物(120mg，85％)，其是以透明油获得。化合物在静置时不稳定且缓慢地分解；因此其是在醚化反应步骤中原位产生。

实施例1

1-[2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]乙酮

a.：2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(WO2013/079452A1，Hoffmann-La Roche)

将10mL DCM中的14.2g(65.0mmol)的二碳酸二-叔丁酯的溶液经由加料漏斗在15min内逐滴添加至150mL的DCM中的可商购获得的10.0g(59.3mmol)的2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐及6.6g(9.0mL，65.0mmol)三乙胺的浆液中。将所得溶液在室温下搅拌2小时且使用TLC(1：1的环己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂)监测。在完成时，将反应混合物浓缩。将残余物溶解在50mL的乙酸乙酯中，且以30mL水、30mL盐水洗涤三次且经MgSO

b.：2-(苯甲基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(WO2016/107832A1，Hoffmann-La Roche)

将9.4g(167.4mmol)的固体氢氧化钾添加至150mL的甲苯中的15.0g(55.8mmol)的2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯的冰冷却溶液中，随后搅拌30分钟且接着逐滴添加在150mL甲苯中的8.7mL(83.7mmol)苯甲醇的溶液。接着添加1.5g(5.58mmol)的固体18-冠-6且将反应混合物在130℃下搅拌隔夜。在冷却后，过滤无机物且将过滤物在减压下浓缩，以提供残余物，将其在硅胶上以快速色谱法纯化(10：1的环己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂)。获得作为白色固体的标题化合物。产量：10.5g(55.4％)。MS(ESI)m/z:341.1[M+H]

c.：2-氧代基-1,5,7,8-四氢-1,6-萘啶-6(2H)-羧酸叔丁酯(WO2016/107832A1，Hoffmann-La Roche)

将500mL乙酸乙酯及150mL的甲醇中的4.0g(11.7mmol)的2-(苯甲基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯的溶液在氮氛围下搅拌，直到混合物变成透明溶液。添加Pd/C触媒(10％w/w，200mg)且将氢气起泡通过反应混合物3.5小时。在完成后，以TLC(10：1的氯仿-甲醇作为洗脱剂)监测，滤除触媒且将过滤物在减压下浓缩，以得到粗制产物。在从二乙醚再结晶后，分离出作为白色固体的标题化合物。产量：2.6g(89.0％)。MS(ESI)m/z:251.1[M+H]

d.：2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羧酸叔丁酯

将9.10g(33.7mmol)的4-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑及8.43g(33.7mmol)的2-氧代基-1,5,7,8-四氢-1,6-萘啶-6(2H)-羧酸叔丁酯溶解在100mL无水乙腈中。接着将9.31g(67.4mmol)的无水碳酸钾添加至溶液中且将悬浮液在回流下搅拌5小时。以TLC(DCM：MeOH＝20：1作为洗脱剂，硅胶板)追踪转化率。在反应完成后，将混合物过滤且蒸发，以得到15.6g的油状粗制产物，将其以快速柱色谱法(硅胶，洗脱剂：DCM:MeOH，0至5％的梯度)进一步纯化。产量：11.6g(77％)玻璃状固体。MS(ESI)m/z:440.3[M+H]

e.：2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶

将11.5g(26.2mmol)的2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-羧酸叔丁酯溶解在200mL的乙酸乙酯中。将以氯化氢饱和的180mL的乙酸乙酯逐滴添加至溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将所形成的白色沉淀物滤出，以少部分的乙酸乙酯洗涤且在真空干燥器中干燥，以得到10.2g的白色结晶固体。MS(ESI)m/z:340.2[M+H]

f.：1-[2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]乙酮

将7.63g(22.5mmol)的2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶溶解在100mL的无水二氯甲烷中。将6.83g(9.4mL，67.4mmol)的无水三乙胺以一份添加至溶液中，且将反应混合物以冰水浴冷却。将20mL无水二氯甲烷中的1.60mL(1.76g，22.5mmol)乙酰氯溶液在10分钟期间内逐滴添加至搅拌的反应混合物中。移除冷却浴，且容许混合物温热至室温。以TLC(DCM：MeOH＝10：1或环己烷：EtOAc＝1：3作为洗脱剂，硅胶板)检查转化率。将反应混合物以碳酸氢钠饱和溶液及水洗涤，经无水硫酸钠干燥且蒸发。获得10.4g残余物，将其以快速柱色谱法纯化(硅胶，洗脱剂：环己烷：EtOAc 40至80％的梯度)。产量：6.28g(64％)，与标题化合物相同的白色无定形固体。MS(ESI)m/z:404.1[M+Na]

表3显示根据流程2合成的化合物:

实施例75

2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-N-(1-甲基-5-氧代基吡咯烷-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-6-甲酰胺

将704mg(0.95mL，5.45mmol)的N,N-二异丙基乙胺以一份添加至30mL的无水二氯甲烷中的284mg(2.49mmol)的4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮的溶液中，且将反应混合物以冰水浴冷却，接着添加一份296mg(0.998mmol)的碳酸双(三氯甲基)酯。将因此获得的溶液搅拌30分钟，接着将10mL的无水二氯甲烷中的757mg(2.23mmol)的2-{[3-(4-氟苯基)-5-甲基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶在5分钟期间内逐滴添加至搅拌的反应混合物中。移除冷却浴，且容许混合物温热至室温及搅拌8小时。将反应混合物以碳酸氢钠饱和溶液及水洗涤，经无水硫酸钠干燥且蒸发。将获得的残余物以快速柱色谱法纯化(硅胶，洗脱剂：100％的DCM→80％的DCM：20％的MeOH(35min))。产量：338mg(32％)，与标题化合物相同的白色无定形固体。MS(ESI)m/z:480.2[M+H]

表4表示根据实施例75合成的化合物:

药物制剂实施例

下列的调配物实施例说明本发明的代表性药物组合物。然而，本发明不限于下列的药物组合物。

A)固体口服剂型

I.片剂

II.口腔分散膜

B)液体口服剂型

III.口服悬浮液

IV.糖浆

C)肠胃外剂型

V.静脉内注射液

D)其他剂型

VI.栓剂

VII.眼滴剂

VIII.鼻滴剂或喷雾剂