增强中枢神经系统中葡萄糖水平的方法

摘要

本文提供了组合物及其在以下方面的用途：(i)增加或调节受试者中枢神经系统中的葡萄糖浓度，(ii)抑制或延迟受试者的认知下降，(iii)增强受试者的认知功能，和/或(iv)治疗与受试者中枢神经系统中葡萄糖水平降低有关的疾病或病症。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含L‑丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物。

说明书

相关申请

本申请要求于2018年6月8日提交的题为“增强中枢神经系统中葡萄糖水平的方法”的美国专利申请序列号US62/682,594的优先权(代理人案卷号042733-0459586)，其整体通过引用方式明确并入本文中。

背景技术

葡萄糖是人脑的主要燃料。因此，如果葡萄糖在大脑中的运输以任何方式受到损害或损伤，都会导致严重的神经系统后果。在正常情况下，人脑每天消耗约120g葡萄糖，占人体所有葡萄糖使用量的70％。这使葡萄糖的代谢速率达到每分钟6mg/100g(Cunnane等人，2011)。葡萄糖的这种消耗相当于420卡路里的能量输入(Berg等人，Biochemistry，2002)。

记忆力和认知功能的改善可能是提高许多人的生活质量、经济机会以及积极的社会互动的重要因素。设计成用于治疗注意力缺陷活动障碍(ADDH)的认知增强处方药(例如Adderall和Ritalin)，经常被大学校园的学生改用来增强学习和考试记忆，有时会带来灾难性的结果，包括成瘾和神经精神疾病。双盲研究表明，与实际环境相比，因Adderall引起的认知增强更容易自我感知(Ilieva等人，2013)。莫达非尼被处方用于治疗发作性睡病和睡眠呼吸暂停，有时也被非法用于增强认知能力(Greeley等人，2008)。此外，健康人滥用了一些用于治疗阿尔茨海默氏病认知症状的药物，特别是乙酰胆碱酯酶抑制剂，以增强认知能力(Sahakian等人，2015)。

人们对经历间歇性记忆丧失的老年人认知下降越来越感兴趣。结果，人们做出了巨大的努力，寻找改善与年龄相关的认知下降的绝经后女性的情节记忆的手段，包括雌激素替代疗法(Jacobs等人,1998；Duka等人,2000；Hogervorst等人,2000)。然而，对绝经后女性使用雌激素的十项不同研究的荟萃分析得出的结论是，鉴于已知的雌激素治疗风险，不建议将雌激素用于预防或治疗AD或其他痴呆症(Yaffe等人，1998)。最近，大豆制品(包括大豆异黄酮补充剂)起着非甾体类雌激素的作用，已在绝经后女性中进行了测试，以确定是否可以通过食用它们来改善认知功能，而对绝经期症状，情绪或嗜睡没有明显影响，但是在学习规则逆转方面有一些优势(Duffy等人，2003)。

本文公开的本发明的实施方案提供了增强包括大脑在内的中枢神经系统中的葡萄糖水平以解决各种病症和疾病并增强认知功能的方法。

发明内容

在一些方面，本文提供了一种增加或调节受试者中葡萄糖浓度的方法，该方法包括向受试者施用包含治疗有效量的L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物的组合物。在一些实施方案中，本文描述的方法增加受试者的中枢神经系统中的葡萄糖水平。在一些方面，本文提供一种治疗与受试者中枢神经系统中葡萄糖水平降低相关的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用包含治疗有效量的L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物的组合物。在一些实施方案中，方法包括治疗患有以中枢神经系统中的葡萄糖量减少为特征的疾病或病症的受试者，其包括向受试者施用约10g/天至约60g/天剂量的L-丝氨酸，或在一些实施方案中，向受试者施用约10g/天至约30g/天或约10g/天至约15g/天剂量的L-丝氨酸。

在一些方面，本文提供了抑制或延迟受试者的认知下降的方法，其包括向受试者施用包含治疗有效量的L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物的组合物。

在一些方面，本文提供了增强认知功能(即认知增强)的方法，其包括向受试者施用包含治疗有效量的L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物的组合物。

在一些方面，本文提供了一种治疗与葡萄糖向受试者脑内运输受损有关或由其引起的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物的组合物。

在一些方面，本文提供了一种改善受试者的学习能力的方法，该方法包括向受试者施用L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物。在一些实施方案中，通过雷伊听觉语言学习测验测量的改善人的学习能力的方法包括向人受试者施用约10g/天至约15g/天剂量的L-丝氨酸。

附图说明

图1是显示用0mM(对照)，100mM，200mM和500mM L-丝氨酸处理0、24或48小时(x轴)的人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)的培养基中D-葡萄糖的浓度(y轴；mM)的条形图。

具体实施方式

本文公开的实施方案通常涉及L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物增加或调节受试者中(例如在中枢神经系统(CNS)中)葡萄糖浓度的用途，以预防、治疗、延迟本文公开的某些疾病、病症和/或障碍的一种或多种症状的发作，和/或抑制或减轻本文公开的某些疾病、病症和/或障碍的一种或多种症状，和/或改善记忆、学习和/或认知功能。在一些实施方案中，本文公开的方法包括将包含L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物的组合物施用于受试者。在一些实施方案中，本文公开的方法包括将L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物施用于受试者。

疾病与病症

在某些方面，本文提供了预防、治疗、延缓与受试者(例如，受试者的中枢神经系统)中葡萄糖水平降低有关或由其引起的疾病或病症的一种或多种症状的发作，和/或抑制或减轻与受试者(例如，受试者的中枢神经系统)中葡萄糖水平降低有关或由其引起的疾病或病症的一种或多种症状的方法，疾病或病症的非限制性实例包括GLUT1缺乏综合征，癫痫症，术后认知功能障碍，葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症，GLUT2缺乏症，GLUT3缺乏症，SGLT1缺乏症，SGLT2缺乏症，范可尼-比克氏综合征(Fanconi-Bickel syndrome)，葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，醛缩酶A缺乏症，唐氏综合征，低血糖症，酒精中毒，肝炎，厌食症，胰岛素瘤，轻度认知损伤(MCI)，遗忘型MCI(aMCI)，年龄相关性记忆障碍(AAMI)，与年龄有关的认知下降(ARCD)，化疗诱发的认知功能障碍和注意缺陷多动障碍(ADHD)以及其他与年龄有关的或神经退行性疾病。在一些实施方案中，可以通过本文的方法治疗的疾病或病症包括低血糖症。在某些实施方案中，可以通过本文的方法治疗的疾病或病症包括糖尿病(例如I型糖尿病或II型糖尿病)或胰岛素抵抗。

在某些实施方案中，方法包括预防、治疗、延缓轻度认知损伤(MCI)的一种或多种症状的发作，和/或抑制、阻止或减轻轻度认知损伤(MCI)的一种或多种症状。在某些实施方案中，方法包括增强患有或怀疑患有轻度认知损伤(MCI)的受试者的记忆。轻度认知损伤(MCI)通常是指以孤立的记忆障碍为特征的疾病，不伴有其他认知异常、病症、疾病或缺陷。除记忆障碍外，患有MCI的受试者通常表现出相对正常的身体和认知功能。在一些实施方案中，患有MCI的受试者包括以下一项或多项特征：(1)记忆丧失病(由患者、信息提供人或医师报告)，(2)其它方面的日常生活的正常活动(ADL)，(3)其它方面的正常整体认知功能；(4)年龄记忆异常(定义为在给定年龄的平均值下得分超过1.5个标准差)，以及(5)痴呆症指标缺乏(如DSM-IV指南所定义)。在一些实施方案中，受试者中MCI的确定或诊断可以通过Petersen等人,Srch.Neurol.56:303-308(1999)；Petersen,“Mild cognitiveimpairment:Aging to Alzheimer's Disease.”Oxford University Press,N.Y.(2003)中描述的方法进行。因此，在一些实施方案中，患有或怀疑患有MCI的受试者是未被诊断患有和/或不患有以下疾病的患者：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，阿尔茨海默氏病(AD)，肌萎缩性侧索硬化症/帕金森氏痴呆复合征(ALS\PDC)，痴呆，帕金森氏病(PD)，亨廷顿舞蹈病(HD)，进行性核上性麻痹(PSP)和/或路易体痴呆(LBD)。

在一些实施方案中，方法包括预防、治疗、延缓年龄相关性记忆障碍(AAMI)的一种或多种症状的发作，和/或抑制、阻止或减轻年龄相关性记忆障碍(AAMI)的一种或多种症状。在某些实施方案中，方法包括增强患有或怀疑患有AAMI的受试者的记忆。年龄相关性记忆障碍(AAMI)通常是指由于衰老而导致的记忆力下降。在一些实施方案中，AAMI是指受试者的客观记忆力相对于他们的较低年龄而言下降，但认知功能相对于他们的同龄人而言是正常的(例如，参见Crook等人，1986)。在一些实施方案中，患有AAMI或怀疑患有AAMI的受试者为至少50岁，并且包括以下一种或多种特征；a)受试者注意到记忆力下降，b)与年轻人相比，受试者在标准记忆力测试中表现较差，c)除了正常的衰老以外，排除了所有其他明显的引起记忆力下降原因，(换句话说，记忆力下降并非归因于其他原因，例如最近的心脏病发作或头部受伤，抑郁，药物不良反应，阿尔茨海默氏病，ALS等)。在一些实施方案中，患有或怀疑患有AAMI的受试者是未被诊断患有和/或不患有ALS，AD，ALS\PDC，痴呆症，PD，HD，PSP和/或LBD的受试者。

在一些实施方案中，方法包括预防、治疗、延缓与年龄有关的认知下降(ARCD)的一种或多种症状的发作，和/或抑制、阻止或减轻与年龄有关的认知下降(ARCD)的一种或多种症状。在某些实施方案中，方法包括增强患有或怀疑患有ARCD的受试者的记忆和/或学习。ARCD通常是指记忆力和认知能力的下降，这是人类衰老的正常结果(例如Craik&Salthouse，1992)。在一些实施方案中，患有或怀疑患有ARCD的受试者是至少50岁，至少55岁，至少60岁，至少65岁或至少70岁的受试者。ARCD有时被称为年龄一致性记忆衰退，这是一个不太贬义的标签，它强调这些是正常的发育变化(例如，参见Crook，1993；Larrabee，1996)，不是病理生理学的(例如，参见Smith等人，1991年)，很少进展为明显的痴呆(例如，参见Youngjohn&Crook，1993)。在一些实施方案中，患有或怀疑患有ARCD的受试者是未被诊断患有和/或不患有ALS，AD，ALS\PDC，痴呆症，PD，HD，PSP和/或LBD的受试者。

在某些方面，本文提供了预防、抑制、减少、阻止、减慢或延迟受试者的认知下降、认知障碍和/或记忆丧失的方法，该方法包括向受试者施用包含治疗有效量的L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物的组合物。在一些实施方案中，本文的方法抑制、减少、阻止或延迟认知下降、认知障碍和/或记忆丧失至少约5％，10％，15％，20％，25％，35％，40％，45％，50％，例如从大约1％至100％，从2％至100％，从5％至100％，从10％至100％，从20％至100％，从30％至100％，或从约40％至100％。在一些实施方案中，抑制认知下降或记忆丧失是认知能力的改善和/或记忆的增加。在一些实施方案中，抑制认知下降是不存在进一步的认知下降，或者在一些实施方案中，认知下降没有变化。在一些实施方案中，记忆丧失的抑制是不存在进一步的记忆丧失，或者在一些实施方案中，记忆没有变化。

在一些实施方案中，认知功能或认知功能的变化(例如，其改善或下降)包括对受试者的认知功能的适当主观或客观评估。在一些实施方案中，认知功能(例如，包括记忆和学习)和/或认知功能的改变(例如，认知下降，认知损伤，记忆丧失，增强的学习能力)由在一项或多项合适的认知测试中受试者的表现来确定或评估，认知测试的非限制性实例包括测量注意力，处理速度，执行功能，社交互动，精细运动技能，言语，身体运动能力，记忆力，心理测试，神经学测试，问题解决测试，计数测试，语言测试，整体能力，其组合等。可用于评估认知功能的认知测试的其他非限制性实例包括简易精神状态检查(MMSE)(例如，参见Saczynski等人,(2012)N.Engl.J.Med.367:30-39)；可靠变化指数(例如，参见Lewis等人,(2006)Acta Anaesthesiol Scand.50:50-57；和Berger等人,(2015)Anesthesiol Clin.33(3):517-50)；雷伊听觉语言学习测验；跟踪测试，A和B部分；凹槽钉板测试(Grooved PegBoard Test)；数字跨度测试；斯楚普测试(Stroop Tests,)，四场测验(Four-FieldTests)，Erzigkeit的简短认知表现测验；患者的自我评估；以及各种临床试验中公开的各种测试(例如，参见ClinicalTrials.gov标识符(Identifier)：NCT0361019，NCT03540433，NCT02265263，NCT02650687，NCT02848599，NCT03084393，NCT03029676和NCT03635229)。在某些实施方案中，通过比较在施用本文公开的组合物之前和/或之后进行的合适的医学评估或认知测试的结果来测量认知功能或其变化。医学评估的非限制性实例包括脑计算机断层摄影(CT)，磁共振成像(MRI)扫描，单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，PET扫描等。

在一些实施方式中，认知下降是受试者自我报告的(例如抱怨记忆丧失)，或者通过观察受试者的行为来报告。

在某些方面，本文提供增强受试者的认知功能(例如，认知功能的增强；认知增强)的方法，该方法包括向受试者施用包含治疗有效量的L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物的组合物。增强认知功能的非限制性实例包括记忆的增强和/或学习力的增强。在一些实施方案中，通过认知功能的至少一个方面的水平超过在进行本文描述的方法之前的基线水平来证明认知功能的增强。在一些实施方案中，当受试者完成本文公开的方法后在一项或多项认知功能测试中显示出改善时，在受试者中实现认知增强。例如，在一些实施方案中，当与施用本文所述的组合物之前的记忆或学习能力相比，受试者的记忆或学习能力得到增强时，在受试者中实现了认知增强。在一些实施方案中，通过与安慰剂治疗比较来评估认知增强。

在一些实施方案中，本文所述的方法通过施用L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物来增强健康受试者的认知功能。在本文公开的某些实施方案中，确定了在健康受试者中L-丝氨酸的膳食补充可以改善认知功能(例如，学习和/或记忆)，健康受试者的非限制性实例包括未患有或未被诊断患有与认知下降、丧失或缺乏有关的疾病，障碍或病症的受试者。

在一些实施方案中，方法包括补充、增加或升高受试者(例如，受试者的CNS或脑中)中葡萄糖的量或水平。在一些实施方案中，方法包括预防、抑制、延迟由葡萄糖转运蛋白缺乏引起或与其相关的疾病或病症的一种或多种症状的发作，或治疗或减轻由葡萄糖转运蛋白缺乏引起或与其相关的疾病或病症的一种或多种症状。在某些实施方案中，葡萄糖转运蛋白的缺乏包括葡萄糖转运蛋白的表达或功能的缺乏，或葡萄糖转运蛋白的水平降低。

葡萄糖通过可饱和方式通过转运蛋白主动转运穿过血脑屏障。葡萄糖转运蛋白是促进葡萄糖跨质膜转运的膜蛋白。葡萄糖转运蛋白的非限制性实例包括非钠依赖性葡萄糖转运蛋白(GLUT)1至14(例如，GLUT1，GLUT2，GLUT2，GLUT4等)，钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)1和2(例如，参见Shah等人，2012)(即SGLT1和SGLT2)。葡萄糖对中枢神经系统的可利用性有时受到将葡萄糖运送跨过血脑屏障的转运蛋白缺乏或不足的限制。跨血脑屏障主动转运葡萄糖通常对于正常的脑功能是必需的。但是，编码葡萄糖转运蛋白的基因突变，或者有时由于环境毒素导致的葡萄糖转运蛋白降解，可能会干扰向大脑正确供应葡萄糖。

葡萄糖转运蛋白GLUT1在与血脑屏障有关的组织中含量很高。与GLUT1相关的突变会导致CNS中的葡萄糖水平欠佳(De Vivo等人，1991)。跨血脑屏障的其他葡萄糖转运蛋白，包括GLUT3，GLUT4，SGLT1和SGLT2，可能在中枢神经系统的正常发育中或在严重疾病(包括糖尿病或缺血性中风)的发生后维持神经元健康和神经元修复中发挥重要作用。

在阿尔茨海默氏病，其他神经退行性疾病，癫痫和缺血性中风的情况下，葡萄糖跨血脑屏障运输会受到损害(Shah等人，2012)。阿尔茨海默氏病患者的脑组织中两种葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3减少了(Liu等人，2008)。据认为，与衰老相关的葡萄糖转运改变可能在阿尔茨海默氏病中起重要作用，而葡萄糖转运蛋白减少与阿尔茨海默氏病中tau的过度磷酸化有关(Liu等人，2008)。

葡萄糖跨血脑屏障转运不足的神经系统后果不仅限于老年人。GLUT1缺乏症是发生在儿童中的葡萄糖转运蛋白分子的遗传异常。GLUT1缺乏症属于更广泛的葡萄糖转运蛋白疾病(Pascual等人，2004)，包括范可尼-比克氏综合征和葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征。

戴维沃氏病(也称为GLUT1缺乏综合征)于1991年首次被描述(De Vivo等人，1991)。对15名患有GLUT1缺乏综合征的儿童进行的遗传分析表明，GLUT1转运蛋白发生了多种突变(Wang等人，2000)。患有GLUT1缺乏综合征的儿童具有癫痫发作，发育迟缓和小头畸形的临床表现。在美国，大约有4000名儿童患有这种疾病，全球范围内大约有30,000-40,000例病例。

在一些实施方案中，本文所述的方法通过向受试者施用L-丝氨酸来增强中枢神经系统、大脑或CSF中的葡萄糖水平。不限于理论，L-丝氨酸的施用可以为CNS提供产生葡萄糖的替代方法。

在一些实施方案中，方法包括补充、增加或升高受试者中葡萄糖的量或水平。在一些实施方案中，受试者中葡萄糖的量或水平是指受试者体液中的葡萄糖的量或水平，体液的非限制性实例包括血液，血浆，淋巴液和脑脊髓液。在一些实施方案中，方法包括补充、增加或升高受试者的中枢神经系统中的葡萄糖的量或水平。因此，在一些实施方案中，方法包括补充、增加或升高受试者的脑、颅内区域和/或脑脊髓液(CSF)中的葡萄糖的量或水平。在一些实施方案中，方法包括相对于在进行本文的方法之前(例如在施用包含L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物的组合物之前)受试者中的葡萄糖的量或水平，增加或升高所述受试者中的葡萄糖的量或水平。在一些实施方案中，方法包括将受试者中的葡萄糖的量或水平增加或升高至受试者中的等于或大于健康受试者中被认为是正常葡萄糖的量或水平的葡萄糖的量或水平。在某些实施方案中，本文公开的包含治疗有效量的L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物的组合物的施用可以增加受试者的CNS中的葡萄糖水平。在不受限于理论的情况下，在一些实施方案中，施用本文公开的包含治疗有效量的L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物的组合物，通过逆转(例如，反向驱动)星形胶质细胞和其他神经胶质细胞中的正常L-丝氨酸生物合成途径来增加受试者的CNS中葡萄糖的水平。不受理论的限制，在一些实施方案中，本文公开的包含治疗有效量的L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物的组合物的施用可通过逆转典型的用于在CNS中星形胶质细胞内生物合成L-丝氨酸的磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)途径来增加颅内葡萄糖。如本文实施例中所公开的，非人灵长类动物口服施用L-丝氨酸后，在CNS中葡萄糖水平显著增加。

在一些实施方案中，健康受试者中的葡萄糖的正常量或水平公开于以下文献和/或可以通过以下文献中公开的方法来确定：Mundt&Shanahan的Graff's Textbook ofRoutine Urinalysis and Body Fluids,第二版(2010)；Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA；Roos的Principles of neurologic infectious diseases(2005)；McGraw-Hill,Medical Pub.Division,New York。在一些实施方案中，健康人受试者的CSF中葡萄糖的正常水平在2.5至4.4mmol/L(45-80mg/dL)或约2-4mmol/L的范围内。因此，在一些实施方案中，方法包括将受试者中枢神经系统中葡萄糖的量或水平从低于约1.5mmol/L(低于约1.8mmol/L，低于约2.0mmol/L，低于约2.2mmol/L，或低于约2.5mmol/L)的水平补充、增加或升高至约2mmol/L或更高的水平(约2.2mmol/L或更高，约2.5mmol/L或更高，约3mmol/L或更高，约3.5mmol/L或更高，约4mmol/L或更高，约4.4mmol/L或更高或约5.0mmol/L或更高)。在一些实施方案中，方法包括将受试者中枢神经系统中葡萄糖的量或水平从低于约1.5mmol/L(低于约1.8mmol/L，低于约2.0mmol/L，低于约2.2mmol/L或低于约2.5mmol/L)的水平补充、增加或升高至约2mmol/L至50mmol/L的水平(约2.2mmol/L至50mmol/L，约2.5mmol/L至50mmol/L，约3mmol/L至50mmol/L，约3.5mmol/L至50mmol/L，约4mmol/L至50mmol/L，约4.4mmol/L至50mmol/L或约5.0mmol/L至50mmol/L)。在一些实施方案中，方法包括将受试者中枢神经系统中葡萄糖的量或水平从低于约1.5mmol/L(低于约1.8mmol/L，低于约2.0mmol/L，低于约2.2mmol/L或低于约2.5mmol/L)的水平补充、增加或升高至约2mmol/L至10mmol/L的水平(约2.2mmol/L至10mmol/L，约2.5mmol/L至10mmol/L，约3mmol/L至10mmol/L，约3.5mmol/L至10mmol/L，约4mmol/L至10mmol/L，约4.4mmol/L至10mmol/L或约5.0mmol/L至10mmol/L)。

在某些实施方案中，在向受试者施用本文公开的组合物之前，中枢神经系统(例如，脑或CSF)中的葡萄糖浓度小于约70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15或10mg/dL。在某些实施方案中，在向受试者施用本文公开的组合物之前，受试者的中枢神经系统(例如，脑或CSF)中的葡萄糖浓度为5至70mg/dL，5至60mg/dL，5至50mg/dL，5至40mg/dL，5至30mg/dL，5至20mg/dL，5至10mg/dL，10至70mg/dL，10至60mg/dL，10至50mg/dL，10至40mg/dL，10至30mg/dL，10至20mg/dL，20至70mg/dL，20至60mg/dL，20至50mg/dL，20至40mg/dL，20至30mg/dL，30至70mg/dL，30至60mg/dL，30至50mg/dL，或30至40mg/dL。受试者的初始葡萄糖水平可能会因受试者的身体或健康状况，年龄，身高，体重，性别，种族，家庭病史以及环境因素(例如吸烟习惯和生活条件)而异。

在某些实施方案中，在向受试者施用本文公开的组合物之后，相比于施用前受试者的中枢神经系统中的葡萄糖水平，受试者的中枢神经系统(例如，脑或CSF)中的葡萄糖水平增加至少1％，2％，5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，100％，110％，120％，130％，140％，150％，160％，170％，180％，190％，200％，210％，220％，230％，240％，250％，260％，270％，280％，290％或300％。在某些实施方案中，在向受试者施用本文公开的组合物之后，相比于施用前受试者的中枢神经系统中的葡萄糖水平，受试者的中枢神经系统(例如，脑或CSF)中的葡萄糖水平增加约1至500％，约1至200％，约1至100％，约1至50％，约2至500％，约2至200％，约2至100％，约2至50％，约5至500％，约5至200％，约5至100％，约5至50％，约10至500％，约10至200％，约10至100％或约10至50％。百分比的增加因受试者而异，并且取决于受试者的身体或健康状况，年龄，身高，体重，性别，种族，所治疗疾病的性质和程度以及治疗医师的建议。

在一些实施方案中，本文描述的方法包括施用本文公开的作为营养补充剂的组合物，作为增加受试者中枢神经系统中葡萄糖浓度的手段。在一些实施方案中，营养补充剂或补充剂是指L-丝氨酸施用的非食物形式。补充剂的非限制性实例是药物制剂(例如可咀嚼剂型，饮料制剂，片剂，胶囊剂，软凝胶剂，散剂，囊形片(gel cap)，液体或肠胃外溶液或其他形式)。

L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物

本文提供了包含以下或基本上由以下组成的组合物及其用途：L-丝氨酸，游离L-丝氨酸，或其盐，其前体，衍生物或缀合物。在一些实施方案中，基本上由L-丝氨酸、游离L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物组成的组合物包含L-丝氨酸、游离L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物作为组合物中唯一的活性成分。因此，基本上由L-丝氨酸、游离L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物组成的组合物可以包括各种药物赋形剂，添加剂，载体和/或稀释剂。在一些实施方案中，基本上由L-丝氨酸、游离L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物组成的组合物不包括包含小于100％，99％，98％，小于95％，小于90％，小于80％，小于70％，小于60％或小于50％的L-丝氨酸(wt/wt)的蛋白或蛋白片段。在一些实施方案中，基本上由L-丝氨酸、游离L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物组成的组合物不包括包含大于20％，大于30％，大于40％，大于50％或大于60％蛋白(wt/wt)的蛋白或蛋白片段。在一些实施方案中，基本上由L-丝氨酸组成的组合物仅包含游离L-丝氨酸，或具有的L-丝氨酸氨基酸含量为至少100％，99％，98％，95％，90％，85％或至少80％的L-丝氨酸的聚合物，作为组合物中的唯一活性成分。在一些实施方案中，基本上由L-丝氨酸组成的组合物不包括肌酸，丙酮酸肌酸，胍基乙酸(GA)，糖胞胺，N-脒基甘氨酸(N-amidinoglycine)及其盐或酯。在一些实施方案中，基本上由L-丝氨酸组成的组合物是包含纯度为至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的游离L-丝氨酸的组合物。

在一些实施方案中，组合物包含游离的L-丝氨酸。游离L-丝氨酸是指单一氨基酸单体或其盐形式的L-丝氨酸。在一些实施方案中，组合物包含纯度为至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％的游离L-丝氨酸。在某些实施方案中，游离的L-丝氨酸不与任何其他氨基酸共价键合。

在一些实施方案中，组合物可以不包括其他活性成分。在一些实施方案中，组合物可以不包括含有L-丝氨酸的蛋白质。在一些实施方案中，组合物可以不包括分子量大于10kDa，大于20kDa，大于30kDa或大于50kDa的蛋白质。在一些实施方案中，组合物可以不包括包含少于99％，98％，95％，92％，90％，80％，70％，60％或少于50％的L-丝氨酸的蛋白质。在一些实施方案中，组合物可以不包括肌酸或肌酸的任何能量代谢前体，例如胍基乙酸(GA)，其等同物及其混合物。

在某些实施方案中，组合物包含L-丝氨酸，L-丝氨酸的非限制性实例包括游离的L-丝氨酸，以及包含至少50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，或100％重量或氨基酸含量的L-丝氨酸的聚合物或多肽。在一些实施方案中，L-丝氨酸的聚合物或包含L-丝氨酸的多肽包括2至50000、2至500、2至100、2至50、2至20、2至15、2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5或2至4个通过共价键连接的L-丝氨酸氨基酸。在某些实施方案中，组合物包含L-丝氨酸，其非限制性实例包括包含20％至100％，30％至100％，35％至100％，40％至100％，45％至100％，50％至100％，55％至100％，60％至100％，65％至100％，70％至100％，75％至100％，80％至100％，85％至100％，90％至100％，95％至100％，96％至100％，97％至100％，98％至100％或99％至100％含量的L-丝氨酸(wt/wt)或氨基酸含量(即，L-丝氨酸单体/总氨基酸单体)的聚合物或多肽。

在一些实施方案中，组合物包含合适的L-丝氨酸衍生物。在某些实施方案中，组合物包含L-丝氨酸的盐，其非限制性实例包括钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锌盐，铵盐；无机盐，例如盐酸盐，氯化钠，氯化钾，氯化钙，磷酸钠，磷酸钾和碳酸氢钠；有机盐，例如柠檬酸钠，柠檬酸盐，乙酸盐等。在某些实施方案中，组合物包含L-丝氨酸作为烷基化的L-丝氨酸，例如具有烷基(或例如包含1-20个碳原子的烷基)的L-丝氨酸。在某些实施方案中，L-丝氨酸的衍生物包括L-丝氨酸酯，L-丝氨酸二酯，L-丝氨酸的磷酸酯或L-丝氨酸的硫酸酯或磺酸酯。L-丝氨酸的缀合物的非限制性实例包括聚乙二醇化的L-丝氨酸(例如，包含一个或多个聚乙二醇(PEG)部分的L-丝氨酸)和脂化的L-丝氨酸。L-丝氨酸的前体的非限制性实例包括L-磷酸丝氨酸。

在某些实施方案中，组合物包含L-丝氨酸的前体，其非限制性实例包括L-丝氨酸的前体形式，其被受试者的消化系统分解成L-丝氨酸单体。在一些实施方案中，L-丝氨酸或其缀合物由缓释(slow-release)形式组成。在一些实施方案中，L-丝氨酸的衍生物缀合至不同分子形成前药，在穿过血/脑屏障后，L-丝氨酸从该前药释放。

L-丝氨酸被认为是非必需氨基酸，因为它是在星形胶质细胞内由葡萄糖合成的，其中PHGDH是关键的酶促催化剂，但是脊椎动物不能总是合成足够数量的L-丝氨酸来满足必要的细胞需求。L-丝氨酸在中枢神经系统内的生物合成始于葡萄糖，葡萄糖转化为3-磷酸甘油酸酯。3-磷酸甘油酸酯通过3-磷酸甘油酸酯脱氢酶转化为磷酸羟基丙酮酸酯。然后磷酸羟基丙酮酸酯通过磷酸羟基丙酮酸酯氨基转移酶转化为3-磷酸丝氨酸。3-磷酸丝氨酸通过磷酸丝氨酸磷酸酶转化为L丝氨酸(de Koning等人，2003)。通过这三种酶系统将葡萄糖转化为L-丝氨酸是在大脑中使用葡萄糖的多种方式之一。

尽管从葡萄糖到L-丝氨酸的三种酶转化系统本质上被认为是单向的，但通过大量剂量的L-丝氨酸可以逆向驱动这种生物合成途径。具体而言，通过口服、肌肉内注射或IV注射或在中枢神经系统直接输注高剂量的L-丝氨酸，可以通过PHGDH途径将L-丝氨酸转化为葡萄糖。

氨基酸可以D或L立体异构形式(对映体)存在。任何氨基酸的D和L形式都具有相同的物理性质和化学反应性，但是使平面偏振光的平面均匀地但沿相反的方向旋转，并与不对称试剂以不同的速率反应。人类蛋白质中仅存在L对映体；然而，少量的D-对映体是用于神经传递的谷氨酸受体必需的辅助因子(Wolosker等人，1999)。L-丝氨酸是一种直链的天然氨基酸，是二十种氨基酸中的一种，被用作蛋白质的组成部分。摩尔质量为105.09g/mol。由于它是极性的，因此可溶于水。本文公开的组合物可包含L-丝氨酸，或基本上由L-丝氨酸组成。基本由L-丝氨酸组成的组合物可包含一定量的D-丝氨酸。例如，本发明的组合物可以包含少量的D-丝氨酸，例如，小于30％，小于25％，小于20％，小于15％，小于10％，小于9％，小于8％，小于7％，小于6％，小于5％，小于4％，小于3％，小于2％，小于1％，小于0.9％，小于0.8％，小于0.7％，小于0.6％，小于0.5％，小于0.4％，小于0.3％，小于0.2％或小于0.1％重量(例如，wt/wt)或氨基酸含量(例如，L-丝氨酸/总氨基酸含量)的D-丝氨酸。例如，组合物可包含0.001％至30％，0.005％至30％，0.1％至30％，1％至30％，2％至30％，3％至30％，4％至30％，5％至30％，6％至30％，7％至30％，8％至30％，9％至30％，10％至30％，0.001％至20％，0.005％至0％，0.1％至20％，1％至20％，2％至20％，3％至20％，4％至20％，5％至20％，6％至20％，7％至20％，8％至20％，9％至20％，或10％至20％的D-丝氨酸。在一些实施方案中，包含L-丝氨酸或基本上由L-丝氨酸组成的组合物不含D-丝氨酸。

神经蛋白中的L-丝氨酸残基是重要的磷酸化位点，可以使蛋白正确折叠和发挥功能。随着年龄的增长，血液和脑脊髓液(CSF)中测定的L-丝氨酸浓度会降低。即使某些L-丝氨酸是在星形胶质细胞和神经胶质细胞中内源性合成的(de Koning和Klomp 2004)，但这种与年龄相关的L-丝氨酸浓度下降表明，生命中可能需要L-丝氨酸饮食输入(van derCrabben等人，2013)。膳食L-丝氨酸可通过钠依赖性转运蛋白和丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白asc-1和asc-2跨血脑屏障转运(Kasai等人2011)。Metcalf等人(2017)最近综述了L-丝氨酸的治疗潜力。

富含L-丝氨酸的饮食来源包括大豆制品、鸡蛋、肉、海藻和甘薯。当其他蛋白质在溶酶体中分解时，L-丝氨酸可在体内循环利用(de Koning等人，2003；Kalhan和Hanson，2012)。在细胞培养中，L-丝氨酸对于细胞增殖是必需的(Yang and Vousden 2016)。L-丝氨酸已被FDA批准为GRAS(通常被认为是安全的)食品添加剂(CFR Title 21Section17.320.18)，已被多家供应商作为保健食品补充剂出售(Metcalf等人，2017年))。

最近在日本冲绳县大宜味村(Ogimi)对包括百岁老人在内的老年人的族裔植物学分析表明，饮食方面的考虑可能会促使大宜味村绝经后女性不罹患阿尔茨海默氏病或严重的认知缺陷(Cox和Metcalf，2017年)。大宜味村的老年女性不仅相对地没有运动神经元缺陷和认知缺陷(包括痴呆症)，而且似乎可以几乎完全回忆起自己童年早期的生活。这些女性在面试时也非常机敏和反应灵敏。

大宜味村村民的饮食主要以豆腐，日本毛豆，猪肉和各种野生收获的海藻为基础，所有这些均富含L-丝氨酸(Cox和Metcalf，2017年)。大脑中L-丝氨酸的来源包括神经元和神经胶质细胞内的内源性生物合成，以及饮食中的L-丝氨酸，饮食中的L-丝氨酸已通过钠依赖性和非钠依赖性丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白跨血脑屏障运输。美国国家科学院的一项调查发现，美国人平均每天从所有饮食中摄取3.5g。相比之下，大宜味村村民每天从传统食品中摄取10-12g(Cox和Metcalf，2017)。

受试者

术语“受试者”是指哺乳动物。可以通过本文描述的方法治疗任何合适的哺乳动物。哺乳动物的非限制性例子包括人类，非人类灵长类动物(例如猿，长臂猿，黑猩猩，猩猩，猴子，猕猴等)，家畜(例如狗和猫)，农场动物(例如马，牛，山羊，绵羊，猪)和实验动物(例如小鼠，大鼠，兔子，豚鼠)。在某些实施方案中，哺乳动物是人。哺乳动物可以是任何年龄或处于任何发育阶段(例如，成年，青少年，儿童或婴儿)。在某些实施方案中，受试者是年龄在1岁至55岁，1岁至50岁，1岁至45岁，1岁至40岁，1岁至21岁或50岁以上的人。在某些实施方案中，受试者是50岁以上的男人。在某些实施方案中，受试者是绝经后女性。在某些实施方案中，受试者是50岁以上的女性。哺乳动物可以是雄性或雌性。在某些实施方案中，受试者是需要本文公开的治疗方法的人。在某些实施方案中，受试者是患有或怀疑患有本文公开的一种或多种疾病或病症的人。

在某些实施方案中，受试者不是糖尿病患者，和/或不知道患有糖尿病。在某些实施方案中，受试者不患有I型或II型糖尿病。在某些实施方案中，受试者不患有阿尔茨海默氏病(AD)，和/或不知道患有AD。在某些实施方案中，受试者不患有ALS，AD，ALS\PDC，痴呆，PD，HD，PSP或LBD，和/或不知道患有ALS，AD，ALS\PDC，痴呆，PD，HD，PSP或LBD。在某些实施方案中，受试者患有与GLUT1和/或GLUT3水平降低相关的一种或多种疾病或病症或处于发展与GLUT1和/或GLUT3水平降低相关的一种或多种疾病或病症的风险中。在某些实施方案中，可以将受试者鉴定为患有认知损伤或处于发展认知损伤的风险中。

剂量和治疗有效量

本公开的方法和用途包括以本文公开的剂量或旨在达到治疗效果的剂量(例如，治疗有效量)将L-丝氨酸或其盐、前体、衍生物或缀合物施用于受试者。在一些实施方案中，用于本文所述的方法的L-丝氨酸的量是治疗有效量。在某些实施方案中，组合物(例如药物组合物)包含治疗有效量的L-丝氨酸、其缀合物、盐、衍生物或前体。在一些实施方案中，将治疗有效量的L-丝氨酸、其缀合物、盐、衍生物或前体施用于受试者。在一些实施方案中，用于本文所述方法的化合物的治疗有效量是获得有效治疗结果所需的量。在某些实施方案中，用于本文所述的方法的化合物的治疗有效量是足以实现以下的量：增加或调节受试者的中枢神经系统中的葡萄糖浓度，抑制或延迟受试者的认知下降，增强受试者认知功能，增强受试者的记忆或学习能力，和/或治疗与受试者中枢神经系统中葡萄糖水平降低有关的疾病或病症。确定有效量或治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。

在某些实施方案中，治疗有效量是足够高以提供有效治疗效果(例如有益治疗效果)的量和足够低以最小化不希望的不良反应的量。因此，在某些实施方案中，用于本文所述方法中的L-丝氨酸的治疗有效量可能因受试者而异，通常取决于受试者的年龄，体重，总体健康状况。因此，在一些实施方案中，根据经验确定治疗有效量。因此，本领域的普通技术人员可以基于在动物或临床研究中发现的有效量、医师的经验和例如建议的剂量范围或用药指南，确定施用于受试者的本文所述方法中使用的化合物的治疗有效量。在某些实施方案中，治疗效果是根据本文所述方法实现治疗的期望和/或有益结果。这样的期望和/或有益的结果包括但不限于：(i)增加受试者中枢神经系统中的葡萄糖浓度，(ii)预防、抑制或延缓受试者的中枢神经系统中葡萄糖浓度的降低，(iii)抑制、预防、阻止、减少或延迟受试者的认知下降，(iv)认知增强，或(vi)预防或治疗本文公开的疾病或病症。

在某些实施方案中，治疗有效量是本文公开的组合物的量，其以达到本文公开的方法的上述期望和/或有益结果所必需的剂量和/或时间段施用。在某些实施方案中，治疗有效量是足以改善受试者的短期记忆(工作记忆)，长期记忆，处理速度，精神警觉，精神集中，注意力范围，学习能力，反应时间，精神清晰，精神能量，或一般推理。在一些实施方案中，根据经验确定治疗有效量。

在某些实施方案中，以旨在获得可接受的治疗结果的合适的剂量(例如，以合适的体积，频率和/或浓度，其通常取决于受试者的体重，年龄和/或状况)施用治疗有效量的本文公开的组合物。在某些实施方案中，本文公开的组合物的治疗有效量包含选自以下的一个或多个(施用于受试者的)剂量：至少0.1mg/kg(例如，mg本文化合物/kg受试者体重)，至少5mg/kg，至少10mg/kg，至少15mg/kg，至少20mg/kg，至少25mg/kg，至少50mg/kg，至少100mg/kg，至少250mg/kg，至少500mg/kg，至少1000mg/kg，至少5000mg/kg，或至少7500mg/kg。

在某些实施方案中，本文公开的组合物的治疗有效量包括施用以下的一个或多个(施用于受试者的)剂量：约1mg/kg/天(例如，mg本文公开的组合物/kg受试者体重/天)至约7500mg/kg/天，例如10至7500mg/kg/天，50至7500mg/kg/天，100至7500mg/kg/天，250至7500mg/kg/天，428至7500mg/kg/天，500至7500mg/kg/天，1000至7500mg/kg/天，1001至7500mg/kg/天，1500至7500mg/kg/天，干预量及其组合。

在某些实施方案中，本文公开的组合物的治疗有效量包括以下的一个或多个(施用于受试者的)剂量：至少100mg，500mg，1g，5g，10g，20g，30g，40g，50g，60g，70g，71g或至少80g。在某些实施方案中，本文公开的组合物的治疗有效量包含以下的一个或多个(施用于受试者的)剂量：约0.5-200g，1-100g，1-90g，1-80g，1-70g，1-60g，1-30g，1-25g，10-100g，20-100g或71-200g。

在一些实施方案中，施用治疗有效量的本文公开的组合物包括每小时，每2小时，每4小时，每6小时，每8小时或每12小时一次施用合适的剂量。在某些实施方案中，本文公开的组合物可以每天施用至少一次、至少两次、至少三次、至少四次、至少五次或至少六次，例如每天1至12次，每天1至8次，或每天1至4次，或每天施用1次，2次，3次，4次，5次，6次，7次，8次，9次，10次，11次或12次。该组合物可以单一剂型或一种或多种剂型施用。日剂量可以以单剂量形式或以多个分剂量形式来实现。

本文公开的组合物可以每天或以包含不进行给药的天数的时间表给药。例如，可以每隔一天进行一次给药，或者每周连续2、3、4或5天进行一次给药，然后是1到5个非给药日。

本文的组合物可以施用至少一天，至少两天，至少三天，至少四天，至少五天，至少一周，至少两周，至少三周，至少一个月，至少两个月，至少三个月，至少四个月，至少五个月，至少六个月，至少一年，至少两年或更长时间，或任意延长的时间，以进一步改善、维持或保持认知度的提高。在特定的实施方案中，服用组合物的受试者的认知能力水平可以在确定使用时间方面起作用。在某些实施方案中，本文的组合物可以施用1天至36个月的持续时间，包括2天，3天，4天等等，以及1周，2周，3周，4周等等，以及1个月，2个月，3个月，4个月等，以及它们的组合，非限制性实例是例如2个月，3周和4天等。在某些实施方案中，持续时间为1周至24周，2周至24周，3周至24周，4周至24周，5周至24周，1周至12周，2周至12周，3周至12周，4周至12周，5周至12周。

施用途径

可以使用将用于本文所述方法的组合物、药物组合物或L-丝氨酸施用于受试者的任何合适方法。任何合适的制剂和/或施用途径可用于施用本文所述方法中使用的组合物，药物组合物或L-丝氨酸(例如，参见Fingl等人，1975，“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”，通过引用将其全部内容并入本文)。医学专业人员(例如医师)可以根据例如受试者的风险，年龄和/或状况来选择合适的制剂和/或施用途径。施用途径的非限制性实例包括外用施用或局部施用(例如，经皮或皮肤上(例如，在皮肤或表皮上)，眼内或眼上，鼻内，经粘膜内，在耳朵中，在耳朵内(例如，在耳鼓后面))，经肠施用(例如通过胃肠道递送，例如口服(如片剂，胶囊，颗粒，液体，乳化剂，锭剂或其组合)，舌下，胃饲管，直肠递送等)，通过肠胃外施用(例如，肠胃外，例如静脉内，动脉内，肌内，腹膜内，皮内，皮下，腔内，颅内，关节内，关节腔内，心内(进入心脏)，海绵体注射，病灶内(皮肤病灶内)，骨内输注(骨髓内)，鞘内(椎管内)，子宫内，阴道内，膀胱内输注，玻璃体内)等或其组合。在一些实施方案中，本文公开的组合物经口服施用。

组合物

本文公开的组合物可以各种形式或制剂施用。例如，当组合物要口服给药时，它们可以配制成散剂，可咀嚼剂型，饮料制剂，片剂，胶囊剂，软凝胶剂，囊形片或液体剂型；或者对于肠胃外给药，它们可以配制成注射剂(静脉内，肌肉内或皮下注射)。在一些实施方案中，本文公开的组合物被配制成适于溶解在水性可吸收溶剂(例如水，咖啡，果汁，葡萄酒，啤酒，运动饮料，能量饮料，营养饮料等)的散剂或颗粒。

适合口服的组合物可以离散单元的形式存在，例如胶囊，扁囊剂(cachet)，或片剂，软凝胶，囊形片，可咀嚼的剂量单元(例如，可咀嚼的片剂，快速咀嚼，软糖，锭剂，健康棒，食品，谷物包衣，食品补充剂，营养补充剂)，每种均含有治疗有效量的组合物，或以散剂或颗粒剂的形式存在，或以溶液的形式或以在水性液体、非水性液体、水包油型乳液或油包水型液体乳液中的混悬液形式存在。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均一地混合，然后，如果需要，将产品成形为所需的外观，来制备组合物。在一些实施方案中，适合于口服施用的组合物包含L-丝氨酸的缓释形式。在一些实施方案中，L-丝氨酸的缓释形式包含L-丝氨酸的缀合物。在一些实施方案中，L-丝氨酸缀合至不同的分子形成前药，在穿过血/脑屏障后从前药释放L-丝氨酸。

组合物可另外包含非活性成分，例如粘合剂(例如预糊化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；粘合剂或填充剂(例如乳糖，戊聚糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润湿剂(例如硬脂酸镁，滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。组合物可以包括硬脂酸镁。

组合物(例如片剂)可以包含药学上可接受的成分，例如乳糖，葡萄糖，蔗糖，玉米淀粉，马铃薯淀粉，纤维素酯(例如醋酸纤维素)，乙基纤维素，硬脂酸镁，硅酸钙，沉淀二氧化硅，滑石粉，脂肪酸如硬脂酸，微晶纤维素，巴西棕榈蜡等。片剂或胶囊剂可以通过本领域众所周知的方法进行包衣。

在某些实施方案中，可咀嚼剂型可包括实现可咀嚼结构所需的任何必要的添加剂。

用于口服的液体制剂可以采取例如溶液剂，糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以以干燥产品的形式存在，以在使用前用水或其他合适的载体构建。此类液体制剂可通过常规方法与药学上可接受的添加剂一起制备，所述添加剂为非活性剂，例如助悬剂(如山梨糖醇糖浆，纤维素衍生物或氢化食用脂肪)，乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)，非水载体(如例如杏仁油，油性酯，乙醇或分馏植物油)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。还可以使组合物具有令人愉悦的口感，并因此可以适当地包含缓冲盐，调味剂，着色剂和甜味剂。

在某些实施方案中，可以将组合物配制成饮料，在一些实施方案中，将其提供在合适的容器(例如罐，瓶或纸盒)中和/或以浓缩或即饮型制剂提供适合人类食用。在一些实施方案中，通过将本文公开的粉末形式的组合物与无酒精性饮料(例如水，牛奶，任何调味饮料，苏打水)混合来制备饮料，以提供其中分散有(粉末形式的)组合物的饮料制剂。在一实施方案中，通过将本文公开的液体形式的组合物与无酒精性饮料混合以提供其中分配有该组合物(液体形式)的饮料制剂来制备饮料。

单位剂型可以单独包装，包装为多个单位，也可以装在任何大小的瓶或小瓶中，而不受限制。

对于肠胃外给药，可以进行静脉内注射，皮下注射，肌肉注射，腹膜内注射，内皮给药，局部给药，鼻内给药等。含有L-丝氨酸的肠胃外溶液可以在无菌条件下制备，通常以1至30％的浓度溶解或精细混悬在药学上可接受的溶媒中。

在一些实施方案中，将本文公开的组合物或药物组合物提供给受试者。例如，有时将提供给受试者的组合物提供给受试者用于自我给药或由另一人(例如，非医学专业人员)给药于受试者。作为另一实例，可以提供组合物作为由医生写成的说明书，该说明书授权向患者提供本文所述的组合物或治疗方法(例如，处方)。在又一实例中，可以向受试者提供组合物，其中受试者例如口服或静脉内自行施用组合物。

如本文所述，包含L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物的药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以任何合适的方式配制，药学上可接受的载体的非限制性实例包括载体，溶剂，盐，赋形剂，添加剂，防腐剂和/或助剂。适当的制剂可以取决于选择的给药途径。特别地，药物组合物可以包含以下出版物中列出的任何合适的载体，制剂或成分等或其组合：“Remington:The Science And Practice Of Pharmacy”Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th Edition,(1995),或“Remington:The Science And Practice OfPharmacy”,Pharmaceutical Press,Easton,PA,22nd Edition,(2013)。本文列出的各种材料，单独或组合使用，都可以结合到Remington's中描述的材料中或与之一起使用。可以使用任何合适的技术，载体和赋形剂，包括本领域中已知的那些；例如，上文的Remington'sPharmaceutical Sciences。

在一些实施方案中，将如本文所述的包含L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物或基本上由其组成的组合物配制成用于口服给药的缓慢释放或持续释放制剂。在一些实施方案中，如本文所述的包含L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物或基本上由其组成的组合物是缓慢释放或持续释放的组合物。可以使用任何合适的制备缓慢释放或持续释放组合物的方法。在一些实施方案中，持续释放制剂包含胶凝剂；至少一种选自单糖、二糖、多元醇及其混合物的惰性药物稀释剂；和能够与胶凝剂交联的药学上可接受的阳离子交联剂。

在某些实施方案中，方法包括增加或调节受试者中枢神经系统中的葡萄糖浓度，包括向受试者施用包含治疗有效量为10至100g的L-丝氨酸或其前体或缀合物的组合物。在某些实施方案中，方法包括治疗与受试者中枢神经系统中葡萄糖水平降低有关的疾病或病症，其中所述疾病或病症是GLUT1缺乏综合征，包括向所述受试者施用包含治疗有效量为10至100g的L-丝氨酸或其前体或缀合物的组合物。在某些实施方案中，方法包括抑制或延迟受试者的认知下降，包括向受试者施用包含治疗有效量为10至100g的L-丝氨酸或其前体或缀合物的组合物。在某些实施方案中，方法包括增强受试者的认知功能、记忆或学习，包括向受试者施用包含治疗有效量为10至100g的L-丝氨酸或其前体或缀合物的组合物。在进一步的实施方案中，所述受试者患有GLUT1缺乏综合征，MCI，AMCI，AAMI，ARCD，化学疗法诱发的认知功能障碍或ADHD。在一些实施方案中，受试者是低血糖症。在一些实施方案中，该受试者是糖尿病患者。在一些实施方案中，受试者是绝经后女性。

实施例

已经描述了本公开的多个实施方案。然而，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，本领域的技术人员可以对本公开进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。因此，以下实施例旨在以任何方式说明而非限制所要求保护的本公开的范围。以下实施例用作本文公开的实施方案的说明。除非另有说明，否则本文实施例中表达的L-丝氨酸的量是指游离形式的L-丝氨酸的量。

实施例1

该实施例描述了L-丝氨酸在增加CNS内葡萄糖浓度中的效用的实验验证。

通过观察从非人类灵长类动物(在本例中为四只长尾黑颚猴(Chlorocebuspygerythrus)，每天饲喂651mg/天的L丝氨酸，持续42天)采集的脑脊髓液(CSF)样品中葡萄糖和乳酸含量的增加，可以找到证实L-丝氨酸疗法或治疗葡萄糖缺乏综合征的一种方法。将它们与四只对照长尾黑颚猴进行比较，对照长尾黑颚猴每天被饲喂对照剂量为651mg/天的大米粉，持续42天。

在实验过程中抽取了脑脊髓液样本。在第42天，将饲喂L-丝氨酸的长尾黑颚猴的脑脊髓液样品与对照长尾黑颚猴的脑脊髓液样品进行比较。

使用等体积的CSF和20％w/v TCA制备了冷冻的脑脊髓液(CSF)。将合并的体积在冰上以2瓦特(10s×3)进行超声处理(Fisher Scientific Sonic Dismembrator，型号100)，并在室温下沉淀30分钟。然后将样品以14,000g离心(Labnet Spectrafuge 16M)5分钟。用离心过滤器(0.2μm，Millipore UltrafreeMC)以14,000×g将上清液过滤5分钟。在分析之前，用在纯水(18MΩMillipore)中的50％CH

CSF提取物在配有超高压液相色谱(Waters Acquity-UHPLC)系统的TSQ Quantiva(Thermo Scientific)三重四极杆质谱仪上在50℃下进行分析，该超高压液相色谱系统配有二元溶剂管理器、样品管理器和Acquity UPLC BEH Amide色谱柱(#186004801，100×2.1mm，1.7μm)。流动相A为70:30 18MΩ纯净水(Millipore)：含0.1％NH

质谱仪操作通过加热的电喷雾电离(H-ESI)探针和鞘气压力设置为40(Arb)，辅助气体设置为2(Arb)，吹扫气体设置为1(Arb)来实施。以负离子模式分析样品，其中蒸发器温度为350℃，毛细管温度为130℃，喷雾电压为2800v。扫描宽度设置为10Da，停留时间为40ms。单离子监测用于监测两种离子(m/z 179和341)。在5μL进样液中，葡萄糖浓度在从0.0098至0.039mg/ml以1：2稀释度的六个浓度中呈线性关系(f(x)＝9.7367e-11x-2.12e-4；R2＝0.97)。

对照长尾黑颚猴脑中葡萄糖水平的中位数为24mg/100ml CSF。在饲喂L-丝氨酸的长尾黑颚猴中，其大脑中葡萄糖水平的中位数为58mg/100ml。卡方统计量为23.125，表明这种增加(大于葡萄糖水平的两倍)在p<0.005水平时显著。

这表明通过口服L-丝氨酸可以使中枢神经系统中的葡萄糖量增加一倍以上，并证实可以通过大剂量的L-丝氨酸逆转星形胶质细胞和神经胶质细胞中L-丝氨酸的生物合成途径。

因此，可以在不依赖于典型的葡萄糖转运蛋白(包括GLUT1，GLUT3，SGLT1，SGLT2)的情况下增加CNS内的葡萄糖浓度。因此，在葡萄糖转运蛋白有缺陷的情况下，通过利用以L-丝氨酸为前体的氨基酸转运蛋白，可以架设桥供葡萄糖跨越血脑屏障。

实施例2

该实施例证明了当向人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)提供L-丝氨酸时不合成葡萄糖。

星形胶质细胞、神经胶质细胞和神经元通过逆转上述途径将L-丝氨酸转化为葡萄糖的独特能力得到了人类神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)研究的支持，这些研究最终表明它们不能将L-丝氨酸转化为葡萄糖。

细胞培养：将SH-SY5Y人神经母细胞瘤(PD19，

第二天，吸出细胞培养基，并在温的(37℃)Hanks缓冲盐溶液(HBSS)中将细胞洗涤3次。然后细胞在饥饿培养基(缺乏葡萄糖、甘氨酸、L-丝氨酸、丙酮酸钠和酚红(CaissonLabs，美国犹他州，批号09181022)的定制DMEM/Ham's F12 1：1混合物，并补充有100U/mL青霉素以及100μg/mL链霉素)中饥饿6小时。除去饥饿培养基，并用500μL处理培养基一式三份代替，该处理培养基是补充有100mM L-丝氨酸、200mM L-丝氨酸或500mM L-丝氨酸的饥饿培养基。在完全培养基中生长的细胞用作阳性对照，而在缺乏葡萄糖、甘氨酸、L-丝氨酸、丙酮酸钠和酚红的定制DMEM/Ham's F12 1：1混合物中生长的细胞用作阴性对照。

制备培养基和裂解物部分：在t＝24和48小时内，将细胞放回培养箱。对于t＝0，立即除去处理培养基，并等分到1.5mL Eppendorf管中，将其在2000×g于4℃离心5分钟。向附着的细胞中，向每个孔中加入500μL0.1％冰冷的Triton X-100，并将孔板放在板振荡器上10分钟。离心后，除去上清液，并等分到新鲜的1.5mL Eppendorf管中。该部分变为“培养基”(Medium)。将用Triton X-100处理过的细胞的裂解液与培养基部分离心后剩下的沉淀合并。然后该部分变为“裂解物”(Lysate)。重复该过程t＝24和48小时。将培养基和裂解物储存在-20℃下，直到需要进行葡萄糖分析为止。

葡萄糖定量：将细胞部分(培养基和裂解物)从-20℃移出，并在37℃水浴和-80℃冷冻机中冻融3次，其间进行涡旋振荡。使用

图1所示的结果证明，当提供L-丝氨酸时，人神经母细胞瘤细胞不合成葡萄糖。将人神经母细胞瘤细胞在缺乏葡萄糖和L-丝氨酸但补充有浓度递增的L-丝氨酸(100、200和500mM)的培养基中孵育0、24和48小时，然后使用

该数据表明，CNS可以将L-丝氨酸转化为葡萄糖以提供本文公开的益处不是显而易见的。

实施例3

该实施例描述了对绝经后女性进行的营养实验。该研究旨在确定在60天内服用L-丝氨酸(15g/天)的饮食补充是否能改善健康女性的认知能力。年龄≥55岁且未被诊断出患有轻度认知损伤、可能的痴呆症或阿尔茨海默氏病的48名女性作为志愿者参加了这项随机、安慰剂对照的双盲研究。43名女性完成了研究。通过使用基于Atkinson和Shiffrin(1968)开发的早期测试程序的I-Pad上的NIH工具箱(Gershon等人，2013)，在若干个不同的认知结构域中评估了每个参与者的认知能力。认知测验包括雷伊听觉语言学习测验，该测验广泛评估短期听觉和言语学习(King等人，1998)。例如，在一项测试中，向参与者展示了15个无关的单词，并要求他们在30分钟后再次重复。在六十天研究期的开始和结束时对参与者进行认知评估。每个人的评估过程持续45分钟。

使用了两批L-丝氨酸来制备为研究准备的L-丝氨酸软糖(gummies)。在包装过程中和整个试验过程中，使用三重四极杆液相色谱质谱法独立筛选L-丝氨酸粉末。分析的批次符合通过三重四极杆质谱法确定的用于人体临床试验的必要标准，并且在光谱学上与Sigma-Aldrich(密苏里州圣路易斯)提供的认证标准一致。

L-丝氨酸是一种小的(105.09MW)蛋白原氨基酸，在室温(<30℃)和相对湿度<75％的条件下，在24个月的存储期内进行测试时，证明异常稳定。在此期间，没有观察到旋光度或纯度的显著变化。

Knechtel(Skokie，IL)在cGMP FDA兼容设施中制造了总重量为2.2g，每个含有1.0g L-丝氨酸的L-丝氨酸软糖。安慰剂软糖以类似的方式制造。安慰剂软糖的大小，形状，颜色，味道和重量相同，但不含L-丝氨酸。将软糖放在密封的铝箔小包中，每包中包含15个软糖。微生物学分析表明，软糖不含细菌污染。用于包装的材料由ESP Packaging LLC(加利福尼亚州科斯塔梅萨)制造。

每个铝箔小包都用包含Julian代码日期的批号标记。指定用于60天研究的装有多个铝箔小包的盒子指示每个研究参与者每天要消耗一个铝箔小包(15个软糖)。

为二十三名女性提供了60个包含安慰剂软糖的铝箔小包，为二十五名女性提供了60个包含L-丝氨酸软糖的铝箔小包。因此，接受L-丝氨酸软糖的女性每天服用15g L-丝氨酸60天。在试验结束时，对于每个参与者，从最终的学习和记忆分数中减去开始的学习和记忆分数。

测试了两个可选择的假设：

H

H

使用Wilcoxon-Mann-Whitney检验评估L-丝氨酸治疗组和安慰剂治疗组每个参与者的开始和结束评分之间的差异，p<0.05为显著性水平。每天服用15g L-丝氨酸的参与者在雷伊听觉语言学习测验中平均改善7.9，而分配给安慰剂组的参与者平均改善4.0。因此，与安慰剂组相比，接受L-丝氨酸软糖的女性的学习能力显著提高(p<0.01)，通过雷伊听觉语言学习测验测得的中位数得分高98％。另外，L-丝氨酸治疗的延迟列表回忆有改善的趋势，但是这种趋势没有统计学意义。

治疗组之间差异的Wilcoxon-Mann-Whitney检验U统计量为124.16，方差38.34，对应于z统计量2.24。因此，无效假设在p<0.01时被拒绝。

发现每天饮食补充15g的L-丝氨酸可使参与者的学习能力提高98％，如雷伊听觉语言学习测验所测定的。该结果表明，每天服用15g L-丝氨酸可以提高认知能力，并可以解释大宜味村老年女性的卓越回忆，她们每天在豆腐和她们采集的各种海藻中摄入10-12gL-丝氨酸。

由于L-丝氨酸被FDA公认为是安全的(GRAS)，并且没有报告将其用作膳食补充剂有重大不良事件。因此，使用L-丝氨酸增强认知不太可能导致与滥用Adderall，Ritalin，Modanfinil和其他处方药有关的相同问题。最近对20名ALS患者进行的I期研究发现，在六个月内，每天服用30克L-丝氨酸是安全的(Levine等人，2017)，目前，FDA批准的IIa期研究正在评估早期阿尔茨海默氏病患者每天30g L丝氨酸的安全性和耐受性(ClinicalTrials.gov标识符NCT03062449)。因此，根据当前的研究，看来L-丝氨酸的每日剂量在10-15g/天范围内可证明对健康的绝经后女性的认知增强(即增强认知功能)既安全又有效。

实施例4

该实施例描述了用L-丝氨酸治疗葡萄糖缺乏综合征的功效。

对由于GLUT1缺乏而导致患有共济失调，发育障碍，社交互动减少和精细运动技能缺陷的30岁男性(“患者”)进行的案例研究支持了L-丝氨酸治疗葡萄糖缺乏综合征的有效性的证据。在患有葡萄糖缺乏综合征的受试者中，没有足够的葡萄糖跨大脑运输，无法使脑细胞正常工作。由于L-丝氨酸通过不同的机制跨血脑屏障运输，因此可以通过施用高剂量的L-丝氨酸来增加颅内葡萄糖浓度。通过口服施用，每天向患者施用30g L-丝氨酸。在开始口服高剂量L-丝氨酸后的几周内，患有GLUT1缺乏症的患者的病情迅速好转，包括恢复骑自行车和搬运货物的能力。患者还表现出改善的社交互动，包括说话时看着别人的眼睛的能力；改善精细运动技能，包括手写；和普遍增加的健康和活力。

这些结果表明，通过服用L-丝氨酸可增加大脑中的葡萄糖水平，从而改善以大脑中葡萄糖浓度不足为特征、或与其相关或由其引起的各种发育疾病、神经疾病和精神疾病。

结果还表明，健康人每天服用在5-30g/天剂量范围内的剂量的L-丝氨酸可能会显著提高学习能力。

如该实施例中所指示的，涉及口服L-丝氨酸的单个患者的临床病例研究可导致减轻、减少或消除由GLUT1缺乏综合征引起的一种或多种症状。

合理地推断，通过类似的机制，使用L-丝氨酸给药可能会导致阿尔茨海默氏病患者，帕金森病痴呆患者，ALS痴呆患者，进行性核上性麻痹(PSP)患者，路易体痴呆患者，额颞痴呆患者和其他形式的认知损伤患者的认知能力的显著提高。葡萄糖转运蛋白的减少与阿尔茨海默氏病中tau的过度磷酸化有关(Liu等人，2008)。对已诱发阿尔茨海默氏型神经病理学的实验动物进行L-丝氨酸给药，应导致过度磷酸化tau蛋白的定量化显著降低。

通过利用跨血脑屏障的L-丝氨酸转运来增加颅内葡萄糖的这种机制可能具有其他可获益的适应症。例如，如果认知能力受到通过葡萄糖转运蛋白提供给大脑的葡萄糖量的限制，那么服用L-丝氨酸可以通过增加CNS中的葡萄糖来改善认知能力。

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实施例5–某些实施方案

A1.包含治疗有效量的L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物的组合物用于增加或调节受试者的中枢神经系统中的葡萄糖浓度的用途。

B1.包含治疗有效量的L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物的组合物用于抑制或延迟受试者的认知下降的用途，包括对该受试者给药。

C1.包含治疗有效量的L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物的组合物用于增强受试者的认知功能的用途。

C2.根据实施方案C1的用途，其中与在将组合物施用于受试者之前的记忆或学习能力的量相比，该受试者的记忆或学习能力得到了增强。

D1.包含治疗有效量的L-丝氨酸或其前体、衍生物或缀合物的组合物用于治疗与受试者中枢神经系统中葡萄糖水平降低有关的疾病或病症的用途。

D2.根据实施方案D1的用途，其中所述疾病或病症选自：GLUT1缺乏综合征，癫痫症，术后认知功能障碍，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症，GLUT2缺乏症，GLUT3缺乏症，SGLT1缺乏症，SGLT2缺乏症，范可尼-比克氏综合征(Fanconi-Bickel syndrome)，葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，醛缩酶A缺乏症，唐氏综合征，低血糖症，酒精中毒，肝炎，厌食症，胰岛素瘤，轻度认知损伤(MCI)，化学疗法诱发的认知功能障碍和注意缺陷多动障碍(ADHD))。

D3.根据实施方案D1或D2的用途，其中所述疾病或病症是低血糖症。

D4.根据实施方案D1或D2的用途，其中所述疾病或病症是糖尿病或胰岛素抵抗。

D5.根据实施方案D4的用途，其中糖尿病是I型糖尿病。

D6.根据实施方案D4的用途，其中糖尿病是II型糖尿病。

E1.根据实施方案A1至D2中任一项的用途，其中所述受试者患有或怀疑患有选自以下的疾病或病症：GLUT1缺乏综合征，癫痫，术后认知功能障碍，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症，GLUT2缺乏症，GLUT3缺乏症，SGLT1缺乏症，SGLT2缺乏症，范可尼-比克氏综合征，葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，醛缩酶A缺乏症，唐氏综合征，低血糖症，酒精中毒，肝炎，厌食症，胰岛素瘤，轻度认知损伤(MCI)，化疗诱发的认知功能障碍和注意缺陷多动障碍(ADHD)。

F1.根据实施方案A1至E1中任一项的用途，其中将组合物施用于受试者。

F2.根据实施方案A1至F1中任一项的用途，其中治疗有效量包含5g至100g的L-丝氨酸或其中间范围。

F3.根据实施方案A1至F2中任一项的用途，其中以约5g/天至约100g/天剂量的L-丝氨酸将所述组合物施用于受试者。

G1.根据实施方案A1至D4和E1至F3中任一项的用途，其中所述受试者不是糖尿病患者。

H1.根据实施方案A1至G1中任一项的用途，其中所述用途包括调节或增加受试者的中枢神经系统中的葡萄糖水平。

H2.根据实施方案A1至H1中任一项的用途，其中所述受试者是人类。

H3.根据实施方案A1至H2中任一项的用途，其中所述受试者是绝经后女性。

H4.根据实施方案H3的用途，其中所述女性的年龄为60岁以上。

H5.根据实施方案A1至H3中任一项的用途，其中所述受试者的年龄为1岁至21岁，或为50岁以下。

H6.根据实施方案A1至H5中任一项的用途，其中所述组合物包含L-丝氨酸或游离的L-丝氨酸。

H7.根据实施方案A1至H6中任一项的用途，其中所述组合物基本上由L-丝氨酸组成，或基本上由游离L-丝氨酸组成。

H8.根据实施方案A1至H7中任一项的用途，其中所述组合物不包含能量代谢前体。

I1.根据实施方案A1至H8中任一项的用途，其中所述受试者的中枢神经系统或脑脊髓液(CSF)包含的葡萄糖的量小于45mg/dL。

I2.根据实施方案A1至I1中任一项的用途，其中将所述组合物每天施用于受试者，持续2至24周的时间。

I3.根据实施方案A1至I2中任一项的用途，其中每天向受试者施用所述组合物1至8次。

J1.根据实施方案A1至I3中任一项的用途，其中所述组合物以每天约25mg/kg体重至1000mg/kg体重的剂量施用于受试者。

J2.根据实施方案A1至J1中任一项的用途，其中所述组合物经口服或通过注射施用于受试者。

J3.根据实施方案A1至J2中任一项的用途，其中所述组合物为选自可咀嚼剂型，饮料制剂，片剂，胶囊剂，软凝胶剂，囊形片，液体或肠胃外溶液的剂型。

J4.根据实施方案A1至J2中任一项的用途，其中所述组合物包含粉末。

J5.根据实施方案J4的用途，其中所述粉末适合于在可消耗液体中复溶。

K1.根据实施方案A1至J5中任一项的用途，其中所述受试者的中枢神经系统选自脑，颅内区域和脑脊髓液中的一种或多种。

L1.根据实施方案A1至K1中任一项的用途，其中所述组合物包含纯度为至少95％的游离L-丝氨酸或基本上由其组成。

L2.根据实施方案A1至L1中任一项的用途，其中所述组合物还包含一种或多种治疗上可接受的盐，赋形剂，溶剂，添加剂，载体或稀释剂。

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对带有大于(高于)或小于的整数的引用分别包括大于或小于该参考数字的任何数字。因此，例如，对小于100的引用包括99、98、97等，一直减小到数字1(1)；以及对小于10的引用包括9、8、7等，一直减小到数字1(1)。

如本文所使用的，除非上下文另外明确指出，否则所有数值或范围都包括该范围内的该值的分数和整数以及该范围内的整数分数。因此，为说明起见，对数字范围的引用，例如1-10包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5，等。因此，对1-50的范围的引用包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20等，最高至且包括50，以及1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等，2.1、2.2、2.3、2.4、2.5等，依此类推。

对一系列范围的引用包括组合该系列内不同范围的边界值的范围。因此，为了说明对一系列范围的引用，例如1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-75、75-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-400、400-500、500-750、750-1000、1000-1,500、1,500-2,000、2,000-2,500、2,500-3,000、3,000-3,500、3,500-4,000、4,000-4,500、4,500-5,000、5,500-6,000、6,000-7,000、7,000-8,000或8,000-9,000，包括10-50、50-100、100-1000、1000-3,000、2,000-4,000的范围等。

在不脱离本技术的基本方面的情况下，可以对前述内容进行修改。尽管已经参考一个或多个特定实施方案对本技术进行了详细描述，但是本领域普通技术人员将认识到可以对本申请中具体公开的实施方案进行改变，但是这些修改和改进在本技术的范围和精神内。

在不存在本文未具体公开的元件的情况下，可适当地实践本文所述技术的一些实施方案。因此，在一些实施方案中，术语“包括”或“包含”可以替换为“基本上由...组成”或“由...组成”或其语法变化体。术语“一”或“一个”可以指代其修饰的一个或多个元素(例如，“一种试剂”可以表示一种或多种试剂)，除非上下文中清楚描述的是其中一个元素或不只一个元素。描述元素。如本文所用，术语“约”是指在基础参数的10％以内的值(即，±10％)，并且在数值的字符串的开头使用术语“约”会修饰每个数值(即，“约1、2和3”是指约1，约2和约3)。例如，“约100g”的重量可以包括90g至110g的重量。如本文所用，术语“基本上”是指数值修饰语，其意思是“至少95％”，“至少96％”，“至少97％”，“至少98％”或“至少99％”并可能包含100％。例如，基本上不含X的组合物可包含小于5％，小于4％，小于3％，小于2％或小于1％的X，和/或X可能不存在或在组合物中无法检测到。

在详细描述，附图和权利要求中描述的说明性实施方案并不意味着是限制性的。在不背离此处呈现的主题的精神或范围的情况下，可以利用其他实施方案，并且可以进行其他改变。容易理解的是，可以以各种不同的配置来布置，替换，组合和设计如本文一般地描述的以及在附图中示出的本公开的各方面，所有这些都被明确地构想并成为本公开的一部分。