一种预防急性高原反应的中药复方制剂

摘要

本发明属于医药领域，公开了一种能预防急性高原反应的中药复方制剂：包括蓝布正、大血藤、鹿衔草、仙茅的乙醇提取物和药用辅料。所述辅料由甘油、水、乙醇、聚乙二醇400、甘羟铝、柠檬酸、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠中的二种或二种以上组成，并按适宜的制作工艺制成中药复方巴布剂。本方案具有很好的耐缺氧及抗疲劳作用，起效迅速，安全无毒，适合急进高原的人员使用，对急性高原反应有良好的预防作用；本方案的剂型为巴布剂，其携带、运输和使用均方便，易为消费者接受。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种预防急性高原反应的中药复方制剂。

背景技术

急性高原反应是平原地区人员急进高原较常出现的临床症候群，高原低氧可影响机体的神经、循环、呼吸、消化、内分泌和免疫等系统生理功能，特别地，对于急进高原地区部队官兵而言，急性高原反应是影响其身体健康和军事作业能力，降低部队的机动性和战斗力的主因。此外，西部大开发国家战略的实施，必然伴随更多人群向高原的拓进。因而预防急性高原反应的发生，具有重要的军事和经济意义。

唯一被美国FDA批准用于防治急性高原反应的药物乙酰唑胺，常有四肢麻木及刺痛感、恶心、食欲缺乏、困倦、腹泻等不良反应。中成药新复方党参片、复方丹参片、红景天胶囊等对急性高原反应具有防治作用，但疗程较长，急进高原的人群应用不便。此外，高原低氧可导致急性胃黏膜损伤，不利于口服药物的吸收利用。因而需要寻找更简便可行的预防药物。

发明内容

基于以上问题，本发明提供一种预防急性高原反应的中药复方制剂，以解决现有的药物所出现不良反应、以及不利于药物吸收的问题。

本发明的技术解决方案是：一种预防急性高原反应的中药复方巴布剂，包括蓝布正、大血藤、鹿衔草、仙茅的乙醇提取物和药用辅料。

进一步地，所述辅料由甘油、水、乙醇、聚乙二醇400、甘羟铝、柠檬酸、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠中的二种或二种以上组成。

进一步地，所述中药复方乙醇提取物的重量份数为125-500份，所述药用辅料包括如下重量份数的组分：75-400份的甘油、30-160份的无水乙醇、15-80份的聚乙二醇400、20-100份的聚丙烯酸钠、4-20份羧甲基纤维素钠、5-25份的氮酮、2.6-14份的甘羟铝、5.6-30份的柠檬酸和300-1600份的蒸馏水；所述中药复方的乙醇提取物，由重量份数比为2:2:1:1的蓝布正、大血藤、鹿衔草、仙茅，用70％乙醇加热回流提取而获得。

进一步地，所述中药复方乙醇提取物的制备方法：向重量份数比为2:2:1:1的蓝布正、大血藤、鹿衔草、仙茅加入浓度为70％的乙醇，所述乙醇的添加量是药材重量的8倍；然后加热回流提取，提取液经减压浓缩和冰冻干燥制得。

进一步地，所述中药制剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将重量份数比为2:2:1:1的蓝布正、大血藤、鹿衔草、仙茅粉碎成粗粉并混合均匀，再向粗粉中加入浓度为70％的乙醇，所加乙醇为药材重量的8倍，然后加热回流提取，提取液经减压浓缩和冷冻干燥后制得有效成分干粉；再取适量辅料a，与上述有效成分干粉混合均匀，成为A相，所述辅料a为甘羟铝、柠檬酸、蒸馏水中一种或几种；

(2)取适量辅料b，所述辅料b为甘油、无水乙醇、聚乙二醇400、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、氮酮中一种或几种，将辅料b混合均匀作为B相。将A相缓慢加入B相，同时沿同一方向缓慢搅拌均匀即为载药巴布剂基质；将所述载药巴布剂基质用药勺涂布于无纺布空白肚脐贴的内圈中并被覆隔离膜，然后放置熟化成型制得中药复方巴布剂。

本方案与现有技术相比，具有如下的有益效果：

本方案对急性高原反应有良好的预防作用，耐缺氧及抗疲劳作用显著，起效迅速，安全无毒，适合急进高原的人员使用。本方案的剂型为巴布剂，其携带、运输和使用均方便，易为消费者接受。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例1：

一种预防急性高原反应的中药复方制剂，包括蓝布正、大血藤、鹿衔草、仙茅的乙醇提取物和药用辅料。上述的乙醇提取物是向重量组分比为2:2:1:1的蓝布正、大血藤、鹿衔草和仙茅加入浓度为70％的乙醇，同时加热回流提取，再将提取液经减压浓缩和冷冻干燥制得有效成分；上述药用辅料包括辅料a和辅料b，辅料a为甘羟铝、柠檬酸、蒸馏水中，辅料b为甘油、无水乙醇、聚乙二醇400、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、氮酮。

上述中药复方制剂的制备方法包括如下步骤：

(1)：将上述组份的蓝布正、大血藤、鹿衔草、仙茅粉碎成粗粉并混合均匀，再向上述粗粉中加入浓度为70％的乙醇(乙醇的重量组份是粗粉重量组份的8倍)加热回流提取两次，每次提取时间为1h，合并2次提取液，将其置于旋转蒸发仪中，70℃减压浓缩，再将浓缩后的提取液放置于冷冻干燥机中，-20℃冷冻干燥96h后得到有效成分干粉。称取有效成分干粉125份，与辅料a(本实施例中，辅料a由2.6份的甘羟铝、5.6份的柠檬酸、300份的蒸馏水组成)混合均匀，成为A相；

(2)：取辅料b(本实施例中，辅料b由75份的甘油、30份的无水乙醇、15份的聚乙二醇400、20份的聚丙烯酸钠、4份的羧甲基纤维素钠、5份的氮酮组成)，搅拌均匀作为B相，将A相缓慢加入B相中，沿同一方向缓慢搅拌均匀，即为载药巴布剂基质。

将上述载药巴布剂基质用药勺涂布于无纺布空白肚脐贴的内圈中(内径为5cm)，涂覆厚度为3mm，其上再被覆隔离膜，放置熟化成型，即制得中药复方巴布剂。

实施例2：

本实施例与实施例1的区别仅在于：1.有效成分的干粉采用250份；2.辅料a由5.3份的甘羟铝、11.4份的柠檬酸、600份的蒸馏水组成；3、辅料b由150份的甘油、50份的无水乙醇、40份的聚乙二醇400、50份的聚丙烯酸钠、10份的羧甲基纤维素钠、12份的氮酮组成。

实施例3

本实施例与实施例1的区别仅在于：1、有效成分的干粉采用500份；2、辅料a由14份的甘羟铝、30份的柠檬酸、1600份的蒸馏水组成；3、辅料b由400份的甘油、160份的无水乙醇、80份的聚乙二醇400、100份的聚丙烯酸钠、20份的羧甲基纤维素钠、25份的氮酮组成。

上述方案还经过药效学、毒理学试验等论证，其作用显著、安全可靠：

一、药效学研究：

低气压舱模拟高原急性缺氧模型动物实验：

选用健康雄性的SD大鼠，数量为80只，体重为220±20g，将上述SD大鼠随机分为正常组、空白基质组、中药复方巴布剂组和阳性对照组，每组数量为20只。

各组大鼠的处理措施：

正常组的大鼠正常饲养，不作任何处理。

空白基质组和中药复方巴布剂组的大鼠，在放入低气压舱前的6小时，用10％水合氯醛进行腹腔注射(0.3ml/100g)以麻醉大鼠，然后用脱毛剂脱去大鼠腹部毛发，在脐部及周围位置分别敷上空白基质(巴布剂的A相不含有效成分干粉，仅含辅料a)和中药复方巴布剂(含中药复方有效成分干粉)。大鼠一般在4h内会恢复清醒状态，且自行将肚脐贴撕扯下来。然后让大鼠休息2h，自由饮水和进食，再放入低气压舱中。

阳性对照组的大鼠在进入低气压舱前5d给予乙酰唑胺灌胃，剂量为25mg/kg，连续给药5d。

除正常组的大鼠外，其余各组大鼠均置于模拟海拔5000m高原环境的低气压舱(型号：YCP，长沙华曦电子科技有限公司产品)中，开动真空泵并以10m/s的速度匀速上升，直至高度表稳定在海拔5000m，持续时间为12h。大鼠在低气压舱中均呼吸困难，作喘气状，有的甚至死亡。结果表明，中药复方巴布剂能显著提高低压缺氧大鼠的存活率,优于阳性对照药物，见下表1：各组大鼠存活率。

表1.各组大鼠存活率

抗疲劳实验：将存活的大鼠从低气压舱放出后，立刻置于大鼠转轮式跑步机(型号：XR-YLS-15A，上海欣软信息科技有限公司产品)和大鼠转棒疲劳仪(型号：XR1514，上海欣软信息科技有限公司产品)进行测试。

跑步测试：大鼠在转轮式跑步机中进行跑步运动(速度恒定为15m/min)，当大鼠停下时即给予电击(电压100V)，直到大鼠力竭(力竭判定标准为：大鼠停止跑步，且用电极片持续刺激20秒仍不能继续跑步，此时判定为跑步力竭)，记录大鼠跑步的时间。

转棒疲劳实验：大鼠转棒疲劳仪直径为90mm，在6s内从0rpm加速到20rpm，观察并记录大鼠在旋转棒上所能爬行的时间(大鼠从转棒上掉落后电脑自动记录其在棒时间)，每只大鼠爬行3次后计算其平均值。

将上述大鼠跑步力竭时间和转棒爬行时间的数据用SPSS22.0软件进行统计处理，对各组数据进行单因素方差分析，数据以均数±标准差表示，P＜0.05认为差异具有统计学意义。结果表明中药复方巴布剂能显著延长低压缺氧模型大鼠的跑步力竭时间(见下表2：各组大鼠的跑步力竭时间)以及转棒爬行时间(见下表3：各组大鼠的转棒爬行时间)：

表2.各组大鼠的跑步力竭时间

注：***与空白基质组比较，P＜0.001,差异有统计学意义。

表3.各组大鼠的转体爬行时间

注：***与空白基质组比较，P＜0.001,差异有统计学意义。

综合上述，中药复方巴布剂具有较好的耐缺氧和抗疲劳作用。

二、毒理学研究：

家兔皮肤急性毒性试验：将16只家兔(其体重为2.0±0.5kg)随机分为4组，分别为完整皮肤空白基质组、完整皮肤中药复方巴布剂组、破损皮肤空白基质组、破损皮肤中药复方巴布剂组，每组的数量为4只，且雌雄各半。给药前用电推剪在家兔背部脱毛，脱毛面积约为150cm

在完整皮肤空白基质组和破损皮肤空白基质组家兔的脱毛区敷贴空白基质，在完整皮肤中药复方巴布剂组和破损皮肤中药复方巴布剂组家兔的脱毛区敷贴中药复方巴布剂，用药24h后取下膏贴，并用温水洗脱。给药后连续观察14d，每天观察两次，观察动物的皮肤毛发、饮食、二便、呼吸、眼和黏膜的变化、精神状态、四肢活动及死亡情况，分别于给药前及给药后7d、14d称体重。如遇家兔死亡应及时进行尸检和肉眼观察，当肉眼可见病变时，应进行病理组织学检查。

结果显示：敷贴中药复方巴布剂后，完整皮肤中药复方巴布剂组和破损皮肤中药复方巴布剂组家兔的饮食、二便、呼吸、眼、黏膜、精神状态、四肢活动、体重、皮毛的光泽均未见异常，其中破损皮肤中药复方巴布剂组中家兔破损的皮肤在给药后第2d开始结痂、6d左右基本痊愈，在观察期14d内未出现急性毒性反应、且无家兔死亡，与空白基质组比较并无差异。

三、安全性试验

家兔皮肤刺激试验：将12只家兔(其体重为2.0±0.5kg，雌雄各半)随机分为两组，第1组为完整皮肤组，第2组为破损皮肤组。给药前用电推剪在背部左右两侧脱毛，脱毛区域的长和宽均为3cm。破损皮肤组先用碘伏消毒，然后用无菌刀片在背部脱毛区划“井”字，以渗血为度。给药方式采用左右侧自身对照，两组家兔均在右侧脱毛区敷贴中药复方巴布剂，左侧脱毛区敷贴空白基质，用药24h后取下膏剂并用温水洗脱。分别在去除膏剂后1h、24h、48h、以及72h肉眼观察局部有无红斑及水肿。

结果显示：完整皮肤组与破损皮肤组家兔去除中药复方巴布剂1h、24h、48h、以及72h后，均未出现明显红斑，无水肿，与自身对照部位无差异，为无刺激性反应，说明中药复方巴布剂使用安全。

本方案中药物的筛选：

本方案的药物组成是以文献资料为依据，以细胞药理学实验为基础确定的。文献报道蓝布正有明显的抗疲劳、耐低温、耐缺氧、耐高温和抗应激作用，能减轻脑缺血的损伤，改善大脑供血供氧，还能祛痰平喘。大血藤具有舒张血管的作用，可以提高心梗家兔的心电图ST段,缩小心梗范围，改善心梗所致的心肌乳酸代谢紊乱。大血藤注射液能提高小鼠常压耐缺氧或减压存活能力，延长存活时间。仙茅具有耐缺氧的适应原样作用,以及镇静、抗惊厥、雄性激素样作用。鹿衔草提取物对脑缺血和心肌缺血再灌注损伤均具有保护作用。同时，蓝布正、大血藤、仙茅和鹿衔草均具有较强的抗氧化损伤的作用。而氧化损伤,是急性高原反应过程中机体受损的主要机制之一。因而理论上，蓝布正、大血藤、鹿衔草和仙茅四种中药配伍使用，可以预防急性高原反应的发生。本发明正是基于这个假说进行中药配伍。

急性高原反应是由于急性缺氧导致心、脑等损伤而出现的一系列症状，因而细胞药理学实验采用神经元及心肌细胞氧糖剥夺再灌注致损伤模型。观察药物对原代培养的大鼠皮层神经元及心肌细胞氧糖剥夺再灌注致损伤模型的保护作用，受试药物包括蓝布正、大血藤、鹿衔草和仙茅的单个或多种组合的提取物。用受试药物预先作用于大鼠皮层神经元及心肌细胞，作用时间为6h，然后撤去药物及培养基，替之以PBS，再将神经元及心肌细胞置于三气培养箱(95％N

实验结果表明，四种中药材蓝布正、大血藤、鹿衔草、仙茅，其重量组份为2：2：1：1时，其70％乙醇提取物对氧糖剥夺再灌注致损伤的大鼠皮层神经元及心肌细胞具有很好的保护作用,能显著增加细胞的存活率，降低细胞凋亡率,降低caspase-3活性。因而本方案筛选出上述重量比例的蓝布正、大血藤、鹿衔草和仙茅，取其70％乙醇提取物作为预防急性高原反应的试验药物。

巴布剂剂型选择说明：巴布剂是以水溶性高分子聚合物为基质骨架材料的外用贴剂，其载药量大；保湿性强，与皮肤的相容性好；强渗透、控释效果好；无毒、无刺激、不过敏；黏度可控且适中，可以反复揭贴。在高原环境中，低氧可导致急性胃黏膜损伤，而以往预防急性高原反应的药物绝大多数采用口服给药，不利于药物吸收，影响疗效。巴布剂则很好地解决这个问题，利于药物吸收，同时避免肝脏首过效应，提高生物利用度。中药复方巴布剂敷贴在脐部及周围皮肤，脐部皮下组织少，屏障功能差，药物容易透皮吸收，直接扩散到静脉网或腹下动脉分支而入体循环，因而起效迅速。

如上即为本发明的实施例。上述实施例以及实施例中的具体参数仅是为了清楚表述发明验证过程，并非用以限制本发明的专利保护范围，本发明的专利保护范围仍然以其权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。对于本技术领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，且也应被视为本发明的保护范围。