一种抗病毒药物瑞德西韦及其中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种抗病毒药物瑞德西韦的合成方法，包括化合物1和化合物2先通过加成反应得到化合物3，再在路易斯酸作用下完成氰基化反应得到化合物4，接着经过铜催化的氨解反应得到化合物5，再用钯催化氢化脱苄得到化合物6，最后与化合物7反应得到瑞德西韦产品。本发明直接以化合物1为原料，没有额外的活泼氢，反应收率较高；没有氨基的干扰，氰基化反应收率较高，钯碳氢化脱苄反应干净高效，而且钯碳回收方便，三废较少；另外我们改进了化合物7的离去基团以提高其活性，通过添加合适的助剂优化了6和7的无保护对接反应，可以极大的提高选择性和反应收率。该路线操作简单，总收率较高，产品纯度也较高，适合放大生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于制备瑞德西韦及其中间体的新方法。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir，代号GS-5734)是由吉利德制药研发的一种氰基取代的腺苷核苷酸类似物，可抑制RNA合成酶，对多种RNA病毒显示出广谱的抗病毒活性，早期原用于治疗埃博拉病毒感染的病患，但效果不佳，然而研究人员发现，Remdesivir在体外可抑制多种冠状病毒病毒，具有较高抗冠状病毒活性。

瑞德西韦化学名为：2-乙基丁基((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯。化学结构式如下：

Journal of Medicinal Chemistry 2017年60卷1648-1661页综述了瑞德西韦的一代合成方法，先以4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪为起始原料通过氨代、溴代反应后得到7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，以三甲基氯硅烷或1,2-双(氯二甲基硅烷基)乙烷保护后经丁基锂拔溴后与2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯加成缩合，接着与三甲基硅氰在三氟化硼乙醚作用下氰基化，然后在三氯化硼作用下脱去苄基，再与2-乙基丁基(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯缩合，最后经手性制备分离得到瑞德西韦成品。该方法加成、氰基化和脱苄反应收率较低，与磷酰氯的缩合反应手性也选择差，而且需要制备分离，收率极低。总体来说，该方法总收率过低，不适合工艺放大。

Nature杂志2016年531卷381-385页报道了瑞德西韦的改进合成方法，利用4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪经过氨代反应和碘代反应制备出7-碘吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，经TMS保护后与2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯通过格氏加成反应缩合，然后与三甲基硅氰在三氟甲磺酸和三甲基硅基三氟甲磺酸酯作用下完成氰基化反应，接着在三氯化硼作用下脱去苄基，再经丙酮叉保护双羟基后与2-乙基丁基((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯完成对接反应，最后水解得到最终产物瑞德西韦。此路线关键格氏加成反应收率较低，而且由于胺基的存在需要TMS保护而且还会额外消耗较大当量的格氏试剂，增大了不必要的物料损耗。脱苄反应使用了三氯化硼，后处理较繁琐而且三废较多，最后三步反应，丙酮叉保护和脱丙酮叉保护又额外增加了反应步数，反应效率较低，而且对接反应和脱保护反应收率也偏低。总体说来，这个方法总收率较低，效率较低，放大生产路线成本较高，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成瑞德西韦。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种瑞德西韦及其关键中间体的合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明目的之一提供一种瑞德西韦中间体化合物4及其合成方法。

一种瑞德西韦中间体化合物4，其结构式如下：

一种瑞德西韦中间体化合物4的合成方法，包括如下步骤：

(1)将化合物1在碱作用下与化合物2加成缩合得到化合物3；

(2)将化合物3在路易斯酸作用下与三甲基硅氰完成氰基化反应得到化合物4；

作为优选，所述步骤(1)的缩合反应碱选自正丁基锂、LDA、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、LiHMDS、NaHMDS；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度为-80～30℃。

作为优选，所述步骤(2)的氰基化反应中，路易斯酸选自四氯化锡、三氯化铝、三氟化硼醋酸或三氟甲磺酸；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；反应温度为-80～110℃。

本发明的目的之二提供一种瑞德西韦的合成方法，采取如下的技术方案：

一种瑞德西韦的合成方法，包括如下步骤：

(1)将中间体化合物4与氨在合适的溶剂下使用铜催化剂进行氨化反应，得到关键中间体化合物5；

(2)将中间体化合物5在钯催化加氢脱去苄基保护基并得到化合物6；

(3)将化合物6和化合物7在碱作用下进行缩合反应得到最终产品瑞德西韦化合物8；

作为优选，所述步骤(1)的氨化反应中，不选催化剂或催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜或氯化铜；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度为0～150℃。

作为优选，所述步骤(2)的中，催化剂选自钯碳或氢氧化钯；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸、乙酸乙酯或四氢呋喃；氢化反应温度为0～80℃。

作为优选，所述步骤(3)的缩合反应中，碱选自叔丁基氯化镁、环己基氯化镁或异丙基氯化镁；添加四氯化钛或钛酸四异丙酯为助剂；反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为-30～150℃。

更具体的，

一种瑞德西韦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)以4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物1为起始原料，在溶剂的存在下，在-75℃～-65℃中加入碱性物质，再与2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯化合物 2反应，反应结束后，淬灭，萃取，浓缩，重结晶得到中间体化合物3；

(2)中间体化合物3在路易斯酸作用下与三甲基硅氰完成氰基化反应，反应结束后，调节pH至>6，分液，浓缩有机相，重结晶得到中间体化合物4；

(3)中间体化合物4与氨在合适的溶剂下使用铜催化剂进行氨化反应，反应结束后萃取，重结晶得到，中间体化合物5；

(4)中间体化合物5用钯催化氢化脱苄得到瑞德西韦关键中间体化合物6，；

(5)化合物6与中间体化合物7在碱性条件下，添加四氯化钛或钛酸四异丙酯为助剂进行反应，反应结束后萃取，重结晶得到瑞德西韦产品；

路线如下：

作为优选，所述步骤(1)中，碱性物质选自正丁基锂、LDA、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、LiHMDS、NaHMDS；溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；所述步骤(2)中，路易斯酸选自四氯化锡、三氯化铝、三氟化硼醋酸或三氟甲磺酸；反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述步骤(3)中，不选催化剂或催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜、氧化铜、溴化铜或氯化铜；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；所述步骤(4) 的中，钯催化剂选自钯碳或氢氧化钯；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述步骤(5)中，碱选自叔丁基氯化镁、环己基氯化镁或异丙基氯化镁；反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯或氯苯。。

本发明直接以4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪为原料，没有额外的活泼氢，无需保护直接参与加成反应，反应收率较高；没有氨基的干扰，氰基化反应收率较高，钯催化剂氢化脱苄反应干净高效，而且钯碳回收方便，三废较少；另外我们改进了化合物7的离去基团以提高其活性，通过添加合适的助剂优化了6和7 的无保护对接反应，可以极大的提高选择性和反应收率。这些改进都极大地缩短了路线步骤，提高了路线效率，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

具体实施方式：

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

三口烧瓶中加入化合物式1(15.36g,100mmol)和四氢呋喃(100mL)，干冰丙酮浴冷至内温-75℃～-65℃，缓慢滴加LDA的四氢呋喃溶液(1.0M,105mmol, 105mL)，保温搅拌1小时后缓慢滴入2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯2的四氢呋喃溶液(15.36g,100mmol，溶于54mL四氢呋喃)，保温-75℃～-65℃反应 2～3小时后缓慢升温至0～5℃并保温反应1～2小时。反应结束加入54mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入100mL水搅拌5～10分钟，加入154mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相水洗2次，减压浓缩除去大部分溶剂，加入正庚烷缓慢冷却打浆，过滤，收集固体干燥后得产品3(49.3g,86.3％)。

实施例1中四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；碱LDA可用正丁基锂、LDA、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、LiHMDS或NaHMDS代替。

实施例2

三口烧瓶中加入化合物式3(57.21g,100mmol)和二氯甲烷(254mL)，搅拌溶解后加入三氟化硼醋酸(27.64g,200mmol)，搅拌均匀后冷却至-15℃～-10℃，缓慢加入三甲基硅氰溶液(1.0M,300mmol,300mL)，保温-5～5℃反应过夜。反应结束加入水254mL，缓慢加入碳酸氢钠调节pH至>6，搅拌分液，水相再用 127mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相水洗1次，减压浓缩除去大部分溶剂，加入64mL异丙醇，再减压蒸馏除去大部分溶剂，加入异丙醇，加热至50～55℃，缓慢冷却打浆，过滤，收集固体干燥得化合物4(51.25g,88.2％)。

MS(ESI)m/z＝581.2[M+H]

4.30-4.21(m,1H),3.72-3.56(m,2H)。

实施例2中，路易斯酸三氟化硼醋酸可用四氯化锡、三氯化铝、或三氟甲磺酸代替；二氯甲烷可用甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮代替。

实施例3

三口烧瓶中加入化合物式4(58.11g,100mL)，异丙醇(116mL)，碘化亚铜 (952mg,5.0mmol)，加入氨水(28％,116mL)，封管后油浴加热至90～100℃反应 40～48小时，反应结束冷至室温，加入水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相水洗2次(96mL)，硫酸钠干燥，浓缩至小体积，加入正庚烷(290mL)打浆，过滤干燥，得化合物5(50.82g,90.5％)。

实施例4

氢化瓶中加入化合物5(56.16g,100mmol)，加入乙醇(562mL)溶解，加入钯碳(5％,2.81g)，真空切换氢气三次，加压至0.10～0.12Mpa并保持内温45～50℃反应20～24小时。反应结束冷却硅藻土滤去钯碳，滤液浓缩至小体积，加热至 55～60℃，缓慢滴入562mL水，缓慢冷却打浆，过滤，收集固体干燥得化合物 6(26.53g,收率91.1％)。

实施例4中，钯碳可用氢氧化钯代替；乙醇可用甲醇、、异丙醇、醋酸、乙酸乙酯或四氢呋喃代替。

实施例5

三口烧瓶中加入化合物6(29.13g,100mmol)和四氢呋喃(291mL)，搅拌溶解后冷却至内温为-10～0℃，缓慢滴入叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.0M，300mL)，加入钛酸四异丙酯(22.51g,100mmol)，搅拌30分钟后缓慢滴入化合物7的四氢呋喃溶液(54.50,110mmol溶于146m四氢呋喃)，-10～0℃保温反应1～2小时后缓慢升温至室温反应。反应结束加入水(582mL)，减压蒸馏除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯291mL萃取3次，合并有机相水洗2次(146mL)，硫酸钠干燥，浓缩至小体积，加入正庚烷(291mL)打浆，过滤干燥，得化合物8(51.94g,86.2％，纯度大于99.5％)。

实施例5中，碱叔丁基氯化镁可、环己基氯化镁或异丙基氯化镁代替；钛酸四异丙酯可用四氯化钛代替；反应溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯或氯苯代替。