CDK4/6激酶抑制剂SHR6390的制备方法

摘要

本发明涉及一种CDK4/6激酶抑制剂SHR6390的制备方法。本发明通过6步化学反应，能够快速、有效地制备获得SHR6390。本发明第一步反应充分利用了嘧啶4位反应活性高的优势，温和条件就能很好的得到目标产物化合物3，第四步反应得到化合物8的合成反应的后处理简单，基本上靠过滤、洗涤就可以得到很好的白色固体产物，不需要纯化，适合放大和工艺生产。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种CDK4/6激酶抑制剂SHR6390的制备方法。

背景技术

SHR6390是恒瑞医药开发的高效、选择性的小分子CDK4/6激酶抑制剂，使CDK4/6与Cyclin D组成的复合物不能磷酸化下游Rb蛋白，阻止细胞由G1期进入S期，从而发挥抑制细胞增殖和抗肿瘤的作用，用于恶性肿瘤的治疗。该药物目前处于3期临床研究，其在临床试验的适应症为：HR阳性、HER2阴性局部晚期或晚期转移性乳腺癌女性患者。

SHR6390的结构式如式I所示化合物：

目前SHR6390的制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种反应条件温和、工艺操作简单、收率高、并易于工业化生产的合成制备瑞普替尼的方法。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物SHR6390的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式5所示化合物；

(3)使式5所示化合物与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)接触，以便获得式6所示化合物；

(4)使式6所示化合物与LHMDS、以及式7所示化合物接触，以便获得式8所示化合物；

(5)使式8所示化合物与式9所示化合物接触，以便获得式10所示化合物；

(6)使式10所示化合物与盐酸溶液接触，以便获得式I所示化合物，

发明人发现，利用本发明所述的合成制备方法，其能够有效地制备获得式I所示化合物SHR6390。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-10的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例，上述制备式3所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式8所示化合物、式10所示化合物、以及式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式8所示化合物、式10所示化合物、以及式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：将化合物1溶解到二氧六环中，然后加入化合物2，在室温下搅拌进行反应，TLC检测反应完全后，将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物3，所得的粗品不需要纯化，直接投入下一步。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，于室温下，使得式1所示化合物与式2所示化合物接触，搅拌反应5～8小时；优选于室温下，使得式1所示化合物与式2所示化合物接触，搅拌反应6小时。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与式2所示化合物的摩尔比为1:(1.0～1.5)。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，优选式1所示化合物与式2所示化合物的摩尔比为1:1.2，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：将化合物1(1g,4.39mmol)溶解到二氧六环(20mL)中，然后加入化合物2(448.41mg,5.27mmol)，混合物在室温下搅拌进行反应6h，TLC检测反应完全后，将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物3，所得的粗品不需要纯化，直接投入下一步，得到粗品的计算收率为100％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与式4所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与式4所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：化合物3加入到N-甲基吡咯烷酮中，然后往正在搅拌的反应体系中加入化合物4、三乙胺，氮气保护下加入氯化钯，整个反应体系在氮气环境下迅速升温到70℃～80℃，搅拌反应5h～7.5h，TLC(取样用乙酸乙酯萃取检测)检测化合物3反应完全，将反应冷却到室温，然后往反应液中加入醋酸酐，搅拌0.5h，然后加入三乙胺的溴酸盐搅拌1h，混悬液过滤得到的滤饼用乙酸乙酯溶解，然后用无水硫酸镁干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品用正己烷重结晶得到式5所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、三乙胺、氯化钯的摩尔比为1:(1.2～2)：(3～6)：(0.025～0.1)。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，优选式3所示化合物、式4所示化合物、三乙胺、氯化钯的摩尔比为1：1.5：4：0.03，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：化合物3(1g,3.62mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，然后往正在搅拌的反应体系中加入化合物4(470mg,5.46mmol)、三乙胺(1.47g,14.49mmol)，氮气保护下加入氯化钯(19.5mg,0.11mmol)，整个反应体系在氮气环境下迅速升温到75℃，搅拌反应6h，TLC(取样用乙酸乙酯萃取检测)检测化合物3反应完全，将反应冷却到室温，然后往反应液中加入醋酸酐，搅拌0.5h，然后加入三乙胺的溴酸盐搅拌1h，混悬液过滤得到的滤饼用乙酸乙酯溶解，然后用无水硫酸镁干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品用正己烷重结晶得到化合物5，收率94.8％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式5所示化合物与NBS接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：将化合物5溶解在DMF中，在氮气保护下，滴加用DMF溶解后的NBS，在氮气环境下，加热到45～55℃搅拌5～9h，LCMS检测反应完全，然后将反应体系冷却到5℃，往反应液中缓慢加入适量39％的亚硫酸氢钠溶液，室温下搅拌过夜，见到固体析出之后，过滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，所得的滤饼真空烘干24h得到化合物6。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与NBS的摩尔比为1：(2～4)。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，优选式5所示化合物与NBS的摩尔比为1:2.5，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：将化合物5(1g,3.79mmol)溶解在DMF(8mL)中，在氮气保护下，滴加用DMF(2mL)溶解后的NBS(1.69g,9.48mmol)，在氮气环境下，加热到50℃搅拌6.5h，LCMS检测反应完全，然后将反应体系冷却到5℃，往反应液中缓慢加入适量39％的亚硫酸氢钠溶液，室温下搅拌过夜，见到固体析出之后，过滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，所得的滤饼真空烘干24h得到化合物6，收率88.3％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物与式7所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式6所示化合物与式7所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：将化合物6加入到THF中，然后将反应液冷却到0-10℃，往正在搅拌的反应液中滴加六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)，滴加完毕之后，往反应体系中加入化合物7，反应在室温下搅拌1～2h，TLC检测反应完全，然后用饱和氯化铵淬灭，然后加入醋酸和水，在冰浴中搅拌，直至大量固体析出，然后继续搅拌0.5h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，往所得的滤饼中加入饱和氯化铵溶液，并搅拌2h，再过滤，滤饼依次用水和丙酮洗涤，最后所得的滤饼真空干燥得到化合物8。由此，可以进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物、LHMDS、式7所示化合物的摩尔比为1:(1.2～2)：(1～1.6)。

根据本发明的实施例，在步骤(4)中，优选式6所示化合物、LHMDS、式7所示化合物的摩尔比为1：1.5：1.27，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：将化合物6(1g,2.92mmol)加入到THF(10mL)中，然后将反应液冷却到0-10℃，往正在搅拌的反应液中滴加LHMDS(733.1mg,4.38mmol)，滴加完毕之后，往反应体系中加入化合物7(1.27g,3.71mmol)，反应在室温下搅拌1.5h，TLC检测反应完全，然后用饱和氯化铵淬灭，然后加入0.3g的醋酸和水，在冰浴中搅拌，直至大量固体析出，然后继续搅拌0.5h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，往所得的滤饼中加入饱和氯化铵溶液，并搅拌2h，再过滤，滤饼依次用水和丙酮洗涤，最后所得的滤饼真空干燥得到化合物8，收率57.8％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，式8所示化合物与式9所示化合物的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式8所示化合物与式9所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式10所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：将化合物8、化合物9和四三苯基膦钯一起加入到甲苯中，在氮气保护下，在130℃下回流过夜，LCMS检测反应完全，然后将反应液冷却到室温，真空减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化，得到式10所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式10所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，化合物8、化合物9、四三苯基膦钯的摩尔比为1：(1.8～3)：(0.05～0.2)。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，优选化合物8、化合物9、四三苯基膦钯的摩尔比为1：2：0.1，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，所述柱层析采用体积比为(15～100):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，优选所述柱层析采用体积比为50:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：将化合物8(1g,1.71mmol)、化合物9(1.24g,3.43mmol)和四三苯基膦钯(197mg,0.17mmol)一起加入到甲苯(120mL)中，在氮气保护下，在130℃下回流过夜，LCMS检测反应完全，然后将反应液冷却到室温，真空减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1(v/v))，得到化合物10，收率51％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的实施例，在步骤(6)中，式10所示化合物与盐酸的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式10所示化合物与盐酸接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(6)中，包括如下步骤：将化合物10溶解在二氯甲烷中，然后往反应液中加入6M盐酸，并在室温下搅拌2h，LCMS和TLC检测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8-9，然后过滤，得到的滤液减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化得到式I所示化合物SHR6390。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(6)中，式10所示化合物与6M盐酸的质量体积比为1：25，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的实施例，在步骤(6)中，所述柱层析采用体积比为(30～80):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱。

根据本发明的实施例，在步骤(6)中，优选所述柱层析采用体积比为60:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(6)中，包括如下步骤：将化合物10(1g,1.74mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，然后往反应液中加入6M盐酸(25mL)，并在室温下搅拌2h，LCMS和TLC检测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8-9，然后过滤，得到的滤液减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1(v/v))得到式I所示化合物SHR6390，收率62％，HPLC纯度为99.5％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。

根据本发明的实施例，合成制备式I所示化合物的合成路线可以如下所示：

根据本发明的第二方面，本发明还涉及一种医药中间体新化合物，该化合物为式8所示化合物，

式8所示化合物作为制备式I所示化合物SHR6390的医药中间体。

根据本发明的第三方面，本发明还涉及一种医药中间体新化合物，该化合物为式10所示化合物，

式10所示化合物作为制备式I所示化合物SHR6390的医药中间体。

本发明的有益效果在于：

利用本发明所述的合成制备方法，其通过6步化学反应，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物SHR6390，本发明所述的方法，其原料简单便宜、后处理步骤操作方便、反应温和、产物收率高，工艺适合工业化放大生产，且生产成本更低更经济。特别是本发明第一步反应充分利用了嘧啶4位反应活性高的优势，温和条件就能很好的得到目标产物化合物3，第四步反应得到化合物8的合成反应的后处理简单，基本上靠过滤、洗涤就可以得到很好的白色固体产物，不需要纯化，适合放大和工艺生产。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1式3所示化合物的合成

将化合物1(1g,4.39mmol)溶解到二氧六环(20mL)中，然后加入化合物2(448.41mg,5.27mmol)，混合物在室温下搅拌进行反应6h，TLC检测反应完全后，将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物3，所得的粗品不需要纯化，直接投入下一步，得到粗品的收率100％。

实施例2式3所示化合物的合成

将化合物1(1g,4.39mmol)溶解到二氧六环(20mL)中，然后加入化合物2(373.8mg,4.39mmol)，混合物在室温下搅拌进行反应5h，TLC检测反应完全后，将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物3，所得的粗品不需要纯化，直接投入下一步，得到粗品的收率92％。

实施例3式3所示化合物的合成

将化合物1(1g,4.39mmol)溶解到二氧六环(20mL)中，然后加入化合物2(560.7mg,6.585mmol)，混合物在室温下搅拌进行反应8h，TLC检测反应完全后，将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物3，所得的粗品不需要纯化，直接投入下一步，得到粗品的收率97％。

实施例4式5所示化合物的合成

化合物3(1g,3.62mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，然后往正在搅拌的反应体系中加入化合物4(470mg,5.46mmol)、三乙胺(1.47g,14.49mmol)，氮气保护下加入氯化钯(19.5mg,0.11mmol)，整个反应体系在氮气环境下迅速升温到75℃，搅拌反应6h，TLC(取样用乙酸乙酯萃取检测)检测化合物3反应完全，将反应冷却到室温，然后往反应液中加入醋酸酐，搅拌0.5h，然后加入三乙胺的溴酸盐搅拌1h，混悬液过滤得到的滤饼用乙酸乙酯溶解，然后用无水硫酸镁干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品用正己烷重结晶得到化合物5，收率94.8％。

实施例5式5所示化合物的合成

化合物3(1g,3.62mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，然后往正在搅拌的反应体系中加入化合物4(374mg,4.344mmol)、三乙胺(1.10g,10.87mmol)，氮气保护下加入氯化钯(16.0mg,0.0902mmol)，整个反应体系在氮气环境下迅速升温到70℃，搅拌反应7.5h，TLC(取样用乙酸乙酯萃取检测)检测化合物3反应完全，将反应冷却到室温，然后往反应液中加入醋酸酐，搅拌0.5h，然后加入三乙胺的溴酸盐搅拌1h，混悬液过滤得到的滤饼用乙酸乙酯溶解，然后用无水硫酸镁干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品用正己烷重结晶得到化合物5，收率91.4％。

实施例6式5所示化合物的合成

化合物3(1g,3.62mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，然后往正在搅拌的反应体系中加入化合物4(623mg,7.24mmol)、三乙胺(2.20g,21.74mmol)，氮气保护下加入氯化钯(64.2mg,0.362mmol)，整个反应体系在氮气环境下迅速升温到80℃，搅拌反应5h，TLC(取样用乙酸乙酯萃取检测)检测化合物3反应完全，将反应冷却到室温，然后往反应液中加入醋酸酐，搅拌0.5h，然后加入三乙胺的溴酸盐搅拌1h，混悬液过滤得到的滤饼用乙酸乙酯溶解，然后用无水硫酸镁干燥、过滤、旋干得到粗品，粗品用正己烷重结晶得到化合物5，收率93.0％。

实施例7式6所示化合物的合成

将化合物5(1g,3.79mmol)溶解在DMF(8mL)中，在氮气保护下，滴加用DMF(2mL)溶解后的NBS(1.69g,9.48mmol)，在氮气环境下，加热到50℃搅拌6.5h，LCMS检测反应完全，然后将反应体系冷却到5℃，往反应液中缓慢加入适量39％的亚硫酸氢钠溶液，室温下搅拌过夜，见到固体析出之后，过滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，所得的滤饼真空烘干24h得到化合物6，收率88.3％。

LCMS:342.0[M+H]

实施例8式6所示化合物的合成

将化合物5(1g,3.79mmol)溶解在DMF(8mL)中，在氮气保护下，滴加用DMF(2mL)溶解后的NBS(1.35g,7.58mmol)，在氮气环境下，加热到55℃搅拌5h，LCMS检测反应完全，然后将反应体系冷却到5℃，往反应液中缓慢加入适量39％的亚硫酸氢钠溶液，室温下搅拌过夜，见到固体析出之后，过滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，所得的滤饼真空烘干24h得到化合物6，收率84.5％。

实施例9式6所示化合物的合成

将化合物5(1g,3.79mmol)溶解在DMF(8mL)中，在氮气保护下，滴加用DMF(2mL)溶解后的NBS(2.70g,15.16mmol)，在氮气环境下，加热到45℃搅拌9h，LCMS检测反应完全，然后将反应体系冷却到5℃，往反应液中缓慢加入适量39％的亚硫酸氢钠溶液，室温下搅拌过夜，见到固体析出之后，过滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，所得的滤饼真空烘干24h得到化合物6，收率87.0％。

实施例10式8所示化合物的合成

将化合物6(1g,2.92mmol)加入到THF(10mL)中，然后将反应液冷却到0-10℃，往正在搅拌的反应液中滴加LHMDS(733.1mg,4.38mmol)，滴加完毕之后，往反应体系中加入化合物7(1.03g,3.71mmol)，反应在室温下搅拌1.5h，TLC检测反应完全，然后用饱和氯化铵淬灭，然后加入0.3g的醋酸和水，在冰浴中搅拌，直至大量固体析出，然后继续搅拌0.5h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，往所得的滤饼中加入饱和氯化铵溶液，并搅拌2h，再过滤，滤饼依次用水和丙酮洗涤，最后所得的滤饼真空干燥得到化合物8，收率57.8％。

LCMS:583.0[M+H]

实施例11式8所示化合物的合成

将化合物6(1g,2.92mmol)加入到THF(10mL)中，然后将反应液冷却到0-10℃，往正在搅拌的反应液中滴加LHMDS(586.5mg,3.504mmol)，滴加完毕之后，往反应体系中加入化合物7(810mg,2.92mmol)，反应在室温下搅拌1h，TLC检测反应完全，然后用饱和氯化铵淬灭，然后加入0.3g的醋酸和水，在冰浴中搅拌，直至大量固体析出，然后继续搅拌0.5h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，往所得的滤饼中加入饱和氯化铵溶液，并搅拌2h，再过滤，滤饼依次用水和丙酮洗涤，最后所得的滤饼真空干燥得到化合物8，收率53.0％。

实施例12式8所示化合物的合成

将化合物6(1g,2.92mmol)加入到THF(10mL)中，然后将反应液冷却到0-10℃，往正在搅拌的反应液中滴加LHMDS(977.4mg,5.84mmol)，滴加完毕之后，往反应体系中加入化合物7(1.30g,4.69mmol)，反应在室温下搅拌2h，TLC检测反应完全，然后用饱和氯化铵淬灭，然后加入0.3g的醋酸和水，在冰浴中搅拌，直至大量固体析出，然后继续搅拌0.5h，过滤，用丙酮洗涤滤饼，往所得的滤饼中加入饱和氯化铵溶液，并搅拌2h，再过滤，滤饼依次用水和丙酮洗涤，最后所得的滤饼真空干燥得到化合物8，收率56.1％。

实施例13式10所示化合物的合成

将化合物8(1g,1.71mmol)、化合物9(1.24g,3.43mmol)和四三苯基膦钯(197mg,0.17mmol)一起加入到甲苯(120mL)中，在氮气保护下，在130℃下回流过夜，LCMS检测反应完全，然后将反应液冷却到室温，真空减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1(v/v))，得到化合物10，收率51％。

LCMS:575.0[M+H]

摩尔比为1：(1.8～3)：(0.05～0.2)；

摩尔比为1：2：0.1；

实施例14式10所示化合物的合成

将化合物8(1g,1.71mmol)、化合物9(1.11g,3.07mmol)和四三苯基膦钯(98.8mg,0.0855mmol)一起加入到甲苯(120mL)中，在氮气保护下，在130℃下回流过夜，LCMS检测反应完全，然后将反应液冷却到室温，真空减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1(v/v))，得到化合物10，收率46％。

实施例15式10所示化合物的合成

将化合物8(1g,1.71mmol)、化合物9(1.85g,5.12mmol)和四三苯基膦钯(394mg,0.34mmol)一起加入到甲苯(120mL)中，在氮气保护下，在130℃下回流过夜，LCMS检测反应完全，然后将反应液冷却到室温，真空减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1(v/v))，得到化合物10，收率49％。

实施例16式I所示化合物的合成

将化合物10(1g,1.74mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，然后往反应液中加入6M盐酸(25mL)，并在室温下搅拌2h，LCMS和TLC检测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8-9，然后过滤，得到的滤液减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1(v/v))得到式I所示化合物SHR6390，收率62％，HPLC纯度为99.5％。

LCMS:447.0[M+H]

实施例17式I所示化合物的合成

将化合物10(1g,1.74mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，然后往反应液中加入6M盐酸(25mL)，并在室温下搅拌2h，LCMS和TLC检测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8-9，然后过滤，得到的滤液减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1(v/v))得到式I所示化合物SHR6390，收率59％，HPLC纯度为99.2％。

实施例18式I所示化合物的合成

将化合物10(1g,1.74mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，然后往反应液中加入6M盐酸(25mL)，并在室温下搅拌2h，LCMS和TLC检测反应完全，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8-9，然后过滤，得到的滤液减压浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝80:1(v/v))得到式I所示化合物SHR6390，收率61％，HPLC纯度为99.4％。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。