作为受体相互作用蛋白激酶1抑制剂(RIPK1)的1H-吲唑甲酰胺

摘要

具有式(I)的化合物以及其对映异构体和非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐(I)可用作激酶调节剂，包括RIPK1调节。所有变量如本文所定义。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)享有2018年9月13日提交的美国临时专利申请号62/730,602的优先权，将所述申请以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及抑制受体相互作用蛋白激酶的新颖化合物以及其制备和使用方法。具体地，本发明涉及作为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的吲唑甲酰胺。

背景技术

细胞凋亡和坏死代表两种不同的细胞死亡机制。细胞凋亡是一种涉及半胱氨酸蛋白酶的半胱天冬酶家族并且特征在于细胞皱缩、染色质凝聚和DNA降解的受高度调控的过程。相比之下，坏死与细胞和细胞器肿胀以及质膜破裂连同随后发生的细胞内容物释放和继发性炎症相关(Kroemer等人,(2009)Cell Death Differ 16:3-11)。坏死被认为是一种被动的不受调控的细胞死亡形式；然而，最近的证据表明，一些坏死可以通过受调控的信号转导途径(诸如通过受体相互作用蛋白激酶(RIPK)介导的那些)诱导，尤其是在半胱天冬酶被抑制或不可被有效激活的条件下(Golstein P和Kroemer G(2007)TrendsBiochem.Sci.32:37-43；Festjens等人(2006)Biochim.Biophys.Acta1757:1371-1387)。已知死亡结构域受体(DR)的Fas和TNFR家族的刺激通过激活外源性半胱天冬酶途径来介导大多数细胞型的细胞凋亡。此外，在缺乏半胱天冬酶-8或用泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD处理的某些细胞中，死亡结构域受体(DR)的刺激造成受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)依赖性程序性坏死细胞死亡而不是细胞凋亡(Holler等人(2000)Nat.Immunol.1:489-495；Degterev等人(2008)Nat.Chem.Biol.4:313-321)。这种新颖的细胞死亡机制被称为“程序性坏死”或“坏死”(Degterev等人,(2005)Nat Chem Biol 1:112-119)。

坏死性凋亡可以通过许多机制触发，所述机制包括TNF受体激活、Toll样受体接合、遗传毒性应激和病毒感染。在各种刺激的下游，导致坏死性凋亡的信号传导途径依赖于RIPK1和RIPK3激酶活性。(He等人,(2009)Cell137:1100-1111；Cho等人,(2009)Cell 137:1112-1123；Zhang等人,(2009)Science 325:332-336)。

坏死性凋亡信号传导途径的调节异常与以下有关：炎性疾病，诸如动脉粥样硬化发展中的巨噬细胞坏死、病毒诱导的炎症、全身性炎症反应综合征和乙醇诱导的肝损伤；神经变性，诸如视网膜脱离、局部缺血、肌萎缩侧索硬化(ALS)和戈谢氏病(Gaucher’sdisease)(Trichonas等人,(2010)Proc.Natl.Acad.Sci.107,21695-21700；Lin等人,(2013)Cell Rep.3,200-210；Cho等人,(2009)Cell,137,1112-1123；Duprez等人,(2011)Immunity 35,908-918；Roychowdhury等人,Hepatology 57,1773-1783；Vandenabeele等人,(2010)Nature 10,700-714；Vandenabeele等人,(2010)Sci.Signalling 3,1-8；Zhang等人,(2010)Cellular&Mol.Immunology 7,243-249；Moriwaki等人,(2013)Genes Dev.27,1640-1649；Ito等人,(2016)Science 353,603-608；Vitner等人,(2014)Nature Med.20,204-208)。

RIPK1活性的有效的选择性小分子抑制剂将阻断RIPK1依赖性促炎信号传导，并且从而在以RIPK1激酶活性增加和/或调节异常为特征的炎性疾病中提供治疗益处。

发明内容

本发明提供了新颖的吲唑甲酰胺，包括其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂化物，其可用作RIPK1抑制剂。

本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法和中间体。

本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、前药、药学上可接受的盐、盐或溶剂化物中的至少一种。

本发明的化合物可以用于治疗和/或预防与异常RIPK1活性相关的病症。

本发明的化合物可以用于疗法。

本发明的化合物可以用于制造用于治疗和/或预防与异常RIPK1活性相关的病症的药剂。

在另一方面，本发明涉及一种治疗至少部分地由RIPK1介导的疾病(包括炎性疾病、局部缺血、神经变性和戈谢氏病)的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用如上所述的本发明化合物。

本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种、优选一种至两种其他药剂组合使用。

随着本公开文本的继续，本发明的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。

具体实施方式

在一个方面，本发明尤其提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

R

R

R

R

R

R

L是-C(O)NR

A是A

L

或可替代地，-L-A-是

R

R

R

R

R

R

R

n是0、1或2。

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

R

R

R

R

R

L是-C(O)NR

A是A

L

或可替代地，-L-A-是

R

R

R

R

R

R

R

n是0、1或2。

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

R

R

R

R

R

L是-C(O)NR

A是A

L

或可替代地，-L-A-是

R

R

R

R

R

R

R

n是0、1或2。

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

L是-C(O)NR

A是A

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

R

R

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

A

L

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

R

R

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

R

R

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

-L-A-是

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

R

R

R

R

R

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中化合物选自实施例。

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

L是-CONH-；

A是被0-1个OH取代的C

R

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

L是-C(O)NH-；

A是A

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

R

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

-L-A-R

并且m是0、1、2或3。

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中

-L-A-是

并且R

并且m是0、1或2。

另一个实施方案提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中化合物选自实施例。

本发明还涉及可用于治疗与激酶调节(包括受体相互作用蛋白激酶诸如RIPK1的调节)相关的疾病的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明还涉及治疗与激酶调节(包括受体相互作用蛋白激酶诸如RIPK1的调节)相关的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据式(I)的化合物。

本发明还提供了用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。

本发明还提供了一种用于治疗增殖性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病以及纤维化性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的至少一种。

本发明还提供了一种用于治疗疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，其中所述疾病是炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或局部缺血再灌注。

本发明还提供了一种治疗病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，其中所述病症选自系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、移植排斥、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼新生血管、和婴幼儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和暖凝集素病、伊文氏综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、周围神经病变、寻常型天疱疮、哮喘、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或局部缺血再灌注。

本发明还提供了一种治疗病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，其中所述病症选自动脉粥样硬化发展中的巨噬细胞坏死、病毒诱导的炎症、全身性炎症反应综合征和乙醇诱导的肝损伤、神经变性(诸如视网膜脱离、视网膜变性、湿性和干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、局部缺血、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和戈谢氏病)。

本发明还提供了一种治疗病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，其中所述病症选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎(RA)、心力衰竭、和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

本发明还提供了一种治疗病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，其中所述病症选自炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病。

本发明还提供了一种治疗病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，其中所述病症选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和局部缺血再灌注。

本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物，

本发明还提供了一种治疗疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与其他治疗剂的组合。

本发明还提供了本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其用于疗法。

在另一实施方案中，式(I)的化合物选自本文中例示的实施例或本文的例示的实施例或其他实施方案的组合。

本发明还提供了本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素、盐、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗癌症、过敏性疾病、自身免疫性疾病或炎性疾病的药剂中的用途。

在不脱离本发明的精神或基本属性的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素是其自身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另外的实施方案。

以下是在本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。除非另外指示，否则针对本文的基团或术语所提供的初始定义单独地或作为另一个基团的一部分而应用于在整个本说明书和权利要求中的基团或术语。

当化合物的任何成分或式中的任何变量(例如，R

当显示与取代基的键交叉于连接环中两个原子的键时，则此类取代基可以与环上的任一原子键合。当列出取代基而未指示取代基经由哪个原子与给定式的化合物的其余部分键合时，则此类取代基可以经由此类取代基中的任一原子键合。只有当此类组合导致稳定化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。

在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些氮原子可以通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化物氢)处理来转化为N-氧化物，以得到本发明的其他化合物。因此，所显示和要求保护的所有氮原子都被认为涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。

根据本领域使用的惯例，

在本文的结构式中用于描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的附接点的键。

不在两个字母或符号之间的短线“-”用于指示取代基的附接点。例如，-CONH

关于式(I)的化合物的特定部分的术语“任选经取代的”(例如，任选经取代的杂芳基)是指具有0、1、2或更多个取代基的部分。例如，“任选经取代的烷基”涵盖如以下所定义的“烷基”和“经取代的烷基”两者。本领域技术人员应理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基因不旨在引入空间上不切实际、合成上不可行和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。

如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C

当术语“烷基”与另一个基团(例如在“芳基烷基”中)一起使用时，这种结合更特定地定义了经取代的烷基将含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指其中至少一个取代基是芳基的如上文所定义的经取代的烷基，诸如苄基。因此，术语芳基(C

“烯基”或“亚烯基”旨在包括直链或支链构型的并且具有可在沿链的任何稳定的点处出现的一个或多个碳-碳双键的烃链。例如，“C

“炔基”或“亚炔基”旨在包括直链或支链构型的并且具有可在沿链的任何稳定的点处出现的一个或多个碳-碳三键的烃链。例如，“C

当提及经取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被一至三个如上针对经取代的烷基所定义的取代基取代。

术语“烷氧基”是指如本文所定义的被烷基或取代烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C

应当理解，对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)的选择将由本领域技术人员进行以提供稳定的化合物。

如本文所用，术语“经取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自所指示基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳族部分上。除非另外指明，否则将取代基命名在核心结构中。例如，应当理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，这种取代基与核心结构的附接点在烷基部分中。如本文所用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。

只有当此类组合导致稳定化合物或可用的合成中间体时，取代基和/或变量的组合才是允许的。稳定化合物或稳定结构意在暗示足够稳健以在以可用的纯度程度从反应混合物中分离以及随后配制成有效治疗剂中保存完好的化合物。优选的是，本发明所列举的化合物不含N-卤基、S(O)

术语“碳环基”或“碳环”是指其中所有环的所有原子都为碳的饱和或不饱和或者部分不饱和的单环或双环。因此，所述术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，仍更典型地具有5或6个环原子。双环碳环具有例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统的7至12个环原子、或排列为双环[5,6]或[6,6]系统的9或10个环原子。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上所示，桥接环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。碳环可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和苯基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，发生桥接环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为双环。当环是桥接的时，针对环所列举的取代基也可以存在于桥上。

术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳族烃基，诸如苯基和萘基，其各自可以是经取代的。优选的芳基是任选经取代的苯基。

术语“环烷基”是指环化烷基，包括单环、双环或多环环系。C

术语“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环(heterocycle)”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环基”可以互换使用并且是指经取代和未经取代的芳族或非芳族3至7元单环基团、7至11元双环基团和10至15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。此类含有杂原子的基团的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少并且进一步条件是每个环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选是氧化的，并且氮原子可以任选是季铵化的。完成双环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和、部分饱和或不饱和的。杂环基团可以在任何可用的氮或碳原子处附接。术语“杂环”包括“杂芳基”基团。在化合价允许的情况下，如果所述另外的环是环烷基或杂环，则其另外任选地被＝O(氧代基)取代。

示例性单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基等，包括在“杂芳基”下列出的示例性基团。示例性双环杂环基团包括奎宁环基。

术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的经取代和未经取代的芳族5或6元单环基团、9或10元双环基团和11至14元三环基团，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少并且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子，并且可以是饱和、部分饱和或不饱和的。氮和硫原子可以任选是氧化的，并且氮原子可以任选是季铵化的。作为双环或三环的杂芳基必须包含至少一个完全芳族环，但其他一个或多个稠环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可以在任何环的任何可用的氮或碳原子处附接。在化合价允许的情况下，如果所述另外的环是环烷基或杂环，则其另外任选地被＝O(氧代基)取代。

示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。

示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。

示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

除非另外指示，否则当提及特定命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，根据需要，所述提及旨在包括具有0至3个、优选0-2个取代基的环。

术语“卤基”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。

术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤基取代基的经取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤基取代基的经取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。

术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤代取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF

术语“氘代烷基”意指具有一个或多个氘原子的经取代的烷基。例如，术语“氘代烷基”包括单氘代甲基、二氘代甲基和三氘代甲基。

术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。

当术语“不饱和的”在本文中用于指代环或基团时，所述环或基团可以是完全不饱和或部分不饱和的。

本领域技术人员应理解，当在本文中使用名称“CO

在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基，以提供稳定的部分和化合物以及可用作药学上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。

式(I)的化合物可以以游离形式(未电离)存在或可以形成也在本发明范围内的盐。除非另外指示，否则对本发明化合物的提及应理解为包括对游离形式及其盐的提及。术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“一种或多种盐”可以包括两性离子(内盐)，例如，当式(I)的化合物同时含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(诸如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像可接受的金属和胺盐，其中阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献。然而，其他盐可以用于例如在制备期间可以使用的分离或纯化步骤中，并且因此被考虑在本发明的范围内。式(I)的化合物的盐可以例如通过以下方式来形成：使式(I)的化合物与一定量的酸或碱(诸如当量的量)在介质(诸如所述盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应，随后冻干。

示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤代乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成的)、氢溴酸盐(与溴化氢形成的)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成的)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成的)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐(诸如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。

示例性碱式盐包括：铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如，有机胺)形成的盐，所述有机碱诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N'-二苄基乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸形成的盐，所述氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等。碱性的含有氮的基团可以用试剂来季铵化，所述试剂诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等。在一个实施方案中，盐包括一盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。

本文采用短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内、适用于与人类和动物组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(诸如胺)的矿物酸或有机酸盐；以及酸性基团(诸如羧酸)的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括来源于诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的无机酸的那些盐；以及从有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过使游离酸或游离碱形式的这些化合物与化学计量量的适当碱或酸在水或在有机溶剂中或者在水与有机溶剂的混合物中反应来制备此类盐；通常，像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质是优选的。合适的盐的清单见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1990，将其公开内容通过引用特此并入。

考虑了以混合物或以纯或基本上纯的形式的本发明化合物的所有立体异构体。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而成为光学异构体的化合物，以及由于围绕一个或多个键的有限旋转而成为光学异构体的化合物(阻转异构体)。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。它非常特别地包括外消旋形式和具有指定活性的分离的光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法来拆分，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或通过手性柱色谱法的分离。可以从常规方法的外消旋物中获得单独的光学异构体，所述常规方法例如像用光学活性酸形成盐，然后结晶。

本发明旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般例子但非限制，氢的同位素包括氘和氚。例如，烷基取代基旨在涵盖具有氢、氘和/或其一些组合的烷基。碳的同位素包括

还考虑了本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示在向受试者施用时通过代谢或化学过程而经受化学转化以产生式(I)的化合物的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即，用于式(I)的化合物)是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可以形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以产生式(I)的化合物本身而用作前药。此类前药优选口服施用，因为在许多情况下主要在消化酶的影响下发生水解。可以在酯本身具有活性的情况下或在血液中发生水解的情况下使用肠胃外施用。式(I)的化合物的生理上可水解的酯的例子包括c

各种形式的前药在本领域中是熟知的。对于此类前药衍生物的例子，参见：

a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编,(Elsevier,1985)以及Methods inEnzymology,第112卷,第309-396页,K.Widder等人编(Academic Press,1985)；

b)A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编,第5章,“Design and Application of Prodrugs,”H.Bundgaard,第113-191页(1991)；以及

c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,第8卷,第1-38页(1992)，将其中每个通过方式并入本文。

式(I)的化合物及其盐可以以其互变异构体形式存在，在所述形式中氢原子被转位到分子的其他部分，并且分子的原子之间的化学键因此被重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可能存在，都包括在本发明内。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外指示，否则本发明化合物的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于所述化合物中，并且所有此类稳定异构体均考虑在本发明中。描述了本发明化合物的顺式几何异构体和反式几何异构体，并且其可以作为异构体的混合物或作为分离的异构形式分离。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域中熟知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始材料合成。除非特定指出特定的立体化学或异构体形式，否则结构的所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式以及所有几何异构形式都是预期的。本文所提及的化合物的所有几何异构体、互变异构体、阻转异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和同位素标记形式以及其混合物均被认为在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域中通常已知的。

实用性

本发明的化合物调节激酶活性，包括RIPK1的调节。因此，式(I)的化合物在治疗与激酶活性的调节并且特别是RIPK1活性的选择性抑制相关的病症方面具有效用。在另一实施方案中，式(I)的化合物对RIPK1活性具有有利的选择性，优选地选择性比其他激酶高从至少20倍至超过1,000倍。

如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”涵盖对哺乳动物、特别是人的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物的疾病状态的发生，特别是当此类哺乳动物易所述患疾病状态但尚未被诊断为具有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少，和/或减轻、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状。

根据它们作为选择性RIPK1抑制剂的活性，式(I)的化合物可用于治疗与RIPK1相关的病症，分别包括但不限于：炎性疾病，诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎、炎性肠病、哮喘、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺部疾病；自身免疫性疾病，诸如格雷夫斯病(Graves’disease)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病；破坏性骨病，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松、多发性骨髓瘤相关骨障碍；增殖性障碍，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，诸如包括实体瘤、眼新生血管和婴幼儿血管瘤的血管生成障碍；传染病，诸如败血病、败血性休克和志贺氏菌病；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；肿瘤和病毒性疾病，诸如转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS；纤维化病症，诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；和心脏病症，诸如局部缺血再灌注。

更特别地，可用本发明化合物治疗的特定病症或疾病包括但不限于：胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺部疾病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、ALS、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、由内毒素诱导的炎症反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病性关节炎、莱特氏综合征(Reiter’s syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病；特征在于大量嗜中性粒细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他关节炎病症、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥、由感染所致的发烧和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热、流感、骨质疏松、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血病、败血性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；血管生成障碍，包括实体瘤、眼新生血管和婴幼儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏发作中的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化物合酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是这样的方法，其中病症选自：炎性肠病、克罗恩病、和溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、银屑病、僵直性脊椎炎、银屑病性关节炎、和寻常型天疱疮、和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和局部缺血再灌注。可替代地，优选的治疗方法是这样的方法，其中病症选自局部缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑局部缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心脏局部缺血再灌注损伤。

当在本文中使用术语“RIPK1相关病症”或“RIPK1相关疾病或障碍”时，每个都旨在涵盖如同详细重复的以上鉴定的所有病症，以及受RIPK1激酶活性影响的任何其他病症。

因此，本发明提供了用于治疗此类病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独或组合施用时有效抑制RIPK1的本发明化合物的量。

治疗RIPK1激酶相关病症的方法可以包括单独或彼此组合和/或与可用于治疗此类病症的其他合适的治疗剂组合施用式(I)的化合物。因此，“治疗有效量”还旨在包括有效抑制RIPK1和/或治疗与RIPK1相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。

此类其他治疗剂的例子包括：皮质类固醇、咯利普兰、钙磷酸蛋白(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核移位抑制剂，诸如脱氧精胍素(DSG)；非类固醇抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，诸如泼尼松或地塞米松；抗炎抗体，诸如维多珠单抗和优特克单抗(ustekinumab)；抗炎激酶抑制剂，诸如TYK2抑制剂；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司、普乐可复(Prograf))；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体；雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣(Rapamune))或其衍生物；以及FGF21激动剂。

当与本发明的化合物组合使用时，以上其他治疗剂可以例如以在Physicians’Desk Reference(PDR)中指示的量使用或如由本领域普通技术人员以其他方式确定的量使用。在本发明的方法中，此类一种或多种其他治疗剂可以在施用本发明化合物之前、与其同时或在其之后施用。本发明还提供了能够治疗与RIPK1激酶相关病症的药物组合物，所述病症包括如上所述的IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ和TNF-α介导的病症。

本发明组合物可以含有如上文所述的其他治疗剂，并且可以例如根据诸如药物配制领域中熟知的那些技术通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制。

因此，本发明进一步包括包含一种或多种式(I)的化合物和药学上可接受的载体的组合物。

“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。根据也在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。它们包括但不限于：所配制的活性剂的类型和性质；有待施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所针对的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及多种固体和半固体剂型。除活性剂外，此类载体还可以包括许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于多种本领域普通技术人员熟知的原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)而包含在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述见于多种可容易获得的来源，诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985，将其通过引用以其整体并入本文。

式(I)的化合物可以通过适用于待治疗的病症的任何手段施用，这可以取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的药物的量。局部施用通常优选用于皮肤相关疾病，并且全身治疗对于癌性或癌前病症来说是优选的，尽管考虑了其他递送模式。例如，化合物可以以下方式递送：口服，诸如以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或液体配制品(包括糖浆)的形式；局部，诸如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下；经颊；肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌注射水性或非水性溶液或悬浮液)；经鼻，诸如通过吸入喷雾；局部，诸如以乳膏或软膏的形式；经直肠，诸如以栓剂的形式；或经脂质体。可以施用含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位配制品。化合物可以以适合于立即释放或延长释放的形式来施用。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物来实现或者，特别是在延长释放的情况下，用诸如皮下植入物或渗透泵的装置来实现。

用于局部施用的示例性组合物包括局部载体，诸如

用于口服施用的示例性组合物包括悬浮液，所述悬浮液可以含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素、和甜味剂或调味剂，诸如本领域已知的那些；和立即释放片剂，所述立即释放片剂可以含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，诸如本领域已知的那些。本发明的化合物也可以通过舌下和/或经颊施用，例如用模制、压缩或冷冻干燥的片剂，而口服递送。示例性组合物可以包含快速溶解稀释剂，诸如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。此类配制品中还可以包含：高分子量赋形剂，诸如纤维素

用于鼻气雾剂或吸入施用的示例性组合物包括溶液，其可以含有例如苄醇或其他合适的防腐剂、增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂、和/或其他增溶剂或分散剂，诸如本领域已知的那些。

用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可以含有例如合适的非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、或其他合适的分散或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯以及脂肪酸，包括油酸。

用于直肠施用的示例性组合物包括栓剂，其可以含有例如合适的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下为固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。

本发明化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物为每天从约0.05至1000mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以以单剂量或以单独的分开的剂量的形式(诸如每天从1至4次)施用。应当理解，针对任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性；这种化合物的代谢稳定性和作用时长；受试者的物种、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用模式和时间；排泄率；药物组合；和特定病症的严重程度。优选的治疗受试者包括动物，最优选哺乳动物物种(诸如人)和家畜(诸如犬、猫、马等)。因此，当本文中使用术语“患者”时，此术语旨在包括受RIPK1酶水平的介导影响的所有受试者，最优选哺乳动物物种。

MLKL磷酸化高含量测定

将HT29-L23人结直肠腺癌细胞维持在含有10％热灭活FBS、1％青霉素-链霉素和10mM HEPES的RPMI 1640培养基中。将细胞以2,000个细胞/孔接种在384孔组织培养物处理的微板(Greiner#781090-3B)中，并且在37℃(5％CO

RIPK1 HTRF结合测定

制备在FRET缓冲液(20mM HEPES、10mM MgCl2、0.015％Brij-35、4mM DTT、0.05mg/mL BSA)中含有0.2nM抗GST-Tb(Cisbio，61GSTTLB)、90.6nM探针和1nM His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)的溶液。使用Formulatrix Tempest，将检测抗体/酶/探针溶液(2mL)分配到1536板(黑色低结合聚苯乙烯1536板(Corning，3724))的孔中，所述孔含有10nL在DMSO中适当浓度的目标化合物。将板在室温下孵育1h。使用EnVision读板器(激发：340nM，发射：520nM/495nm)测量FRET。从仅含有10nL DMSO的孔来计算总信号(0％抑制)。从含有10nL15nM星形孢菌素和内部对照的孔来计算空白信号(100％抑制)。

RIPK1构建体的克隆和杆状病毒表达

将在5'端侧接NdeI位点并且在3'侧接终止密码子TGA和XhoI位点的人RIPK1(1-324)的编码区在GenScript USA Inc.(皮斯卡塔韦，新泽西州)进行密码子优化和基因合成，并且亚克隆到具有N末端His-GST-TVMV标签的经修饰的pFastBac1载体(Invitrogen，卡尔斯巴德，加利福尼亚州)中以生成His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)-pFB。通过测序确认合成片段的保真性。

根据制造商的方案，使用Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)生成构建体的杆状病毒。简而言之，从转化的DH10Bac大肠杆菌(E.coli)感受态细胞(Invitrogen)中分离出重组杆粒，并且将其用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫细胞(Invitrogen)。转染后72小时收获杆状病毒，并且通过以1/1000(v/v)比率感染新鲜Sf9细胞66小时来制备病毒原液。

对于大规模的蛋白质生产，以1/100(v/v)比率用病毒原液感染以2×106个细胞/ml生长于ESF921昆虫培养基(Expression System)中的Sf9细胞(Expression System，戴维斯，加利福尼亚州)持续66小时。使用WAVE-Bioreactor System 20/50(GE HealthcareBioscience)在22L cellbag(GE Healthcare Bioscience，匹兹堡，宾夕法尼亚州)中以10L规模或者在50L cellbag中以20L规模进行生产。通过在4℃下于

His-GST-TVMV-hRIPK1(1-324)的纯化

将含有RIPK1的细胞糊重悬在50mM Tris pH 7.5、150mM NaCl、10mM咪唑、5％甘油、5mM MgSO

如通过考马斯染色SDS-PAGE凝胶分析所确定，产率为约8mg/L，纯度>95％。蛋白质的LCMS分析显示，蛋白质缺失了N末端甲硫氨酸，具有一个磷酸化位点，并且是部分乙酰化的。将蛋白质分成等分试样并且储存在-80℃下。

使用这些测定，确定以下化合物的IC

表A

制备方法

式(I)的化合物和用于制备式(I)的化合物的中间体可以使用以下实施例中所示的程序和相关程序制备。在这些实施例中使用的方法和条件以及在这些实施例中制备的实际化合物不意在是限制性的，而是意在证明如何可以制备式(I)的化合物。在这些实施例中使用的起始材料和试剂，当不是通过本文所述的方法制备的时，通常是可商购的，或者是在化学文献中报道的，或者可以通过使用化学文献中所述的程序制备。

如本文所用的缩写定义如下：“1x”代表一次；“2x”代表两次；“3x”代表三次；“aq”或“aq.”代表水性；“℃”代表摄氏度；“eq”代表当量；“g”代表克；“mg”代表毫克；“L”代表升；“mL”代表毫升；“μL”代表微升；“N”代表正；“M”代表摩尔；“mmol”代表毫摩尔；“min”代表分钟；“h”代表小时；“rt”代表室温；“ON”代表过夜；“RT”代表保留时间；“atm”代表大气压；“psi”代表磅/平方英寸；“conc.”代表浓缩物；“sat”或“saturated”代表饱和的；“CV”代表柱体积；“MW”代表分子量；“mp”代表熔点；“ee”代表对映异构体过量；“MS”或“Mass Spec”代表质谱法；“ESI”代表电喷雾离子化质谱法；“HR”代表高分辨率；“HRMS”代表高分辨率质谱法；“LCMS”或“LC/MS”代表液相色谱质谱法；“HPLC”代表高效液相色谱法；“RP HPLC”代表反相HPLC；“TLC”或“tlc”代表薄层色谱法；“SFC”代表超临界流体色谱法；“NMR”代表核磁共振波谱法；“nOe”代表核欧沃豪斯效应谱；“

Me 甲基

Et 乙基

Pr 丙基

i-Pr 异丙基

Bu 丁基

i-Bu 异丁基

t-Bu 叔丁基

Ph 苯基

Bn 苄基

Boc 叔丁氧羰基

AcOH或HOAc 乙酸

Ac

Boc (叔丁氧基)羰基

BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐

CBz 苄氧羰基

CH

CH

CDCl

CHCl

Cs

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIEA/DIPEA/Hünig碱 二异丙基乙胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

Et

EtOAc 乙酸乙酯

Et

EtOH 乙醇

HCl 盐酸

Hex 己烷

K

KOAc 乙酸钾

K

LiOH 氢氧化锂

MeOH 甲醇

MeI 碘甲烷

MgSO

NaCl 氯化钠

NaH 氢化钠

NaHCO

Na

NaOH 氢氧化钠

Na

Na

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NH

NH

NH

Pd/C 钯碳

PdCl

PG 保护基

i-PrOH或IPA 异丙醇

SiO

TBAI 四正丁基碘化铵

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

本发明的化合物可以通过有机化学领域技术人员可用的许多方法合成(Maffrand,J.P.等人,Heterocycles,16(1):35-7(1981))。下面描述了用于制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员将是显而易见的。另外，合成中的各个步骤可以以交替的顺序进行，以便给出所希望的一种或多种化合物。

通过一般方案中所述的方法制备的本发明化合物的例子在下文所阐述的中间体和实施例部分中给出。实施例化合物典型地被制备为外消旋混合物。同手性实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备同手性化合物。可替代地，实施例化合物可以通过已知给出对映异构体富集产物的方法制备。它们包括但不限于将手性辅助官能团掺入外消旋中间体中，其用于控制转化的非对映选择性，在手性助剂裂解时提供富含对映异构体的产物。

方案1说明了合成以6为例的化合物的方法。可以通过BOP偶联反应来实现起始材料1的酰胺形成，以得到2。本领域技术人员已知的其他偶联试剂，包括混合酸酐或羧酰氯，也可以用于转化。可以使用BOC

方案1

方案2说明了合成以10为例的化合物的方法。铃木反应可以通过以下方式实现：将7原位转化为其各相应的硼酸酯或硼酸，然后与3偶联。另外，衍生自7的硼酸酯的离散分离也可以用于转化。如果9是酯而不是羧酸，则可以在铃木反应之后进行水解步骤。合适的碱可以包括氢氧化锂一水合物、氢氧化钠或本领域技术人员已知的其他物质。可以通过如方案中所示的由BOP试剂或替代的酰胺偶联试剂介导的酰胺偶联形成以10为例的化合物。酸酐或羧酰氯的使用也可以进行这种转化。

方案2

方案3强调了可用于得到以18为例的化合物的另一种路线。烟酸盐衍生物(诸如11)可以经受用氢氧化锂一水合物或氢氧化钠的水解以得到烟酸衍生物。除在多种条件下的酰胺偶联之外，12还可以通过酸酐或酰氯的偶联来获得。12向对应的硼酸酯13的转化可以在无水铃木条件下进行。可以将13谨慎分离或原位用于随后与15的铃木反应以得到化合物16。如在先前实施例中，可以将化合物16水解为诸如17的化合物。可以通过如方案中所示的由BOP试剂或替代的酰胺偶联试剂介导的酰胺偶联形成以18为例的化合物。

方案3

如方案3所示，在与20的铃木条件下，可以将化合物2转化为19。在碱条件下与烷基溴的烷基化反应可以提供以21为例的化合物。

方案4

通过正相或反相色谱法进行中间体和最终产物的纯化。除非另外指示，否则使用预包装的SiO2柱筒在ISCO系统上用己烷和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的梯度洗脱来进行正相色谱法。使用C18柱用以下洗脱进行反相制备型HPLC或LCMS：溶剂A(90％水、10％甲醇、0.1％TFA)和溶剂B(10％水、90％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度；或溶剂A(95％水、5％乙腈、0.1％TFA)和溶剂B(5％水、95％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度；或溶剂A(98％水、2％乙腈、0.05％TFA)和溶剂B(98％乙腈、2％水、0.05％TFA，UV 254nm)的梯度；或溶剂A(95％水、5％乙腈与10mM乙酸铵)和溶剂B(95％乙腈、5％含10mM乙酸铵的水)的梯度。

在大多数实施例中，使用两次分析型LCMS注射来确定最终纯度。

方法A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μM颗粒；移动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：在3分钟内0-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。

方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；温度：50℃；梯度：在3min内0-100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。

在少数实施例中，使用分析型HPLC注射来确定最终纯度。

方法C：柱：Sunfire C18，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；梯度：在10分钟内0-100％B；流速：1mL/min；检测：在220和254nm处的UV

方法D：柱：Xbridge Phenyl，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；梯度：在10分钟内0-100％；流速：1mL/min；检测：在220和254nm处的UV

方法E：柱：XBridge C18，3.0x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95甲醇:含10mM碳酸氢铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM碳酸氢铵的水；梯度：在15分钟内0-100％B；流速：1mL/min；检测：在220和254nm处的UV。

方法F：柱：XBridge Phenyl，3.0 x 150mm，3.5μM颗粒；流动相A：5:95甲醇:含10mM碳酸氢铵的水；流动相B：95:5甲醇:含10mM碳酸氢铵的水；梯度：在15分钟内0-100％B；流速：1mL/min；检测：在220和254nm处的UV。

大多数质谱运行是：LCMS(ESI)m/z:[M+H]+BEH C18，2.11 x 50mm，1.7μm；流动相A：2:98水:含0.1％TFA的乙腈；流动相B：98:2乙腈:含0.1％TFA的水；梯度：在2分钟内0-100％B；流速：0.8mL/min；检测：在220nm处的UV。

除非另外指明，否则NMR谱在水抑制的情况下运行。当水抑制影响通过NMR的化合物表征时，在文本中注明。

实施例1 N-[(1,1,2,2,2-氘乙基]-6-(5-{[(1S)-1-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基](2,2,2-氘)乙基]氨基甲酰基}-6-(氘)甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺

1A：(S,E)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：将异丙醇钛(IV)(5.69mL，19.22mmol)在室温下添加到2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.0g，9.61mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.165g，9.61mmol)的THF(20mL)溶液中并且搅拌72h。通过在0℃下添加盐水(10mL)和己烷(10mL)来将反应淬灭。通过硅藻土垫将混合物过滤并且将垫用乙酸乙酯(2 x 10mL)冲洗。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出粗产物，将其在以己烷/EtOAc(100/0至50/50)的硅胶柱上纯化以给出(S,E)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.83g，8.73mmol，91％产率)。

MS ESI m/z 312.0(M+H)

1B：(S)-N-((R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(a)和(S)-N-((S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(b)：在-40℃下向(S,E)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.827g，9.08mmol)在THF(40mL)中的溶液中逐滴添加甲基-d

MS ESI m/z 331.0(M+H)。

将来自峰2的级分合并以得到(S)-N-((S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.97g，2.87mmol，30％产率，手性纯度：99.9％)。

MS ESI m/z 331.0(M+H)。

1C(a)：(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-2,2,2-d

MS ESI m/z 227.1(M+H)

(b)：(S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-2,2,2-d3-1-胺，HCl：将(S)-N-((S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d

MS ESI m/z 227.1(M+H)。

1D：2-乙基d

MS ESI m/z 181.1(M+H)。

1E：乙-d

1F：6-溴-N-(乙基-d

MS ESI m/z 273.1(M+H)。

1G：6-溴-3-((乙基-d

MS ESI m/z 373.1(M+H)

1H：5-溴-2-甲氧基d

MS ESI m/z 251.1(M+H)。

1I：2-(甲氧基-d3)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酸甲-d3酯：将5-溴-2-甲氧基d

MS ESI m/z 218.1(硼酸的M+H)。

1J：3-((乙基-d

MS ESI m/z 466.3(M+H)。

1K：5-(3-((乙基-d5)氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)-2-(甲氧基-d3)烟酸，钠盐：在微波下将3-((乙基-d

MS ESI m/z 349.1(M+H)。

1：向5-(3-((乙基-d

MS ESI m/z 557.3(M+H)

实施例2(R)-N-(乙基-d5)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺

2A：(R,E)-2-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺：使用与1A中所述的方法大致上类似的方法得到(R,E)-2-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺(2.61g，8.89mmol，85％产率)。

MS ESI m/z 294.1(M+H)

2B：(R)-2-甲基-N-((S)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(a)和(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(b)：使用与1B中所述方法大致上类似的方法得到(R)-2-甲基-N-((S)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(a)(1.67g，5.40mmol，60％产率，手性纯度：99.8％)。

MS ESI m/z 310.1(M+H)

(R)-2-甲基-N-((R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(b)(0.773g，2.474mmol，27％产率，手性纯度：98.5％。

MS ESI m/z 310.1(M+H)

2C(a)：(S)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl：使用与2C中所述方法大致上类似的方法得到(S)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl(1.3g，5.38mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 206.1(M+H)

(b)：(R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl：(R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl(548mg，2.27mmol，91％产率)。

MS ESI m/z 206.1(M+H)

2：向5-(3-((乙基-d5)氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)-2-(甲氧基-d3)烟酸(1H)(20mg，0.057mmol)、(R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺，HCl(2C-b)(13.87mg，0.057mmol)和DIPEA(0.030mL，0.172mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加BOP(30.5mg，0.069mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌2h。将粗材料通过制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19x 200mm，5μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：在20分钟内34-74％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并，并且通过离心蒸发进行干燥。分离出(R)-N-(乙基-d5)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(9.2mg，17.2μmol，30％产率)。

MS ESI m/z 536.2(M+H)

实施例3(R)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺

3A：(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺，HCl：使用导致1C(a)的类似方案得到(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺，HCl(201mg，0.836mmol，80％产率)。

MS ESI m/z 190.1(M+H)

3B：2-(甲氧基-d3)-5-(3-((甲基-d3)氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酸：使用产生1H的类似方案得到2-(甲氧基-d3)-5-(3-((甲基-d3)氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酸(283mg，0.852mmol)。

3：使用与1中所提及的方法大致上类似的方法得到(R)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺(10.9mg，21.6μmol，48％产率)。

MS ESI m/z 504.3(M+H)

实施例4(R)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA

4A：(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-2,2,2-d3-1-胺，HCl：使用产生1C(a)的类似方案得到(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-2,2,2-d3-1-胺，HCl(624mg，2.472mmol，98％产率)。

MS ESI m/z 211.1(M+H)

4B：2-(甲氧基-d3)-5-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酸：使用产生1H的类似方案得到2-(甲氧基-d3)-5-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酸(266mg，0.808mmol)。

MS ESI m/z 330.1(M+H)。

4：使用与1中所提及的方法大致上类似的方法得到(R)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，FA(7.2mg，11.3μmol，25％产率)。

MS ESI m/z 522.2(M+H)

实施例5(S)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺

5A：(S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺，HCl：使用产生1C(b)的类似方案得到(S)-1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺，HCl。

5：使用与1中所述方法大致上类似的方法得到(S)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺(10.4mg，19.3μmol，43％产率)。

MS ESI m/z 538.2(M+H)

实施例6(R)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺

6A：(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺，HCl：使用产生1C(a)的类似方案得到(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺，HCl。

6：使用与1中所述方法大致上类似的方法得到(R)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺(9.2mg，17.6μmol，39％产率)。

MS ESI m/z 522.3(M+H)

实施例7(R)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺

使用与1中所述方法大致上类似的方法得到(R)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺(21.1mg，40.6μmol，90％产率)。

MS ESI m/z 520.4(M+H)

实施例8(R)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA

8A：(R)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺，HCl：使用产生1C(a)的类似方案得到(R)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺，HCl(R)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺，HCl(542mg，2.158mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 206.1(M+H)

8：使用与1中所述方法大致上类似的方法得到(R)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA(11mg，17.4μmol，39％产率)。

MS ESI m/z 520.2(M+H)

实施例9(R)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA

使用与1中所述方法大致上类似的方法得到(R)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA(3.1mg，4.8μmol，10％产率)。

MS ESI m/z 537.9(M+H)

实施例10(S)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺

使用与1中所述方法大致上类似的方法得到(S)-6-(5-((1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基甲酰基)-6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(5mg，9.3μmol，20％产率)。

MS ESI m/z 538(M+H)

实施例11(R)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA

11A：(R)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-2,2,2-d3-1-胺：使用为得到1C(a)所用的类似方案得到(R)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙-2,2,2-d3-1-胺(345.2mg，1.636mmol，90％产率)。

MS ESI m/z 209.1(M+H)

11：使用与1中所述方法大致上类似的方法得到(R)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基-2,2,2-d3)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA(7.6mg，12μmol，25％产率)。

MS ESI m/z 520.2(M+H)

实施例12 6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基d3-吡啶-3-基)-N-甲基d3-1H-吲唑-3-甲酰胺

12A：1-叔丁基3-甲基6-溴-1H-吲唑-1,3-二甲酸酯：在0℃下向6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.5g，1.960mmol)、DMAP(0.024g，0.196mmol)和TEA(0.478mL，3.43mmol)在CH

MS ESI m/z 355.1(M+H)

12B：5-溴-2-甲氧基d3-烟酸甲d3酯：将钠(0.51g，22.36mmol)添加至CD

MS ESI m/z 251.1(M+H)

12C：5-溴-2-甲氧基d3-烟酸，钠盐：在微波下将5-溴-2-甲氧基d3-烟酸甲d3酯(800mg，3.17mmol)和NaOH(4.76mL，4.76mmol)在MeOH(15mL)中的溶液加热至100℃持续30min。将反应混合物浓缩以得到5-溴-2-甲氧基d3-烟酸，钠盐。将材料按原样用于后续反应中。

MS ESI m/z 236.9(M+H)。

12D：(3R,4S)-3-(5-溴-2-甲氧d3-基烟酰胺基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向5-溴-2-甲氧基d3-烟酸，钠盐(750mg，3.19mmol)、顺式-1-boc-3-氨基-4-氟吡咯烷(652mg，3.19mmol)和DIPEA(0.669mL，3.83mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加BOP(1693mg，3.83mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩。将EtOAc(150mL)添加至粗材料中。将有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤并且经Na

MS ESI m/z 421.1(M+H)

使用手性SFC条件分离外消旋混合物以得到两个峰：12D-1(414.6mg，0.984mmol)和12D-2(426.0mg，1.011mmol)。将12D-2向前进行到后续化学中。

12D-1：

MS ESI m/z 421.1(M+H)

12D-2：

MS ESI m/z 421.1(M+H)

12E：5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基d3-烟酰胺，TFA：向(3R,4S)叔丁基3-(5-溴-2-甲氧基d3-烟酰胺基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯(200mg，0.475mmol)在CH

MS ESI m/z 320.9(M+H)。

12F：5-溴-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基d3-烟酰胺：向5-溴-N-((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基d3-烟酰胺，TFA(207mg，0.476mmol)、3,3-二氟环丁烷甲酸(64.7mg，0.476mmol)和DIPEA(0.291mL，1.665mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加BOP(252mg，0.571mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且转移至具有EtOAc(80mL)的分液漏斗中。将有机物用水(20mL x 3)、盐水(20mL)洗涤并且经Na

MS ESI m/z 439.1(M+H)

12G：N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基d3-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酰胺：将5-溴-N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基d3-烟酰胺(183mg，0.417mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(138mg，0.542mmol)、乙酸钾(65.4mg，0.667mmol)和PdCl

MS ESI m/z 405.1(硼酸的M+H)。

12H：1-叔丁基3-甲基6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基d3-吡啶-3-基)-1H-吲唑-1,3-二甲酸酯：将N-((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-2-甲氧基d3-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟酰胺(205mg，0.421mmol)、6-溴-1H-吲唑-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(136mg，0.383mmol)、磷酸三钾2M溶液(0.57mL，1.149mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(18.76mg，0.023mmol)在DMF(3mL)中的脱气溶液在23℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩。将EtOAc(80mL)添加至残余物中，将其用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤并且经Na

MS ESI m/z 635.1(M+H)

12I：6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基d3-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸：使用与1H中所述方法大致上类似的方法得到6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基d3-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸(130mg，0.245mmol，93％产率)。

MS ESI m/z 521.1(M+H)

12：使用与1中所述方法大致上类似的方法得到6-(5-(((3R,4S)-1-(3,3-二氟环丁烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)-6-甲氧基d3-吡啶-3-基)-N-甲基d3-1H-吲唑-3-甲酰胺(3.9mg，7.3μmol，38％产率)。

MS ESI m/z 537.3(M+H)

实施例13(R)-N-环丙基-6-(6-甲氧基d3-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺

使用为得到1所用的类似方法得到(R)-N-环丙基-6-(6-甲氧基d3-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(6.5mg，12μmol，29％产率)。

MS ESI m/z 543.3(M+H)

实施例14(R)-6-(6-甲氧基d3-5-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺

使用为得到8所用的类似方法得到(R)-6-(6-甲氧基d3-5-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(25.8mg，50μmol，26％产率)。

MS ESI m/z 517.1(M+H)

实施例15 6-(6-甲氧基d3-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，同手性，未知对映异构体

15A：(+/-)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙胺，HCl：将1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(3.82g，18.71mmol)、乙酸铵(8.65g，112mmol)和氰基硼氢化钠(2.94g，46.8mmol)在乙醇(37mL)中的溶液加热至80℃持续16h。将反应混合物过滤以除去固体，并且将滤液浓缩。添加饱和盐水溶液(80mL)。将水层用醚(50mL x 3)萃取。将合并的有机物经Na

MS ESI m/z 206.1(M+H)

15：使用产生1的类似方案得到(+/-)-6-(6-甲氧基d3-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(123mg，0.237mmol，65％产率)。

MS ESI m/z 517.4(M+H)

通过制备型SFC用以下条件分离6-(6-甲氧基d3-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(123mg，0.237mmol)：纤维素-4(3×25cm，5μm，#637399)、BPR压力：100巴，温度：35℃，流速：200mL/min，流动相：CO

MS ESI m/z 517.1(M+H)

实施例16 6-(6-甲氧基D3-5-((2-(三氟甲氧基)苄基D2)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺

使用与1中所述方法大致上类似的方法得到6-(6-甲氧基D3-5-((2-(三氟甲氧基)苄基D2)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(7.8mg，12.6μmol，27％产率)。

MS ESI m/z 505(M+H)

实施例17 6-(6-甲氧基-5-((3-特戊酰胺基环己基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，手性，未知异构体

17A：(3-(2-甲氧基-5-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)：向2-甲氧基-5-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酸(300mg，0.919mmol)、1-N-Boc-1,3-环己基二胺(236mg，1.10mmol)和DIPEA(0.482mL，2.76mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加BOP(488mg，1.103mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以得到粗产物，将其在水(30mL)中研磨。收集固体，为(3-(2-甲氧基-5-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)

MS ESI m/z 523.1(M+H)

17B：6-(5-((3-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，2TFA(非对映异构体混合物)：向(3-(2-甲氧基-5-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，0.918mmol)在CH

MS ESI m/z 423.3(M+H)。

17：使用与1中所述方法大致上类似的方法得到6-(6-甲氧基-5-((3-特戊酰胺基环己基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物，331mg，0.653mmol)。

通过制备型SFC用以下条件分离粗混合物：手性IC(3x 25cm，5um)，BPR压力：100巴，温度：35℃，流速：250mL/min，流动相：CO

MS ESI m/z 507.4(M+H)

实施例18 6-(6-甲氧基-5-(2-(1-苯基丙基)-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，同手性，未知对映异构体

18A：(外消旋)-(1-溴丙基)苯：将1-苯基丙-1-醇(0.5g，3.67mmol)和三溴化磷(0.693mL，7.34mmol)在CHCl

18B：5-溴-2-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)吡啶：在微波下将5-溴-2-甲氧基烟腈(1.09g，5.12mmol)和三丁基叠氮化锡(1.402mL，5.12mmol)在DMF(15mL)中的溶液加热至150℃持续2.5h。将反应混合物浓缩并且用MeOH(19mL)/水(13.5mL)/HOAc(5.5mL)的混合物稀释。沉淀出白色固体。将混合物在室温下搅拌1h。收集固体并且在甲苯(10mL)中研磨。收集白色固体，为5-溴-2-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)吡啶(1.172g，4.45mmol，87％产率)。

MS ESI m/z 256.0(M+H)

18C：(外消旋)-(5-溴-2-甲氧基-3-(2-(1-苯基丙基)-2H-四唑-5-基)吡啶：将5-溴-2-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)吡啶(300mg，1.172mmol)、(+/-)-(1-溴丙基)苯(292mg，1.465mmol)和K

MS ESI m/z 374.0(M+H)

18D：(外消旋)-2-甲氧基-3-(2-(1-苯基丙基)-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶：将(外消旋)-5-溴-2-甲氧基-3-(2-(1-苯基丙基)-2H-四唑-5-基)吡啶(276mg，0.738mmol)、双(频哪醇合)二硼(225mg，0.885mmol)、乙酸钾(109mg，1.106mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(60.2mg，0.074mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气溶液加热至80℃持续16h。将反应混合物浓缩并且在硅胶柱上用己烷/EtOAc(100/0至60/40)纯化，以得到(外消旋)-2-甲氧基-3-(2-(1-苯基丙基)-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(312mg，0.741mmol，100％产率)。

MS ESI m/z 422.1(M+H)

18E：6-溴-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯：使用产生1G的类似方案得到6-溴-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(346mg，0.978mmol，34％产率)。

MS ESI m/z 354.1(M+H)

18：(外消旋)-6-(6-甲氧基-5-(2-(1-苯基丙基)-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺：将6-溴-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.367mmol)、2-甲氧基-3-(2-(1-苯基丙基)-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(155mg，0.367mmol)、PdCl

MS ESI m/z 469.0(M+H)

通过制备型SFC用以下条件分离材料：chiralcel OJ-H(3x 25cm，5μm)，BPR压力：100巴，温度：40℃，流速：160mL/min，流动相：CO

18-1：将来自峰1的级分合并以得到6-(6-甲氧基-5-(2-(1-苯基丙基)-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(a)(32mg，0.068mmol，35％，手性纯度：99.5％)。

MS ESI m/z 469.1(M+H)

18-2：将来自峰2的级分合并以得到6-(6-甲氧基-5-(2-(1-苯基丙基)-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(b)(32mg，0.068mmol，35％，手性纯度99.4％)。

MS ESI m/z 469.1(M+H)

实施例19 6-(5-(2-(1-(4-氟苯基)乙基)-2H-四唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺，同手性，未知对映异构体

19A：6-溴-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺：使用产生1F的类似方案得到6-溴-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺(231mg，0.895mmol)。

MS ESI m/z 257.1(M+H)

19B：6-溴-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯：使用针对1G的类似方案得到6-溴-3-((甲基-d3)氨基甲酰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(149mg，0.414mmol，79％产率)。

MS ESI m/z 357.0(M+H)

19C：6-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺：使用与1L中所述方法大致上类似的方法得到6-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺(97mg，0.305mmol，73％产率)。

MS ESI m/z 311.1(M+H)

19D：6-(6-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺：使用与18B中所述方法大致上类似的方法得到6-(6-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺(32mg，0.091mmol，29％产率)。

MS ESI m/z 354.1(M+H)

19E：(+/-)-6-(5-(2-(1-(4-氟苯基)乙基)-2H-四唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺：使用与18C中所述方法大致上类似的方法得到(+/-)-6-(5-(2-(1-(4-氟苯基)乙基)-2H-四唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺(16mg，0.033mmol，37％产率)。

MS ESI m/z 476.1(M+H)。

19-1：使用与180中所述方法大致上类似的方法得到6-(5-(2-(1-(4-氟苯基)乙基)-2H-四唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺PK1(a)(2.1mg，0.0042mmol，13％产率)。

MS ESI m/z 476.1(M+H)

19-2：PK2(b)：6-(5-(2-(1-(4-氟苯基)乙基)-2H-四唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(甲基-d3)-1H-吲唑-3-甲酰胺PK2(b)(4.6mg，0.0097mmol，29％产率)。

MS ESI m/z 476.1(M+H)

实施例20 6-[5-(2-苄基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺

使用产生19的类似方案得到6-[5-(2-苄基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(6.0mg，0.013mmol，19c％产率)。

MS ESI m/z 441.2(M+H)

实施例21 6-{6-甲氧基-5-[(3-苯基环己基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，同手性，未知异构体

21A：2-甲氧基-5-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酸：使用产生1H的类似方案得到2-甲氧基-5-(3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)烟酸(735mg，2.072mmol，96％产率)。

MS ESI m/z 327.1(M+H)

21：使用与1中所述方法大致上类似的方法得到6-{6-甲氧基-5-[(3-苯基环己基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物，251mg，0.510mmol，83％产率)。通过制备型SFC用以下条件制备粗混合物：chiralpak OD(3×25cm，5μm)，BPR压力：100巴，温度：40℃，流速：170mL/min，流动相：CO

21-1：将来自峰1的级分合并以得到6-{6-甲氧基-5-[(3-苯基环己基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(78mg，158μmol，30％，手性纯度：98.7％)。

MS ESI m/z 484.1(M+H)

21-2：将来自峰3的级分合并以得到6-{6-甲氧基-5-[(3-苯基环己基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(11.4mg，24μmol，4.5％，手性纯度：99.5％)。

MS ESI m/z 484.1(M+H)

21-3：将来自峰2的级分合并以得到6-{6-甲氧基-5-[(3-苯基环己基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(63mg，130μmol，25％，手性纯度：98.7％)。

MS ESI m/z 484.1(M+H)

21-4：将来自峰4的级分合并以得到6-{6-甲氧基-5-[(3-苯基环己基)氨基甲酰基]吡啶-3-基}-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(8.4mg，17μmol，3.4％，手性纯度：92.6％)。

MS ESI m/z 484.1(M+H)

实施例22(外消旋)-N-异丙基-6-(6-甲氧基d3-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺

22A：5-(3-(异丙基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基d3-烟酸：使用针对1H的类似方案得到5-(3-(异丙基氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基d3-烟酸(273mg)。

MS ESI m/z 358.2(M+H)

22：使用与1中所述方法大致上类似的方法得到(外消旋)-N-异丙基-6-(6-甲氧基d3-5-((1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(5.1mg，8.99μmol，21％产率)。

MS ESI m/z 545.1(M+H)

实施例23 N-(4-(二甲基d6-氨基)环己基)-6-(6-甲氧基d3-5-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

23A：(4-(双(甲基-d3)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)：在23℃下向N-4-Boc-氨基环己酮(100mg，0.469mmol)、二甲基d6-胺(103mg，1.172mmol)和三乙胺(0.163mL，1.172mmol)在MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(73.7mg，1.172mmol)。将反应混合物搅拌16h并且浓缩。将残余物分配在EtOAc(30mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间。将有机层用盐水(20mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤，并且将滤液在真空中浓缩以得到(4-(双(甲基-d3)amino)环己基)氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物，93mg，372μmol，79％产率)。

MS ESI m/z 249.4(M+H)

23B：N1,N1-双(甲基-d3)环己-1,4-二胺(非对映异构体混合物)：将(4-(二甲基d6-氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(92.5mg，0.372mmol)和TFA(0.717mL，9.31mmol)在CH

23C：5-(3-((4-(双(甲基-d3)氨基)环己基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)-2-(甲氧基-d3)烟酸(非对映异构体混合物)：使用产生1H的类似方案得到5-(3-((4-(双(甲基-d3)氨基)环己基)氨基甲酰基)-1H-吲唑-6-基)-2-(甲氧基-d3)烟酸(非对映异构体混合物，93mg)。

MS ESI m/z 447.1(M+H)

23：使用与1中所述方法大致上类似的方法得到N-(4-(双(甲基-d3)氨基)环己基)-6-(6-(甲氧基-d3)-5-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物，4.4mg，6.80μmol，17％产率)。

MS ESI m/z 634.3(M+H)

实施例24 4-氟-6-[6-甲氧基-5-({1-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)吡啶-3-基]-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺

使用与1中所述方法大致上类似的方法得到4-氟-6-[6-甲氧基-5-({1-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}氨基甲酰基)吡啶-3-基]-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(外消旋体，6.3mg，11μmol，34％产率)。

MS ESI m/z 532.3(M+H)

表1.表1中的化合物是以与实施例1类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋的。

表2.表2中的化合物是以与实施例1类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。在R1不为氢的情况下，完整的胺示出在R基团列中。

表3.表3中的化合物是以与实施例26类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。

表4.表4中的化合物是以与实施例1和12类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。

表5.表5中的化合物是以与实施例1类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。

表6.表6中的化合物是以与实施例1类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。

表7.表7中的化合物是以与实施例1类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。

表8.表8中的化合物是以与实施例1和12类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。

表9.表9中的化合物是以与实施例24和25类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。

表10.表10中的化合物是以与实施例12、24和25类似的方式制备的。所有化合物都是同手性的。

表11.表11中的化合物是以与实施例1和12类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。

表12.表12中的化合物是以与实施例1和12类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。

表13.表13中的化合物是以与实施例1和12类似的方式制备的。除非文本中另有指出，否则未描述的立体化学是外消旋或非对映异构体的。