制备4-{8-氨基-3-(2S)-1-(丁-2-炔酰基)-吡咯烷-2-基咪唑并1,5-a-吡嗪-1-基}N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的方法

摘要

本披露总体上涉及制备4‑{8‑氨基‑3‑[(2S)‑1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑2‑基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑基}‑N‑(吡啶‑2‑基)‑苯甲酰胺的改进的方法，特别是用于制造4‑{8‑氨基‑3‑[(2S)‑1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑2‑基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑基}‑N‑(吡啶‑2‑基)苯甲酰胺的大规模方法和此类方法中采用的中间体。

说明书

技术领域

本披露总体上涉及制备4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的改进的方法，特别是此类方法中采用的制造4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺和/或中间体的大规模方法。

背景技术

4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(也以阿卡拉布替尼的国际非专有名称为人所知)是药物产品

美国专利号9,290,504的实例6披露了阿卡拉布替尼并报道了以下方案1中所示的合成：

研究披露数据库号631028(以数字方式发布于2016年10月6日)报道了以下方案2中所示的阿卡拉布替尼的合成：

然而，先前报道的合成方法不适用于大规模，特别是商业规模的阿卡拉布替尼的制造。本披露提供了可以大规模操作的改进的方法，并且相对于先前报道的合成方法提供了一个或多个优点，例如改进的化合物纯度，改进的化合物分离(例如，可滤性)，减少的循环时间，较不严格的过程控制要求，更高的产率，降低的成本，改进的对药物起始材料、中间体和产物等的法规要求的依从性。

发明简要说明

如上所述，本披露涉及用于制备阿卡拉布替尼和/或制备阿卡拉布替尼中采用的中间体的改进的大规模方法。

在一方面，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物、或其盐、和一种或多种反应副产物的反应混合物；并且

相对于所述一种或多种反应副产物，选择性地从所述反应混合物中分离具有式(VIII)的化合物、或其盐。

在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(VII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(V)的结构的化合物

或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐，在碱和钯催化剂的存在下在包含有机溶剂的水性反应介质中接触，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的反应混合物；

降低所述反应混合物中存在的水的量，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；并且

从所述基本上无水混合物中分离具有式(VII)的化合物、或其盐。

在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(IV)的化合物：

或其盐，与酸性介质在足以脱保护具有式(IV)的化合物的条件下接触并且形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐、和苄基卤副产物的反应混合物；并且

在足以基本上避免缩醛胺杂质形成的条件下从所述反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐。

在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(V)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括使4-羧基苯硼酸、或其盐与亚硫酰氯和催化剂在包含有机溶剂的反应介质中接触，以形成酰氯中间体，然后将所述酰氯中间体与2-氨基吡啶原位接触，以形成包含具有式(V)的化合物、或其盐的反应混合物。

在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(IV)的结构的化合物的硫酸盐的方法：

其中所述方法包括：

使具有式(III)的结构的化合物

或其盐，与胺化剂在反应介质中接触，以形成包含具有式(IV)的化合物的反应混合物；

形成具有式(IV)的化合物的硫酸盐；并且

分离所述硫酸盐。

在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(III)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物；

或其盐；并且

用溴化剂溴化具有式(II)的化合物、或其盐，以提供具有式(III)的结构的化合物：

或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

在另一方面，本披露涉及用于制备具有式(II)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物、或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

在另一方面，本披露涉及具有式(VII)的结构的化合物的结晶形式：

其中所述结晶形式的特征在于选自以下的反射X射线粉末衍射图：

包含选自由以下组成的组的至少三个峰的反射X射线粉末衍射图：9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、和19.0±0.2°2θ，和

包含选自由以下组成的组的至少三个峰的反射X射线粉末衍射图：7.4±0.2°2θ、11.7±0.2°2θ、12.5±0.2°2θ、22.3±0.2°2θ、和21.6±0.2°2θ。

在另一方面，本披露涉及具有式(VII)的结构的化合物的结晶形式：

其中所述结晶形式的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含选自由以下组成的组的至少三个峰：9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、和19.0±0.2°2θ。

在另一方面，本披露涉及具有式(IV)的结构的化合物的结晶硫酸盐：

附图说明

图1说明了以反射模式从苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯的结晶硫酸盐(具有每三个游离碱分子约一个硫酸盐分子和一个硫酸氢盐分子的化学计量比率)的样品中测量的X-射线粉末衍射图(PXRD)。

图2说明了以反射模式从4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺的2型结晶形式的样品中测量的X-射线粉末衍射图(PXRD)。

图3说明了以反射模式从4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺的3型结晶形式的样品中测量的X-射线粉末衍射图(PXRD)。

图4说明了以反射模式从4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺的C型结晶形式的样品中测量的X-射线粉末衍射图(PXRD)。

具体实施方式

本书面描述使用实例来披露本发明并且还使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何本披露的盐、物质或组合物，以及进行任何本披露的方法或过程。本发明的可取得专利的范围由权利要求书限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果此类其他实例具有与权利要求书的文字语言无差异的元素，或者如果它们包括与权利要求书的文字语言存在非实质性差异的等同元素，则这些实例旨在涵盖在权利要求书的范围内。

I.

本节和整个披露中使用的章节标题不旨在进行限制。

在列举数值范围的情况下，明确地以相同的精确度考虑该范围内的每个中间数。例如，对于6到9的范围，除了6和9外，还考虑了数字7和8；并且对于6.0到7.0的范围，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。以相同的方式，所有列举的比率还包括落入较宽比率内的所有子比率。

单数形式“一个/一种(a/an)”以及“所述(the)”包括复数指示物除非上下文另外明确指明。

术语“约”通常是指本领域技术人员认为等效于所引用值(即，具有相同功能或结果)的数字范围。在很多情况下，术语“约”可以包括四舍五入成最接近有效数字的数字。

除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise、comprises和comprising)”是在明确理解的基础上使用的，它们都是包含地解释而不是排他地解释，并且申请人希望在解释本专利(包括以下权利要求)时对那些词语中的每一个都进行解释。

术语“硫酸盐(2:3)”是指具有硫酸盐与游离碱化学计量比率为约2:3的硫酸盐，包括对于每三个游离碱分子具有一个硫酸盐分子和一个硫酸氢盐分子的硫酸盐。

术语“结晶纯度”，当用于指化合物的结晶形式时是指参考组合物中化合物的结晶形式相对于另一种结晶形式或无定型形式的百分比。

贯穿本披露使用的缩写具有在以下表1中指示的含义。

为清楚起见，下表2总结了相对于所讨论的每种化合物本申请全篇可互换地使用的化合物标识符、化学名称和结构。

本披露还讨论了表2中列出的某些化合物的结晶形式，包括表征这种结晶形式的X射线粉末衍射图。本领域已知，取决于测试条件(如设备、样品制备或所用的机器)，可得到具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体地，总体上已知X射线粉末衍射图的强度可以波动，取决于测量条件和样品制备。例如，本领域的X射线粉末衍射的普通技术人员将认识到这些峰的相对强度可以根据检测的样品的取向和使用的仪器的类型和设置变化。本领域普通技术人员也将认识到，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可能具有细微影响。因此，本领域的普通技术人员将理解，在此呈现的衍射图数据不应被解释为绝对的，并且提供与在此披露的那些基本上一致的粉末衍射图的任何结晶形式落入本披露的范围内(要了解进一步信息，参见Jenkins,R和Snyder,R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry[X射线粉末衍射的介绍]’John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],1996)。

II.

如前所述，美国专利号9,290,504的实例6中报道的合成不适用于大规模制造阿卡拉布替尼。除其他限制外，所报道的方法没有提供有关中间体的手性或非手性纯度的信息，采用色谱法在该方法的各个点上分离中间体，并产生了毫克量的最终产物。从化合物I开始的该小试规模合成中的阿卡拉布替尼的总产率为约5％。

III.

以下方案3说明了随后开发以制造用于临床试验的阿卡拉布替尼的供应的方法。贯穿本披露，进一步详细讨论了方案3的各个步骤。

尽管该方法用于生产大约100至150千克的阿卡拉布替尼用于临床试验，但该方法缺乏稳健性，难以操作且循环时间长。因此，认为该方法不适合大规模制造阿卡拉布替尼。

更具体地，方案3的方法有很多限制，包括以下：

(1)在生产化合物(II)的步骤期间，手性中心的外消旋化难以控制，并且导致几个批次失败。

(2)在几个步骤中采用了许多对环境不利的溶剂。

(3)采用的更有问题的溶剂之一是二氯甲烷。除了对环境的考虑外，在涉及胺的步骤中使用二氯甲烷还具有另一个缺点，即胺与二氯甲烷的反应会产生缩醛胺杂质，有时甚至会导致批次失败。在生产化合物(VI)的步骤期间，例如，可以形成亚甲基桥连的二聚体。进一步，与生产化合物(VI)的步骤结合使用的基于酸的液相色谱分析方法不能检测缩醛胺杂质。

(4)用于生产化合物(V)的N,N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯的组合使用可能潜在地导致形成有毒的二甲基氨基甲酰氯。

(5)生产化合物(VII)的步骤中的偶联反应易于停止。在生产阿卡拉布替尼的最终步骤期间，更多钯催化剂的添加增加清除步骤的负担，这已经需要使用基于二氧化硅的清除剂进行过多的重复循环。

(6)通过过滤分离化合物(VII)是困难的并且不适用于大规模制造。在50kg的规模上，需要使用两个压力过滤器，并多次手动将产品作为湿糊剂排出，并且这只会具有显著的时间损失。

(7)对于酰化以生产阿卡拉布替尼，通过多种不同的失败模式发生了多个批次失败。

(8)使用蒸馏沉淀分离阿卡拉布替尼提供不了对分离产物的颗粒特性的控制。

IV.

鉴于与临床试验供应方法有关的限制，开发了克服那些限制并适用于大规模制造阿卡拉布替尼的改进的方法。下面的方案4说明了用于该用于制造阿卡拉布替尼的该大规模方法的一个代表性实施例。贯穿本披露，进一步详细讨论了方案4的各个步骤。

V.

本披露部分地涉及用于从苄基(2S)-2-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯(化合物I)、或其盐中制备苄基(2S)-2-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸酯(化合物II)、或其盐的方法。以下方案5说明了一般方法：

将化合物(I)环化以形成存在于化合物(II)中的咪唑环是有利的，因为它赋予阿卡拉布替尼的制造中采用的随后中间体的手性中心的稳定性。然而，由于未环化的化合物(I)容易在环化反应的酸性条件下外消旋化，因此临床试验供应方法存在问题。这种不希望的外消旋化反应难以控制，并且导致了多个批次失败。使用氮气吹扫以去除释放的盐酸在一定程度上限制了发生的手性侵蚀，但是手性侵蚀的程度仍然高度可变。

临床试验供应方法采用约80℃的反应温度，N,N-二甲基甲酰胺的催化加载约0.2摩尔当量。已经确定增加N,N-二甲基甲酰胺加载(例如，至约0.6摩尔当量)并降低反应温度(例如，至约40℃)限制了所观察到的手性降解，并且通常导致手性纯化合物(II)的产生。临床试验供应方法中采用的较低的N,N-二甲基甲酰胺催化加载导致反应速率需要较高的温度用于反应完成，然后这导致观察到的手性降解。相反，该改进的方法的增加的N,N-二甲基甲酰胺催化加载导致更快的反应率，并允许在较低温度下进行反应，这抑制了外消旋化。减少了手性降解，保持了手性完整性，因此提高了产率。

因此，在一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(II)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物、或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

如上所述，在环化反应期间适当控制反应温度对于维持产物的适合的手性纯度是重要的。通用，所述环化反应期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约85％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。在一个方面，所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约90％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。在另一方面，所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约95％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。在另一方面，所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约99％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约80℃的温度下通常提高了具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度。在一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约70℃的温度下。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约60℃的温度下。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约50℃的温度下。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在从约30℃至约50℃的温度下。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在约40℃的温度下。

催化剂可以包含任何合适的催化剂，特别是选自由以下组成的组的催化剂：N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基甲苯胺。在一方面，催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺。在另一方面，催化剂包含N-甲基甲苯胺。如上所述，加载入反应介质中的催化剂的量也可以影响产物的手性纯度。相对于具有式(I)的化合物或其盐，通常将至少约0.1摩尔当量的催化剂加载入反应介质中。在一方面，相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4摩尔当量的催化剂加载入反应介质中。在另一个方面中，相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.6摩尔当量的催化剂加载入反应介质中。在另一个方面中，相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.1至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中。在另一个方面中，相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中。在另一个方面中，催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺，并且相对于具有式(I)的化合物或其盐，将从约0.1至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中。在另一个方面中，催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺，并且相对于具有式(I)的化合物或其盐，将约0.4至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中。在另一个方面中，催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺，并且相对于具有式(I)的化合物或其盐，将约0.6摩尔当量的催化剂加载入反应介质中。

环化剂可以是任何合适的环化剂，特别是三氯氧磷。相对于具有式(I)的化合物或其盐，具有式(I)的化合物或其盐通常与约0.7至约10摩尔当量的环化剂接触。在一方面，相对于具有式(I)的化合物或其盐，具有式(I)的化合物或其盐与约1.5至约2.5摩尔当量的环化剂接触。在另一方面，相对于具有式(I)的化合物或其盐，使具有式(I)的化合物或其盐与约2.0摩尔当量的环化剂接触。

反应介质可以是任何合适的反应介质，特别是包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂的反应介质：芳族烃、氯代烃、醚和腈。在一方面，反应介质包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：乙腈、丁腈、二氯甲烷、甲苯、苯甲醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。在另一方面，反应介质包含乙腈。反应介质的体积通常为约2升至约20升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(I)的化合物或其盐。在一方面，反应介质的体积为约3升至约10升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(I)的化合物或其盐。

接触步骤通常作为分批反应进行，特别是以下分批反应，其中将至少约50千克的具有式(I)的化合物或其盐加载入所述分批反应。在一方面，将至少约100千克的具有式(I)的化合物或其盐加载入所述分批反应中。在另一方面，将至少约200千克的具有式(I)的化合物或其盐加载入所述分批反应中。在另一方面，将至少约300千克的具有式(I)的化合物或其盐加载入所述分批反应中。

该方法通常提供具有式(II)的化合物或其盐的至少约50％化学计量方法产率。在一方面，具有式(II)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约65％。在另一方面，具有式(II)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约80％。在另一方面，具有式(II)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约90％。实际上，改进的方法已经能够以超过300kg(输入)的规模实现大约95％产率的质量良好的材料。

在另一个代表性实施例中，本披露涉及用于制备具有式(II)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与三氯氧磷在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物、或其盐；

其中在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约80℃的温度下；

其中相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且

其中具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约80％。

在一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约70℃的温度下；相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约85％。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约60℃的温度下；相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约90％。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在从约30℃至约50℃的温度下；相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约90％。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在约40℃的温度；相对于具有式(I)的化合物或其盐，将约0.6摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约90％。在另一个方面中，催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺。

以下方案6对应于实例3中描述的方法，并且说明了用于制备化合物(II)的改进的方法的一个代表性实施例。

VI.

本披露部分地涉及用于从苄基(2S)-2-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯(化合物I)、或其盐中制备苄基(2S)-2-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸酯(化合物III)、或其盐的方法。如前所述，化合物(II)、或其盐制备自化合物(I)、或其盐并且然后溴化以生产化合物(III)、或其盐。以下方案7说明了一般方法：

因此，在一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(III)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物；

或其盐；并且

用溴化剂溴化具有式(II)的化合物、或其盐，以提供具有式(III)的结构的化合物：

或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

所述溴化剂可以是任何合适的溴化剂，特别是N-溴代琥珀酰亚胺。具有式(III)的化合物、或其盐可以制备自具有式(II)的化合物、或其盐，无需首先从反应混合物中分离具有式(II)的化合物、或其盐(即，可以包括溶剂交换步骤的原位溴化)，或者，可替代地，具有式(II)的化合物、或其盐可以分离自反应介质并且然后溴化以提供具有式(III)的化合物、或其盐。在一方面，具有式(III)的化合物、或其盐制备自具有式(II)的化合物、或其盐，无需首先从反应混合物中分离具有式(II)的化合物、或其盐(即，原位溴化)。在另一方面，具有式(II)的化合物、或其盐分离自反应介质(例如，包含分离含有具有式(II)的化合物、或其盐的油的溶剂交换方法)并且然后溴化以提供具有式(III)的化合物、或其盐。

其中具有式(II)的化合物、或其盐分离自反应混合物并且然后与溴化剂在溴化介质中接触，所述溴化介质可以是任何合适的溴化介质，特别是包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂的溴化介质：氯代烃和极性非质子溶剂。在一方面，所述溴化介质包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-丁基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、和二氯甲烷。在另一方面，所述溴化介质包含N,N-二甲基甲酰胺。在另一方面，所述溴化介质包含N-甲基吡咯烷酮。

具有式(II)的化合物、或其盐与有效量的溴化剂(例如，相对于具有式(II)的化合物、或其盐约0.8至约1.2摩尔当量的溴化剂)接触。为了避免过度反应，在溴化剂添加期间“滴定”溴化剂，控制反应介质/溴化介质的温度和/或在溴化剂添加期间进行重复的过程中控制测量可能是有益的。在一方面，在溴化步骤期间，将反应介质/溴化介质维持在从约5℃至约40℃的温度下。在另一方面，在溴化步骤期间，将反应介质/溴化介质维持在约20℃的温度。在另一方面，将溴化剂滴定到反应介质/溴化介质中。

该方法可进一步包括从最终反应混合物中分离具有式(III)的化合物或其盐。在一方面，将水溶液添加至最终反应混合物，以沉淀具有式(III)的化合物、或其盐。在另一方面，将具有碱性pH的水溶液添加至最终反应混合物，以沉淀具有式(III)的化合物、或其盐。在另一方面，将水性碳酸氢钠溶液添加至最终反应混合物，以沉淀具有式(III)的化合物、或其盐。在另一方面，碳酸氢钠溶液是约1重量％至10重量％碳酸氢钠。在另一方面，碳酸氢钠溶液是约2重量％碳酸氢钠。

在化合物(II)、或其盐从反应混合物中分离并且然后溴化的情况下，通常将溴化作为分批反应进行，特别是以下分批反应，其中将至少约50千克的具有式(II)的化合物或其盐加载入所述分批反应。在一方面，将至少约100千克的具有式(II)的化合物或其盐加载入所述分批反应中。在另一方面，将至少约200千克的具有式(II)的化合物或其盐加载入所述分批反应中。在另一方面，将至少约300千克的具有式(II)的化合物或其盐加载入所述分批反应中。

当化合物(II)、或其盐原位溴化的情况下，原位反应通常作为分批反应进行，特别是以下分批反应，其中首先将至少约50千克的具有式(I)的化合物或其盐加载入所述反应中。在一方面，首先将至少约100千克的具有式(I)的化合物、或其盐加载入所述反应中。在另一方面，首先将至少约200千克的具有式(I)的化合物、或其盐加载入所述反应中。在另一方面，首先将至少约300千克的具有式(I)的化合物、或其盐加载入所述反应中。

使化合物(II)或其盐与溴化剂(例如，N-溴代琥珀酰亚胺)反应以生产化合物(III)或其盐，通常效果良好并且以高产率产生高质量的材料。该方法通常提供具有式(III)的化合物或其盐的至少约50％化学计量方法产率。在一方面，具有式(III)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约65％。在另一方面，具有式(III)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约80％。在另一方面，具有式(III)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约90％。实际上，改进的方法已经能够以超过300kg(输入)的规模实现大约95％产率的质量良好的材料。

在另一个代表性实施例中，本披露涉及用于制备具有式(III)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与三氯氧磷在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物；

或其盐；并且

用N-溴代琥珀酰亚胺溴化具有式(II)化合物、或其盐，以提供具有式(III)的结构的化合物：

或其盐；

其中在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约80℃的温度下；

其中相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且

其中具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约80％。

在一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约70℃的温度下；相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约85％。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在小于约60℃的温度下；相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约90％。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在从约30℃至约50℃的温度下；相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4至约1.0摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约90％。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在约40℃的温度；相对于具有式(I)的化合物或其盐，将约0.6摩尔当量的催化剂加载入反应介质中；并且具有式(II)的化合物或其盐的手性纯度为至少约90％。在另一个方面中，催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺。

以下方案8对应于实例3中描述的方法，并且说明了用于制备化合物(III)、或其盐的改进的方法的一个代表性实施例。

VII.

本披露部分地涉及用于从苄基(2S)-2-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸酯(化合物III)、或其盐制备苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯(化合物IV)、或其盐的方法。以下方案9说明了一般方法：

如以上方案9中所反映，化合物(III)或其盐用胺化剂(例如，氨、氢氧化铵等)胺化以产生化合物(IV)，其可任选地转化为盐，特别是化合物(IV)的硫酸盐，如下文进一步讨论。因为胺化反应可能导致残留氨的存在，所以在形成化合物(IV)的盐之前减少残留氨的量可能是有益的(特别是在需要化合物(IV)的硫酸盐的情况下)(例如，通过粗制化合物(IV)产物的蒸馏)。例如，如果在产生硫酸盐时，化合物(IV)中存在的残留氨没有被充分去除，则除化合物(IV)的硫酸盐外，还可能会产生无机硫酸铵，这将导致难以确定产生的硫酸盐的精确化学计量。从监管的角度来看，可能需要了解所产生的硫酸盐的精确化学计量(例如，在硫酸盐是出于监管目的而注册的起始材料的情况下)。

因此，在一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(IV)的结构的化合物的硫酸盐的方法：

其中所述方法包括：

使具有式(III)的结构的化合物

或其盐，与胺化剂在反应介质中接触，以形成包含具有式(IV)的化合物的反应混合物；

形成具有式(IV)的化合物的硫酸盐；并且

分离所述硫酸盐。

通常，具有式(IV)的结构的化合物的硫酸盐具有化学计量比率为一个硫酸盐分子和一个硫酸氢盐分子比三个游离碱分子。在一方面，所述硫酸盐是结晶盐。在另一方面，所述结晶硫酸盐的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含选自由以下组成的组的至少三个峰：7.7±0.2°2θ、10.6±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.6±0.2°2θ、和13.5±0.2°2θ。在另一方面，所述结晶硫酸盐的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含选自由以下组成的组的至少三个峰：7.7±0.2°2θ、10.6±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.6±0.2°2θ、13.5±0.2°2θ、17.4±0.2°2θ、18.0±0.2°2θ、18.9±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、和21.9±0.2°2θ。

所述分离的结晶硫酸盐通常具有至少50％的结晶纯度。在一方面，所述分离的结晶硫酸盐具有至少60％的结晶纯度。在另一方面，所述分离的结晶硫酸盐具有至少70％的结晶纯度。在另一方面，所述分离的结晶硫酸盐具有至少80％的结晶纯度。在另一方面，所述分离的结晶硫酸盐具有至少90％的结晶纯度。在另一方面，所述分离的结晶硫酸盐具有至少95％的结晶纯度。在另一方面，所述分离的结晶硫酸盐具有至少96％的结晶纯度。在另一方面，所述分离的结晶硫酸盐具有至少97％的结晶纯度。在另一方面，所述分离的结晶硫酸盐具有至少98％的结晶纯度。在另一方面，所述分离的结晶硫酸盐具有至少99％的结晶纯度。在另一方面，所述分离的结晶硫酸盐是基本上纯相。

所述胺化剂可以是任何合适的胺化剂，特别是氨或氢氧化铵。在一方面，所述胺化剂是气态氨。在另一方面，所述胺化剂是氢氧化铵。具有式(III)的化合物、或其盐通常与有效量的胺化剂(例如，相对于具有式(III)的化合物、或其盐约5至约20摩尔当量的胺化剂)接触。

所述反应介质可以是任何合适的反应介质，特别是包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂的反应介质：烷基烃、芳香烃、氯代烃、芳香杂环、醇、醚、和偶极非质子溶剂。在一方面，所述反应介质包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、N-甲基吡咯烷酮、和N,N-二甲基甲酰胺。在另一方面，所述反应介质包含脂肪醇。在另一方面，所述反应介质包含丁醇。在另一方面，所述反应介质包含2-丁醇。反应介质的体积通常为约1.5升至约40升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(III)的化合物或其盐。在一方面，反应介质的体积为约2.0升至约30升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(III)的化合物或其盐。

在所述接触步骤期间，反应介质通常维持在高于70℃的温度下。在一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在高于90℃的温度下。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在从约50℃至约100℃的温度下。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在从约60℃至约95℃的温度下。

接触步骤通常作为分批反应进行，特别是以下分批反应，其中将至少约50千克的具有式(III)的化合物或其盐加载入所述分批反应。在一方面，将至少约100千克的具有式(III)的化合物或其盐加载入所述分批反应中。在另一方面，将至少约200千克的具有式(II)的化合物或其盐加载入所述分批反应中。在另一方面，将至少约300千克的具有式(III)的化合物或其盐加载入所述分批反应中。

在需要化合物(IV)的硫酸盐的情况下，形成步骤通常包含使具有式(IV)的化合物与硫酸接触以形成包含所述硫酸盐的硫酸盐混合物。在一方面，相对于具有式(III)的化合物，使具有式(IV)的化合物与至少约0.8摩尔当量的硫酸接触。在另一方面，相对于具有式(III)的化合物，使具有式(IV)的化合物与约1.25至约1.75摩尔当量的硫酸接触。

该方法任选地包括在形成步骤之前从反应混合物中分离作为游离碱的具有式(IV)的化合物。在盐转化之前分离游离碱可能有益于减少存在的残余氨的量并避免与残余氨的存在相关的潜在问题。在一方面，该方法包括从反应介质中分离作为游离碱的具有式(IV)的化合物；使游离碱与硫酸接触以形成硫酸盐；并分离所述硫酸盐。在另一方面，该方法包括洗涤反应混合物以减少反应混合物中存在的氨的量；从洗涤的反应介质中分离作为游离碱的具有式(IV)的化合物；使游离碱与硫酸接触以形成硫酸盐；并分离所述硫酸盐。在另一方面，所述方法包括用盐水溶液洗涤反应混合物；蒸馏该洗涤的反应混合物以减少洗涤的反应混合物中存在的氨的量；从蒸馏的反应介质中分离作为游离碱的具有式(IV)的化合物；使游离碱与硫酸接触以形成硫酸盐；并分离所述硫酸盐。在另一方面，通过过滤分离所述硫酸盐。

所述方法通常提供式(IV)的硫酸盐的至少约50％化学计量方法产率。在一方面，具有式(IV)的化合物的硫酸盐的化学计量方法产率为至少约65％。在另一方面，式(IV)的硫酸盐的化学计量方法产率为至少约75％。实际上，改进的方法已经能够以超过300kg(输入)的规模实现大约85％产率的质量良好的材料。

在另一个代表性实施例中，本披露涉及用于制备具有式(IV)的结构的化合物的硫酸盐的方法：

其中所述方法包括：

使具有式(III)的结构的化合物

或其盐，与胺化剂在反应介质中接触，以形成包含具有式(IV)的化合物的反应混合物；

从反应混合物中分离作为游离碱的具有式(IV)的化合物；

使游离碱与硫酸接触以形成具有式(IV)的化合物的硫酸盐；并且

分离所述硫酸盐；

其中所述硫酸盐具有一个硫酸盐分子和一个硫酸氢盐分子比三个游离碱分子的化学计量比率。

在一方面，所述硫酸盐是结晶盐。在另一方面，所述结晶硫酸盐的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含选自由以下组成的组的至少三个峰：7.7±0.2°2θ、10.6±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.6±0.2°2θ、和13.5±0.2°2θ。在另一方面，所述结晶硫酸盐的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含选自由以下组成的组的至少三个峰：7.7±0.2°2θ、10.6±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.6±0.2°2θ、13.5±0.2°2θ、17.4±0.2°2θ、18.0±0.2°2θ、18.9±0.2°2θ、19.2±0.2°2θ、和21.9±0.2°2θ。在另一方面，所述结晶硫酸盐的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含选自峰的组的至少五个峰。

以下方案10对应于实例5中描述的方法，并且说明了用于制备化合物(II)的改进的方法的一个代表性实施例。

VIII.

本披露部分地涉及用于从4-羧基苯硼酸或其盐和2-氨基吡啶制备4-(2-吡啶基-氨基甲酰基)苯基]硼酸(化合物V)、或其盐的方法。以下方案11说明了一般方法：

所述临床试验供应方法使4-羧基苯硼酸与2-氨基吡啶反应以产生化合物(V)。该偶联反应在亚硫酰氯和N,N-二甲基甲酰胺的存在下进行。然而，亚硫酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，可以潜在地反应产生有毒的二甲基氨基甲酰氯。为了避免该问题，改进的方法用化合物(例如，四丁基氯化铵)代替N,N-二甲基甲酰胺，该化合物不会生成该有毒的副产物，并在该步骤期间提供改进的安全性。

因此，在一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(V)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括使4-羧基苯硼酸、或其盐与亚硫酰氯和催化剂在包含有机溶剂的反应介质中接触，以形成酰氯中间体，然后将所述酰氯中间体与2-氨基吡啶原位接触，以形成包含具有式(V)的化合物、或其盐的反应混合物。在一方面，所述方法进一步包括从反应混合物中分离具有式(V)的化合物、或其盐。

相对于4-羧基苯硼酸、或其盐通常将摩尔过量的2-氨基吡啶加载入反应介质。在一方面，相对于4-羧基苯硼酸、或其盐通常将约1.5至约5摩尔当量的2-氨基吡啶加载入反应介质。在另一方面，相对于4-羧基苯硼酸、或其盐将约1.5至约3.5摩尔当量的2-氨基吡啶加载入反应介质。在另一方面，相对于4-羧基苯硼酸、或其盐将约2摩尔当量的2-氨基吡啶加载入反应介质。

相对于4-羧基苯硼酸、或其盐通常将摩尔过量的亚硫酰氯加载入反应介质。在一方面，相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，使4-羧基苯硼酸、或其盐与约2至约5摩尔当量的亚硫酰氯接触。在另一方面，相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，使4-羧基苯硼酸、或其盐与约2至约3.5摩尔当量的亚硫酰氯接触。在另一方面，相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，使4-羧基苯硼酸、或其盐与约2.75摩尔当量的亚硫酰氯接触。

催化剂可以包含任何合适的催化剂，特别是选自由以下组成的组的催化剂：四丁基氯化铵和N-甲基甲苯胺。在一方面，催化剂包含四丁基氯化铵。在另一方面，催化剂包含N-甲基甲苯胺。在另一方面，催化剂不包含N,N-二甲基甲酰胺。相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，通常将约0.01至约0.1摩尔当量的催化剂加载入反应介质。

反应介质可以是任何合适的反应介质，特别是包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂的反应介质：芳香烃、芳香杂环、和腈。在一方面，反应介质包含选自由以下组成的组的化合物：甲苯、乙腈、和吡啶。在另一方面，反应介质包含甲苯。在另一方面，反应介质不包含N,N-二甲基甲酰胺。在另一方面，反应介质和催化剂均不包含N,N-二甲基甲酰胺。反应介质的体积通常为约3升至约30升反应介质/千克加载入反应介质中的4-羧基苯硼酸或其盐。在一方面，反应介质的体积为约5升至约15升反应介质/千克加载入反应介质中的4-羧基苯硼酸或其盐。

在所述接触步骤期间，通常将反应介质维持在从约50℃至约90℃的温度下。在一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在从约60℃至约80℃的温度下。

接触步骤通常作为分批反应进行，特别是以下分批反应，其中将至少约50千克的4-羧基苯硼酸或其盐加载入所述分批反应。在一方面，将至少约100千克的4-羧基苯硼酸或其盐加载入所述分批反应中。

该方法通常提供具有式(V)的化合物或其盐的至少约50％化学计量方法产率。在一方面，具有式(V)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约60％。在另一方面，具有式(V)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约65％。在另一方面，具有式(V)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约70％。

在另一个代表性实施例中，本披露涉及用于制备具有式(V)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括使4-羧基苯硼酸、或其盐与亚硫酰氯和催化剂在包含有机溶剂的反应介质中接触，以形成酰氯中间体，然后将所述酰氯中间体与2-氨基吡啶原位接触，以形成包含具有式(V)的化合物、或其盐的反应混合物；其中反应介质和催化剂均不包含N,N-二甲基甲酰胺。

在一方面，催化剂包含选自由以下组成的组的催化剂：四丁基氯化铵和N-甲基甲苯胺。在一方面，催化剂包含四丁基氯化铵。在另一方面，催化剂包含N-甲基甲苯胺。在另一方面，在所述接触步骤期间，将反应介质维持在从约50℃至约90℃的温度下。在另一方面，所述方法进一步包括从反应混合物中分离具有式(V)的化合物、或其盐。

以下方案12对应于实例11中描述的方法，并且说明了用于制备化合物(V)的改进的方法的一个代表性实施例。

IX.

本披露部分地涉及用于从苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯(化合物IV)、或其盐制备1-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物VI)、或其盐的方法。以下方案13说明了一般方法：

由于咪唑环上存在不稳定的溴化物，因此通过采用氢化来脱保护化合物(IV)或其盐并提供化合物(VI)或其盐来避免侵蚀性酸性条件的初始开发工作未能成功。进一步的开发工作遇到了挑战，涉及几种杂质的产生和/或去除。

首先，脱保护反应生成苄基卤化物(例如，氯化苄)，其可以潜在地与化合物(VI)或其盐进一步反应以产生具有化合物(IX)的结构的N-苄基杂质：

第二，在脱保护反应中使用二氯甲烷可以生成具有化合物(X)的结构的缩醛胺杂质：

第三，在该方法步骤的几个批次中观察到具有以下化合物(XI)的结构的氧化杂质：

改进的方法通过在从反应混合物中分离化合物(VI)或其盐之前从含有粗制化合物(VI)产物的反应混合物中去除苄基卤化物(例如，通过用庚烷萃取)来解决N-苄基杂质。改进的方法通过选择不生成缩醛胺杂质的溶剂(例如，用2-甲基四氢呋喃代替二氯甲烷)来解决缩醛胺杂质。改进的方法通过在过程期间适当控制反应容器中的氧水平来解决氧化杂质。适当控制惰化方案(例如，氮气吹扫)和容器结构材料，通过基本上防止产品变色和在先前活动中观察到的氧化杂质的形成并消除先前对碳处理的需要，提高了产物质量。

因此，在一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(IV)的化合物：

或其盐，与酸性介质在足以脱保护具有式(IV)的化合物、或其盐的条件下接触并且形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐、和苄基卤副产物的反应混合物；

从所述反应混合物中去除所述苄基卤副产物的至少一部分；并且

在足以基本上避免缩醛胺杂质形成的条件下从所述反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐。

在一方面，具有式(IV)的化合物的硫酸盐与酸性介质接触。

缩醛胺杂质通常包含具有式(X)的结构的化合物：

或其盐。在一方面，分离的具有式(VI)的化合物、或其盐，包含少于5重量％的缩醛胺杂质。在另一方面，分离的具有式(VI)的化合物、或其盐，包含少于3重量％的缩醛胺杂质。在另一方面，分离的具有式(VI)的化合物、或其盐，包含少于1重量％的缩醛胺杂质。

在一方面，酸性介质是水性酸性介质。相对于具有式(IV)的化合物、或其盐，水性酸性介质通常包含无机酸，特别是盐酸，和至少约10摩尔当量的酸。在一方面，相对于具有式(IV)的化合物、或其盐，水性酸性介质包含从约10至约40摩尔当量的酸。在另一方面，相对于具有式(IV)的化合物、或其盐，水性酸性介质包含从约10至约25摩尔当量的酸。水性酸性介质的体积通常为约2升至约10升的水性酸性介质/千克加载入酸性介质的具有式(IV)的化合物、或其盐。在一方面，水性酸性介质的体积为约3升至约4升水性酸性介质/千克加载入水性酸性介质中的具有式(IV)的化合物或其盐。在所述接触步骤期间，通常将水性酸性介质维持在从约25℃至约70℃下的温度下。在一方面，在所述接触步骤期间，将水性酸性介质维持在从约40℃至约50℃的温度下。

在另一个实施例中，所述方法包括从所述反应混合物中去除所述苄基卤副产物的至少一部分；将所得反应混合物的pH增加到碱性pH，以形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐的碱性反应介质；并且从所述碱性反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐。

在另一个实施例中，所述方法包括在分离具有式(VI)的化合物、或其盐之前，通过从反应混合物中选择性地萃取苄基卤副产物，从反应混合物中去除苄基卤副产物的至少一部分。在一方面，相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，来自反应混合物的苄基卤副产物被选择性地萃取到废弃的有机相中。在另一方面，反应混合物中存在的至少约80重量％的苄基卤副产物被萃取到废弃的有机相中。在另一方面，反应混合物中存在的少于约20重量％的具有式(VI)的化合物、或其盐被萃取到废弃的有机相中。在另一方面，反应混合物中存在的至少约80重量％的苄基卤副产物和反应混合物中存在的少于约20重量％的具有式(VI)的化合物、或其盐被萃取到废弃的有机相中。在另一方面，反应混合物中存在的至少约90重量％的苄基卤副产物和反应混合物中存在的少于约10重量％的具有式(VI)的化合物、或其盐被萃取到废弃的有机相中。在另一方面，反应混合物中存在的至少约95重量％的苄基卤副产物和反应混合物中存在的少于约5重量％的具有式(VI)的化合物、或其盐被萃取到废弃的有机相中。

废弃的有机相通常包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：烷基烃、芳香烃、氯代烃、和醚。在一方面，废弃的有机相包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁醚、和2-甲基四氢呋喃。在另一方面，废弃的有机相包含庚烷。

在另外的实施例中，所述方法包括苄基卤副产物萃取之后增加反应混合物的pH，以形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐的碱性反应介质；并从所述碱性反应介质将具有式(VI)的化合物、或其盐萃取到产物有机相中。在一方面，所述方法包括从所述反应混合物中萃取所述苄基卤副产物的至少一部分到废弃的有机相中；将所述所得反应混合物的pH增加(例如，通过添加氢氧化钠)到碱性pH，以形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐的碱性反应介质；从所述碱性反应介质将具有式(VI)的化合物、或其盐萃取到产物有机相中；并从所述产物有机相中分离具有式(VI)的化合物、或其盐。碱性反应混合物的pH通常增加到至少约8.0。在一方面，碱性反应混合物的pH增加到至少约10.0。

产物有机相通常包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：烷基烃、芳香烃、氯代烃、和醚。在一方面，产物有机相包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：2-甲基四氢呋喃和苯甲醚。在另一方面，产物有机相包含2-甲基四氢呋喃。在另一方面，产物有机相不包含二氯甲烷。

分离具有式(VI)的化合物、或其盐之前洗涤产物有机相(例如，水洗)可能是有益的。在分离具有式(VI)的化合物、或其盐之前在足以减少产物有机相中存在的水的量的条件下蒸馏产物有机相也可能是有益的。在一方面，所述方法包括用水洗涤产物有机相并在足以减少产物有机相中存在的水的量的条件下蒸馏产物有机相。在另一方面，产物有机相在大气压下蒸馏。在另一方面，产物有机相包含2-甲基四氢呋喃并且在蒸馏步骤期间将另外的2-甲基四氢呋喃加载入产物有机相。

具有式(VI)的化合物、或其盐可以通过任何合适的手段从反应混合物中分离(特别是从反应混合物中结晶具有式(VI)的化合物、或其盐)。在一方面，分离步骤包括用具有式(VI)的化合物、或其盐的结晶形式接种反应混合物，以促进结晶。在另一方面，分离步骤包括用至少约0.005相对重量的具有式(VI)的化合物、或其盐的结晶形式接种反应混合物，以促进结晶。在另一方面，分离步骤包括用至少约0.01相对重量的具有式(VI)的化合物、或其盐的结晶形式接种反应混合物，以促进结晶。在另一方面，分离步骤包括用至少约0.005至约0.02相对重量的具有式(VI)的化合物、或其盐的结晶形式接种反应混合物，以促进结晶。将反溶剂加载入反应混合物以促进结晶也可能是有益的。在一方面，反溶剂是庚烷。

接触步骤通常作为分批反应进行，特别是以下分批反应：其中首先将至少约50千克的具有式(IV)的化合物或其盐加载入所述反应中。在一方面，首先将至少约100千克的具有式(IV)的化合物、或其盐加载入所述反应中。在另一方面，首先将至少约200千克的具有式(IV)的化合物、或其盐加载入所述反应中。在另一方面，首先将至少约300千克的具有式(IV)的化合物、或其盐加载入所述反应中。

该方法通常提供具有式(VI)的化合物或其盐的至少约50％化学计量方法产率。在一方面，具有式(VI)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约65％。在另一方面，具有式(VI)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约75％。在另一方面，具有式(VI)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约80％。实际上，改进的方法已经能够以超过300kg(输入)的规模实现大约85％产率的质量良好的材料。

在另一个代表性实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(IV)的化合物：

或其盐，与酸性介质在足以脱保护具有式(IV)的化合物、或其盐的条件下接触并且形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐、和苄基卤副产物的反应混合物；

相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，从所述反应混合物中选择性地萃取所述苄基卤副产物的至少一部分到废弃的有机相中；

将所得反应混合物的pH增加到大于约7.0的pH，以形成碱性反应混合物；

从所述碱性反应混合物中选择性将具有式(VI)的化合物、或其盐的至少一部分萃取到产物有机相中；并且

在足以降低所述产物有机相中存在的水的量的条件下蒸馏所述产物有机相，以形成包含具有(VI)的化合物、或其盐的经蒸馏的有机相。

在一方面，废弃的有机相包含庚烷。在另一方面，产物有机相包含2-甲基四氢呋喃。在另一方面，废弃的有机相包含庚烷并且产物有机相包含2-甲基四氢呋喃。在另一方面，所述方法进一步包括从经蒸馏的有机相中结晶具有式(VI)的化合物、或其盐。

以下方案14对应于实例9中描述的方法，并且说明了用于制备化合物(VI)的改进的方法的一个代表性实施例。

X.

本披露部分地涉及用于从[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]硼酸(化合物V)、或其盐，以及1-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物VI)、或其盐制备4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物VII)、或其盐的方法。以下方案15说明了一般方法：

该方法采用铃木(Suzuki)反应以偶联化合物(V)和化合物(VI)以产生化合物(VII)。临床试验供应方法在水性2-丁醇介质中进行铃木偶联。将粗制化合物(VII)以结晶形式(随后鉴定为化合物(VII)的2型结晶形式)从水性2-丁醇介质中结晶，该结晶形式极其难以从介质中过滤，即使在50kg的规模上。化合物(VII)的2型结晶形式被分离为稠的粘土状产物，这需要烘箱干燥以去除从过滤器排出时附着在湿糊剂上的大量水。

改进结晶化合物(VII)的过滤性的努力导致化合物(VII)的另外的两种结晶形式(指定为3型结晶形式和C型结晶形式)的发现。2型结晶形式具有非常细的针状形态，并且被认为是半丁醇溶剂化物水合物。3型结晶形式具有针状形态，并且被认为是丁醇溶剂化物。C型结晶形式是具有改进的形态的无水物，其产生更大的晶体。发现来自非水性(通常少于5重量％水)介质的化合物(VII)的结晶可以产生3型结晶形式和/或C型结晶形式。两种结晶形式均比2型结晶形式更快过滤，但是C型结晶形式还比3型结晶形式更快过滤。因此，进一步的努力集中于在化合物(VII)的初始分离之前减少或基本上去除存在的任何水(例如，通过蒸馏)，以便将化合物(VII)作为C型结晶形式重复分离。

尽管在分离化合物(VII)之前去除水通常提供C型结晶形式，但偶尔批次仍然在存在的不同数量的3型结晶形式情况下结晶。进一步的研究确定C型结晶形式是在高于大约75℃的温度下的热力学形式。在该温度下，任何存在的3型结晶形式通常在相对短的一段时间内转化为C型结晶形式。通过在分离化合物(VII)之前掺入温度循环，可以常规地产生形式C型结晶形式作为热力学形式。尽管从C型结晶形式转化回3型结晶形式可在冷却低于75℃时发生(特别是在残余水的存在下)，但该转化足够慢，允许冷却和过滤发生而不会显著转化回3型结晶形式。

另外地，发现将二氧化硅清除剂处理从由化合物(VII)生产阿卡拉布替尼的最后步骤(如在临床试验供应方法中使用的)转到生产化合物(VII)的当前步骤是有利的。二氧化硅清除剂处理顺序的这种变化提供了有效钯去除相对于产物产率损失(清除剂)的更好平衡。

此外，发现在铃木反应期间，该方法的长期规模加热(例如，80℃下的处理和在80℃至100℃下的常压蒸馏)导致具有以下所示结构的两种杂质(化合物(XII)和化合物(XIII))的形成：

然而，通过采用较低的温度(例如，60℃以下的处理和常压蒸馏)，可以抑制这些杂质的形成。

因此，在一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(V)的结构的化合物

或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐，在碱和钯催化剂的存在下在包含有机溶剂的水性反应介质中接触，以形成包含具有式(VII)的化合物的反应混合物；

降低所述反应混合物中存在的水的量，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；并且

从所述基本上无水混合物中分离具有式(VII)的化合物、或其盐。

具有式(VII)的化合物、或其盐分离自基本上无水混合物，作为基本上结晶形式的具有式(VII)的化合物、或其盐。在一方面，基本上结晶形式的具有式(VII)的化合物的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含至少三个选自由以下组成的组的峰：9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、和19.0±0.2°2θ。在另一方面，基本上结晶形式的具有式(VII)的化合物的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含至少三个选自由以下组成的组的峰：7.4±0.2°2θ、8.9±0.2°2θ、9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、14.8±0.2°2θ、19.0±0.2°2θ、和21.6±0.2°2θ。在另一方面，基本上结晶形式的具有式(VII)的化合物的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含选自峰的组的至少五个峰。在另一方面，基本上结晶形式是具有式(VII)的化合物的基本上无水结晶形式。

具有式(VII)的化合物的基本上结晶形式分离自通常具有至少50％的C型结晶纯度的基本上无水混合物。在一方面，分离的基本上结晶形式具有至少60％的C型结晶纯度。在另一方面，分离的基本上结晶形式具有至少70％的C型结晶纯度。在另一方面，分离的基本上结晶形式具有至少80％的C型结晶纯度。在另一方面，分离的基本上结晶形式具有至少90％的C型结晶纯度。在另一方面，分离的基本上结晶形式具有至少95％的C型结晶纯度。在另一方面，分离的基本上结晶形式具有至少96％的C型结晶纯度。在另一方面，分离的基本上结晶形式具有至少97％的C型结晶纯度。在另一方面，分离的基本上结晶形式具有至少98％的C型结晶纯度。在另一方面，分离的基本上结晶形式具有至少99％的C型结晶纯度。在另一方面，分离的基本上结晶形式是基本上纯相C型结晶形式。

在另一个实施例中，水性反应介质进一步包含碱金属卤化物。在一方面，水性反应介质包含碱金属碘化物。在另一方面，水性反应介质包含碘化钾。相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，通常将至少约0.1摩尔当量的碱金属卤化物加载入水性反应介质中。在一方面，相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，通常将约0.1至约1.0摩尔当量的碱金属卤化物加载入水性反应介质中。在一方面，相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将约0.1至约1.0摩尔当量的碘化钾加载入水性反应介质中。在另一方面，相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将约0.2至约0.4摩尔当量的碘化钾加载入水性反应介质中。

相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，通常将具有式(VI)的化合物、或其盐与约0.5至约1.5摩尔当量的具有式(V)的化合物、或其盐接触。在一方面，相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将具有式(VI)的化合物、或其盐与约0.8至约1.2摩尔当量的具有式(V)的化合物、或其盐接触。在另一方面，相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将具有式(VI)的化合物、或其盐与约0.9至约1.1摩尔当量的具有式(V)的化合物、或其盐接触。

该碱可以是任何合适的碱，特别是包含至少一种选自由以下组成的组的化合物的碱：三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、三丙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、甲基二环己胺、和磷酸钾。在一个方面，该碱包含三乙胺。在另一方面，该碱包含碳酸钾。在另一方面，该碱包含三乙胺和碳酸钾。相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，通常将约0.5至约10摩尔当量的碱加载入水性反应介质。在一方面，该碱包含三乙胺，并且相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将约0.5至约10摩尔当量的三乙胺加载入水性反应介质中。在另一方面，该碱包含三乙胺，并且相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将约1.0至约2.0摩尔当量的三乙胺加载入水性反应介质中。在另一方面，该碱包含碳酸钾，并且相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将约0.5至约10.0摩尔当量的碳酸钾加载入水性反应介质中。在另一方面，该碱包含碳酸钾，并且相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将约2.0至约3.0摩尔当量的碳酸钾加载入水性反应介质中。在另一方面，该碱包含碳酸钾，并且相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将约2.3至约2.7摩尔当量的碳酸钾加载入水性反应介质中。

钯催化剂可以是任何合适的钯催化剂，特别是包含双(叔丁基二环己基膦)二氯钯(II)的催化剂。相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，通常将约0.002至约0.05摩尔当量的钯催化剂加载入水性反应介质。在一方面，相对于具有式(VI)的化合物、或其盐，将约0.007至约0.013摩尔当量的钯催化剂加载入水性反应介质中。

有机溶剂可以是任何合适的有机溶剂，特别是选自由以下组成的组的有机溶剂：芳香烃、醇、酮、醚、酯、和腈。在一方面，有机溶剂包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、二噁烷、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、乙酸正丁酯、和乳酸乙酯。在另一方面，有机溶剂包含2-丁醇。

水性反应介质的体积通常为约10升至约20升水性反应介质/千克加载入水性反应介质中的具有式(VI)的化合物或其盐。在一方面，对于水性反应介质，水与有机溶剂的体积比率为约1:3至约3:1。在所述接触步骤期间，通常将水性反应介质维持在从约50℃至约100℃下的温度下。在一方面，在所述接触步骤期间，将水性反应介质维持在从约70℃至约90℃的温度下。

在一个实施例中，降低步骤包括将所述反应混合物分离为水废弃相和包含具有式(VII)的化合物的有机相。在一方面，降低步骤进一步包含在足以减少所述有机相中存在的水的量的条件下蒸馏所述有机相并提供基本上无水混合物。在另一方面，所述方法进一步包括在蒸馏之前用水洗涤所述有机相。

在另外的实施例中，蒸馏之前将所述有机相用二氧化硅清除剂处理。在一方面，蒸馏之前将有机相用二氧化硅清除剂处理至少两小时的时间段。二氧化硅清除剂通常包含丙硫醇官能化的二氧化硅。在一方面，二氧化硅清除剂包含QuadraSil

在另一个实施例中，降低步骤包括将所述反应混合物分离为水废弃相和包含具有式(VII)的化合物、或其盐的有机相；用水洗涤所述有机相；用二氧化硅清除剂处理所述有机相；从所述有机相去除所述二氧化硅清除剂；用水性盐水溶液洗涤所述有机相；并且在足以减少所述有机相中存在的水的量的条件下蒸馏所述有机相。

有机相的蒸馏可以在合适的条件下进行，特别是通过真空蒸馏对有机相进行蒸馏。在一方面，通过持续水平真空蒸馏来蒸馏有机相。在另一方面，在不超过约60℃的温度下蒸馏有机相。在另一方面，在从约50℃至约60℃的温度下蒸馏有机相。在另一方面，有机相包含醇。在另一方面，在蒸馏步骤期间用醇补充有机相。在另一方面，有机相包含2-丁醇。在另一方面，在蒸馏步骤期间用2-丁醇补充有机相。

基本上无水混合物通常包含少于约5重量％水。在一方面，所述基本上无水混合物包含小于约3重量％的水。在另一方面，所述基本上无水混合物包含小于约1重量％的水。

分离步骤通常包含从基本上无水混合物结晶具有式(VII)的化合物，作为C型结晶形式。为了确保产物结晶为C型结晶形式，将基本上无水混合物加热到至少约70℃(例如，至少约75℃)的温度并且然后冷却以结晶具有式(VII)的化合物。在冷却开始之前，将基本上无水混合物维持在至少约70℃的温度(或温度范围)下的时间段将取决于所选的温度(或温度范围)。在较高的温度下，通常需要更短的保持期以将存在的任何非C型结晶形式转化为C型结晶形式。然而，选择的温度不应导致具有式(VII)的化合物降解或超过基本上无水混合物的沸点。另外地，在保持期期间搅拌基本上无水混合物和/或用C型结晶形式接种基本上无水混合物可能有益于进一步减少任何所需保持期的持续时间。因此，在各种实施例中，在结晶开始之后并且在冷却开始之前，将基本上无水混合物维持在选择的温度(或温度范围)下一段时间，其中所述选择的温度(或温度范围)和时间段是在冷却基本上无水混合物后，足以产生基本上为具有式(VII)的化合物的C型结晶形式。

在一方面，将基本上无水混合物加热到至少约80℃的温度下。在另一方面，该温度为至少约85℃。在另一方面，该温度为至少约90℃。在另一方面，该温度为至少约95℃。在另一方面，该温度为从约70℃至约105℃。在另一方面，该温度为从约75℃至约105℃。在另一方面，该温度为从约80℃至约105℃。在另一方面，该温度为从约85℃至约105℃。在另一方面，该温度为从约90℃至约105℃。

在一方面，选择的温度足够高，使得在冷却开始之前无需进一步保持期。在另一方面，冷却前的保持期为至少约15分钟。在另一方面，冷却前的保持期为至少约30分钟。在另一方面，冷却前的保持期为至少约1小时。在另一方面，冷却前的保持期为至少约1.5小时。在另一方面，冷却前的保持期为至少约2小时。

在一方面，温度为至少约75℃并且冷却前的保持期为至少约两小时。在另一方面，温度为至少约80℃并且保持期为至少约1.5小时。在另一方面，温度为至少约85℃并且保持期为至少约1小时。在另一方面，温度为至少约90℃并且保持期为至少约15分钟。在另一方面，温度为至少约90℃并且无需保持期。在另一方面，温度为从约75℃至约105℃并且保持期为从约15分钟至约3小时。在另一方面，温度为从约80℃至约105℃并且保持期为从约15分钟至约3小时。在另一方面，温度为从约85℃至约105℃并且保持期为从约15分钟至约3小时。在另一方面，温度为从约90℃至约105℃并且保持期为从约5分钟至约2小时。在另一方面，温度为从约90℃至约105℃并且冷却前无需进一步保持期。

在上述每个方面中，可以将基本上无水混合物用具有式(VII)的化合物的C型结晶形式接种，以进一步促进所需结晶形式的结晶。例如，可以将基本上无水混合物用C型结晶形式接种，在从约85℃至约105℃的温度下维持从约5分钟至约3小时的保持期，并且然后冷却以结晶具有式(VII)的化合物。

接触步骤通常作为分批反应进行，特别是以下分批反应：其中首先将至少约25千克的具有式(VI)的化合物或其盐加载入所述反应中。在一方面，首先将至少约50千克的具有式(VI)的化合物、或其盐加载入所述反应中。在另一方面，首先将至少约75千克的具有式(VI)的化合物、或其盐加载入所述反应中。在另一方面，首先将至少约100千克的具有式(VI)的化合物、或其盐加载入所述反应中。

该方法通常提供具有式(VII)的化合物或其盐的至少约50％化学计量方法产率。在一方面，具有式(VII)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约65％。在另一方面，具有式(VII)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约75％。实际上，改进的方法已经能够以超过100kg(输入)的规模实现大约80％产率的质量良好的材料。此外，改进的方法具有更快的过滤时间，这显著降低了该方法的循环时间，使其少于一周。

在另一个代表性实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(V)的结构的化合物

或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐，在碱和钯催化剂的存在下在包含有机溶剂的水性反应介质中接触，以形成包含具有式(VII)的化合物的反应混合物；

将所述反应混合物分离为水废弃相和包含具有式(VII)的化合物、或其盐的有机相；

用二氧化硅清除剂处理所述有机相；

从所述有机相去除所述二氧化硅清除剂；

在足以减少所述有机相中存在的水的量的条件下蒸馏所述有机相，并形成包含具有(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；并且

从所述基本上无水混合物中结晶具有式(VII)的化合物；

其中具有式(VII)的化合物结晶为C型结晶形式。

在一方面，所述方法进一步包括在处理步骤之前用水洗涤所述有机相。在另一方面，所述方法进一步包括在去除步骤之后和蒸馏步骤之前用水性盐水溶液洗涤有机相。在另一方面，通过真空蒸馏蒸馏有机相，在这期间将干丁醇添加至有机相并且发挥功能，以去除存在的水。在另一方面，在从基本上无水混合物分离具有式(VII)的化合物之前，将基本上无水混合物保持在高于75℃的温度下，直至存在的任何结晶形式基本上转化为C型结晶形式。

以下方案16对应于实例14中描述的方法，并且说明了用于制备化合物(VII)的改进的方法的一个代表性实施例。

XII.

本披露部分地涉及用于从4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺(化合物VII)、和2-丁酸、或其盐制备阿卡拉布替尼、或其盐的方法。以下方案17说明了一般方法：

使化合物(VII)与2-丁酸在偶联剂的存在下反应以产生阿卡拉布替尼。该偶联步骤在临床试验供应方法中难以操作。向二氯甲烷中的化合物(VII)添加少量过量的2-丁酸产生了较稠的混合物，该混合物包含难以搅拌的化合物(VII)的丁炔酸盐。随后将三乙胺添加到稠混合物中并没有显著改善粘度。然而，在添加2-丁酸之前添加三乙胺避免了化合物(VII)的丁炔酸盐的形成，并产生了相对薄的可搅拌的浆液。然而，随后将偶联剂(例如，1-丙基磷酸酐)添加到所得浆液中难以控制并且具有为了满足阿卡拉布替尼产物的质量标准的狭窄的过程中控制窗口。1-丙基磷酸酐的添加不足并没有消耗所有的起始材料(即化合物(VII))，并且过量添加导致具有化合物(XIV)的结构的杂质的形成：

在随后的阿卡拉布替尼产物分离中，未反应的化合物(VII)和化合物(XIV)杂质均难以去除，并且是临床试验供应方法中多个批次失败的原因。

发现使用顺序萃取方法可以克服与去除两种杂质有关的困难。首先相对于化合物(XIV)杂质从反应混合物中选择性地萃取阿卡拉布替尼到具有第一酸性pH(例如，pH 1.8到2.2)的水相中，并丢弃含有化合物(XIV)杂质的反应混合物。然后将包含阿卡拉布替尼的水相的pH调节至第二pH(例如，pH 4.5至5.0)，并且相对于化合物(VII)杂质将阿卡拉布替尼从水相中选择性地萃取到有机相中，并且丢弃含有化合物(VII)杂质的水相。由于顺序萃取方法导致有效去除来自最终产物的不需要的杂质，因此1-丙基磷酸酐添加不需要如在临床试验供应方法中一样的严格控制，并且1-丙基磷酸酐添加更稳键。

临床试验供应方法中遇到的另一个问题涉及从二氯甲烷到乙醇的溶剂交换，其采用多次“放入和取出”蒸馏循环。在最终结晶之前，阿卡拉布替尼产物会持续油状化或胶状化。发现阿卡拉布替尼从乙醇中结晶的动力学异常缓慢。油结晶的点不可以控制，并且结晶的阿卡拉布替尼产生了不希望量的结晶溶剂。因此，在阿卡拉布替尼晶格中包含二氯甲烷是临床试验供应方法中关注的。现在已经开发出一种更加受控制的程序，该程序采用持续水平真空蒸馏(例如，在50℃下，18至20相对体积)，其在整个蒸馏中(即使通过乙醇完全替代二氯甲烷溶剂的情况下)维持阿卡拉布替尼处于溶液中并避免了油状化问题。一旦蒸馏完成，用结晶的阿卡拉布替尼进行接种并将接种的溶液保持在合适的温度(例如，50℃)下，这导致受控制的结晶，其中阿卡拉布替尼产物可以被分离并具有一致的颗粒性质。结晶进一步纯化了阿卡拉布替尼产物，特别是对于存在的任何过度酰化的副产物。

因此，在一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物和一种或多种反应副产物的反应混合物；并且

相对于所述一种或多种副产物，选择性地从所述反应混合物中分离具有式(VIII)的化合物、或其盐。

如前所述，该方法的添加顺序可能具有影响。通常，所述接触步骤包括将具有式(VII)的化合物、或其盐、和所述碱添加至所述反应介质中；将所述2-丁酸、或其盐添加至包含具有式(VII)的化合物、或其盐、和所述碱的所述反应介质中；并且将所述1-丙基膦酸酐添加至包含具有式(VII)的化合物、或其盐；2-丁酸、或其盐；和所述碱的所述反应介质中。

在另一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物、或其盐；未反应的具有式(VII)的化合物、或其盐；和反应副产物的反应混合物；其中所述反应副产物包含具有式(XIV)的结构的化合物：

或其盐；并且

相对于具有式(VII)的化合物、或其盐，和具有式(XIV)的化合物、或其盐从所述反应混合物中选择性地分离具有式(VIII)的化合物、或其盐。

在一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约1.0重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.8重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.6重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.4重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含约少于约0.3重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约1.0重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.8重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.6重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.4重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.3重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约1.0重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐，以及少于约1.0重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.8重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐，以及少于约0.8重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.6重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐，以及少于约0.6重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.4重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐，以及少于约0.4重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。在另一方面，选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐，包含少于约0.3重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐，以及少于约0.3重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。

在另一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物、或其盐；未反应的具有式(VII)的化合物、或其盐；和反应副产物的反应混合物，其中所述反应副产物包含具有式(XIV)的结构的化合物：

或其盐；

从所述反应混合物中萃取至少一部分具有式(VIII)的化合物、或其盐到水相中，其中相对于具有式(XIV)的化合物、或其盐，具有式(VIII)的化合物、或其盐被选择性地萃取到所述水相中；

调节所述水相的pH；并且

从所述水相中萃取至少一部分具有式(VIII)的化合物、或其盐到有机相中，其中相对于具有式(VII)的化合物、或其盐，具有式(VIII)的化合物、或其盐被选择性地萃取到所述有机相中。

在一方面，所述接触步骤包括将具有式(VII)的化合物、和所述碱添加至所述反应介质中；将所述2-丁酸添加至包含具有式(VII)的化合物、和所述碱的所述反应介质中；并且将所述1-丙基膦酸酐添加至包含具有式(VII)的化合物、2-丁酸、和碱的反应介质中。在另一方面，将反应混合物用水洗涤并且将洗涤的反应混合物分离为水相和废弃相，其中将具有式(VIII)的化合物选择性地萃取到水相中。在另一方面，所述方法进一步包括从具有式(VIII)的化合物已经被选择性地萃取进入的有机相中分离具有式(VIII)的化合物。

通常相对于具有式(VII)的化合物，使具有式(VII)的化合物与至少约0.5摩尔当量的2-丁酸接触。在一方面，相对于具有式(VII)的化合物，使具有式(VII)的化合物与约0.5至约5.0摩尔当量的2-丁酸接触。在另一方面，相对于具有式(VII)的化合物，使具有式(VII)的化合物与约1.0至约1.3摩尔当量的2-丁酸接触。在另一方面，相对于具有式(VII)的化合物，使具有式(VII)的化合物与约1.2摩尔当量的2-丁酸接触。

通常，相对于具有式(VII)的化合物，通常将至少约0.3摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。在一方面，相对于具有式(VII)的化合物，通常将至少约0.5摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。在另一方面，相对于具有式(VII)的化合物，通常将至少约1.0摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。在另一方面，相对于具有式(VII)的化合物，通常将约0.3至约3.0摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。在另一方面，相对于具有式(VII)的化合物，通常将约0.5至约2.0摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。在另一方面，相对于具有式(VII)的化合物，通常将约0.7至约1.5摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。在另一方面，相对于具有式(VII)的化合物，将约1.0至约1.2摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。

该碱可以是任何合适的碱，特别是包含至少一种选自由以下组成的组的化合物的碱：三乙胺、三丙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、和碳酸氢钾。在一个方面，该碱包含三乙胺。相对于具有式(VII)的化合物，通常将约1.0至约10.0摩尔当量的碱加载入反应介质。在一方面，相对于具有式(VII)的化合物，将约2.0至约5.0摩尔当量的碱加载入反应介质中。在另一方面，相对于具有式(VII)的化合物，将约2.4至约3.0摩尔当量的碱加载入反应介质中。

反应介质可以是任何合适的反应介质，特别是包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂的反应介质：烷基烃、芳香烃、卤代烃、醇、酮、醚、酯、腈、和极性非质子溶剂。在一方面，反应介质包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔戊醇、丙酮、甲基异丁基酮、2-丁醇、甲基乙基酮、乙腈、和乙酸乙酯。在另一方面，反应介质包含二氯甲烷。反应介质的体积通常为约5升至约20升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(VII)的化合物。在所述接触步骤期间，通常将反应介质维持在从约10℃至约30℃下的温度下。

通常，在水相萃取完成后，如通过高效液相色谱法(“HPLC”)所测量的，水相包含大于约75面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约2.0面积％的具有式(XIV)的化合物。在一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含大于约80面积％的具有式(VIII)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含大于约85面积％的具有式(VIII)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含大于约90面积％的具有式(VIII)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含小于约1.0面积％的具有式(XIV)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含小于约0.8面积％的具有式(XIV)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含小于约0.5面积％的具有式(XIV)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含小于约0.2面积％的具有式(XIV)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含小于约0.1面积％的具有式(XIV)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含大于约80面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约1.0面积％的具有式(XIV)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含大于约85面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约0.8面积％的具有式(XIV)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含大于约85面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约0.5面积％的具有式(XIV)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含大于约85面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约0.2面积％的具有式(XIV)的化合物。在另一方面，在水相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，水相包含大于约90面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约0.1面积％的具有式(XIV)的化合物。在水相萃取步骤期间，水相通常具有小于约2.5的pH。在一方面，在水相萃取步骤期间，水相具有从约1.8至约2.2的pH。

通常，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含大于约75面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约2.0面积％的具有式(VII)的化合物。在一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含大于约80面积％的具有式(VIII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含大于约85面积％的具有式(VIII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含大于约90面积％的具有式(VIII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含小于约1.0面积％的具有式(VII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含小于约0.8面积％的具有式(VII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含小于约0.6面积％的具有式(VII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含小于约0.4面积％的具有式(VII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含小于约0.3面积％的具有式(VII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含大于约80面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约1.0面积％的具有式(VII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含大于约85面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约0.8面积％的具有式(VII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含大于约85面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约0.6面积％的具有式(VII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含大于约85面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约0.4面积％的具有式(VII)的化合物。在另一方面，在有机相萃取完成后，如通过HPLC所测量的，有机相包含大于约90面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约0.3面积％的具有式(VII)的化合物。在有机相萃取步骤期间，水相通常具有大于约4.0的pH。在一方面，在有机相萃取步骤期间，水相具有从约4.5至约5.0的pH。

有机相可以包含任何合适的溶剂，特别是至少一种选自以下的溶剂：烷基烃、芳香烃、卤代烃、醇、酮、醚、酯、和腈。在一方面，有机相包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：二氯甲烷、和2-甲基四氢呋喃、叔戊醇、甲基异丁基酮、2-丁醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、N-丁基乙酸酯、丁腈、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、异己烷、和氯仿。在另一方面，有机相包含二氯甲烷。

具有式(VIII)的化合物可以通过任何合适的手段(特别是从有机相结晶具有式(VIII)的化合物)从有机相中分离。在一方面，有机相包含有机相溶剂，并且所述方法进一步包括用替代溶剂交换有机相溶剂，以形成包含具有式(VIII)的化合物的结晶混合物。在另一方面，具有式(VIII)的化合物从结晶混合物中结晶。在另一方面，用具有式(VIII)的化合物的结晶形式接种结晶混合物。在另一方面，用至少约0.01相对重量的结晶形式接种结晶混合物。在另一方面，用至少约0.02相对重量的结晶形式接种结晶混合物。在另一方面，用至少约0.03相对重量的结晶形式接种结晶混合物。在另一方面，结晶形式是无水物结晶形式。

有机相溶剂可以包含任何合适的溶剂，特别是极性溶剂。在一方面，有机相溶剂包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：氯代烃和醚。在另一方面，有机相溶剂包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃。在另一方面，有机相溶剂包含二氯甲烷。

替代溶剂可以包含任何合适的溶剂。在一方面，替代溶剂包含醇。在另一方面，替代溶剂包含乙醇。在另一方面，有机相溶剂的沸点低于替代溶剂的沸点。在另一方面，有机相溶剂的沸点比替代溶剂的沸点低至少约20℃。在另一方面，有机相溶剂包含极性溶剂并且替代溶剂包含醇。在另一方面，有机相溶剂包含二氯甲烷并且替代溶剂包含乙醇。

在一个实施例中，通过持续水平蒸馏将有机相溶剂替换为替代溶剂。在一方面，持续蒸馏期间持续水平蒸馏在足以维持溶液中具有式(VIII)的化合物的条件下进行。在另一方面，持续水平蒸馏是持续水平真空蒸馏。在另一方面，在蒸馏期间以足以维持至少约15个相对体积的总溶剂/千克具有式(VIII)的化合物的量加载替代溶剂。在另一方面，在蒸馏期间以足以维持至少约18个相对体积的总溶剂/千克具有式(VIII)的化合物的量加载替代溶剂。在另一方面，持续水平真空蒸馏在不超过约60℃的温度下进行。

在结晶开始后(例如，在接种之后)将结晶混合物在大于约40℃的温度下维持一段时间通常可能是有益的。在一方面，结晶开始后将结晶混合物维持在大于约40℃的温度下至少约一小时。在另一方面，结晶开始后将结晶混合物维持在大于约40℃的温度下至少约两小时。在另一方面，结晶开始后将结晶混合物维持在大于约40℃的温度下至少约三小时。在另一方面，结晶开始后将结晶混合物维持在大于约40℃的温度下至少约四小时。在另一方面，结晶开始后将结晶混合物维持在大于约40℃的温度下至少约五小时。在另一方面，用具有式(VIII)的化合物的结晶形式接种结晶混合物。在另一方面，在分离具有式(VIII)的化合物之前，将结晶混合物经至少五小时的时间段冷却至约20℃的温度。在另一方面，用具有式(VIII)的化合物的结晶形式接种结晶混合物，在大于约40℃的温度下维持至少约五小时，并且然后在分离具有式(VIII)的化合物之前经至少五小时的时间段冷却至约20℃的温度。

接触步骤通常作为分批反应进行，特别是以下分批反应：其中首先将至少约25千克的具有式(VII)的化合物或其盐加载入所述反应中。在一方面，首先将至少约50千克的具有式(VII)的化合物、或其盐加载入所述反应中。在另一方面，首先将至少约75千克的具有式(VII)的化合物、或其盐加载入所述反应中。在另一方面，首先将至少约100千克的具有式(VII)的化合物、或其盐加载入所述反应中。

该方法通常提供具有式(VIII)的化合物或其盐的至少约50％化学计量方法产率。在一方面，具有式(VIII)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约60％。在另一方面，具有式(VIII)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约65％。在另一方面，具有式(VIII)的化合物或其盐的化学计量方法产率为至少约70％。实际上，改进的方法已经能够以超过100kg(输入)的规模实现大约75％产率的质量良好的材料。

在另一个代表性实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物、未反应的具有式(VII)的化合物、和反应副产物的反应混合物，其中所述反应副产物包含具有式(XIV)的结构的化合物：

或其盐；

从反应混合物萃取至少一部分具有式(VIII)的化合物、或其盐到具有从约1.8至约2.2的pH的水相中，其中相对于具有式(XIV)的化合物，将具有式(VIII)的化合物选择性地萃取到水相中；

调节所述水相的pH至约4.5至约5.0；并且

从所述水相中萃取至少一部分具有式(VIII)的化合物到有机相中，其中相对于具有式(VII)的化合物，具有式(VIII)的化合物被选择性地萃取到所述有机相中。

在一方面，所述接触步骤包括将具有式(VII)的化合物、和所述碱添加至所述反应介质中；将所述2-丁酸添加至包含具有式(VII)的化合物、和所述碱的所述反应介质中；并且将所述1-丙基膦酸酐添加至包含具有式(VII)的化合物、2-丁酸、和碱的反应介质中。在另一方面，将反应混合物用水洗涤并且将洗涤的反应混合物分离为水相和废弃相，其中将具有式(VIII)的化合物选择性地萃取到水相中。在另一方面，有机相包含有机相溶剂，并且所述方法进一步包括用替代溶剂交换有机相溶剂，以形成包含具有式(VIII)的化合物的结晶混合物。在另一方面，所述方法进一步包括从结晶混合物分离具有式(VIII)的化合物。在另一方面，用具有式(VIII)的化合物的结晶形式接种结晶混合物并且结晶开始后在大于约40℃的温度下维持至少约五小时。

以下方案18对应于实例17中描述的方法，并且说明了用于制备化合物(VI)的改进的方法的一个代表性实施例。

XIII.

以上所述的各个方法的各种实施例可组合以提供制备阿卡拉布替尼的整个方法的进一步实施例。下面描述的实施例是进一步描述整个方法的代表性实施例。它们旨在说明而不是限制整个方法。

在一个实施例中，具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐，通过包括以下的方法制备：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物和一种或多种反应副产物的反应混合物；并且

相对于所述一种或多种副产物，选择性地从所述反应混合物中分离具有式(VIII)的化合物、或其盐；

其中具有式(VII)的结构的化合物、或其盐，通过包括以下的方法制备：

使具有式(V)的结构的化合物

或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐，在碱和钯催化剂的存在下在包含有机溶剂的水性反应介质中接触，以形成包含具有式(VII)的化合物的反应混合物；

降低所述反应混合物中存在的水的量，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；并且

从所述基本上无水混合物中分离具有式(VII)的化合物、或其盐。

在另一个实施例中，具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐，通过包括以下的方法制备：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在偶联剂和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物、或其盐；未反应的具有式(VII)的化合物、或其盐；和反应副产物的反应混合物，其中所述反应副产物包含具有式(XIV)的结构的化合物：

或其盐；

从所述反应混合物中萃取至少一部分具有式(VIII)的化合物、或其盐到水相中，其中相对于具有式(XIV)的化合物、或其盐，具有式(VIII)的化合物、或其盐被选择性地萃取到所述水相中；

调节所述水相的pH；并且

从所述水相中萃取至少一部分具有式(VIII)的化合物、或其盐到有机相中，其中相对于具有式(VII)的化合物、或其盐，具有式(VIII)的化合物、或其盐被选择性地萃取到所述有机相中；

其中具有式(VII)的结构的化合物、或其盐，通过包括以下的方法制备：

使具有式(V)的结构的化合物

或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐，在碱和钯催化剂的存在下在包含有机溶剂的水性反应介质中接触，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的反应混合物；

降低所述反应混合物中存在的水的量，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；并且

从所述基本上无水混合物中分离具有式(VII)的化合物、或其盐。

在另一个实施例中，所述方法进一步包括通过包括以下的方法制备具有式(VI)的结构的化合物、或其盐：

使具有式(IV)的化合物：

或其盐，与酸性介质在足以脱保护具有式(IV)的化合物、或其盐的条件下接触并且形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐、和苄基卤副产物的反应混合物；

从所述反应混合物中去除所述苄基卤副产物的至少一部分；并且

在足以基本上避免缩醛胺杂质形成的条件下从所述反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐。

在另一个实施例中，所述方法进一步包括通过包括以下的方法制备具有式(V)的结构的化合物、或其盐：使4-羧基苯硼酸、或其盐与亚硫酰氯和催化剂在包含有机溶剂的反应介质中接触，以形成酰氯中间体，然后将其与2-氨基吡啶原位接触，以形成包含具有式(V)的化合物、或其盐的反应混合物。

在另一个实施例中，所述方法进一步包括通过包括以下的方法制备具有式(IV)的结构的化合物、或其盐：使具有式(III)的结构的化合物

或其盐，与胺化剂在反应介质中接触，以形成包含具有式(IV)的化合物的反应混合物；

形成具有式(IV)的化合物的硫酸盐；并且

分离所述硫酸盐。

在另一个实施例中，所述方法进一步包括通过包括以下的方法制备具有式(III)的结构的化合物、或其盐：使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物；

或其盐；并且

用溴化剂溴化具有式(II)的化合物、或其盐，以提供具有式(III)的结构的化合物：

或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

在另一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(V)的结构的化合物

或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐，在碱和钯催化剂的存在下在包含有机溶剂的水性反应介质中接触，以形成包含具有式(VII)的结构的化合物：

或其盐的反应混合物；

降低所述反应混合物中存在的水的量，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；

从所述基本上无水混合物中分离具有式(VII)的化合物、或其盐；并且

将具有式(VII)的化合物、或其盐转化为具有式(VIII)的化合物、或其盐。

在另一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(IV)的结构的化合物

或其盐，与酸性介质在足以脱保护具有式(IV)的化合物、或其盐的条件下接触并且形成包含具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐、和苄基卤副产物的反应混合物；

从所述反应混合物中去除所述苄基卤副产物的至少一部分；

在足以基本上避免缩醛胺杂质形成的条件下从所述反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐；并且

将具有式(VI)的化合物、或其盐转化为具有式(VIII)的化合物、或其盐。

在另一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(III)的结构的化合物

或其盐，与胺化剂在反应介质中接触，以形成包含具有式(IV)的结构的化合物的反应混合物：

形成具有式(IV)的化合物的硫酸盐；

分离所述硫酸盐；并且

将硫酸盐转化为具有式(VIII)的化合物、或其盐。

在另一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物；

或其盐；

用溴化剂溴化具有式(II)的化合物、或其盐，以提供具有式(III)的结构的化合物：

或其盐；并且

将具有式(III)的化合物、或其盐转化为具有式(VIII)的化合物、或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

在另一个实施例中，本披露涉及用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的结构的化合物：

或其盐；并且

将具有式(II)的化合物、或其盐转化为具有式(VIII)的化合物、或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

总体而言，改进的大规模方法具有减少的批次失败，并提供了高质量的可以常规地从化合物(I)大规模地以大于32％的产率制造的阿卡拉布替尼。

XIV.

将苄基(2S)-2-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯(化合物(I)；179.4kg，1.00mol.当量)与乙腈(809.6kg，4.5相对重量)和N,N-二甲基甲酰胺(6.8kg，0.1mol.当量)混合并缓慢添加三氯氧磷(140.2kg，1.9mol.当量)，维持温度低于25℃。在72℃至82℃下在氮气吹扫下将反应混合物加热以去除释放的盐酸，直到反应显示完成。将混合物却至35℃至45℃，然后浓缩至约3.6相对体积，同时维持温度低于45℃。添加乙腈(350.2kg，1.95相对重量)并维持温度低于45℃将混合物浓缩至约3.6相对体积，进一步重复该操作一次。将混合物冷却至15℃至25℃并且然后缓慢地转移至碳酸氢钠(136.6kg，8.0mol.当量)、水(1139L，6.3相对体积)和冰(375.8kg，2.1相对重量)的冷却的溶液中。

然后用二氯甲烷(905kg，5.0相对重量)将产物从混合物中萃取两次。然后将合并的有机萃取物用碳酸氢钠(114.4kg)在水(1139L)中的溶液洗涤，然后用氯化钠(75kg)在水(376L)中的溶液洗涤，通过硅藻土(18kg)过滤，并且然后通过二氧化硅(40kg)过滤，用二氯甲烷(909kg)洗涤二氧化硅滤饼两次。维持温度低于40℃，将溶剂通过真空蒸馏去除，至约1.0相对体积。添加N-甲基吡咯烷酮(819kg，4.6相对重量)以溶解混合物，随后增量添加N-溴代琥珀酰亚胺(77.3kg，约1.1mol.当量)，在每次加载入后在20℃至30℃下搅拌直到视为反应完全。然后将混合物添加至碳酸氢钠(21.8kg)在水(1092L)中的溶液中，并且然后将产物用二氯甲烷(1500kg，8.4相对重量)并且然后用二氯甲烷(907kg，5.1相对重量)萃取。合并有机相并用水(682L)洗涤三次，然后用水(382L)洗涤另外的八次。将有机溶液浓缩至约1.0相对体积并在添加庚烷(191kg，1.1相对体积)至结晶前，从庚烷(191kg，1.1相对体积)中浓缩。过滤并干燥以获得固体苄基(2S)-2-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸酯(化合物(III)，152.2kg，75.6％)。对映体过量＝97.8％。

然而，上述方法条件经常导致具有降低的手性纯度和产率的批次，并且有时甚至导致批次失败。释放的盐酸产生酸性条件，这导致苄基(2S)-2-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸酯起始材料的外消旋化。尽管使用氮气吹扫以去除释放的盐酸降低了外消旋化的程度，但对手性侵蚀程度的控制仍然是高度可变的。

相对于实例1的条件，评估了降低反应温度并增加N,N-二甲基甲酰胺加载对苄基(2S)-2-(8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸酯的手性纯度的影响。如下所述，将N,N-二甲基甲酰胺催化剂的量增加到至少0.6mol.当量增加反应速率并且允许在较低温度下进行反应。这些方法条件的改变增加了产率，并提供对产物的手性纯度的改进的控制。

将苄基(2S)-2-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯(化合物(I)，1.00g)与乙腈(5ml)合并在四个具有磁性搅拌棒的小瓶中并且添加N,N-二甲基甲酰胺(0.08、0.12、0.16和0.20g；0.4、0.6、0.8和1.0mol.当量)。将三氯氧磷(0.82g，2.0mol.当量)添加至每个小瓶并且将内容物搅拌15分钟，然后放入预热至42℃的加热块中，并搅拌。瓶内温度达到41℃。在1、3、5和21小时从每个小瓶中抽取0.50ml样品。将样品淬灭至10ml饱和碳酸氢钠溶液中，萃取至5ml甲基叔丁醚中，并且将有机层分离并用硫酸镁干燥。通过HPLC分析萃取物的纯度和手性。结果在下表3中示出。

鉴于实例2的结果和大规模进行的经修饰的方法，对实例1中所述的合成进行了修饰。修饰的方法提供了改进的产率，并大大避免了先前在环化期间遇到的外消旋化问题。

将苄基(2S)-2-[(3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸酯(化合物(I)，337.5kg，1.00mol.当量)与乙腈(1688L，5.0相对体积)和N,N-二甲基甲酰胺(39.5kg，0.6mol.当量)混合并缓慢添加三氯氧磷(276.1kg，2.0mol.当量)，维持温度低于30℃。在40℃下将反应混合物加热3小时。将混合物冷却并且然后缓慢地转移至冷却的碳酸氢钠(605.1kg，8.0mol.当量)和水(3375L，10.0相对体积)的溶液中。然后用甲基叔丁醚(1013L，3.0相对体积)将产物从混合物中萃取三次。然后将合并的有机萃取物用碳酸氢钠(151.3kg，2.0mol.当量)在水(2025L，6.0相对体积)中的溶液洗涤，然后用25％w/w水性盐水溶液(675kg，2.0相对重量)洗涤，并且然后通过含有硫酸镁的袋式过滤器循环。通过真空蒸馏(夹套温度30℃)去除溶剂，产生深红色油状物。添加N,N-二甲基甲酰胺(1350L，4.0相对体积)以溶解油状物，随后增量添加N-溴代琥珀酰亚胺(160.3kg，1.0mol.当量)，在每次加载入后在20℃搅拌。视为反应完全后，维持温度低于10℃，将混合物冷却至5℃并且缓慢添加2％w/w水性碳酸氢钠(2531L，7.5相对体积)溶液以沉淀产物。将混合物过滤并用水(675L，2.0相对体积)和N,N-二甲基甲酰胺(338L，1.0相对体积)的预混合溶液洗涤,并且然后用水(675L，2.0相对体积)洗涤两次。将所得固体返回到反应器中并在水中再浆液化(1688L，5.0相对体积)。将产物分离并用水(675L，2.0相对体积)洗涤两次，并且在45℃下真空干燥以获得固体苄基(2S)-2-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸酯(化合物(III)，353.6kg，90.1％)。对映体过量＝>99.8％。

该化合物作为构象异构体在溶液中的混合物存在并且共振仅针对主要构象异构体引用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.86-1.94(m,1H),2.02-2.09(m,1H),2.10-2.18(m,1H),2.27-2.34(m,1H),3.49-3.54(m,1H),3.55-3.61(m,1H),4.59(d,J＝12.3Hz,1H),4.99(d,J＝12.3Hz,1H),5.41(dd,J＝7.7,4.6Hz,1H),6.67-6.71(m,2H),7.08-7.13(m,2H),7.16-7.22(m,2H),8.28(d,J＝5.0Hz,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ23.5,32.3,46.9,51.5,65.9,109.6,115.4,119.3,126.7,127.1,127.7,128.0,136.0,142.8,143.0,153.3。

将苄基(2S)-2-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸酯(化合物(III)，90.0kg，1.00mol.当量)与异丙醇(351kg，3.0相对重量)和N-甲基吡咯烷酮(180kg，2.0相对重量)在密封的高压釜中混合。将氨(451kg，5.0相对重量)泵到混合物中，然后将其加热到90℃至95℃直至反应完全。将反应混合物冷却到50℃至60℃并添加至水中(900kg，10.0相对体积)。冷却到20℃至30℃并用二氯甲烷(957kg，10.6相对重量)萃取，并且然后用二氯甲烷(360kg，4.0相对重量)萃取。合并有机相并用水洗涤，并且然后浓缩至约2.5相对体积。维持温度低于25℃，添加乙醇(574kg，6.4相对重量)至混合物并且然后缓慢添加浓硫酸(30.4kg，1.5mol.当量)。将所得浆液冷却到0℃至5℃并且然后过滤并在40℃下在真空下干燥以获得灰白色结晶固体，其为苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯(化合物(IV)，89.2kg，83.5％，基于单硫酸盐假设)的硫酸盐。

实例4中所述的合成假设最终产物的游离碱与盐比率为1:1，但测定和质量平衡不一致。因此，如以下所述对合成进一步修饰以获得具有定义的化学计量的最终产物，其可满足在注册药物物质的制备中使用的用于表征中间体的监管要求。实例4产物中无机硫酸铵的存在导致难以准确确定硫酸盐的化学计量。下面的经修饰的方法在生成硫酸盐之前去除了残余氨，并且基本上消除了该问题。

将苄基(2S)-2-(1-溴-8-氯-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸酯(化合物(III)，336.5kg，1.00mol.当量)与2-丁醇(1683L，5.0相对体积)和30％w/w氢氧化铵(841kg，2.5相对重量)在密封的高压釜中混合，并且加热到90℃至95℃持续32小时。将反应混合物冷却至20℃并去除下部水相。将有机相用50:50盐:水溶液(337L，1.0相对体积)洗涤两次并且然后在真空下在约40℃下蒸馏至约其体积的三分之一。添加2-丁醇(1346L，4.0相对体积)和水(841L，2.5相对体积)以溶解油状物，并且去除并丢弃下部水相。将有机相过滤以去除界面物质并且然后维持温度低于25℃，缓慢添加93％硫酸(122.2kg，1.5mol.当量)。将所得浆液冷却到0℃至5℃并且然后过滤，用10％v/v水性2-丁醇(673L，2.0相对体积)洗涤然后在40℃下在真空下干燥，以获得灰白色结晶固体，其为苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷-甲酸酯(化合物(IV)，324.4kg，87.2％，计算为硫酸盐(2:3)的硫酸盐。

该化合物作为构象异构体在溶液中的混合物存在并且共振仅针对主要构象异构体引用。1H NMR(500MHz,具有10％TFA的DMSO-d6)δ1.84-1.94(m,1H),1.98-2.05(m,1H),2.07-2.17(m,2H),2.25-2.34(m,1H),3.47-3.60(m,2H),4.57(d,J＝12.1Hz,1H),5.02(d,J＝12.1Hz,1H),5.30(dd,J＝7.6,5.3Hz,1H),6.79-6.84(m,3H),7.12-7.22(m,3H),7.73(d,J＝6.0Hz,1H),9.48(br s,2H)。13C NMR(126MHz,具有10％TFA的DMSO-d6)δ23.8,32.7,47.2,51.6,66.4,108.8,112.9,116.1,117.1,127.9,128.2,128.3,136.4,147.3,148.7,153.5。固体的X射线粉末衍射给出了与图1一致的衍射图。

A.

在四个具有磁性搅拌棒的小瓶中将纯化的苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯(化合物(IV)游离碱，500mg)与乙醇(8ml)合并并添加浓缩的硫酸(0.25、0.50、0.75和1.0mol.当量)。保持一小时，并且然后冷却至0℃持续一小时，然后过滤并在真空下干燥。结果在下表4中呈现，并证明化学计量与先前假设的1:1盐比率不一致，但与2:3比率一致。

B.

通过从二甲基亚砜缓慢蒸发生长了苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯(化合物(IV))的硫酸盐的单晶体。通过单晶体衍射鉴定并分析了用于单X射线衍射的合适的晶体。晶体数据的细节：3(C

化学计量确认为三分子的苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯与一分子的硫酸盐与一分子的硫酸氢盐。尽管对晶体结构的分析也鉴定了一分子的水/三分子的苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯，但进一步的衍射研究和热分析表明，这可以是可变的，而不会对整体结构或盐化学计量产生实质影响。

C.

通过将苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯(化合物(IV))硫酸盐粉末固定到硅晶片支架上并使用Bruker D4 Endeavour衍射仪分析样品

该结晶形式的特征峰包括7.7、10.6、11.1、12.6、13.5、17.4、18.0、18.9、19.2和21.9±0.2°2θ处的峰，特别是7.7、10.6、11.1、12.6和13.5±0.2°2θ处的峰。

在惰性气氛下，将苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯(化合物(IV)，261kg，1.0mol.当量)的硫酸盐(2:3)和浓盐酸水溶液(996L，3.8相对重量)混合并加热到40℃至50℃持续至少两小时。将批次冷却并用甲基叔丁醚(192kg，4x0.73相对重量)洗涤四次。缓慢添加氢氧化钠水溶液，伴随冷却，以达到大于12的pH。将产物用二氯甲烷(3632kg，13.9相对重量)萃取，用硅藻土澄清，并且然后用钯炭脱色(13kg，0.05相对重量)。在大气压下，将有机萃取物浓缩至约0.86相对体积。添加甲基叔丁醚(519L，1.99相对重量)，将混合物冷却至20℃，并将所得浆液过滤并用甲基叔丁醚的混合物洗涤，然后在真空下在40℃下干燥，以获得固体1-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物(VI)，119kg，78％产率)。

将苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯(化合物(IV)，370kg)的硫酸盐(2:3)和浓盐酸水溶液混合并加热至50℃至少六小时。将批次冷却并用甲基叔丁醚洗涤并且然后用庚烷洗涤。缓慢添加氢氧化钠水溶液，伴随冷却，以达到大于12的pH。将产物用二氯甲烷萃取并添加甲醇。将溶液用硅藻土澄清，并且然后用钯炭脱色。在大气压下，将有机萃取物浓缩并交换到甲基叔丁醚。将所得混合物冷却，将所得浆液过滤并用甲基叔丁醚的混合物洗涤，并且然后在真空下干燥以获得固体1-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物(VI)，188.8kg)。该产物需要进一步纯化，以通过在乙酸乙酯中浆化、过滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼来去除缩醛胺杂质。

实例7和8中示例的合成有时导致杂质升高(例如当使用二氯甲烷作为萃取溶剂时的缩醛胺杂质)和可操作性差。因此，开发以下描述的方法以提高最终产物的纯度。

在惰性气氛下，将苄基(2S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸酯(化合物(IV)，343kg，1.0mol.当量)的硫酸盐(2:3)和37％w/w盐酸水溶液(1142L，3.33相对体积)混合并加热到40℃持续14小时。将批次冷却并用庚烷洗涤两次(1715L，5.0相对体积)。缓慢添加30％w/w氢氧化钠水溶液(104.4kg，1.10mol.eq.)，伴随冷却，以达到大于10的pH。将产物用2-甲基四氢呋喃(2401L，7.0相对体积)萃取两次并且将合并的萃取物用水(343L，1.0相对体积)洗涤，然后在大气压下浓缩至体积为3.5相对体积。添加2-甲基四氢呋喃(1029L，3.0相对体积)，并在大气压下将混合物浓缩至体积为1200L，3.5相对体积。将混合物冷却至70℃并添加结晶1-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物(VI)，0.34kg，0.001相对重量)以接种混合物。将混合物冷却至20℃，并添加庚烷(686L，2.0相对体积)。将所得浆液过滤并用2-甲基四氢呋喃(309L，0.90相对体积)和庚烷(206L，0.60相对体积)的混合物洗涤，然后在真空下在40℃下干燥以获得黄褐色结晶固体1-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物(VI)，168kg，84％产率)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.75(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.09-2.17(m,1H),2.75-3.06(m,3H),4.44(dd,J＝7.6,6.7Hz,1H),6.61(br s,2H),6.96(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(d,J＝5.0Hz,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ25.7,29.4,46.5,54.0,105.1,107.5,115.3,128.1,142.8,150.8。

在50℃下，将4-羧基苯硼酸(116.0kg，1.0mol.当量)与甲苯(696kg，6.0相对体积)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0kg，0.04mol.当量)混合。向浆液中缓慢加载入亚硫酰氯(249.5kg，3.0mol.当量)。将反应加热至60℃并搅拌8小时，然后冷却。然后将混合物在真空下浓缩以去除348L(3.0相对体积)的溶剂，并且然后添加甲苯(348L，3.0相对体积)。将此再重复三次以去除多余的亚硫酰氯。然后将混合物在真空下浓缩以去除348L(3.0相对体积)的溶剂，并且然后添加吡啶(348L，3.0相对体积)。将此重复一次以去除甲苯。将吡啶(580L，5.0相对体积)添加至浆液并将混合物冷却至-5℃。当维持温度低于20℃时，尽可能快地添加2-氨基吡啶(131.6kg，2.0mol.当量)在吡啶(232.0L，2.0相对体积)中的溶液。将反应缓慢加热至65℃至70℃并搅拌8小时。然后在真空下将混合物浓缩以去除812L(7.0相对体积)的溶剂。将反应混合物调节到65℃至70℃的温度，添加水(116L，1.0相对体积)，并且在65℃至70℃的温度下将混合物搅拌12小时。在65℃至70℃的温度下加载甲苯(232L，2.0相对体积)，并且然后加载水(928L，8.0相对体积)。然后将混合物冷却至20℃并过滤。将滤饼用水(464L，4.0相对体积)洗涤四次，并在50℃下干燥以获得白色结晶固体[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]-硼酸(化合物(V)，141.8kg，理论值的83.8％)。

进一步修饰实例10中所述的合成，尤其是鉴定N,N-二甲基甲酰胺的合适替代溶剂，其将减少不需要的副产物(特别是二甲基氨基甲酰氯)的潜在形成。

在50℃下，将4-羧基苯硼酸(7.0g，1.0mol.当量)与甲苯(66.5ml,9.5相对体积)和四丁基氯化铵(0.59g，0.05mol.当量)混合。向浆液中缓慢加载亚硫酰氯(13.8g，2.75mol.当量)，随后是甲苯(3.5ml，0.5相对体积)清洗。将反应加热至70℃并搅拌至少六小时，然后冷却。然后将混合物在真空下浓缩至约4.0相对体积，并且然后添加吡啶(56ml，8.0相对体积)。然后将混合物在真空下浓缩至约4.0相对体积并且然后添加至2-氨基吡啶(7.94g，2.0mol.当量)在吡啶(35ml，5.0相对体积)中的溶液中，随后是吡啶(7ml，1.0相对体积)清洗。将反应缓慢加热至70℃并搅拌至少18小时。然后将混合物在真空下浓缩至约3.0相对体积。添加水(7ml，1.0相对体积)并将混合物在70℃下搅拌至少一小时。在70℃下加载水(56ml，8.0相对体积)。然后将混合物冷却至20℃并过滤。将滤饼用水(28ml，4.0相对体积)洗涤四次，并在50℃下干燥以获得白色结晶固体[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]-硼酸(化合物(V)，8.79kg，理论值的85％)。

该化合物作为构象异构体在溶液中的混合物存在并且共振仅针对主要构象异构体引用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.16(ddd,J＝7.2,4.9,0.9Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.3,7.2,1.9Hz,1H),7.87-7.90(m,2H),7.95-7.99(m,2H),8.17-8.20(m,1H),8.24(br s,2H),8.38(ddd,J＝4.9,1.9,0.8Hz,1H),10.74(s,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ114.7,119.8,126.8,134.0,135.3,138.1,138.3,147.9,152.2,166.1。

将1-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物(VI)，49.7kg，1.00mol.当量)和[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]硼酸(化合物(V)，44.7kg，1.05mol.当量)与双(叔丁基二环己基膦)二氯钯(II))(0.61kg，0.005mol.当量)、碘化钾(9.0kg，0.30相对体积)和三乙胺(54kg，3.0mol.当量)在水(422L，8.45相对体积)和2-丁醇(184L，4.55相对体积)中混合。然后将反应混合物加热至82℃，在氮气下持续至少24小时。将反应混合物缓慢冷却至约23℃，然后通过升温至约42℃，冷却至约23℃并升温至约42℃来进行热循环。

然后缓慢添加水(727L，15相对体积)并将混合物冷却至约20℃，然后过滤并用水洗涤。过滤和洗涤循环非常缓慢。在处理过程中，需要两个过滤器和多次排放，这通常需要3至4天完成。在该过滤步骤中分离的材料的X射线粉末衍射给出了与图2(即，2型)的衍射图一致的衍射图。在Dean Stark条件下，通过在庚烷(964L)中回流29小时进一步干燥水湿产物，并且然后过滤并在45℃下在真空下干燥以获得黄色结晶固体4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(VII)，61.6kg，81.5％)。

进一步修饰实例12中所述的合成，尤其是改进粗产物的过滤并减少合成的循环时间。

将1-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物(VI)，26.5kg，1.00mol.当量)和[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]硼酸(化合物(V)，25kg，1.10mol.当量)与双(叔丁基二环己基膦)二氯钯(II))(0.64kg，0.01mol.当量)、碘化钾(4.7kg，0.30相对体积)和三乙胺(28.9kg，1.50mol.当量)在水(224L，8.45相对体积)和2-丁醇(120L，4.55相对体积)中混合。然后将反应混合物加热至82℃持续15小时。在75℃至82℃下，将反应混合物用2-丁醇(149L，5.6相对体积)、水(11L，0.4相对体积)和3M水性碳酸钾溶液(53L，2.0相对体积)稀释并去除并丢弃水层。在80℃下，将有机层用QuadraSil MP(5.3kg，0.20相对重量)处理18小时。在80℃下，将清除剂通过过滤去除，并用2-丁醇(27L，1.0相对体积)洗涤。在75℃至82℃的温度下，将有机混合物用水(56L，2.1相对体积)和3M水性碳酸钾(9L，0.33相对体积)的溶液洗涤，并且然后在75℃至82℃的温度下用水(55L，2.0相对体积)洗涤。添加2-丁醇以调节溶液体积至16相对体积，并在大气压下蒸馏混合物，同时通过进一步添加2-丁醇维持在容器中约16相对体积的恒定体积，直到混合物达到高于97℃的温度。用4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(VII)，0.13kg，0.005相对重量)结晶接种混合物，并且在大气压下进一步蒸馏以减少体积至约10相对体积。将混合物缓慢冷却至20℃，然后过滤并用2-丁醇(106L，4.0相对体积)洗涤，然后2-丁醇(53L，2.0相对体积)洗涤随后庚烷(53L，2.0相对体积)洗涤，并在45℃下在真空下干燥至黄色结晶固体4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(VII)，26.8kg，75％)。使用一个过滤器上的单次排放，在小于24小时实现过滤和洗涤循环。

将固体4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(VII)，40.6kg，1.0mol.当量)通过在1M水性碳酸钾溶液(162.4L，4.0相对体积)中浆化纯化，以去除杂质4-[8-氨基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]苯甲酸(化合物(XII))，随后过滤并用水(81.2L，2.0相对体积)洗涤，并且然后用庚烷(81.2L，2.0相对体积)洗涤以获得黄色结晶4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(VII)，39.7kg，98％)。除4-[8-氨基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]苯甲酸(化合物(XII))杂质外，还观察到另一种杂质，4-[8-氨基-3-[(2S)-1-[4-[8-氨基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]苯甲酰]吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(XIII))，并且未通过该重复工作去除。

尽管实例13中所述的方法导致改进的过滤和循环时间，但由于在该方法条件下长时间加热而形成两种不需要的杂质。因此，对方法进行了进一步修饰，尤其是，以减少这些杂质的形成并提高最终产物的纯度。

将1-溴-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物(VI)，115.0kg，1.00mol.当量)和[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]硼酸(化合物(V)，96.7kg，0.98mol.当量)与双(叔丁基二环己基膦)二氯钯(II))(2.8kg，0.01mol.当量)、碘化钾(20.3kg，0.30mol.当量)和碳酸钾(135.2kg，2.40mol.当量)在水(920L，8.0相对体积)和2-丁醇(978L，8.5相对体积)中混合。然后将反应混合物加热至80℃持续16小时。分离各层并将水层丢弃。将有机层用2-丁醇(460L，4.0相对体积)稀释，在60℃下，用水(575L，5.0相对体积)洗涤，然后水(460L，4.0相对体积)洗涤，并且然后在60℃下用QuadraSil MP(23kg，0.20相对重量)处理9小时。在60℃下，将清除剂通过过滤去除，并用2-丁醇(173L，1.5相对体积)洗涤。在60℃下，将所得混合物用氯化钠(46kg，0.40相对重量)在水(230L，2.0相对体积)中的溶液洗涤。用结晶4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺(化合物(VII)，1.15kg，0.01相对重量)接种混合物，然后在真空下(0.2巴)蒸馏，同时通过再添加2-丁醇(1610L，14.0相对体积)维持在容器中1840L(16相对体积)的恒定体积，并维持温度低于60℃。然后将混合物蒸馏(在0.2巴下)至体积为1380L(12.0相对体积)，维持温度低于60℃。加热至80℃持续两小时，然后冷却至20℃并过滤。将产物用2-丁醇(460L，4.0相对体积)洗涤，然后2-丁醇(230L，2.0相对体积)洗涤，随后庚烷(230L，2.0相对体积)洗涤，并在45℃下在真空下干燥至黄色结晶固体4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺(化合物VII，131.7kg，80.4％)。使用单次排放和一个过滤器，在小于24小时实现过滤和洗涤循环。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.80(m,1H),1.83-1.92(m,1H),2.06-2.14(m,1H),2.22-2.30(m,1H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),4.55(t,J＝7.2Hz,1H),6.11(br s,2H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.17(ddd,J＝7.4,4.9,0.9Hz,1H),7.72-7.75(m,2H),7.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.4,7.4,2.0Hz,1H),8.13-8.16(m,2H),8.20-8.23(m,1H),8.39(ddd,J＝4.9,2.0,0.9Hz,1H),10.82(br s,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ25.8,29.5,46.6,54.2,107.4,114.6,114.7,119.8,127.5,128.3,129.0,132.3,132.6,138.1,138.1,142.8,148.0,151.5,152.2,165.7。获得的结晶固体的X射线粉末衍射给出了与图4的衍射图(即，C型)一致的衍射图。

A.

通过X射线粉末衍射，对4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(VII))的2型、3型和C型的结晶样品进行分析。将样品固定到硅晶片支架上并用PANalytical CubiX PRO衍射仪

B.

通过X射线粉末衍射分析2型结晶4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(VII))的样品。所得的X射线衍射图在图2中示出，其中选择的峰和相对强度报告于下表6中。

2型结晶形式展现出在5.0、5.7、7.2、9.0、9.9、11.2、12.7、14.1和14.9±0.2°2θ处的特征峰，特别是在5.0、5.7、7.2、9.9和/或11.2±0.2°2θ处的峰。如前所述，从实例12的第一次过滤分离的产物对应于2型结晶形式。

C.

通过X射线粉末衍射分析3型结晶4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(VII))的样品，此样品通过在纯丁醇中在环境条件下通过对2型进行浆化7天产生。所得的X射线衍射图在图3中示出，其中选择的峰和相对强度报告于下表7中。

3型结晶形式展现出在4.8、7.4、7.7、9.6、11.7、12.5、12.8、15.3、22.3和/或21.6±0.2°2θ处的特征峰，特别是在7.4、11.7、12.5、22.3和/或21.6±0.2°2θ处的峰。

D.

通过X射线粉末衍射分析C型结晶4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物(VII))的样品。所得的X射线衍射图在图4中示出，其中选择的峰和相对强度报告于下表8中。

C型结晶形式展现出在7.4、8.9、9.9、11.1、12.8、14.1、14.8、19.0和/或21.6±0.2°2θ处的特征峰，特别是在9.9、11.1、12.8、14.1和19.0±0.2°2θ处的峰。如前所述，从实例14的过滤分离的产物对应于C型结晶形式。

将4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺(化合物(VII)，70kg，1.0mol.当量)和2-丁酸(17.5kg，1.2mol.当量)在二氯甲烷(1537kg,22相对体积)中混合以给出稠浆液。添加三乙胺(44.5kg，2.5mol.当量)，随后添加1-丙基磷酸酐(T3P)(约111.4kg，1.0mol.当量)(分批添加T3P的另外等分试样直到视为反应完全)。将所得产物的有机溶液用水(525kg，7.5相对体积)洗涤两次，并且然后浓缩至约2至3相对体积。添加水(700kg，10.0相对体积)，并且然后将混合物用6M盐酸水溶液酸化以达到约pH 2，然后分离有机相，将其丢弃。将水层(含有产物)用2-甲基四氢呋喃(478kg，8.0相对体积)洗涤三次，然后用2-甲基四氢呋喃(180kg，3.0相对体积)再洗涤两次。将二氯甲烷(742kg，8.0相对体积)添加至水相并将混合物用三乙胺(可变量)调节pH为7.0至8.5以萃取产物至有机相。将有机相分离出并用水(350kg，5.0相对体积)洗涤两次，然后通过碳过滤，然后用Quadrasil-MP(17.5kg，0.25相对重量)重复处理，每次用甲醇清洗废清除剂滤饼，直到满足钯规格。将滤液浓缩至5相对体积。添加乙醇(276kg，5相对体积)并浓缩至5相对体积，并且进一步重复此操作两次。然后将混合物加热至50℃，冷却至20℃，并过滤。用乙醇(55kg，1.0相对体积)洗涤产物两次，并且然后将湿滤饼返回至容器中并在60℃下溶解于甲醇(831kg，15相对体积)中。将滤液浓缩至5相对体积。添加乙醇(276kg，5相对体积)并浓缩至5相对体积，并重复一次。然后将混合物加热至50℃，冷却至20℃，并过滤。将产物用乙醇(55kg，1.0相对体积)洗涤两次，并且然后在50℃在真空下干燥以获得白色结晶固体阿卡拉布替尼(化合物VIII，52.2kg，64％)。

进一步修饰实例17中所述的合成，尤其是允许在操作条件下更大的灵活性，同时仍然产生具有适当纯度的产物。除其他优点外，经修饰的合成导致改进了某些杂质的去除。

将4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺(化合物(VII)，131.7kg，1.0mol.当量)在二氯甲烷(955L，7.25相对体积)和三乙胺(90.1kg，2.7mol.当量)中浆液化。添加二氯甲烷(263.4L，2.0相对体积)中的2-丁酸(33.3kg，1.2mol.当量)，随后添加1-丙基磷酸酐(T3P)(50％w/w二氯甲烷溶液，209.8kg，1.0mol.当量)。将产物的所得有机溶液用水(658.5L，5.0相对体积)洗涤两次，并且然后添加水(1317L，10.0相对体积)。然后将混合物用6M盐酸水溶液酸化至约pH 2.2，并且然后添加2M盐酸水溶液以达到pH 1.8至2.2，然后分离有机相，将有机相丢弃。将二氯甲烷(1317L，10.0相对体积)添加至水相并将混合物用三乙胺调节pH为4.5至5.0。将有机相分离出并将水相用二氯甲烷(527L，4.0相对体积)再萃取。将合并的二氯甲烷萃取物筛选并将有机相浓缩至约5.0相对体积。添加乙醇(1712L，13.0相对体积)并将混合物蒸馏(约360mbar)，通过添加乙醇(1580L，12.0相对体积)维持恒定体积(18.0相对体积)。将结晶4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物(VIII)，1.32kg，0.01相对重量)的一部分作为晶种添加，并将溶液保持在50℃下10小时以结晶产物。然后将混合物经7小时冷却并过滤。将产物用乙醇(527L，4.0相对体积)洗涤两次，并且然后在50℃在真空下干燥以获得白色结晶固体阿卡拉布替尼(化合物VIII，113.6kg，74％)。

该化合物作为构象异构体在溶液中的混合物存在并且共振仅针对主要构象异构体引用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.95-2.02(m,4H),2.09-2.15(m,1H),2.23-2.38(m,2H),3.81(t,J＝6.7Hz,2H),5.47(dd,J＝7.6,4.3Hz,1H),6.13(br s,2H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),7.17(ddd,J＝7.4,4.8,0.8Hz,1H),7.70-7.73(m,2H),7.78(d,J＝5.1Hz,1H),7.82-7.87(m,1H),8.13-8.16(m,2H),8.20-8.23(m,1H),8.39(ddd,J＝4.8,1.9,0.8Hz,1H),10.83(s,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ3.3,23.9,31.2,48.2,51.3,74.3,88.3,107.0,113.8,114.7,119.8,127.9,128.3,129.0,132.7,133.2,137.9,138.1,141.0,148.0,151.4,151.8,152.2,165.7。

A.

向(2S)-1-苄基氧基羰基吡咯烷-2-甲酸(1.039kg，1.0mol.Eq.)和甲苯(6.3L，6.0相对体积)的溶液中添加亚硫酰氯(0.75kg，1.5mol.Eq.)，并将混合物在30℃下搅拌7小时。在35℃至45℃下在真空下，将反应混合物浓缩(至约4.5相对体积)。在35℃至45℃下在真空下，添加甲苯(2.1L，2.0相对体积)，并将反应混合物浓缩(至约4.5相对体积)。测试产物(化合物(7))(5.6kg@18.3％w/w＝1.03kg，91.8％产率)的溶液的测定。

B.

在40℃至45℃下在真空下，浓缩有机相(至约5.0相对体积)并加热混合物至60℃。搅拌持续15分钟以获得溶液，然后冷却混合物至50℃。逐滴添加甲基叔丁醚(1.6L，4.4相对体积)至混合物直至观察到悬浮液。冷却混合物到5℃至10℃持续3小时并搅拌持续12小时。过滤并干燥湿滤饼(在45℃下)以分离产物(化合物(I)，(920.0g，96.3％)(从2,3-二吡嗪的72％产率)。该化合物作为构象异构体在溶液中的混合物存在并且共振仅针对主要构象异构体引用。

XV.

实施例1.一种用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物、或其盐、和一种或多种反应副产物的反应混合物；并且

相对于所述一种或多种反应副产物，选择性地从所述反应混合物中分离具有式(VIII)的化合物、或其盐。

实施例2.如实施例1所述的方法，其中所述接触步骤包括：

将具有式(VII)的化合物、或其盐、和所述碱添加至所述反应介质中；

将所述2-丁酸、或其盐添加至包含具有式(VII)的化合物、或其盐、和所述碱的所述反应介质中；并且

将所述1-丙基膦酸酐添加至包含具有式(VII)的化合物、或其盐；2-丁酸、或其盐；和所述碱的所述反应介质中。

实施例3.如实施例1或2所述的方法，其中所述方法包括：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物、或其盐；未反应的具有式(VII)的化合物、或其盐；和反应副产物的反应混合物；其中所述反应副产物包含具有式(XIV)的结构的化合物：

或其盐；并且

相对于具有式(VII)的化合物、或其盐，和具有式(XIV)的化合物、或其盐从所述反应混合物中选择性地分离具有式(VIII)的化合物、或其盐。

实施例4.如实施例1或2所述的方法，其中所述方法包括：

使具有式(VII)的结构的化合物

或其盐，与2-丁酸、或其盐，在1-丙基膦酸酐和碱的存在下，在反应介质中接触，以形成包含具有式(VIII)的化合物、或其盐；未反应的具有式(VII)的化合物、或其盐；和反应副产物的反应混合物；其中所述反应副产物包含具有式(XIV)的结构的化合物：

或其盐；

从所述反应混合物中萃取至少一部分具有式(VIII)的化合物、或其盐到水相中，其中相对于具有式(XIV)的化合物、或其盐，具有式(VIII)的化合物、或其盐被选择性地萃取到所述水相中；

调节所述水相的pH；并且

从所述水相中萃取至少一部分具有式(VIII)的化合物、或其盐到有机相中，其中相对于具有式(VII)的化合物、或其盐，具有式(VIII)的化合物、或其盐被选择性地萃取到所述有机相中。

实施例5.如实施例3或4所述的方法，其中选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐包含少于约1.0重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐。

实施例6.如实施例3或4所述的方法，其中选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐包含少于约1.0重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。

实施例7.如实施例3或4所述的方法，其中选择性地分离的具有式(VIII)的化合物、或其盐包含少于约1.0重量％的具有式(VII)的化合物、或其盐，以及少于约1.0重量％的具有式(XIV)的化合物、或其盐。

实施例8.如实施例4至7中任一项所述的方法，其中将所述反应混合物用水洗涤并且将洗涤的反应混合物分离为水相和废弃相，其中将具有式(VIII)的化合物选择性地萃取到水相中。

实施例9.如实施例4至8中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括从具有式(VIII)的化合物已经被选择性地萃取进入的有机相中分离具有式(VIII)的化合物。

实施例10.如实施例4至9中任一项所述的方法，其中在水相萃取完成后，如通过高效液相色谱所测量的，所述水相包含大于约75面积％的具有式(VIII)的化合物。

实施例11.如实施例4至9中任一项所述的方法，其中在水相萃取完成后，如通过高效液相色谱所测量的，所述水相包含小于约2.0面积％的具有式(XIV)的化合物。

实施例12.如实施例4至9中任一项所述的方法，其中在水相萃取完成后，如通过高效液相色谱法所测量的，所述水相包含大于约75面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约2.0面积％的具有式(XIV)的化合物。

实施例13.如实施例4至12中任一项所述的方法，其中在有机相萃取完成后，如通过高效液相色谱所测量的，所述有机相包含至少约75面积％的具有式(VIII)的化合物。

实施例14.如实施例4至12中任一项所述的方法，其中在有机相萃取完成后，如通过高效液相色谱所测量的，所述有机相包含小于约2.0面积％的具有式(VII)的化合物。

实施例15.如实施例4至12中任一项所述的方法，其中在有机相萃取完成后，如通过高效液相色谱法所测量的，所述有机相包含至少约75面积％的具有式(VIII)的化合物和小于约2.0面积％的具有式(VII)的化合物。

实施例16.如实施例4至15中任一项所述的方法，其中在所述水相萃取步骤期间所述水相具有小于约2.5的pH。

实施例17.如实施例4至15中任一项所述的方法，其中在所述水相萃取步骤期间所述水相具有从约1.8至约2.2的pH。

实施例18.如实施例4至15中任一项所述的方法，其中在所述有机相萃取步骤期间所述水相具有大于约4.0的pH。

实施例19.如实施例4至15中任一项所述的方法，其中在所述有机相萃取步骤期间所述水相具有从约4.5至约5.0的pH。

实施例20.如实施例4至19中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：烷基烃、芳香烃、卤代烃、醇、酮、醚、酯、腈、和极性非质子溶剂。

实施例21.如实施例4至19中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔戊醇、丙酮、甲基异丁基酮、2-丁醇、甲基乙基酮、乙腈、和乙酸乙酯。

实施例22.如实施例4至19中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含二氯甲烷。

实施例23.如实施例4至22中任一项所述的方法，其中所述碱包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：三乙胺、三丙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、和碳酸氢钾。

实施例24.如实施例4至22中任一项所述的方法，其中所述碱包含三乙胺。

实施例25.如实施例4至24中任一项所述的方法，其中所述有机相包含至少一种选自以下的溶剂：烷基烃、芳香烃、卤代烃、醇、酮、醚、酯、和腈。

实施例26.如实施例4至24中任一项所述的方法，其中所述有机相包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：二氯甲烷、甲基四氢呋喃、和2-甲基四氢呋喃、叔戊醇、甲基异丁基酮、2-丁醇、甲基乙基酮、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、N-丁基乙酸酯、丁腈、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、异己烷、和氯仿。

实施例27.如实施例4至24中任一项所述的方法，其中所述有机相包含二氯甲烷。

实施例28.如实施例4至27中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，使具有式(VII)的化合物与约0.5至约5.0摩尔当量的2-丁酸接触。

实施例29.如实施例4至27中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，使具有式(VII)的化合物与约1.0至约1.3摩尔当量的2-丁酸接触。

实施例30.如实施例4至27中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，使具有式(VII)的化合物与约1.2摩尔当量的2-丁酸接触。

实施例31.如实施例4至30中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，将约0.3至约3.0摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。

实施例32.如实施例4至30中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，将约0.5至约2.0摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。

实施例33.如实施例4至30中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，将约0.7至约1.5摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。

实施例34.如实施例4至30中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，将约1.0至约1.2摩尔当量的1-丙基膦酸酐加载入反应介质中。

实施例35.如实施例4至34中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，将约1.0至约10.0摩尔当量的碱加载入反应介质中。

实施例36.如实施例4至34中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，将约2.0至约5.0摩尔当量的碱加载入反应介质中。

实施例37.如实施例4至34中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VII)的化合物，将约2.4至约3.0摩尔当量的碱加载入反应介质中。

实施例38.如实施例4至37所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将反应介质维持在从约10℃至约30℃的温度下。

实施例39.如实施例4至38中任一项所述的方法，其中所述反应介质的体积为约5升至约20升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(VII)的化合物。

实施例40.如实施例4至39中任一项所述的方法，其中所述接触步骤作为分批反应进行。

实施例41.如实施例40所述的方法，其中将至少约25千克的具有式(VII)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例42.如实施例40所述的方法，其中将至少约50千克的具有式(VII)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例43.如实施例40所述的方法，其中将至少约75千克的具有式(VII)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例44.如实施例40所述的方法，其中将至少约100千克的具有式(VII)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例45.如实施例4至44中任一项所述的方法，其中通过结晶从所述有机相中分离具有式(VIII)的化合物。

实施例46.如实施例4至44中任一项所述的方法，其中所述有机相包含有机相溶剂，并且所述方法进一步包括用替代溶剂交换有机相溶剂，以形成包含具有式(VIII)的化合物的结晶混合物。

实施例47.如实施例46所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述结晶混合物中结晶具有式(VIII)的化合物。

实施例48.如实施例47所述的方法，其中用具有式(VIII)的化合物的结晶形式接种所述结晶混合物。

实施例49.如实施例48所述的方法，其中用至少约0.01相对重量的所述结晶形式接种所述结晶混合物。

实施例50.如实施例49所述的方法，其中用至少约0.03相对重量的所述结晶形式接种所述结晶混合物。

实施例51.如实施例48至50中任一项所述的方法，其中所述结晶形式是无水物结晶形式。

实施例52.如实施例46至51中任一项所述的方法，其中所述有机相溶剂包含极性溶剂。

实施例53.如实施例46至51中任一项所述的方法，其中所述有机相溶剂包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：氯代烃和醚。

实施例54.如实施例46至51中任一项所述的方法，其中所述有机相溶剂包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃。

实施例55.如实施例46至51中任一项所述的方法，其中所述有机相溶剂包含二氯甲烷。

实施例56.如实施例46至55中任一项所述的方法，其中所述替代溶剂包含醇。

实施例57.如实施例46至55中任一项所述的方法，其中所述替代溶剂包含乙醇。

实施例58.如实施例46至51中任一项所述的方法，其中所述有机相溶剂包含极性溶剂并且所述替代溶剂包含醇。

实施例59.如实施例46至51中任一项所述的方法，其中所述有机相溶剂包含二氯甲烷并且所述替代溶剂包含乙醇。

实施例60.如实施例46至51中任一项所述的方法，其中所述有机相溶剂的沸点低于所述替代溶剂的沸点。

实施例61.如实施例60所述的方法，其中所述有机相溶剂的沸点比所述替代溶剂的沸点低至少约20℃。

实施例62.如实施例46至61中任一项所述的方法，其中通过持续水平蒸馏将所述有机相溶剂替换为所述替代溶剂。

实施例63.如实施例62所述的方法，其中持续蒸馏期间所述持续水平蒸馏在足以维持溶液中具有式(VIII)的化合物的条件下进行。

实施例64.如实施例62或63所述的方法，其中所述持续水平蒸馏是持续水平真空蒸馏。

实施例65.如实施例62至64中任一项所述的方法，其中在蒸馏期间以足以维持至少约15个相对体积的总溶剂/千克具有式(VIII)的化合物的量加载所述替代溶剂。

实施例66.如实施例62至64中任一项所述的方法，其中在蒸馏期间以足以维持至少约18个相对体积的总溶剂/千克具有式(VIII)的化合物的量加载所述替代溶剂。

实施例67.如实施例62至66中任一项所述的方法，其中所述持续水平真空蒸馏在不超过约60℃的温度下进行。

实施例68.如实施例46至67中任一项所述的方法，其中用具有式(VIII)的化合物的结晶形式接种所述结晶混合物并且接种后在大于约40℃的温度下维持至少约五小时。

实施例69.如实施例46至68中任一项所述的方法，其中在分离具有式(VIII)的化合物之前，将所述结晶混合物经至少五小时的时间段冷却至约20℃的温度。

实施例70.如实施例1至69中任一项所述的方法，其中具有式(VIII)的化合物的化学计量方法产率为至少约50％。

实施例71.如实施例1至69中任一项所述的方法，其中具有式(VIII)的化合物的化学计量方法产率为至少约60％。

实施例72.一种具有式(VII)的结构的化合物的结晶形式：

其中所述结晶形式的特征在于反射X射线粉末衍射图，所述图包含选自由以下组成的组的至少三个峰：9.9±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、14.1±0.2°2θ、和19.0±0.2°2θ。

实施例73.一种用于制备具有式(VII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(V)的结构的化合物

或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐，在碱和钯催化剂的存在下在包含有机溶剂的水性反应介质中接触，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的反应混合物；

降低所述反应混合物中存在的水的量，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；并且

从所述基本上无水混合物中分离具有式(VII)的化合物、或其盐。

实施例74.如实施例73所述的方法，其中所述分离步骤包括过滤所述基本上无水混合物。

实施例75.如实施例73或74所述的方法，其中所述水性反应介质进一步包含碱金属卤化物。

实施例76.如实施例73或74所述的方法，其中所述水性反应介质进一步包含碱金属碘化物。

实施例77.如实施例73或74所述的方法，其中所述水性反应介质进一步包含碘化钾。

实施例78.如实施例73至77中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：芳香烃、醇、酮、醚、酯、和腈。

实施例79.如实施例73至77中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、二噁烷、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、异丙基乙酸酯、乙酸正丁酯、和乳酸乙酯。

实施例80.如实施例73至77中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包含2-丁醇。

实施例81.如实施例73至80中任一项所述的方法，其中所述碱包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、三丙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、甲基二环己胺、和磷酸钾。

实施例82.如实施例73至80中任一项所述的方法，其中所述碱包含三乙胺。

实施例83.如实施例73至80中任一项所述的方法，其中所述碱包含碳酸钾。

实施例84.如实施例73至80中任一项所述的方法，其中所述碱包含三乙胺和碳酸钾。

实施例85.如实施例73至84中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂包含双(叔丁基二环己基膦)二氯钯(II)。

实施例86.如实施例73至85中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，使具有式(VI)的化合物与约0.5至约1.5摩尔当量的具有式(V)的化合物接触。

实施例87.如实施例73至85中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，使具有式(VI)的化合物与约0.8至约1.2摩尔当量的具有式(V)的化合物接触。

实施例88.如实施例73至85中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，使具有式(VI)的化合物与约0.9至约1.1摩尔当量的具有式(V)的化合物接触。

实施例89.如实施例77至88中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，将约0.1至约1.0摩尔当量的碘化钾加载入所述水性反应介质中。

实施例90.如实施例77至88中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，将约0.2至约0.4摩尔当量的碘化钾加载入所述水性反应介质中。

实施例91.如实施例73至90中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，将约0.5至约10摩尔当量的碱加载入所述水性反应介质中。

实施例92.如实施例73至90中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，所述碱包含三乙胺并且将约0.5至约10摩尔当量的三乙胺加载入所述水性反应介质。

实施例93.如实施例73至90中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，所述碱包含三乙胺并且将约1.0至约2.0摩尔当量的三乙胺加载入所述水性反应介质。

实施例94.如实施例73至90中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，所述碱包含碳酸钾并且将约0.5至约10.0摩尔当量的碳酸钾加载入所述水性反应介质。

实施例95.如实施例73至90中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，所述碱包含碳酸钾并且将约2.0至约3.0摩尔当量的碳酸钾加载入所述水性反应介质。

实施例96.如实施例73至90中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，所述碱包含碳酸钾并且将约2.3至约2.7摩尔当量的碳酸钾加载入所述水性反应介质。

实施例97.如实施例73至96中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，将约0.002至约0.05摩尔当量的钯催化剂加载入所述水性反应介质。

实施例98.如实施例73至96中任一项所述的方法，其中相对于具有式(VI)的化合物，将约0.007至约0.013摩尔当量的钯催化剂加载入所述水性反应介质。

实施例99.如实施例73至98中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述水性反应介质维持在从约50℃至约100℃的温度下。

实施例100.如实施例73至98中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述水性反应介质维持在从约70℃至约90℃的温度下。

实施例101.如实施例73至100中任一项所述的方法，其中所述水性反应介质的体积为约10升至约20升水性反应介质/千克加载入水性反应介质中的具有式(VI)的化合物。

实施例102.如实施例73至101中任一项所述的方法，其中对于所述水性反应介质，水与有机溶剂的体积比率为约1:3至约3:1。

实施例103.如实施例73至101中任一项所述的方法，其中所述接触步骤作为分批反应进行。

实施例104.如实施例103所述的方法，其中将至少约25千克的具有式(VI)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例105.如实施例103所述的方法，其中将至少约50千克的具有式(VI)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例106.如实施例103所述的方法，其中将至少约75千克的具有式(VI)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例107.如实施例103所述的方法，其中将至少约100千克的具有式(VI)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例108.如实施例73至107中任一项所述的方法，其中所述降低步骤包括将所述反应混合物分离为水废弃相和包含具有式(VII)的化合物的有机相。

实施例109.如实施例108所述的方法，其中所述降低步骤进一步包含在足以减少所述有机相中存在的水的量的条件下蒸馏所述有机相并提供基本上无水混合物。

实施例110.如实施例109所述的方法，其中所述方法进一步包括在蒸馏之前用水洗涤所述有机相。

实施例111.如实施例109或110中任一项所述的方法，其中在蒸馏之前将所述有机相用二氧化硅清除剂处理。

实施例112.如实施例109至111中任一项所述的方法，其中在蒸馏之前将有机相用二氧化硅清除剂处理至少两小时的时间段。

实施例113.如实施例111或112所述的方法，其中所述二氧化硅清除剂包含丙硫醇官能化的二氧化硅。

实施例114.如实施例111或112所述的方法，其中所述二氧化硅清除剂包含QuadraSil

实施例115.如实施例111至114中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在蒸馏之前从所述有机相中去除所述二氧化硅清除剂。

实施例116.如实施例111至114中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在蒸馏之前通过过滤从所述有机相中去除所述二氧化硅清除剂。

实施例117.如实施例115或116中所述的方法，其中所述方法进一步包括去除所述催化剂之后和蒸馏之前用水性盐水溶液洗涤所述有机相。

实施例118.如实施例109至117中任一项所述的方法，其中所述降低步骤包括：

将所述反应混合物分离为水废弃相和包含具有式(VII)的化合物的有机相；

用水洗涤所述有机相；

用二氧化硅清除剂处理所述有机相；

从所述有机相去除所述二氧化硅清除剂；

用水性盐水溶液洗涤所述有机相；并且

在足以降低所述有机相中存在的水的量的条件下蒸馏所述有机相。

实施例119.如实施例109至118中任一项所述的方法，其中所述有机相通过真空蒸馏进行蒸馏。

实施例120.如实施例109至118中任一项所述的方法，其中所述有机相通过持续水平真空蒸馏进行蒸馏。

实施例121.如实施例109至120中任一项所述的方法，其中所述有机相在不超过约60℃的温度下进行蒸馏。

实施例122.如实施例109至120中任一项所述的方法，其中所述有机相在从约50℃至约60℃的温度下进行蒸馏。

实施例123.如实施例109至122中任一项所述的方法，其中所述有机相包含醇。

实施例124.如实施例123所述的方法，其中在所述蒸馏步骤期间用醇补充所述有机相。

实施例125.如实施例109至122中任一项所述的方法，其中所述有机相包含2-丁醇。

实施例126.如实施例125所述的方法，其中在所述蒸馏步骤期间用2-丁醇补充所述有机相。

实施例127.如实施例73至126中任一项所述的方法，其中所述基本上无水混合物包含少于约5重量％的水。

实施例128.如实施例73至126中任一项所述的方法，其中所述基本上无水混合物包含少于约3重量％的水。

实施例129.如实施例73至128中任一项所述的方法，其中所述分离步骤包括从所述基本上无水混合物中结晶具有式(VII)的化合物。

实施例130.如实施例129所述的方法，其中用具有式(VII)的化合物的结晶形式接种所述基本上无水混合物。

实施例131.如实施例129或130所述的方法，其中在结晶开始后将所述基本上无水混合物维持在至少约70℃的温度下至少两小时的时间段。

实施例132.如实施例129或130所述的方法，其中在结晶开始后将所述基本上无水混合物维持在至少约70℃的温度下至少两小时的时间段并且然后冷却以结晶具有式(VII)的化合物。

实施例133.如实施例73至132中任一项所述的方法，其中具有式(VII)的化合物的化学计量方法产率为至少约50％。

实施例134.如实施例73至132中任一项所述的方法，其中具有式(VII)的化合物的化学计量方法产率为至少约65％。

实施例135.如实施例73至132中任一项所述的方法，其中具有式(VII)的化合物的化学计量方法产率为至少约75％。

实施例136.一种用于制备具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(IV)的化合物：

或其盐，与酸性介质在足以脱保护具有式(IV)的化合物的条件下接触并且形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐、和苄基卤副产物的反应混合物；

从所述反应混合物中去除所述苄基卤副产物的至少一部分；并且

在足以基本上避免缩醛胺杂质形成的条件下从所述反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐。

实施例137.如实施例136所述的方法，其中所述分离步骤包括：

从所述反应混合物中去除所述苄基卤副产物的至少一部分；

将所得反应混合物的pH增加到碱性pH，以形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐的碱性反应介质；并且

从所述碱性反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐。

实施例138.如实施例136所述的方法，其中所述分离步骤包括：

从所述反应混合物中萃取所述苄基卤副产物的至少一部分到废弃的有机相中；

将所得反应混合物的pH增加到碱性pH，以形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐的碱性反应介质；

从所述碱性反应介质将具有式(VI)的化合物、或其盐萃取到产物有机相中；并且

从所述产物有机相中分离具有式(VI)的化合物、或其盐。

实施例139.如实施例136至138中任一项所述的方法，其中所述酸性介质是水性酸性介质。

实施例140.如实施例136至139中任一项所述的方法，其中将具有式(IV)的化合物的硫酸盐与所述酸性介质接触。

实施例141.如实施例136至140中任一项所述的方法，其中所述酸性介质包含无机酸。

实施例142.如实施例136至140中任一项所述的方法，其中所述酸性介质包含盐酸。

实施例143.如实施例136至142中任一项所述的方法，其中相对于具有式(IV)的化合物、或其盐，所述酸性介质包含至少约10摩尔当量的酸。

实施例144.如实施例136至142中任一项所述的方法，其中相对于具有式(IV)的化合物、或其盐，所述酸性介质包含从约10至约40摩尔当量的酸。

实施例145.如实施例136至142中任一项所述的方法，其中相对于具有式(IV)的化合物、或其盐，所述酸性介质包含从约10至约25摩尔当量的酸。

实施例146.如实施例136至145中任一项所述的方法，其中所述酸性介质的体积为约2升至约10升酸性介质/千克加载入酸性介质中的具有式(IV)的化合物、或其盐。

实施例147.如实施例136至145中任一项所述的方法，其中所述酸性介质的体积为约3升至约4升酸性介质/千克加载入酸性介质中的具有式(IV)的化合物、或其盐。

实施例148.如实施例136至147中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述酸性介质维持在从约25℃至约70℃的温度下。

实施例149.如实施例136至147中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述酸性介质维持在从约40℃至约50℃的温度下。

实施例150.如实施例136至149中任一项所述的方法，其中所述接触步骤作为分批反应进行。

实施例151.如实施例150所述的方法，其中将至少约50千克的具有式(IV)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例152.如实施例150所述的方法，其中将至少约100千克的具有式(IV)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例153.如实施例150所述的方法，其中将至少约200千克的具有式(IV)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例154.如实施例150所述的方法，其中将至少约300千克的具有式(IV)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例155.如实施例136至154中任一项所述的方法，其中所述方法包括相对于具有式(VI)的化合物，在所述分离步骤之前，从所述反应混合物选择性地萃取至少一部分苄基卤副产物到废弃的有机相中。

实施例156.如实施例155所述的方法，其中所述反应混合物中存在的至少约80重量％的苄基卤副产物的化合物被萃取到所述废弃的有机相中。

实施例157.如实施例155所述的方法，其中所述反应混合物中存在的少于约20重量％的具有式(VI)的化合物被萃取到所述废弃的有机相中。

实施例158.如实施例155所述的方法，其中所述反应混合物中存在的至少约80重量％的苄基卤副产物的化合物和所述反应混合物中存在的少于约20重量％的具有式(VI)的化合物被萃取到所述废弃的有机相中。

实施例159.如实施例155所述的方法，其中所述反应混合物中存在的至少约90重量％的苄基卤副产物的化合物和所述反应混合物中存在的少于约10重量％的具有式(VI)的化合物被萃取到所述废弃的有机相中。

实施例160.如实施例155所述的方法，其中所述反应混合物中存在的至少约95重量％的苄基卤副产物的化合物和所述反应混合物中存在的少于约5重量％的具有式(VI)的化合物被萃取到所述废弃的有机相中。

实施例161.如实施例155至160中任一项所述的方法，其中所述废弃的有机相包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：烷基烃、芳香烃、氯代烃、和醚。

实施例162.如实施例155至160中任一项所述的方法，其中所述废弃的有机相包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁醚、和2-甲基四氢呋喃。

实施例163.如实施例155至160中任一项所述的方法，其中所述废弃的有机相包含庚烷。

实施例164.如实施例155至163中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：

在所述苄基卤副产物萃取之后增加所述反应混合物的pH，以形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐的碱性反应介质；并且

从所述碱性反应介质将具有式(VI)的化合物、或其盐萃取到产物有机相中。

实施例165.如实施例164所述的方法，其中所述碱性反应混合物的pH为至少约8.0。

实施例166.如实施例164所述的方法，其中所述碱性反应混合物的pH为至少约10.0。

实施例167.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中所述产物有机相包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：烷基烃、芳香烃、氯代烃、和醚。

实施例168.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中所述产物有机相包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃和苯甲醚。

实施例169.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中所述产物有机相包含2-甲基四氢呋喃。

实施例170.如实施例164至169中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括用水洗涤所述产物有机相。

实施例171.如实施例164至170中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括在足以减少所述产物有机相中存在的水的量的条件下蒸馏所述产物有机相。

实施例172.如实施例171所述的方法，其中所述产物有机相包含2-甲基四氢呋喃并且在所述蒸馏步骤期间将另外的2-甲基四氢呋喃加载入所述产物有机相。

实施例173.如实施例171或172所述的方法，其中在大气压下蒸馏所述产物有机相。

实施例174.如实施例136至173中任一项所述的方法，其中所述分离步骤包括结晶具有式(VI)的化合物。

实施例175.如实施例174所述的方法，其中所述分离步骤进一步包括用具有式(VI)的化合物的结晶形式进行接种，以促进结晶。

实施例176.如实施例174所述的方法，其中所述分离步骤包括用至少约0.0005相对重量的具有式(VI)的化合物的结晶形式进行接种，以促进结晶。

实施例177.如实施例174所述的方法，其中所述分离步骤包括用至少约0.001相对重量的具有式(VI)的化合物的结晶形式进行接种，以促进结晶。

实施例178.如实施例175至177中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括加载反溶剂，以促进结晶。

实施例179.如实施例178所述的方法，其中所述反溶剂是庚烷。

实施例180.如实施例136所述的方法，其中所述分离步骤包括：

相对于具有式(VI)的化合物，从所述反应混合物中选择性地萃取所述苄基卤副产物的至少一部分到废弃的有机相中；

将所得反应混合物的pH增加到大于约7.0的pH，以形成碱性反应混合物；

从所述碱性反应混合物中选择性将具有式(VI)的化合物的至少一部分预先萃取到产物有机相中；并且

在足以降低所述产物有机相中存在的水的量的条件下蒸馏所述产物有机相，以形成包含具有(VI)的化合物的经蒸馏的有机相。

实施例181.如实施例180所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述经蒸馏的有机相中结晶具有式(VI)的化合物。

实施例182.如实施例136至181中任一项所述的方法，其中所述缩醛胺杂质包含具有式(X)的结构的化合物：

或其盐。

实施例183.如实施例136至182中任一项所述的方法，其中分离的具有式(VI)的化合物、或其盐包含少于5重量％的缩醛胺杂质。

实施例184.如实施例136至182中任一项所述的方法，其中分离的具有式(VI)的化合物、或其盐包含少于3重量％的缩醛胺杂质。

实施例185.如实施例136至182中任一项所述的方法，其中分离的具有式(VI)的化合物、或其盐包含少于1重量％的缩醛胺杂质。

实施例186.如实施例136至185中任一项所述的方法，其中具有式(VI)的化合物的化学计量方法产率为至少约50％。

实施例187.如实施例136至185中任一项所述的方法，其中具有式(VI)的化合物的化学计量方法产率为至少约65％。

实施例188.如实施例136至185中任一项所述的方法，其中具有式(VI)的化合物的化学计量方法产率为至少约80％。

实施例189.一种用于制备具有式(V)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括使4-羧基苯硼酸、或其盐与亚硫酰氯和催化剂在包含有机溶剂的反应介质中接触，以形成酰氯中间体，然后将所述酰氯中间体与2-氨基吡啶原位接触，以形成包含具有式(V)的化合物、或其盐的反应混合物。

实施例190.如实施例189所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述反应混合物中分离具有式(V)的化合物、或其盐。

实施例191.如实施例189或190所述的方法，其中所述催化剂包含四丁基氯化铵。

实施例192.如实施例189或190所述的方法，其中所述催化剂包含N-甲基甲苯胺。

实施例193.如实施例189或190所述的方法，其中所述催化剂不包含N,N-二甲基甲酰胺。

实施例194.如实施例189至193中任一项所述的方法，其中所述反应介质不包含N,N-二甲基甲酰胺。

实施例195.如实施例189至194中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：芳香烃、芳香杂环、和腈。

实施例196.如实施例189至194中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包含选自由以下组成的组的化合物：甲苯、乙腈、和吡啶。

实施例197.如实施例189至194中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂包含甲苯。

实施例198.如实施例189至197中任一项所述的方法，其中反应介质的体积为约3升至约30升反应介质/千克加载入反应介质的4-羧基苯硼酸、或其盐。

实施例199.如实施例189至197中任一项所述的方法，其中反应介质的体积为约5升至约15升反应介质/千克加载入反应介质的4-羧基苯硼酸、或其盐。

实施例200.如实施例189至199中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在从约50℃至约90℃的温度下。

实施例201.如实施例189至199中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在从约60℃至约80℃的温度下。

实施例202.如实施例189至201中任一项所述的方法，其中所述接触步骤作为分批反应进行。

实施例203.如实施例189至202中任一项所述的方法，其中相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，使4-羧基苯硼酸、或其盐与约2至约5摩尔当量的亚硫酰氯接触。

实施例204.如实施例189至202中任一项所述的方法，其中相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，使4-羧基苯硼酸、或其盐与约2至约3.5摩尔当量的亚硫酰氯接触。

实施例205.如实施例189至202中任一项所述的方法，其中相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，使4-羧基苯硼酸、或其盐与约2.75摩尔当量的亚硫酰氯接触。

实施例206.如实施例189至205中任一项所述的方法，其中相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，将约1.5至约5摩尔当量的2-氨基吡啶加载入所述反应介质中。

实施例207.如实施例189至205中任一项所述的方法，其中相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，将约1.5至约3.5摩尔当量的2-氨基吡啶加载入所述反应介质中。

实施例208.如实施例189至205中任一项所述的方法，其中相对于4-羧基苯硼酸、或其盐，将约2摩尔当量的2-氨基吡啶加载入所述反应介质中。

实施例209.如实施例189至208中任一项所述的方法，其中具有式(V)的化合物的化学计量方法产率为至少约50％。

实施例210.如实施例189至208中任一项所述的方法，其中具有式(V)的化合物的化学计量方法产率为至少约70％。

实施例211.一种具有式(IV)的结构的化合物的结晶硫酸盐：

实施例212.如实施例211所述的结晶硫酸盐，其中所述结晶硫酸盐具有一个硫酸盐分子和一个硫酸氢盐分子比三个游离碱分子的化学计量比率。

实施例213.如实施例211或212所述的结晶硫酸盐，其中所述结晶硫酸盐的特征在于包含选自由以下组成的组的至少三个峰的反射X射线粉末衍射图：7.7±0.2°2θ、10.6±0.2°2θ、11.1±0.2°2θ、12.6±0.2°2θ、和13.5±0.2°2θ。

实施例214.一种用于制备具有式(IV)的结构的化合物的硫酸盐的方法：

其中所述方法包括：

使具有式(III)的结构的化合物

或其盐，与胺化剂在反应介质中接触，以形成包含具有式(IV)的化合物的反应混合物；

形成具有式(IV)的化合物的硫酸盐；并且

分离所述硫酸盐。

实施例215.如实施例214所述的方法，其中所述硫酸盐具有一个硫酸盐分子和一个硫酸氢盐分子比三个游离碱分子的化学计量比率。

实施例216.如实施例214或215所述的方法，其中所述方法包括在形成步骤之前从所述反应混合物中分离作为游离碱的具有式(IV)的化合物。

实施例217.如实施例214或215所述的方法，其中所述方法包括：

从所述反应介质中分离作为游离碱的具有式(IV)的化合物；

使所述游离碱与硫酸接触以形成所述硫酸盐；并且

分离所述硫酸盐。

实施例218.如实施例214或215所述的方法，其中所述方法包括：

洗涤所述反应混合物以减少所述反应混合物中存在的氨的量；

从洗涤的反应介质中分离作为游离碱的具有式(IV)的化合物；

使所述游离碱与硫酸接触以形成所述硫酸盐；并且

分离所述硫酸盐。

实施例219.如实施例214或215所述的方法，其中所述方法包括：

用盐水溶液洗涤所述反应混合物；

蒸馏该洗涤的反应混合物以减少洗涤的反应混合物中存在的氨的量；

从蒸馏的反应介质中分离作为游离碱的具有式(IV)的化合物；

使所述游离碱与硫酸接触以形成所述硫酸盐；并且

分离所述硫酸盐。

实施例220.如实施例214至219中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括通过过滤分离所述硫酸盐。

实施例221.如实施例214至220中任一项所述的方法，其中所述胺化剂是氨。

实施例222.如实施例214至220中任一项所述的方法，其中所述胺化剂是氢氧化铵。

实施例223.如实施例214至221中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：烷基烃、芳香烃、氯代烃、芳香杂环、醇、醚、和偶极非质子溶剂。

实施例224.如实施例214至221中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、N-甲基吡咯烷酮、和N,N-二甲基甲酰胺。

实施例225.如实施例214至221中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含脂肪醇。

实施例226.如实施例214至221中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含丁醇。

实施例227.如实施例214至221中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含2-丁醇。

实施例228.如实施例214至227中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在高于70℃的温度下。

实施例229.如实施例214至227中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在高于90℃的温度下。

实施例230.如实施例214至227中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在从约50℃至约100℃的温度下。

实施例231.如实施例214至227中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在从约60℃至约95℃的温度下。

实施例232.如实施例214至231中任一项所述的方法，其中所述反应介质的体积为约1.5升至约40升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(III)的化合物、或其盐。

实施例233.如实施例214至231中任一项所述的方法，其中所述反应介质的体积为约2.0升至约30升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(III)的化合物、或其盐。

实施例234.如实施例214至233中任一项所述的方法，其中所述接触步骤作为分批反应进行。

实施例235.如实施例234所述的方法，其中将至少约50千克的具有式(III)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例236.如实施例234所述的方法，其中将至少约100千克的具有式(III)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例237.如实施例234所述的方法，其中将至少约200千克的具有式(III)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例238.如实施例234所述的方法，其中将至少约300千克的具有式(III)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例239.如实施例214至238中任一项所述的方法，其中所述形成步骤包括使具有式(IV)的化合物与硫酸接触，以形成包含所述硫酸盐的硫酸盐混合物。

实施例240.实施例239所述的方法，其中相对于具有式(III)的化合物，使具有式(IV)的化合物与至少约0.5摩尔当量的硫酸接触。

实施例241.实施例239所述的方法，其中相对于具有式(III)的化合物，使具有式(IV)的化合物与约1.25至约1.75摩尔当量的硫酸接触。

实施例242.如实施例214至241中任一项所述的方法，其中具有式(IV)的硫酸盐的化学计量方法产率为至少约50％。

实施例243.如实施例214至241中任一项所述的方法，其中具有式(IV)的硫酸盐的化学计量方法产率为至少约65％。

实施例244.如实施例214至241中任一项所述的方法，其中具有式(IV)的硫酸盐的化学计量方法产率为至少约80％。

实施例245.一种用于制备具有式(II)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物、或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

实施例246.如实施例245所述的方法，其中所述环化剂包含三氯氧磷。

实施例247.实施例245或246所述的方法，其中所述催化剂包含选自由以下组成的组的催化剂：N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基甲苯胺。

实施例248.如实施例245或246所述的方法，其中所述催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺。

实施例249.如实施例245至248中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：芳香烃、氯代烃、醚和腈。

实施例250.如实施例245至248中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含至少一种选自由以下组成的组的化合物：乙腈、丁腈、二氯甲烷、甲苯、苯甲醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。

实施例251.如实施例245至248中任一项所述的方法，其中所述反应介质包含乙腈。

实施例252.如实施例245至251中任一项所述的方法，其中相对于具有式(I)的化合物或其盐，具有式(I)的化合物或其盐与约0.7至约10摩尔当量的所述环化剂接触。

实施例253.如实施例245至251中任一项所述的方法，其中相对于具有式(I)的化合物或其盐，具有式(I)的化合物或其盐与约1.5至约2.5摩尔当量的所述环化剂接触。

实施例254.如实施例245至251中任一项所述的方法，其中相对于具有式(I)的化合物或其盐，具有式(I)的化合物或其盐与约2.0摩尔当量的所述环化剂接触。

实施例255.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.1摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例256.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中相对于具有式(I)的化合物或其盐，将约0.1至约1.0摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例257.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例258.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中相对于具有式(I)的化合物或其盐，将约0.4至约1.0摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例259.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中所述催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺，并且相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.1摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例260.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中所述催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺，并且相对于具有式(I)的化合物、或其盐，将从约0.1至约1.0摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例261.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中所述催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺，并且相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.4摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例262.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中所述催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺，相对于具有式(I)的化合物或其盐，将约0.4至约1.0摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例263.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中所述催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺，并且相对于具有式(I)的化合物或其盐，将至少约0.6摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例264.如实施例245至254中任一项所述的方法，其中所述催化剂包含N,N-二甲基甲酰胺，并且相对于具有式(I)的化合物或其盐，将约0.6摩尔当量的所述催化剂加载入所述反应介质中。

实施例265.如实施例245至264中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约90％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

实施例266.如实施例245至264中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约95％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

实施例267.如实施例245至266中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在小于约80℃的温度下。

实施例268.如实施例245至266中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在小于约50℃的温度下。

实施例269.如实施例245至266中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在从约30℃至约50℃的温度下。

实施例270.如实施例245至269中任一项所述的方法，其中在所述接触步骤期间，将所述反应介质维持在约40℃的温度下。

实施例271.如实施例245至270中任一项所述的方法，其中所述反应介质的体积为约2升至约20升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(I)的化合物或其盐。

实施例272.如实施例245至270中任一项所述的方法，其中所述反应介质的体积为约3升至约10升反应介质/千克加载入反应介质中的具有式(I)的化合物或其盐。

实施例273.如实施例245至272中任一项所述的方法，其中所述接触步骤作为分批反应进行。

实施例274.如实施例273所述的方法，其中将至少约50千克的具有式(I)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例275.如实施例273所述的方法，其中将至少约100千克的具有式(I)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例276.如实施例273所述的方法，其中将至少约200千克的具有式(I)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例277.如实施例273所述的方法，其中将至少约300千克的具有式(I)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例278.如实施例245至277中任一项所述的方法，其中具有式(II)的化合物的化学计量方法产率为至少约50％。

实施例279.如实施例245至277中任一项所述的方法，其中具有式(II)的化合物的化学计量方法产率为至少约65％。

实施例280.如实施例245至277中任一项所述的方法，其中具有式(II)的化合物的化学计量方法产率为至少约80％。

实施例281.一种用于制备具有式(III)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物；

或其盐；并且

用溴化剂溴化具有式(II)的化合物、或其盐，以提供具有式(III)的结构的化合物：

或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

实施例282.如实施例281所述的方法，其中所述溴化剂包含N-溴代琥珀酰亚胺。

实施例283.如实施例281或282所述的方法，其中相对于具有式(II)的化合物或其盐，具有式(II)的化合物或其盐与约0.8至约1.2摩尔当量的溴化剂接触。

实施例284.如实施例281至283中任一项所述的方法，其中具有式(II)的化合物或其盐在溴化步骤之前从所述反应介质中分离。

实施例285.如实施例284所述的方法，其中具有式(II)的化合物或其盐与所述溴化剂在溴化介质中接触，所述溴化介质包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：氯代烃和极性非质子溶剂。

实施例286.如实施例284所述的方法，其中具有式(II)化合物或其盐与所述溴化剂在溴化介质中接触，所述溴化介质包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-丁基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和二氯甲烷。

实施例287.如实施例284所述的方法，其中具有式(II)的化合物或其盐与所述溴化剂在溴化介质中接触，所述溴化介质包含N,N-二甲基甲酰胺。

实施例288.如实施例284所述的方法，其中具有式(II)的化合物或其盐与所述溴化剂在溴化介质中接触，所述溴化介质包含N-甲基吡咯烷酮。

实施例289.如实施例284至288中任一项所述的方法，其中在所述溴化步骤期间，将所述溴化介质维持在从约5℃至约40℃的温度下。

实施例290.如实施例284至288中任一项所述的方法，其中在所述溴化步骤期间，将所述溴化介质维持在约20℃的温度下。

实施例291.如实施例284至290中任一项所述的方法，其中所述溴化步骤作为分批反应进行。

实施例292.如实施例291所述的方法，其中将至少约50千克的具有式(II)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例293.如实施例291所述的方法，其中将至少约100千克的具有式(II)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例294.如实施例291所述的方法，其中将至少约200千克的具有式(II)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例295.如实施例291所述的方法，其中将至少约300千克的具有式(II)的化合物加载入所述分批反应中。

实施例296.如实施例284至295中任一项所述的方法，其中所述方法包括从所述溴化介质中分离具有式(III)的化合物或其盐。

实施例297.如实施例296所述的方法，其中将水溶液添加至所述溴化介质以分离具有式(III)的化合物或其盐。

实施例298.如实施例296所述的方法，其中将具有碱性pH的水溶液添加至所述溴化介质以分离具有式(III)的化合物或其盐。

实施例299.如实施例296所述的方法，其中将水性碳酸氢钠溶液添加至所述溴化混合物以分离具有式(III)的化合物或其盐。

实施例300.如实施例299所述的方法，其中所述碳酸氢钠溶液是约1重量％至10重量％碳酸氢钠。

实施例301.如实施例299所述的方法，其中所述碳酸氢钠溶液是约2重量％碳酸氢钠。

实施例302.如实施例281至283中任一项所述的方法，其中从具有式(II)的化合物、或其盐制备具有式(III)的化合物、或其盐，无需从所述反应混合物中分离具有式(II)的化合物、或其盐。

实施例303.如实施例281至302中任一项所述的方法，其中具有式(III)的化合物的化学计量方法产率为至少约50％。

实施例304.如实施例281至302中任一项所述的方法，其中具有式(III)的化合物的化学计量方法产率为至少约65％。

实施例305.如实施例281至302中任一项所述的方法，其中具有式(III)的化合物的化学计量方法产率为至少约80％。

实施例306.如实施例1所述的方法，其中具有式(VII)的化合物、或其盐，通过包括以下的方法制备：

使具有式(V)的结构的化合物

或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐，在碱和钯催化剂的存在下，在包含水和有机溶剂的反应介质中接触，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的反应混合物；

降低所述反应混合物中存在的水的量，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；并且

从所述基本上无水混合物中分离具有式(VII)的化合物、或其盐。

实施例307.如实施例306所述的方法，其中具有式(VI)的化合物、或其盐，通过包括以下的方法制备：

使具有式(IV)的化合物：

或其盐，与酸性介质在足以脱保护具有式(IV)的化合物、或其盐的条件下接触并且形成包含具有式(VI)的化合物、或其盐、和苄基卤副产物的反应混合物；并且

在足以基本上避免缩醛胺杂质形成的条件下从所述反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐。

实施例308.如实施例306所述的方法，其中具有式(V)的化合物、或其盐通过包括以下的方法制备：使4-羧基苯硼酸、或其盐与亚硫酰氯和催化剂在包含有机溶剂的反应介质中接触，以形成酰氯中间体，然后将所述酰氯中间体与2-氨基吡啶原位接触，以形成包含具有式(V)的化合物、或其盐的反应混合物。

实施例309.如实施例306所述的方法，其中：

使具有式(VI)的化合物、或其盐，通过包括以下的方法制备：

使具有式(IV)的化合物：

或其盐，与酸性介质在足以脱保护具有式(IV)的化合物、或其盐的条件下接触并且形成包含具有式(VI)的结构的化合物、或其盐、和苄基卤副产物的反应混合物；并且

在足以基本上避免缩醛胺杂质形成的条件下从所述反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐；并且

具有式(V)的化合物、或其盐通过包括以下的方法制备：使4-羧基苯硼酸、或其盐与亚硫酰氯和催化剂在包含有机溶剂的反应介质中接触，以形成酰氯，然后将所述酰氯与2-氨基吡啶原位接触，以形成包含具有式(V)的化合物、或其盐的反应混合物。

实施例310.如实施例306至309中任一项所述的方法，其中具有式(IV)的化合物、或其盐是硫酸盐；并且所述硫酸盐通过包括以下的方法制备：

使具有式(III)的结构的化合物

或其盐，与胺化剂在反应介质中接触，以形成包含具有式(IV)的化合物的反应混合物；

形成具有式(IV)的化合物的硫酸盐；并且

分离所述硫酸盐。

实施例311.如实施例310所述的方法，其中具有式(III)的化合物、或其盐，通过包括以下的方法制备：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物；

或其盐；并且

用溴化剂溴化具有式(II)化合物、或其盐，以提供具有式(III)的结构的化合物、或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

实施例312.一种用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(V)的结构的化合物

或其盐，与具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐，在碱和钯催化剂的存在下在包含有机溶剂的水性反应介质中接触，以形成包含具有式(VII)的结构的化合物：

或其盐的反应混合物；

降低所述反应混合物中存在的水的量，以形成包含具有式(VII)的化合物、或其盐的基本上无水混合物；

从所述基本上无水混合物中分离具有式(VII)的化合物、或其盐；并且

将具有式(VII)的化合物、或其盐转化为具有式(VIII)的化合物。

实施例313.一种用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(IV)的结构的化合物

或其盐，与酸性介质在足以脱保护具有式(IV)的化合物的条件下接触并且形成包含具有式(VI)的结构的化合物：

或其盐、和苄基卤副产物的反应混合物；

在足以基本上避免缩醛胺杂质形成的条件下从所述反应混合物中分离具有式(VI)的化合物、或其盐；并且

将具有式(VI)的化合物、或其盐转化为具有式(VIII)的化合物、或其盐。

实施例314.一种用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(III)的结构的化合物

或其盐，与胺化剂在反应介质中接触，以形成包含具有式(IV)的结构的化合物的反应混合物：

形成具有式(IV)的化合物的硫酸盐；

分离所述硫酸盐；并且

将硫酸盐转化为具有式(VIII)的化合物、或其盐。

实施例315.一种用于制备具有式(VIII)的结构的化合物：

或其盐的方法，其中所述方法包括：

使具有式(I)的结构的化合物

或其盐，与环化剂在催化剂的存在下在反应介质中接触，以形成具有式(II)的化合物；

或其盐；

用溴化剂溴化具有式(II)的化合物、或其盐，以提供具有式(III)的结构的化合物：

或其盐；并且

将具有式(III)的化合物、或其盐转化为具有式(VIII)的化合物、或其盐；

其中在所述接触步骤期间以足以维持具有式(II)的化合物、或其盐的至少约80％手性纯度的方式控制所述反应介质的温度。

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