作为HDAC抑制剂的异吲哚啉

摘要

本公开涉及锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂，其具有下式：其中Z、X1、X2、Y1、Y2、Y3、L、Z和R在本文有描述。

说明书

相关申请

本发明要求2018年4月20日提交的序列号为62/660,572的美国临时专利申请、2018年4月20日提交的序列号为62/660,581的美国临时专利申请、2018年5月9日提交的序列号为62/669,286的美国临时专利申请和2018年5月9日提交的序列号为62/669,285的美国临时专利申请的权益，所述美国临时专利申请中的每一篇均通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及锌依赖性组蛋白脱乙酰基酯(HDAC)的抑制剂。

背景技术

赖氨酸残基的乙酰化是发生在细胞蛋白质(包括但不限于组蛋白)上的重要翻译后修饰。蛋白质乙酰化水平由催化乙酰基的去除的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)和负责乙酰基的添加的组蛋白乙酰基转移酶(HAT)控制。HDAC调控包括基因表达、转录因子活性、细胞信号传导途径和蛋白质降解在内的一系列的细胞过程。

HDAC家族的许多成员需要锌(Zn)来正确地发挥功能。例如，同工酶组蛋白脱乙酰基酶11(HDAC11)是锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶。其他家族成员包括HDAC 1-10(De Ruijter等人,Biochem.J.2003.370；737-749)。

HDAC11是IV类HDAC(Gao等人，J.Biol Chem.2002年7月12日；277(28):25748-55)，并且被报道将细胞周期相关蛋白质脱乙酰化或与细胞周期相关蛋白质相关联，所述细胞周期相关蛋白质包括Cdt1(Glozak等人，J.Biol Chem.2009年4月24日；284(17):11446-53)、孪蛋白(geminin)(Wong等人，Cell Cycle.2010年11月1日；9(21):4351-63)、BubR1(Watanabe等人，Cell Rep.2014年4月24日；7(2):552-64)和Cdc25(Lozada等人，Oncotarget.2016年3月7日)。据报道，HDAC11还在RNA剪接中作为运动神经元复合体的存活者的一部分发挥功能(Joshi等人，Mol.Syst.Biol.2013,9:672)。HDAC11抑制可具有潜在益处的疾病包括癌症(Deubzer等人，Int.J.Cancer.2013年5月1日；132(9):2200-8)，以及具体地，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)(Buglio等人，Blood.2011年3月10日；117(10):2910-7).

HDAC11的抑制还可通过对包括抗原呈递细胞和髓系来源的抑制细胞在内的免疫细胞上的IL-10的影响而在炎性或自身免疫性疾病中发挥作用(Villagra等人，Nat.Immunol.2009年1月；10(1):92-100；Cheng等人，Mol.Immunol.2014年7月；60(1):44-53；Sahakian等人，Mol.Immunol.2015年2月；63(2):579-85)。除脱乙酰基酶活性外，据报道HDAC11还具有脂肪酸脱酰基酶活性(Kutil等人，ACS Chem.Biol.2018,13(3):685-693)。

目前有四种HDAC抑制剂被批准用于治疗某些癌症。这些是辛二酰基苯胺异羟肟酸(suberanilohydroxamic acid)(伏立诺他(Vorinostat)；

发明内容

本发明的一个方面涉及式I化合物：

和其药学上可接受的盐，其中：

Z是N、C或CH；

当化合价允许时，X

介于

Y

L是键、–(CR

R是–C

R

或者R

或者当R

或者当R

R

R

p是0、1、2、3、4、5或6；

条件是当X

条件是X

在某些实施方案中，式I化合物不同于：

本发明的另一方面涉及治疗有需要的受试者的与HDAC11调节相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式I化合物。

本发明的另一方面涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法。该组蛋白脱乙酰基酶可以是锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶。该组蛋白脱乙酰基酶可以是HDAC11。所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式I化合物。

本发明的另一方面涉及包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。该药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。所述药物组合物可有效治疗有需要的受试者的与HDAC11调节相关的疾病或病症。所述药物组合物可包含用于治疗本文所述疾病的本发明化合物。所述组合物可含有至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体。

本发明的另一方面涉及式I化合物在制造用于治疗与HDAC(例如，HDAC11)调节相关的疾病的药物中的用途。

本公开的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与HDAC11调节相关的疾病。

本发明进一步提供可抑制HDAC11的化合物。在一些实施方案中，本发明化合物的功效-安全性特征可相对于其他已知的泛HDAC(例如SAHA)抑制剂得到改善。另外，本公开还具有能够用于包括癌症和非癌症适应症在内的许多不同类型的疾病的优点。通过阅读下面的具体实施方式，本公开的附加特征和优点对于本领域技术人员来说将是显而易见的。

具体实施方式

本发明的细节陈述于下面的描述中。虽然与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料可用于实施或测试本发明，但现在描述说明性的方法和材料。根据说明书以及根据权利要求书，本发明的其他特征、目标和优点是显而易见的。在专利说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本专利说明书中所引用的所有专利和出版物都通过引用以其整体并入本文。

本公开的化合物包括上面针对式(I)总体上描述的那些化合物，并通过本文所公开的类别、亚类和种类进一步举例说明。应当了解，本文针对每个变量描述的一些子集也可用于任何结构子集。如本文所用，除非另外指明，否则以下定义都将适用。

如本文所述，本公开的化合物可任选地被一个或多个取代基，诸如上文总体上公开的取代基，或如通过本文所公开的特定类别、亚类和种类所例示的取代基取代。

术语“任选取代的”理解为意指给定的化学部分(例如，烷基)可(但不要求)键合至其他取代基(例如，杂原子)。例如，任选取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(即，纯烃)。替代地，所述的任选取代的烷基可具有代替一个或多个氢原子的取代基。例如，它可以在沿着该链的任何点处键合至卤素原子、羟基或本文所述的任何其他取代基。因此，术语“任选取代的”意指给定的化学部分具有含有其他官能团的潜力，但不一定具有任何进一步的官能团。应当了解，短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。一般来说，无论前面是否有术语“任选地”，术语“取代的”均意指指定部分的氢基团被指定取代基的基团取代，条件是该取代产生稳定的或化学上可行的化合物。当针对指定的原子使用时，术语“可取代的”意指与该原子连接的是可被取代基取代的氢基团。除非另外指明，否则“任选取代的”基团可在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中存在超过一个可取代位置时，在每个位置处的取代基可相同或不同。本公开所设想的取代基组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些取代基组合。

如本文所用的短语“一个或多个取代基”是指等于1至基于可用键合位点的数目的可能最大取代基数目的数目的取代基，条件是满足上面的稳定性和化学可行性条件。

如本文所用的术语“独立选择的”意指可为单一化合物中的给定变量的多个实例选择相同或不同的值。

冠词“一(a)”和“一(an)”在本公开中用于指一个或超过一个(即，至少一个)冠词语法对象。举例来说，“要素”意指一个要素或超过一个要素。

除非另有说明，否则用于本公开中的术语“和/或”意指“和”或者“或”。

术语“芳基”是指具有1至2个包括诸如苯基、联苯基或萘基的单环或双环基团在内的芳族环的环状芳族烃基。在含有两个芳族环(双环等)的情况下，芳基的芳族环可在单一点处接合(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基可在任一连接点处任选地被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基)取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-C

除非另有特别定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环芳族基团或多环芳族基团，其含有一个或多个选自N、S、P和O的环杂原子，剩余的环原子为C。如本文所定义的杂芳基还意指其中杂原子选自N、S、P和O的双环杂芳族基团。所述芳族基团任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基(dihydrobenzoxanyl)、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ

“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链饱和烃。C

“烯基”是指含有2至12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可以是未共轭的或与另一不饱和基团共轭的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可以是未经取代或经取代的。

“炔基”是指含有2至12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可以是未经取代的或经取代的。

术语“环烷基”意指含有3至18个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基。C

术语“环烯基”意指含有4至18个碳原子的单环非芳族不饱和碳环。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和降冰片烯基。C

术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是指单环或多环的3至24元非芳族环，其含有碳以及选自由氧、磷、氮和硫组成的组的杂原子，并且其中在环碳或杂原子之间不存在共享的离域π电子(芳香性)。杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、二氮杂环庚三烯基(diazepinyl)、托烷基(tropanyl)和高托烷基(homotropanyl)。杂环基或杂环烷基环还可以是稠合或桥接的，例如，可以是双环。杂环基可以为经取代的或未经取代的。

如本文所用的术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团。

术语“羰基”是指由与氧原子双键键合的碳原子构成的官能团。它在本文中可被缩写为“氧代”、C(O)或C＝O。

“螺环”或“螺环的”意指两个环都通过单个原子连接的碳源双环环系。该环可在大小和性质方面不同，或者在大小和性质方面同一。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可与另一个碳环、杂环、芳族环或杂芳族环稠合。C

术语“螺环烯基”意指含有5至12个原子且两个环系均通过单个原子连接并且其中至少一个环含有碳-碳双键的碳双环环系。该环可在大小和性质方面不同，或者在大小和性质方面同一。一个环或两个环都可含有双键。螺环烯基中的环中的一个或两个都可进一步与另一个碳环、杂环、芳族环或杂芳族环稠合。

术语“螺环杂环”、“螺杂环基”或“螺杂环”应理解为意指其中至少一个环是杂环(例如，其中至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)的螺环。螺环杂环可含有5至12个原子，其中至少一个原子是选自N、O、S和P的杂原子。

本公开还包括药物组合物，其包含有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体。

“药学上可接受的盐”是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。代表性药学上可接受的盐包括例如水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐(benzonate)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙(calciumedetate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐(edetate)、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(sethionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。式I化合物可形成也在本公开的范围内的盐。除非另外指明，否则在本文中对式I化合物的提及应理解为包括对其盐的提及。

除非另有说明，否则本文所述化合物的所有互变异构体形式均在本发明的范围内。术语“互变异构体”是指一组具有相同数目和类型的原子、但键连接性不同且彼此处于平衡状态的化合物。“互变异构体”是该组化合物的单一成员。通常，绘制单一互变异构体，但应理解，该单一结构意在表示可能存在的所有可能的互变异构体。非限制性实例包括烯醇-酮互变异构，其中所描绘出的酮被理解为意指烯醇和酮形式两者都是本发明的一部分。

术语“异构体”是指具有相同的组成和分子量但在物理和/或化学性质方面不同的化合物。结构差异可能在于组成(例如，几何异构体)或者在于使偏振光平面旋转的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式I化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以作为外消旋体、外消旋混合物以及作为单独的对映异构体或非对映异构体存在。

术语“立体异构体”是指具有相同数目和类型的原子且在这些原子之间共有相同的键连接性、但在三维结构上不同的一组化合物。术语“立体异构体”是指该组化合物的任何成员。例如，立体异构体可以是对映异构体或非对映异构体。

术语“对映异构体”是指为彼此不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“对映异构体”是指这对立体异构体中的单一成员。术语“外消旋体”是指一对对映异构体的1:1混合物。

术语“非对映异构体”是指不能通过围绕单键旋转进行重叠的一组立体异构体。例如，顺式和反式双键、双环环系上的内取代和外取代以及具有不同相对构型的含有多个立体生成中心的化合物被视为非对映异构体。术语“非对映异构体”是指该组化合物的任何成员。在所呈现的一些实例中，合成途径可产生单一非对映异构体或非对映异构体混合物。在一些情况下，这些非对映异构体是经分离的，而在其他情况下，波浪键用来指示其中构型可变的结构元素。

当与化合物结合使用时，“有效量”是有效治疗或预防如本文所述的受试者的疾病的量。

如本公开中所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指参与将药剂从受试者的一个器官或身体部分运载或转运至另一器官或身体部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。

关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分缓和该病症。

除非另外指明，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病状或疾患，并且可与术语疾病、病状或疾患互换使用。

本公开内容中使用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将所公开的化合物、所公开的化合物的药学上可接受的盐，或组合物直接施用给受试者。

“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、奶牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。

在本发明的第一方面，描述了式I化合物：

和其药学上可接受的盐，其中Z、X

在一个或多个实施方案中，提供了式I-A化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式I-B化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式I-C化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式I-D化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式I-E化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式I-F化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式I-G化合物：

其中Y

在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F或I-G的化合物的一些实施方案中，Y

在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F或I-G的化合物的一些实施方案中，L是键。在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F或I-G的化合物的其他实施方案中，L是-C(O)-。在式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F或I-G的化合物的其他实施方案中，L是–(CR

在一个或多个实施方案中，提供了式II-A-i化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-A-ii化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-B-i化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-B-ii化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-C-i化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-C-ii化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-D-i化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-D-ii化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-E-I化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-E-ii化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-F-i化合物：

其中Y

在一个或多个实施方案中，提供了式II-F-ii化合物：

其中Y

在一些实施方案中，提供了式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、II-A-i、II-A-ii、II-B-i、II-B-ii、II-C-i、II-C-ii、II-D-i、II-D-ii、II-E-i、II-E-ii、II-F-i或II-F-ii的化合物，其中：

R是杂环基，芳基或含有1至5个选自由N、S、P或O组成的组的杂原子的杂芳基，其中每个杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：–OH、卤素、氧代、–NO

R

或者R

或者当R

或者当R

R

R

在一些实施方案中，提供了式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、II-A-i、II-A-ii、II-B-i、II-B-ii、II-C-i、II-C-ii、II-D-i、II-D-ii、II-E-i、II-E-ii、II-F-i或II-F-ii的化合物，其中：

R独立地为含有1至5个选自由N、S、P或O组成的组的杂原子的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：–OH、卤素、氧代、–NO

R

或者R

或者当R

或者当R

R

R

在一些实施方案中，提供了式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、II-A-i、II-A-ii、II-B-i、II-B-ii、II-C-i、II-C-ii、II-D-i、II-D-ii、II-E-i、II-E-ii、II-F-i或II-F-ii的化合物，其中：

R独立地为芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个–OH、卤素、氧代、–NO

R

或者R

或者当R

或者当R

R

R

在一些实施方案中，提供了式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、II-A-i、II-A-ii、II-B-i、II-B-ii、II-C-i、II-C-ii、II-D-i、II-D-ii、II-E-i、II-E-ii、II-F-i或II-F-ii的化合物，其中：

R独立地为苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：–OH、卤素、氧代、–NO

R

或者R

或者当R

或者当R

R

R

在一些实施方案中，提供了式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、II-A-i、II-A-ii、II-B-i、II-B-ii、II-C-i、II-C-ii、II-D-i、II-D-ii、II-E-i、II-E-ii、II-F-i或II-F-ii的化合物，其中：

R是选自以下的基团：

其中R

或者R

或者当R

或者当R

R

R

在一些实施方案中，提供了式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、II-A-i、II-A-ii、II-B-i、II-B-ii、II-C-i、II-C-ii、II-D-i、II-D-ii、II-E-i、II-E-ii、II-F-i或II-F-ii的化合物，其中：

Z是N、C或CH；

当化合价允许时，X

介于

Y

L是键、–(CR

R独立地为–C

R

或者当R

R

p是0或1；

条件是当X

条件是X

条件是所述化合物不为：

在一些实施方案中，提供了式I、I-A、II-A-i或II-A-ii的化合物，其中：

Z是N；

X

介于

Y

L是键；

R是含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个–R

R

或者当R

条件是所述化合物不为：

在一个或多个实施方案中，式I化合物可选自表1中的化合物中的一种：

在一些实施方案中，式I化合物选自由以下组成的组：

在本发明的一些实施方案中，式I化合物是对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物是(S)-对映异构体。在其他实施方案中，所述化合物是(R)-对映异构体。在其他实施方案中，式I化合物可以是(+)对映异构体或(-)对映异构体。

应当理解，本发明包括所有异构体形式，包括其混合物。如果所述化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还意在包括所有互变异构体形式。

使用所公开的化合物的方法

本发明的另一方面涉及治疗有需要的受试者的与HDAC11调节相关的疾病的方法。所述方法涉及向需要治疗与HDAC11调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的式I化合物。在实施方案中，所述疾病可以是但不限于癌症、神经变性疾病、神经发育病症、炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、代谢疾病、血液疾病或心血管疾病。

本公开的另一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与HDAC11调节相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是癌症、神经变性疾病、神经发育病症、炎性或自身免疫性疾病、感染、代谢疾病、血液疾病或心血管疾病。在一些实施方案中，所述化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶。在另一实施方案中，所述化合物抑制锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶。在另一实施方案中，所述化合物抑制HDAC11同工酶锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶。

在另一方面，本公开涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防与HDAC11调节相关的疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述疾病是癌症、神经变性疾病、神经发育病症、炎性或自身免疫性疾病、感染、代谢疾病、血液疾病或心血管疾病。在一些实施方案中，所述化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶。在另一实施方案中，所述化合物抑制锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶。在另一实施方案中，所述化合物抑制HDAC11同工酶锌依赖性组蛋白脱乙酰基酶。

本发明涉及能够调节(例如，抑制)HDAC，特别是HDAC11的活性的组合物。本发明还涉及此类化合物的治疗性用途。

本发明化合物的一种治疗用途是用于治疗增殖性疾病或病症，诸如癌症。癌症可理解为患者体内异常或不受调控的细胞生长并且可包括但不限于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌和白血病，诸如急性髓性白血病和急性淋巴母细胞性白血病。另外的癌症类型包括T-细胞淋巴瘤(例如，皮肤T-细胞淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，治疗增殖性疾病或病症可包括有证据表明外周或肿瘤微环境或三级淋巴结构中的Treg/效应T细胞比率或绝对Treg数目增加，或者T细胞耐受相关基因表达增加的任何癌症。此类增殖性疾病或病症可包括但不限于：任何携带Kras突变体的肿瘤(如例如Zdanov等人,Cancer Immunol Res.2016年4月；4(4):354-65中所述，其内容通过引用以其整体并入本文)；肾癌(例如，肾细胞癌)；肺癌；宫颈癌；前列腺癌；卵巢癌；头颈癌；淋巴瘤；结直肠癌、非小细胞肺癌；乳腺癌(Gobert，M.等人(2009)Cancer Res.69,2000–2009)；和膀胱癌。在一个或多个实施方案中，所述癌症是结肠癌、肺癌、成神经细胞瘤、肝细胞癌或胃癌。

本公开化合物的一种治疗用途是用于治疗神经性疾病或病症或神经变性。神经性病症被理解为神经系统(例如，脑和脊髓)的病症。神经性病症或神经变性疾病包括但不限于癫痫、注意力缺陷病症(ADD)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、亨廷顿氏病(Huntington’s Disease)、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩、特发性震颤、由组织损伤引起的中枢神经系统创伤、氧化应激诱导的神经元或轴突变性、ALS和多发性硬化。

本公开化合物的另一治疗用途是用于治疗神经发育病症。神经发育病症包括但不限于瑞特综合征(Rett syndrome)、智力残疾、智力和发育残疾、自闭症谱系病症、胎儿酒精综合征、发育协调病症、刻板运动病症、图雷特综合征(Tourette syndrome)、大脑性麻痹、脆性X综合征、注意缺陷多动病症和门德尔松综合征(Mendelsohnn’s syndrome)。

本发明化合物的另一治疗用途是还用于治疗炎性疾病或病症。炎症可理解为宿主对初始损伤或感染的应答。炎症症状包括但不限于发红、肿胀、疼痛、发热和功能丧失。炎症可能由诸如IL-1β的促炎细胞因子的上调和FOXP3转录因子的增加表达引起。在一些实施方案中，炎性疾病包括纤维化或纤维化疾病。纤维化疾病的类型包括但不限于肺纤维化或肺部纤维化、肝纤维化；心脏纤维化；纵隔纤维化；腹膜后腔纤维化；骨髓纤维化；皮肤纤维化；以及硬皮病或系统性硬化。

本发明化合物的另一治疗用途是还用于治疗自身免疫性疾病或病症。自身免疫性病症被理解为宿主自身的免疫系统对宿主身体内天然存在的组织和物质应答的病症。自身免疫性疾病可包括但不限于类风湿性关节炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、1型糖尿病、全身性幼年特发性关节炎、炎性肠病、同种异体移植、湿疹、牛皮癣、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性血小板减少、获得性免疫血小板减少、自身免疫性中性粒细胞减少、自身免疫性溶血性贫血、细小病毒B19相关性红细胞再生障碍、获得性抗因子VIII自身免疫、获得性冯·威利布兰德病(acquired von Willebrand disease)、单克隆丙种球蛋白病、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍、戴-布二氏贫血(Diamond-Blackfan anemia)、新生儿溶血病、免疫介导的血小板输注无效(immune mediated-refractoriness to platelettransfusion)、溶血性尿毒症综合征、伊文氏综合征(Evan’s syndrome)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、慢性脱髓鞘多发性神经根性神经病变、副蛋白血性IgM脱髓鞘多神经病变、蓝伯-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、重症肌无力、多灶性运动神经病变、僵人综合征、副肿瘤性脑脊髓炎、具有抗Hu抗体的感觉神经病变(sensory neuropathy with anti-Hu antibodies)、脊髓炎、自身免疫性糖尿病性神经病变、急性特发性神经病变、毒性表皮坏死溶解症、坏疽、肉芽肿、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、白斑、硬皮病、异位性皮炎(atomic dermatitis)、全身弥漫性硬化(systemic anddiffuse sclerosis)、原发性胆汁性肝硬化、乳糜泻、疱疹样皮炎、隐源性肝硬化、反应性关节炎、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thryroditis)、韦格纳肉芽肿病(Wegner’sgranulomoatosis)、显微镜下多动脉炎(micropolyarterits)、丘斯综合征(Churg-Strausssyndrome)、I型和II型自身免疫性多腺综合征、线性IgA病、获得性大疱性表皮松解、结节红斑、妊娠性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、特发性混合型冷球蛋白血症(mixed essentialcryoglobulinemia)、儿童慢性大疱性疾病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture’ssyndrome)、硬化性胆管炎、强直性脊柱炎、黑奇特综合征(Bechet's syndrome)、颞动脉炎、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、自身免疫性荨麻疹和川崎氏病(Kawasaki'sdisease)。

本发明化合物的另一治疗用途是还用于治疗感染性疾病或病症。感染或感染性疾病是由外来病原体的侵入引起的。感染可能由例如细菌、真菌、寄生虫或病毒引起。细菌感染包括但不限于链球菌感染(streptococcus infection)、分枝杆菌感染(mycobacterialinfection)、芽孢杆菌感染(bacillus infection)、沙门氏菌感染(Salmonellainfection)、弧菌感染(Vibrio infection)、螺旋体感染和奈瑟氏球菌感染(Neisseriainfection)。病毒感染包括但不限于疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、西尼罗病毒感染(westNile virus infection)、黄病毒感染、流感病毒感染、鼻病毒感染、乳头瘤病毒感染、副粘病毒感染、副流感病毒感染和逆转录病毒感染。在特定实施方案中，本发明的化合物可用于治疗导致炎性细胞因子爆发(burst)的感染。此类感染的非限制性实例包括埃博拉病毒(Ebola)和其他引起病毒性出血热的病毒以及疟疾。在一些实施方案中，寄生虫感染是疟疾感染。

本发明化合物的再一治疗用途是还用于预防和/或治疗移植排斥。被移植的组织包括(但不限于)诸如肾脏、肝脏、心脏、肺的完整器官；器官组成部分，诸如皮肤移植物和眼角膜；和细胞悬浮液，诸如骨髓细胞和从骨髓或循环血液以及全血输血选择和扩增的细胞的培养物。

本发明化合物的另一治疗用途是用于治疗和/或预防变态反应和与变态反应相关的不想要的免疫应答。变态反应和相关病状的非限制性列表包括：花粉变态反应(如日本雪松花粉)、霉菌变态反应、食物变态反应(包括但不限于花生、树坚果、乳、大豆、谷蛋白和蛋变态反应)、动物变态反应(如对狗、猫、兔的变态反应)、尘螨变态反应、特应性皮炎、变应性鼻炎、变应性耳炎、变应性哮喘、干眼、眼变态反应、变应性荨麻疹、接触性皮炎、过敏反应、嗜酸细胞性食管炎。

本发明化合物的再一治疗用途是还用于治疗代谢疾病或病症。代谢疾病可表征为受试者储存能量的方式的异常。代谢疾病包括但不限于代谢综合征、糖尿病、肥胖症、高血压、非酒精性脂肪性肝病和心力衰竭。

本发明化合物的再一治疗用途是还用于治疗血液病症。血液疾病主要影响血液。血液病症可包括但不限于贫血、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。

本发明化合物的再一治疗用途是还用于治疗心血管疾病或病症。心血管疾病影响患者的心脏和血管。示例性病状包括但不限于心血管应激、压力超负荷、慢性缺血、梗塞再灌注损伤、高血压、脑动脉闭塞后的脑梗塞、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、心脏肥大、心律失常、中风和心力衰竭。

所公开的化合物的施用可经由用于治疗剂的任何施用方式实现。这些施用模式包括全身或局部施用，诸如经口、鼻、胃肠外、透皮、皮下、阴道、颊、直肠或局部施用模式。

取决于预期施用模式，所公开的组合物可呈固体、半固体或液体剂型，诸如，例如，可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、延时释放型胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时呈单位剂量的形式且与常规的药学实践一致。同样，它们还可以以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，全部使用药学领域技术人员所熟知的形式。

例示性药物组合物是包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的片剂和明胶胶囊，所述载体为诸如a)稀释剂，例如，纯化水、甘油三酯油(诸如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油诸如EPA或DHA，或它们的酯或甘油三酯或它们的混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、糖精钠、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，硅石、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂来说，还有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的胶(诸如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯基吡咯烷酮(如果期望)；d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强所述化合物吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基环糊精、PEG400、PEG200。

液体，特别是可注射的组合物可例如通过溶解、分散等制备。例如，将所公开的化合物溶解于药学上可接受的溶剂(诸如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中或者与所述药学上可接受的溶剂(诸如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)混合，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。诸如白蛋白、乳糜微粒颗粒或血清蛋白质的蛋白质可用于增溶所公开的化合物。

所公开的化合物还可被配制成栓剂，其可使用聚亚烷基二醇(诸如丙二醇)作为载体由脂肪乳液或悬浮液来制备。

所公开的化合物还可以脂质体递送系统(诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式施用。脂质体可由包括胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱在内的多种磷脂形成。在一些实施方案中，脂质组分的膜与药物的水溶液水合以形成包封药物的脂质层，如美国专利号5,262,564中所述。

所公开的化合物还可通过使用单克隆抗体作为与所公开的化合物偶联的单独的载体来递送。所公开的化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物偶联，所述可生物降解聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不共价结合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。

胃肠外可注射施用一般用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。可注射剂可以常规形式制备为液体溶液或悬浮液或适于在注射前溶解于液体中的固体形式。

本发明的另一方面涉及包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。

可分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备组合物，并且本发明药物组合物可含有按重量或体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所公开的化合物。

根据多种因素选择利用所公开的化合物的给药方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗病状的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及所采用的特定的公开的化合物。本领域具有普通技术的医师或兽医可容易地确定和开具预防、对抗或遏制所述病状进展所需的药物的有效量。

当针对所指示的效果使用时，所公开的化合物的有效剂量量在治疗所述病状所需的所公开的化合物的约0.5mg至约5000mg范围内。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg或在该剂量清单中从一个量到另一个量的范围内的所公开的化合物。在一个实施方案中，所述组合物呈可刻痕的片剂形式。

不希望受任何特定理论的束缚，本发明的化合物可通过经由结合至该化合物的芳族环的异羟肟酸基团与蛋白质活性位点中的锌(Zn

合成所公开的化合物的方法

本发明的化合物可通过包括标准化学法在内的多种方法制得。下文给出的方案中描绘了适合的合成途径。

式I化合物可通过有机合成领域内已知的、部分地如下面的合成方案和实施例中所述的方法来制备。在下文所述的方案中，众所周知，根据一般原理或化学过程，必要时可采用针对敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版,Wiley,NewYork1999)对保护基进行操控。在化合物合成的方便阶段，使用本领域技术人员显而易见的方法去除这些基团。选择过程以及反应条件和它们的执行顺序应与式I化合物的制备一致。

本领域技术人员将认识到式I化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指明)，并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括单个的对映异构体和/或非对映异构体。当期望化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，它可通过立体有择合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可通过本领域已知的任何适合方法实现。参见例如“Stereochemistryof Organic Compounds”,E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)。

本文所述的化合物可由市售起始材料制得或使用已知的有机工艺、无机工艺和/或酶促工艺合成。

本发明的化合物可以通过有机合成领域技术人员熟知的许多方式制备。举例来说，式I化合物可使用下述方法，连同合成有机化学领域已知的合成方法，或如本领域技术人员所理解的其变化形式来合成。这些方法包括但不限于下面描述的那些方法。

一般方案

方案1

其中L和R如式(I)中所定义。

使用市售起始原料(诸如吲哚啉1)制备本发明化合物的一般方式概述于方案1中。异吲哚啉1的胺保护可通过使用标准条件和保护基团(诸如叔丁基氧基(t-BOC)、苄氧羰基(carbozylozy)(Cbz)、苄基(Bn)或苯甲酰(bz)基团)来实现。然后经由金属催化羧化，使用诸如钯或铜的金属将受保护的异吲哚啉2羧化，得到化合物3。化合物3随后的胺脱保护将得到游离的异吲哚啉羧酸酯4。所得到的游离异吲哚啉羧酸酯4可在标准条件下进一步烷基化、芳基化、酰化或磺化以得到中间体5。中间体5与羟胺的最终缩合一般将得到式I化合物。

方案2

其中R

制备式I化合物的另一种一般方式概述于方案2中。一般将前体6卤化以形成化合物7。化合物7的后续胺化和环化将得到异吲哚啉酮8。进一步任选地对异吲哚啉酮8进行烷基化、芳基化、酰化、胺化或磺化，得到中间体9，之后对羰基进行化学选择性还原从而得到异吲哚啉10。然后使用诸如钯或铜的金属经由金属催化的羧化将异吲哚啉10羧化。受保护的异吲哚啉羧酸酯11的随后脱保护将得到游离的异吲哚啉羧酸酯12。所得到的游离异吲哚啉羧酸酯12可在标准条件下进一步烷基化、芳基化、酰化或磺化以得到中间体13。中间体13与羟胺的最终缩合通常将得到式I化合物。

通过以下实施例进一步举例说明本公开，这些实施例不应被解释为将本公开在范围或精神上限制于本文所述的具体程序。应当理解，提供实施例是为了举例说明某些实施方案，并不意在由此限制本公开的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可采取本领域技术人员可想到的各种其他实施方案、修改和其等同物。

本发明包括许多与其他HDAC酶抑制剂(例如，HDAC11)相比独特的特征和优势。例如，本发明的特征在于式I的一类独特的小分子治疗剂。该化合物是使用HDAC配体-蛋白质复合物的晶体结构信息以及先进的计算化学工具设计的。这些技术使得新化学支架得以开发，所述支架经过反复完善以优化已知效力所需的配体和受体之间的关键识别特征。

缩写列表

ACN 乙腈

AcOH 乙酸

AIBN 2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)

CH

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷(dichloromethane)或亚甲基氯(methylene chloride)

DEA N,N-二乙胺

DIEA N,N-二异丙基乙胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DMTMM 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物

dppf 双(二苯基膦基)二茂铁

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FA 甲酸

h 小时

HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基-异脲鎓六氟磷酸盐

HBr 溴化氢

HCl 氯化氢

HPLC 高效液相色谱

LC/MS 液相色谱/质谱

LiOH 氢氧化锂

K

MeOH 甲醇

MS 质谱

NaOH 氢氧化钠

Na

NH

NMM 4-甲基吗啉

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

Pd

Pd(dppf)Cl

PMB 对甲氧基苄基

PPh

rt 室温

RuPhos 2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯

RuPhos 2G 氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)，

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

XantPhos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨

XPhos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯

XPhos 2G 氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)

XPhos 3G 甲烷磺酸根合(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)二氯甲烷加合物

除非另有说明，否则所有材料均从商业供应商处获得，且不进一步纯化即使用。无水溶剂从Sigma-Aldrich(Milwaukee,WI)获得并直接使用。所有涉及空气敏感试剂或水分敏感试剂的反应均在氮气气氛下进行。

除非另有说明，否则使用以下仪器中的任一种来测量质量触发的HPLC纯化和/或纯度和低分辨率质谱数据：(1)Waters Acquity超高效液相色谱(UPLC)系统(具有样品组织器(Sample Organizer)和Waters Micromass ZQ质谱仪的Waters Acquity UPLC)，其具有220nm下的UV检测和低共振电喷雾正离子模式(ESI)(柱：Acquity UPLC BEH C

除非另有说明，否则在以下中的任一者上获得质子核磁共振(NMR)谱：(1)在400MHz下的Bruker BBFO ASCEND

中间体1. 1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

步骤1：2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯

将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M,于乙醚中,200mL,400mmol)添加至2-溴-6-甲基苯甲酸(21.4g,99.51mmol)于甲醇(100mL)和甲苯(300mL)中的10℃溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱)纯化，得到呈无色油状物的2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(15g,66％)。MS:(EI,m/z):228。

步骤2：2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯

将N-溴琥珀酰亚胺(10.42g,58.55mmol)和过氧化苯甲酰(1.4g,5.46mmol,0.10当量)添加至2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(13.4g,58.5mmol)于四氯化碳(350mL)中的溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水浴将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤，并将滤液用500mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯(18g,100％)。

步骤3：7-溴-2-(4-甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮

将2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯(18.0g,58.5mmol)、对甲氧基苄基胺(8.1g,59.05mmol)和三乙胺(12.25mL,87.95mmol)于甲醇(700mL)中的溶液在80℃下搅拌4h。将所得混合物用水浴冷却至室温并在真空下浓缩。然后通过添加500mL水将混合物物淬灭。将所得溶液用2×500mL二氯甲烷萃取，用1000mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱)纯化，得到呈黄色固体的7-溴-2-(4-甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮(7.1g,37％)。MS:(ES,m/z):332[M+H]

步骤4：7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮

将氢化钠(60％于矿物油中的分散体,7.44g,310.00mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液置于500mL的3颈圆底烧瓶中并且用惰性氮气氛吹扫并维持。之后逐滴添加7-溴-2-(4-甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮(8.82g,26.55mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌3h。在搅拌下逐滴添加碘甲烷(15.1g,106.34mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应物缓慢倾倒至1000mL水/冰中。将所得溶液用2×300mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将所得混合物用1×500mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱)纯化，得到呈无色油状物的7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(5.8g,61％)。MS:(ES,m/z):360[M+H]

步骤5：4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基异吲哚啉

向500mL密封管中装入7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(5.8g,16.10mmol)和硼烷-THF络合物(1.0M,200mL,200mmol)，并将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用水浴冷却至室温并转移至1000mL的3颈圆底烧瓶中。将反应混合物通过添加300mL甲醇来淬灭并在80℃下搅拌3h。将所得混合物用水浴冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱)纯化，得到呈黄色液体的4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基异吲哚啉(4.6g,83％)。MS:(ES,m/z):346[M+H]

步骤6：2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

向250mL压力罐反应器中装入4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基异吲哚啉(4.5g,13.00mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(2.13g,2.6mmol)、三乙胺(5.42mL,38.94mmol)于甲醇(60mL)中的溶液。引入二氧化碳气体(60大气压)，并将所得溶液在130℃下搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(2g,47％)。MS:(ES,m/z):326[M+H]

步骤7：1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将氢气引入到2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(4g,12.29mmol)、碳载氢氧化钯(1.2g)和浓HCl(4mL)于甲醇(500mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。添加碳酸钾溶液(10％水溶液,50mL)，并将所得溶液用2×50mL二氯甲烷萃取，用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈浅黄色固体的1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(2g)，将其不纯化即使用。MS:(ES,m/z):206[M+H]

中间体2.异吲哚啉-4-羧酸乙酯

步骤1：4-溴异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯

将4-溴异吲哚啉盐酸盐(8.00g,34.33mmol)于二氯甲烷(20mL)和三乙胺(14.3mL,103.0mmol)中的溶液冷却至0℃，然后添加二碳酸二叔丁酯(15.0g,68.73mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加50mL水来淬灭。将所得溶液用3×50mL二氯甲烷萃取，用1×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱)纯化，得到呈白色固体的4-溴异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯(9g,75％)。MS:(ESI,m/z):242[M-t-Bu+H]+

步骤2：异吲哚啉-2,4-二羧酸2-(叔丁)酯4-乙酯

将二氧化碳(g,60大气压)引入含有4-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(2.00g,6.71mmol)、三乙胺(2.80mL,20.1mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(820mg,1.12mmol)于乙醇(50mL)中的溶液的100mL压力罐反应器中。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。将反应物在真空下浓缩，然后通过添加50mL水来淬灭。将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，用100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的异吲哚啉-2,4-二羧酸2-(叔丁)酯4-乙酯(1.67g,85％)。MS:(ESI,m/z):292[M+H]+

步骤3：异吲哚啉-4-羧酸乙酯盐酸盐

将2,3-二氢-1H-异吲哚-2,4-二羧酸2-(叔丁)酯4-乙酯(1.67g,5.73mmol)于HCl(2M,于1,4-二噁烷中,10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，得到呈灰色固体的异吲哚啉-4-羧酸乙酯盐酸盐(1.42g)，将其不纯化即使用。MS:(ESI,m/z):192[M-HCl+H]+

中间体3. 2-氯-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑

步骤1：2-溴-5-(三氟甲基)环己-1-酮

将溴(3.2g,20.02mmol)逐滴添加至3-(三氟甲基)环己-1-酮(3g,18.06mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌3h。然后通过添加200mL水将反应物淬灭。将所得溶液用2×200mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将所得混合物用200mL 1M碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用200mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈无色油状物的2-溴-5-(三氟甲基)环己-1-酮(4.7g)，将其不纯化即使用。MS:(ESI,m/z):245[M+H]

步骤2. 5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将2-溴-5-(三氟甲基)环己-1-酮(4.70g,19.18mmol)、脲(3.47g,57.8mmol)、乙酸铵(4.60g,59.7mmol)和乙酸(3.4mL,60mmol)于水(100mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。用水/冰浴将反应混合物冷却至室温。将固体通过过滤收集并干燥，得到呈黄色固体的5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1.4g)，将其不纯化即使用。MS:(ESI,m/z):207[M+H]

步骤3. 2-氯-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑

将5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(500mg,2.43mmol)于三氯氧化磷(5mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。然后将反应物倾倒至20mL水中。用2M碳酸钠水溶液将溶液的pH值调整至8。将所得混合物用3×20mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将所得混合物用20mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱)纯化，得到呈棕色油状物的2-氯-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑(300mg,55％)。MS:(ESI,m/z):225[M+H]

实施例1-1.N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将2-氯-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑(200mg,0.89mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯盐酸盐(95mg,0.446mmol)、氯化氢水溶液(6M,0.05mL)于丁-1-醇(3mL)中的溶液在170℃下用微波辐射辐照1h。然后通过添加20mL水将反应物淬灭。将所得溶液用3×20mL二氯甲烷萃取，用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱)纯化，得到呈灰色固体的2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(107mg,66％)MS:(ESI,m/z):366[M+H]

步骤2.N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

向10mL密封管中装入2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸酯(100mg,0.27mmol)、羟胺溶液(50％于水中,1.0mL,16.2mmol)、氢氧化钠水溶液(1.0M,0.55mL,0.55mmol)、四氢呋喃(4.0mL)和甲醇(1.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h并浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：X Bridge C18，19×150mm，5μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN；流动速率：20mL/min；梯度：在10min内，30％B至70％B；254nm。将收集的级分浓缩，得到呈灰白色固体的N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(32mg,32％)。

根据上文针对N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例2-1.(R)-N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

步骤1.(R)-和(S)-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯

向30mL密封管中装入2-氯-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-1,3-苯并二唑(453mg,2.02mmol)、丁-1-醇(10mL)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(680mg,2.99mmol)和氯化氢水溶液(6M,0.05mL)。将反应混合物在170℃下用微波辐射辐照1.5h。然后通过添加30mL水将反应物淬灭。将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取并将有机层合并。将所得混合物用1×50mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用氯仿/甲醇(1:10)洗脱)纯化，得到304mg外消旋化合物。将该材料进一步通过手性-制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，ChiralPak IB4.6×250mm，5μmHPLC手性-A(IB)001IB00CE-LA026；流动相，己烷(0.1％DEA)：EtOH＝90:10；流动速率：1mL/min，RT1：1.94，RT2:2.67，检测器，254nm。收集第一洗脱异构体(Rt＝1.94min.)并在真空下浓缩，得到呈黄色固体的(R)-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(101mg,13％)。MS:(ESI,m/z):366[M+H]+。初步指定绝对立体化学。

将第二洗脱异构体(Rt＝2.67min.)收集并浓缩，得到呈浅黄色固体的(S)-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(96mg,13％)。MS:(ESI,m/z):366[M+H]+。初步指定绝对立体化学。

步骤2.(R)-N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

将(R)-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(100mg,0.26mmol)、羟胺(50wt％于水中,2.8mL,42.2mmol)、1M氢氧化钠水溶液(1.05mL,1.05mmol)、THF(4.0mL)和甲醇(1.0mL)的溶液在室温下搅拌2h。将混合物冷却至0℃，并用HCl水溶液(6.0M)将溶液的pH调整至6。将所得混合物在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：(柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相：水(含0.1％FA)和ACN(在9min内，5.0％ACN直至30.0％)；检测器：UV 254 220nm。将收集的级分浓缩，然后与1mL 2M HCl溶液一起冻干，得到呈灰白色固体的(R)-N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐(14.4mg,14％)。1H-NMR(DMSO,400MHz),δ(ppm):12.54(s,2H),11.31(s,1H),9.10(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.48-7.43(t,J＝7.5Hz,1H),5.02(s,2H),4.80(s,2H),2.86-2.71(m,2H),2.60-2.59(d,J＝3Hz,3H),2.15-2.07(t,J＝13.2Hz,1H),1.77-1.63(m,1H)。MS:(ESI,m/z):367[M-HCl+H]+。初步指定绝对立体化学。

实施例2-2.(S)-N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

根据上文针对(R)-N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐所概述的程序，由(S)-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(100mg,0.25mmol)制备(S)-N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐，得到3.3mg(3％)灰白色固体。1H-NMR(DMSO,400MHz),δ(ppm):12.05(s,2H),11.33(s,1H),9.12(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.50-7.45(t,J＝7.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.81(s,2H),2.87-2.84(d,J＝9.6Hz,1H),2.79-2.72(t,J＝15.3Hz,1H),2.60-2.58(d,J＝6.3Hz,3H),2.16-2.13(d,J＝10.8Hz,1H),1.75-1.66(m,1H)。MS:(ESI,m/z):367[M+H-HCl]+。初步指定绝对立体化学。

实施例3-1.N-羟基-2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰

步骤1. 3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇

将吡啶-3,4-二胺(1.00g,9.16mmol)、二硫化碳(14.00g,183.9mmol)和氢氧化钾(1.56g,27.8mmol)于乙醇(25mL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。将所得溶液用50mL水稀释，并且用6M HCl水溶液将溶液的pH值调整至6。将固体通过过滤收集并干燥，得到呈灰白色固体的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇(500mg)，将其不纯化即使用。MS:(ESI,m/z):152[M+H]

步骤2. 2-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶

将溴(837mg,5.24mmol)添加至3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇(400mg,2.65mmol)于HBr/AcOH(30mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用100mL水稀释。用2M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调整至5。将所得溶液用100mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，得到呈黄色固体的2-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(250mg,48％)。MS:(ESI,m/z):198[M+H]

步骤3. 2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯

向10mL微波管中装入2-溴-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(130mg,0.66mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(150mg,0.66mmol)和HCl(6M,1滴)于丁-1-醇(4mL)中的溶液。将反应混合物在160℃下用微波辐射辐照30min。将所得溶液用15mL水稀释并用3×15mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色油状物的2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(90mg,44％)。MS:(ESI,m/z):309[M+H]

步骤4.N-羟基-2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(90mg,0.29mmol)、羟胺(50wt％于水中,0.6mL,17.4mmol)、1M氢氧化钠水溶液(0.58mL,0.58mmol)、THF(4.0mL)和甲醇(1.0mL)的溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件(WatersI)下纯化：：柱：SunFire制备型C18，5um，19×100mm；流动相：水(0.05％NH

实施例4-1.N-羟基-2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

向10mL密封管装入2-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(72mg,0.47mmol)、正丁醇(3mL)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯盐酸盐(100mg,0.47mmol)和6M HCl水溶液(1滴)。将反应混合物在180℃下用微波辐射辐照90min。然后通过添加30mL水将反应物淬灭。将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，用2×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(1:10)洗脱)纯化，得到呈黄色固体的2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(50mg,36％)标题化合物。MS:(ESI,m/z):295[M+H]

步骤2.N-羟基-2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中，674mg,10.2mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.34mL,0.34mmol)添加至2-[3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(50mg,0.17mmol)于甲醇:THF(1:4,2mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4h，并滤出固体。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件(Waters III：柱：X Bridge RP18，19×150mm，5μm；流动相A：水/0.05％NH

实施例5-1.N-羟基-2-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

步骤1.噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇

将2-氨基吡啶-3-醇(3.00g,27.24mmol)、二硫化碳(41.45g,544.8mmol)和氢氧化钾(5.40g,96.24mmol)于乙醇(50mL)中的溶液在90℃下搅拌2h。然后通过添加150mL水将反应物淬灭。用3×150mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用6M HCl水溶液将合并的水层的pH值调整至6，然后用3×150mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并且经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈红色固体的噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(3.0g,71％)。MS:(ESI,m/z):153[M+H]

步骤2. 2-[[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸酯

向用惰性氮气氛吹扫且维持的10mL微波管中装入噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(142mg,0.93mmol)和2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯盐酸盐(100mg,0.47mmol)于NMP(5mL)中的溶液。将反应混合物在160℃下用微波辐射辐照30min，然后用15mL水稀释。将所得溶液用3×15mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用50％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈灰色固体的2-[[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸酯(60mg,43％)。MS:(ESI,m/z):296[M+H]

步骤3.N-羟基-2-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

将羟胺(50％于水中,0.40mL,6.0mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.40mL,0.40mmol)添加至2-[[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(60mg,0.20mmol)于THF:MeOH(4:1,3mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Xbridge RP18 5μm，19×150mm；流动相，水(0.05％FA)和MeCN(在7min内，5％CH

根据上文针对N-羟基-2-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐所述的程序制备以下化合物。

实施例6-1.N-羟基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

步骤1.噁唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇

将3-氨基吡啶-4-醇(2g,18.16mmol)、氢氧化钾(3.6g,64.16mmol)和二硫化碳(27.4g,360mmol)于乙醇(20mL)中的溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。然后通过添加50mL水将反应物淬灭。用6M HCl水溶液将溶液的pH值调整至7。将所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈棕色固体的噁唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇(1g,36％)。MS:(ESI,m/z):153[M+H]

步骤2. 2-(甲硫基)噁唑并[4,5-c]吡啶

将噁唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇(300mg,1.97mmol)、碳酸钾(276mg,2.00mmol)和碘甲烷(273mg,1.20当量)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在室温下搅拌2h。然后通过添加10mL水将反应物淬灭。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到呈黄色固体的2-(甲硫基)噁唑并[4,5-c]吡啶(250mg,76％)。MS:(ESI,m/z):167[M+H]

步骤3. 2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯

将2-(甲硫基)噁唑并[4,5-c]吡啶(60mg,0.36mmol)和2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(40mg,0.18mmol)于NMP(2mL)中的溶液在160℃下用微波辐射辐照2h。然后通过添加10mL水将反应物淬灭。将所得溶液用3×10mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由制备型TLC(用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈棕色固体的2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(30mg,27％)。MS:(ESI,m/z):310[M+H]

步骤4.N-羟基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

将羟胺(50％于水中,0.37mL,6.0mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.10mL,0.10mmol)添加至2-[[1,3]噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯(30mg,0.10mmol)于THF:MeOH(4:1,3mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件(X-Bridge)下纯化：柱：RP18 19×150；流动相，A：0.05％FA，B：ACN 8-30/8min；检测器，254nm。将收集的级分与1mL 2M HCl水溶液一起冻干，得到呈灰白色固体的N-羟基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐(7.7mg,24％)。

根据上文针对N-羟基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐所述的程序制备以下化合物。

实施例7-1.N-羟基-2-(喹唑啉-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1：2-(喹唑啉-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯

将2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(91.7mg,0.40mmol)、2-氯喹唑啉(60mg,0.36mmol)和6M HCl水溶液(1滴)于正丁醇(3mL)中的溶液在170℃下用微波辐射辐照1h。然后通过添加10mL水将反应物淬灭。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用1×10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的2-(喹唑啉-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯(92mg,79％)。MS:(ESI,m/z):320[M+H]

步骤2：N-羟基-2-(喹唑啉-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.1mL,17.3mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.58mL,0.58mmol)添加至2-(喹唑啉-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯(92mg,0.29mmol)于THF:MeOH(4:1,5mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：SunFire制备型C18，5μm，19×100mm；流动相，水(0.1％FA)和CH

根据上文针对N-羟基-2-(喹唑啉-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物：

实施例8-1.N-羟基-2-(1,5-萘啶-3-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(1,5-萘啶-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯

将2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(80mg,0.35mmol)、3-溴-1,5-萘啶(144mg,0.69mmol)、Pd

步骤2.N-羟基-2-(1,5-萘啶-3-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.3mL,20.7mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.69mL,0.69mmol)添加至2-(1,5-萘啶-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯(110mg,0.34mmol)于THF:MeOH(4:1,5mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：SunFire制备型C18，5μm，19×150mm；流动相，水(0.1％FA)和CH

实施例9-1. 2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-N-羟基异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

步骤1. 7-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-羧酸叔丁酯

将7-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(600mg,2.80mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.82g,8.33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(203mg,1.66mmol)于吡啶(5mL)中的溶液在90℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:10乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的7-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-羧酸叔丁酯(440mg,50％)。

步骤2. 7-[4-(乙氧基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-羧酸叔丁酯

7-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-羧酸叔丁酯(440mg,1.40mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(159.7mg,0.70mmol)、Pd

步骤3. 2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯

将7-[4-(乙氧基羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-羧酸叔丁酯(210mg,0.49mmol)和三氟乙酸(0.5mL)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌1h，然后在真空下浓缩。添加水(20mL)，并且用2M碳酸钾溶液将溶液的pH值调整至8。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱)纯化，得到呈绿色固体的2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯(80mg,50％)。MS:(ESI,m/z):325[M+H]

步骤4. 2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.90mL,14.7mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.25mL,0.25mmol)添加至2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯(40mg,0.12mmol)于THF:MeOH(4:1,5mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。用6M HCl水溶液将溶液的pH值调整至3。将所得混合物在真空下浓缩并用10mL四氢呋喃稀释，并且通过过滤去除固体。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge BEH C18 OBD制备型柱，5μm，19mm×250mm；流动相，水(含0.05％TFA)和ACN(在10min内，10.0％ACN直至25.0％)；检测器，uv 254nm和220nm。将收集的级分冻干，得到呈棕色固体的2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺(2.9mg,7％)。

根据上文针对2-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例10-1.N-羟基-2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯

将2-溴-[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶(285mg,1.33mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(100mg,0.44mmol)、RuPhos 2G(51mg,0.044mmol)、RuPhos(32mg,0.044mmol)、碳酸铯(645mg,1.98mmol)于甲苯(5mL)中的溶液在油浴中在100℃下搅拌过夜。将残余物溶解于20mL二氯甲烷-甲醇(10:1)中，滤出固体，并将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(99:1)洗脱)纯化，得到呈橙色固体的2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(150mg)。MS:(ESI,m/z):326[M+H]

步骤2.N-羟基-2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,2.2mL,36.3mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.62mL,0.62mmol)添加至2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(100mg,0.31mmol)于THF:MeOH(4:1,3mL)中的溶液中。将所得溶液在油浴中在25℃下搅拌3h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相，含10mmolNH

实施例11-1.N-羟基-2-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1：5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-硫醇

将2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(5.0g,20.8mmol)和O-乙基二硫代碳酸钾(potassiumO-ethyl carbonodithioate)(4.69g,29.26mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液在油浴中在130℃下搅拌过夜。然后通过添加100mL水将反应物淬灭。用2M HCl水溶液将溶液的pH值调整至6。将固体通过过滤收集并通过空气干燥，得到呈棕色固体的5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-硫醇(3.0g,61％)。MS:(ESI,m/z):234[M-H]

步骤2：2-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑

将溴(3.4g,21.3mmol)添加至5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-硫醇(5g,21.25mmol)于溴化氢(40％于乙酸中,30mL)中的5-10℃溶液中。将所得溶液在10℃下搅拌1.5h，然后通过添加15mL冰水来淬灭。用2M NaOH水溶液将溶液的pH值调整至5。将所得溶液用3×100mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到呈红色固体的2-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(2.1g,35％)。MS:(ESI,m/z):282[M+H]

步骤3：2-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯

将22-溴-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(350mg,1.24mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(189mg,0.83mmol)和6M HCl水溶液(1滴)于n-BuOH(3mL)中的溶液在170℃下用微波辐射辐照1h。然后通过添加15mL水将反应物淬灭。将所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱)纯化，得到呈灰色固体的乙基2-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-4-(80mg,25％)。MS:(ESI,m/z):393[M+H]

步骤4：N-羟基-2-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.30mL,21.2mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.36mL,0.36mmol)添加至2-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯(70mg,0.18mmol)于THF:MeOH(4:1,4mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。用6M HCl水溶液将溶液的pH值调整至6。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相A：水(含0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：20mL/min；梯度：在10min内，30％B至41％B；254nm和220nm。这得到呈白色固体的N-羟基-2-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(13mg,19％)。

实施例12-1.N-羟基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1：5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮

将1,1′-羰基二咪唑(2.39g,14.7mmol)添加至4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(2.0g,11.35mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩，然后用50mL乙酸乙酯稀释。将所得溶液用2×50mL水洗涤，并且将有机相分离并经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到呈浅棕色固体的5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(2.867g)。MS:(ESI,m/z):203[M+H]

步骤2：2-氯-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑

将5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(500mg,2.47mmol)和三氯化磷酰(5mL)的溶液在油浴中在105℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩，然后溶解于20mL水中。用2M碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整至8。将所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用2×30mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色固体的2-氯-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(429mg,79％)。MS:(ESI,m/z):221[M+H]

步骤3. 2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将2-氯-6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(200mg,0.91mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯盐酸盐(387mg,1.81mmol)、碳酸钾(624mg,4.51mmol)和溴化铜(I)(130mg,0.91mmol)于丙-2-醇(10mL)中的溶液在110℃下搅拌17h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱)纯化，得到呈橙色固体的2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(37mg,11％)。MS:(ESI,m/z):362[M+H]

步骤4.N-羟基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.20mL,3.0mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.20mL,0.20mmol)添加至2-[6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(37mg,0.10mmol)于THF:MeOH(4:1,1.5mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Sunfire C18，5um，19×150mm；流动相：水(含0.05％TFA)和ACN(在6min内，5％ACN直至42％)；流动速率：25ml/min；检测器：254，220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的N-羟基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(17.7mg,48％)。

实施例13-1.N-羟基-2-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯

将N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酸亚胺逐份添加至4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶二盐酸盐(530mg,2.70mmol)和碳酸氢钠(625.4mg,7.44mmol)于1,4-二噁烷/水(1:1,20mL)中的0℃溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾倒至50mL水中，并用2×50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈无色油状物的6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(440mg,63％)。MS:(ESI,m/z):258[M+H]

步骤2. 2-溴-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯

将N-溴琥珀酰亚胺(305mg,1.71mmol)逐份添加至6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(440mg,1.71mmol)于四氢呋喃(20mL)中的0℃溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4h，并将反应混合物倾倒至50mL水中。将混合物用2×50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈无色油状物的2-溴-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(160mg,28％)。MS:(ESI,m/z):336[M+H]

步骤3. 2-(4-(乙氧基羰基)异吲哚啉-2-基)-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯

将2-溴-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(200mg,0.59mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(135.7mg,0.60mmol)和6M HCl水溶液(1滴)于正丁醇(4mL)中的溶液在170℃下用微波辐射辐照1h。将反应混合物冷却至室温，然后逐滴添加至20mL1M碳酸氢钠水溶液中。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机相用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈棕色固体的2-(4-(乙氧基羰基)异吲哚啉-2-基)-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(120mg,45％)。MS:(ESI,m/z):433[M+H]

步骤4. 2-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯

将氢气引入2-(4-(乙氧基羰基)异吲哚啉-2-基)-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(120mg,0.27mmol)和10％碳载钯(20mg)于乙醇(10mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后过滤。将滤液在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的2-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(29mg,36％)。MS:(ESI,m/z):299[M+H]

步骤5.N-羟基-2-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.34mL,5.57mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.19mL,0.19mmol)添加至2-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(29mg,0.09mmol)于THF:MeOH(4:1,2.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：T3 C18，19×150mm，5um；流动相，水(含0.05％NH

实施例14-1. 2-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-羟基异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

步骤1. 2-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯

将乙酰氯(22.5mg,0.29mmol)添加至2-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(60mg,0.19mmol)于二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液中并将所得溶液在室温下搅拌1h。将所得混合物用20mL水稀释并用2×15mL二氯甲烷萃取。将合并的有机相用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的2-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(56mg,82％)。MS:(ESI,m/z):355[M+H]

步骤2. 5-乙酰基-2-(4-(乙氧基羰基)异吲哚啉-2-基)-4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-3-羧酸叔丁酯

将2-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(100mg,0.28mmol)、二碳酸二叔丁酯(123mg,0.56mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(6.8mg,0.06mmol)和三乙胺(0.12mL,0.84mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的5-乙酰基-2-(4-(乙氧基羰基)异吲哚啉-2-基)-4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-3-羧酸叔丁酯(55mg,43％)。MS:(ESI,m/z):455[M+H]

步骤3. 2-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-羟基异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

将羟胺(50％于水中,0.44mL,7.25mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.24mL,0.24mmol)添加至5-乙酰基-2-(4-(乙氧基羰基)异吲哚啉-2-基)-4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-3-羧酸叔丁酯(55mg,0.12mmol)于THF:MeOH(4:1,4.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1h。用6M HCl水溶液将溶液的pH值调整至6，并且将所得混合物在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Xbridge RPC18，19×150mm，5μm；流动相，水(0.05％FA)和CH

实施例15-1. 2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羟基异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(苯并[d]噁唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯

将2-氯-1,3-苯并噁唑(202mg,1.32mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(200mg,0.88mmol)和三乙胺(0.37mL,2.64mmol)于乙腈(8mL)中的溶液在85℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用5:1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰色固体的2-(苯并[d]噁唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(242mg,89％)。MS:(ESI,m/z):309[M+H]

步骤2. 2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羟基异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,2.86mL,46.6mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.78mL,0.78mmol)添加至2-(苯并[d]噁唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(120mg,0.39mmol)于THF:MeOH(4:1,10.0mL)中的溶液中。将所得溶液在30℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下部分浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：SunFire制备型C18OBD柱，5um，19×150mm；流动相：水(含0.1％FA)和ACN(在8min内，5.0％ACN直至75.0％)；检测器，UV 254nm和220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羟基异吲哚啉-4-羧酰胺(33mg,29％)。

实施例16-1.N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-溴-4-(三氟甲基)环己酮

将溴(4.99g,31.2mmol)逐份添加至4-(三氟甲基)环己酮(5.18g,31.18mmol)于乙醚(80mL)中的0℃溶液中。在0℃下搅拌所得溶液直至混合物变为无色。将所得溶液用80mL冰水稀释并用3×80mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用3×80mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的2-溴-4-(三氟甲基)环己酮(9.1g,83％)。

步骤2. 5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑-2(3H)-酮

将2-溴-4-(三氟甲基)环己酮(9.1g,37.14mmol)和氰酸钾(9.0g,111mmol)于乙醇(90mL)和水(10mL)中的溶液加热至回流保持3h。将反应混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中并过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈黄色糖浆的5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3.1g,40％)。MS:(ESI,m/z):208[M+H]

步骤3. 2-氯-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑

将吡啶(1.18g,14.9mmol)逐滴添加至5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(3.1g,14.97mmol)于三氯氧化磷(60mL)中的0℃溶液中。将所得溶液加热至回流保持2h，然后冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩，并将残余物用60mL冰水稀释。将所得溶液用3×60mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用3×60mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用500:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的2-氯-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑(550mg,16％)。MS:(ESI,m/z):226[M+H]

步骤4. 2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯

将2-氯-5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑(200mg,0.89mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸乙酯盐酸盐(202mg,0.89mmol)和碳酸钾(367mg,2.66mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，然后用50mL水稀释。将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用3×100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用100:1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，得到呈深红色固体的2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(140mg,42％)。MS:(ESI,m/z):381[M+H]

步骤5.N-羟基-2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,2.71mL,44.2mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.74mL,0.74mmol)添加至2-(5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噁唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸乙酯(140mg,0.37mmol)于THF:MeOH(4:1,4.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4h，然后在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相A：水(含10mmol NH

实施例17-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(60mg,0.29mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑(155mg,0.58mmol)、6M HCl水溶液(0.05mL)于正丁醇(2mL)中的溶液在170℃下用微波辐射辐照40min。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用2:1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈黄色固体的1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(100mg,88％)。MS:(ESI,m/z):390[M+H]

步骤2.N-羟基-1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.57mL,9.24mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.31mL,0.31mmol)添加至1,1-二甲基-2-[6-(三氟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(60mg,0.15mmol)于THF:MeOH(4:1,1.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1h。用1M HCl水溶液将溶液的pH值调整至6。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：X Bridge C18，19×150mm，5um；流动相A：水/0.05％FA，流动相B：ACN；流动速率：20mL/min；梯度：在10min内，30％B至70％B；254nm。将收集的级分冻干，得到呈黄色油状物的N-羟基-1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(7.1mg,12％)。H-NMR-PH-FMA-PJ94-1093-0:(400MHz,DMSO-d

实施例18-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺

步骤1. 5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-硫醇

将2-氨基-4-(三氟甲基)苯酚(5g,28.23mmol)、氢氧化钾(4.75g,84.7mmol)和二硫化碳(50mL)于乙醇(100mL)中的溶液在油浴中在90℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于水(100mL)中，并且用3M HCl水溶液将溶液的pH值调整至4。将粗制产物通过硅胶上的柱色谱(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-硫醇(2.6g,42％)。MS:(ESI,m/z):220[M+H]

步骤2. 1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯

将5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-硫醇(129mg,0.588mmol)、1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(60mg,0.294mmol)和6M HCl水溶液(1滴)于正丁醇(10mL)中的溶液在180℃下用微波辐射辐照1.5h。将所得混合物合并且在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:20乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱)纯化，得到呈白色固体的1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(500mg,87％)。MS:(ESI,m/z):391[M+H]

步骤3.N-羟基-1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,3.75mL,61.2mmol)添加至1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(400mg,1.03mmol)于THF/MeOH(4:1,8.0mL)中的溶液中并用1M NaOH水溶液将溶液的pH值调整至13。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物直接通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：SunFire制备型C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相，水(含0.1％FA)和ACN；流动速率：20mL/min；梯度：在10min内，35％B至62％B；254nm和220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的N-羟基-1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺(109mg,27％)。

根据上文针对N-羟基-1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例19-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺的制备

步骤1. 2-溴-5-(三氟甲基)环己-1-酮

将溴(0.3mL,6.02mmol)逐滴添加至3-(三氟甲基)环己-1-酮(1g,6.02mmol)于乙酸(15mL)中的0℃溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌4h。将反应混合物在真空下浓缩，得到呈红色油状物的2-溴-5-(三氟甲基)环己-1-酮(1g,68％)。GCMS:244[M]。

步骤2. 2-氨基甲酰基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯

将1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(500mg,2.44mmol)、三乙胺(1.02mL,7.30mmol)、4-二甲基氨基吡啶(298mg,2.44mmol)和(三甲基甲硅烷基)异氰酸酯(5mL,36.9mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液在40℃下搅拌3.5天。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的2-氨基甲酰基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(300mg,50％)。MS:(ESI,m/z):249[M+H]

步骤3. 1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯

将2-氨基甲酰基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(90mg,0.36mmol)和2-溴-5-(三氟甲基)环己-1-酮(180mg,0.73mmol)于DMF(1.2mL)中的溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件(CombiFlash-1)下纯化：柱：C18硅胶；流动相A：水(含0.05％TFA)；流动相B：CH

步骤4.N-羟基-1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.91mL,14.4mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.24mL,0.24mmol)添加至1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(49mg,0.12mmol)于THF:MeOH(4:1,1.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3h。滤出固体。将粗制产物通过快速-制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相A：水(含10mmol NH

根据上文针对N-羟基-1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噁唑-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例20-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1.噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇

将3-溴吡啶-2-胺(5.0g,28.9mmol)和O-乙基二硫代碳酸钾(6.51g,40.6mmol)于DMF(25mL)中的溶液在油浴中在130℃下搅拌过夜。用3M HCl水溶液将溶液的pH值调整至4。通过过滤收集固体，得到呈黄色固体的噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇3g(62％)。MS:(ESI,m/z):169[M+H]

步骤2. 2-溴噻唑并[4,5-b]吡啶

将溴(2.82g,17.6mmol)逐滴添加至噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(1.00g,5.94mmol)于HBr/AcOH(10mL)中的0℃溶液中，并将所得溶液在水/冰浴中在0-10℃下搅拌2h。然后通过添加冰将反应物淬灭。在0-10℃下用2M NaOH水溶液将溶液的pH值调整至4-5。将所得溶液用5×100mL二氯甲烷/MeOH(10:1)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到呈棕色固体的2-溴噻唑并[4,5-b]吡啶(1.1g,86％)。MS:(ESI,m/z):215[M+H]

步骤3. 1,1-二甲基-2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将2-溴噻唑并[4,5-b]吡啶(188mg,0.87mmol)、1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(60mg,0.29mmol)、RuPhos 2G预催化剂(24mg,0.029mmoL)、RuPhos(24mg,0.058mmoL)和碳酸铯(0.284g,0.87mmol)于甲苯(3mL)中的溶液在油浴中在100℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用3:1石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的1,1-二甲基-2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(70mg,7％)。MS:(ESI,m/z):340[M+H]

步骤4.N-羟基-1,1-二甲基-2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.86mL,14.1mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.24mL,0.24mmol)添加至1,1-二甲基-2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(70mg,0.10mmol)于THF:MeOH(4:1,1.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3h。将粗制产物通过快速-制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相A：水(含10mmol NH

根据上文针对N-羟基-1,1-二甲基-2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例21-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1.噁唑并[4,5-c]吡啶

将3-氨基吡啶-4-醇(500mg,4.54mmol)、三甲氧基甲烷(5mL)和乙酸(0.4mL)的混合物在160℃下用微波辐射辐照0.5h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:10乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的噁唑并[4,5-c]吡啶(0.23g,42％)。MS:(ESI,m/z):121[M+H]

步骤2.(E)-2-(((4-羟基吡啶-3-基)亚氨基)甲基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将噁唑并[4,5-c]吡啶(100mg,0.83mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(340mg,1.66mmol)和三氟甲磺酸(12.5mg,0.083mmol)于CH

步骤3. 1,1-二甲基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将(E)-2-(((4-羟基吡啶-3-基)亚氨基)甲基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(100mg,0.31mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(100mg,0.31mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈棕色固体的1,1-二甲基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(79mg,79％)。MS:(ESI,m/z):324[M+H]

步骤4.N-羟基-1,1-二甲基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.80mL,28.8mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.48mL,0.48mmol)添加至1,1-二甲基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(79mg,0.24mmol)于THF:MeOH(4:1,1.5mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌30min。滤出固体。将粗制产物通过快速-制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Waters HSS C18，19×150mm；流动相A：水/0.05％FA，流动相B：ACN；流动速率：0.7mL/min；梯度：在7.0min内，5％B至30％B；254nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的N-羟基-1,1-二甲基-2-(噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(33.3mg,38％)。

实施例22-1. 2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将2-氯-1,3-苯并噻唑(397mg,2.34mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(240mg,1.17mmol)、RuPhos(109mg,0.23mmol)、RuPhos 2G(91mg,0.12mmol)和碳酸铯(1.143g,3.51mmol)于甲苯(10mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶板上的制备型薄层色谱(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体的2-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(90mg,23％)。MS:(ESI,m/z):339[M+H]

步骤2. 2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,2.17mL,34.5mmol)和1M氢氧化钠水溶液(1.2mL,1.2mmol)添加至2-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(100mg,0.30mmol)于THF:MeOH(4:1,5.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物在真空下部分浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相，A：水(含0.1％FA)，B：ACN；流动速率，20mL/min；梯度，在8min内，5％B至80％B；检测器，254nm、220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺(29mg,29％)。

根据上文针对2-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例22-8.N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(100mg,0.49mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(180mg,0.99mmol)、第2代RuPhos预催化剂(38mg,0.05mmol)、RuPhos(23mg,0.05mmol)和碳酸铯(477mg,1.46mmol)于甲苯(3mL)中的混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，倾倒至水(50mL)中，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(150mg,88％)。LCMS:(ES,m/z):352[M+H]

步骤2.N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.69mL,25.6mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.86mL,0.86mmol)添加至1,1-二甲基-2-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]异吲哚-4-羧酸甲酯(150mg,0.43mmol)于THF:MeOH(4:1,3.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3h，并滤出固体。将混合物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge制备型C18 OBD柱，19×150mm，5μm；流动相，水(0.1％甲酸)和乙腈(在8min内，40.0％乙腈直至50.0％)；检测器，UV 254/220nm。将收集的级分冻干，得到呈白色固体的N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(17.4mg,12％)。

实施例23-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1.(E)-3-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯

将2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(5.00g,20.8mmol)、三(邻甲苯基)膦(1.27g,4.18mmol)、乙酸钯(II)(460mg,2.78mmol)、丙-2-烯酸甲酯(9.00g,104mmol)和三乙胺(6.57mL,47.1mmol)于乙腈(100mL)中的溶液加热至90℃过夜。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用25％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的(E)-3-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(3.4g,67％)。MS:(ES,m/z):246[M+H]

步骤2. 6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮

将(E)-3-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯酸甲酯(3.4g,13.87mmol)和浓HCl(25mL)于四氢呋喃(40mL)和水(25mL)中的溶液加热至回流过夜。将所得溶液用80mL水稀释，并且用2M NaOH水溶液将溶液的pH值调整至7。将所得溶液用3×150mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用3×200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱)纯化，得到呈白色固体的6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(2.16g,73％)。MS:(ES,m/z):214[M+H]

步骤3. 2-氯-6-(三氟甲基)喹诺酮

将6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(1.2g,5.63mmol,1.00当量)和三氯化磷酰(phosphoroyl trichloride)(25mL)的混合物加热至回流保持1.5hr。将所得混合物在真空下浓缩，并将残余物用50mL水稀释。用2M NaHCO

步骤4. 1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将2-氯-6-(三氟甲基)喹啉(450mg,1.94mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(200mg,0.97mmol)、RuPhos(91mg,0.19mmol)、RuPhos 2G(76mg,0.10mmol)和碳酸铯(954mg,2.93mmol)于甲苯(10mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体的1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(65mg,17％)。MS:(ES,m/z):401[M+H]

步骤5.N-羟基-1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.28mL,20.9mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.70mL,0.70mmol)添加至1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(70mg,0.17mmol)于THF:MeOH(4:1,4.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物在真空下部分浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge制备型C18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相，A：水(含0.1％FA)，B：ACN；流动速率，20mL/min；梯度，在8min内，18％B至58％B；检测器，254nm和220nm。将收集的级分冻干，得到呈白色固体的N-羟基-1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(28.6mg,41％)。

根据上文针对N-羟基-1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例24-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺

将6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1g,6.17mmol)、碘(1.57g,6.17mmol)和硫酸银(1.92g,6.17当量)于乙醇(40mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解于20mL水中，并且用1M NaOH水溶液将溶液的pH值调整至8。将所得溶液用3×30mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机相用30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈灰色固体的2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.2g,68％)。MS:(ESI,m/z):289[M+H]

步骤2.(2E)-3-[3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸甲酯

将2-碘-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.1g,3.82mmol)、三乙胺(1.60mL,11.5mmol)、乙酸钯(II)(231mg,1.03mmol)、三(邻甲苯基)膦(86g,2.06mmol)和丙-2-烯酸甲酯(1.6g,18.59mmol,5.00当量)于乙腈(100mL)中的溶液在油浴中在90℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。然后通过添加20mL水将反应物淬灭。将所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的(2E)-3-[3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸甲酯(900mg,96％)。MS:(ESI,m/z):247[M+H]

步骤3. 6-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮

将(2E)-3-[3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-2-烯酸甲酯(900mg,3.66mmol)和6M HCl水溶液(6mL,36mmol)于四氢呋喃(7.0mL)中的溶液在油浴中在75℃下搅拌50h。然后通过添加30mL水将反应物淬灭。用2M NaHCO

步骤4. 2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶

将6-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮(200mg,0.93mmol)和三氯化磷酰(5mL)的混合物在油浴中在105℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩，然后通过添加10mL冰/水将反应物淬灭。将混合物用3×20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到呈白色固体的2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶(230mg)。MS:(ESI,m/z):233[M+H]

步骤5. 1,1-二甲基-2-[6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯

将2-氯-6-(三氟甲基)-1,5-萘啶(250mg,1.07mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(440mg,2.14mmol)、RuPhos 2G(83mg,0.10mmol)、RuPhos(51mg,0.10mmol)和碳酸铯(874mg,2.68mmol)于甲苯(5mL)中的混合物在油浴中在105℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，然后通过添加20mL水将反应物淬灭。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:2乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的1,1-二甲基-2-[6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(80mg,19％)。MS:(ESI,m/z):402[M+H]

步骤6.N-羟基-1,1-二甲基-2-[6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.73mL,12mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.40mL,0.40mmol)添加至1,1-二甲基-2-[6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(80mg,0.20mmol)于THF:MeOH(4:1,2.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。滤出固体。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相A：水(含0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：20mL/min；梯度：在6.5min内，38％B至65％B；254nm和220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的N-羟基-1,1-二甲基-2-[6-(三氟甲基)-1,5-萘啶-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酰胺(15.6mg,19％)。

实施例25-1. 2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(苯并[d]噁唑-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将2-氯-1,3-苯并噁唑(337mg,2.19mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(150mg,0.73mmol)和三乙胺(0.30mL,2.18mmol)于乙腈(6mL)中的溶液在85℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并将所得溶液用30mL水稀释。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈白色固体的2-(苯并[d]噁唑-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(125mg,53％)。MS:(ESI,m/z):323[M+H]

步骤2. 2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,2.74mL,44.7mmol)和1M氢氧化钠水溶液(1.49mL,1.49mmol)添加至2-(1,3-苯并噁唑-2-基)-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(120mg,0.37mmol)于THF:MeOH(4:1,5.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge BEH C18OBD Prep柱，5μm，19×250mm；流动相，A：水(含10mmol NH

实施例26-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.2g、4.98mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.9g,7.48mmol)、Pd

步骤2. 2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇

将3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.16g,4.03mmol)和30％过氧化氢水溶液(9.00mL,8.0mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用25％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的(394mg,55％)。MS:(ESI,m/z):179[M+H]

步骤3. 5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶

将2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(394mg,2.21mmol)和原甲酸三甲酯(8mL)的混合物在150℃下用微波辐射辐照40min。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用25％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体的5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶(112mg,27％)。MS:(ESI,m/z):189[M+H]

步骤4.(E)-2-(((3-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚氨基)甲基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶(112mg,0.60mmol)、1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯(122mg,0.59mmol)和三氟甲磺酸(10.2mg,0.06mmol)于乙腈(5mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用20％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的(E)-2-(((3-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚氨基)甲基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(138mg,59％)。MS:(ESI,m/z):394[M+H]

步骤5. 1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将(E)-2-(((3-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚氨基)甲基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(136mg,0.35mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(123mg,0.38mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌4h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用20％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体的1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(120mg,89％)。MS:(ESI,m/z):392[M+H]

步骤6.N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,2.07mL,33.8mmol)和1M氢氧化钠水溶液(1.12mL,1.12mmol)添加至1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(110mg,0.28mmol)于THF:MeOH(4:1,5.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3h。滤出固体。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相，A：水(含0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率，20mL/min；梯度，在8min内，27％B至60％B；检测器，254nm和220nm。将收集的级分冻干，得到呈白色固体的N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(38.5mg,35％)。

根据上文针对N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物：

实施例27-1. 2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(200mg,0.97mmol)、6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(200mg,0.97mmol)、RuPhos 2G(70mg,0.10mmol)、RuPhos(90mg,0.19mmol)和碳酸铯(960mg,2.95mmol)于甲苯(10mL)中的溶液在110℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:10乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈白色固体的2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(80mg,22％)。MS:(ESI,m/z):376[M+H]

步骤2. 2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸

将2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)和1M氢氧化锂水溶液(1.1mL,1.05mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用2M HCl水溶液将溶液的pH值调整至3。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到呈绿色固体的2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸(50mg,65％)。MS:(ESI,m/z):362[M+H]

步骤3. 2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺

将2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸(50mg,0.14mmol)、NMM(14mg,0.14mmol)、氯甲酸异丙酯(1.0M于甲苯中,0.14mL,0.14mmol)于DMA(3mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟。添加羟胺盐酸盐(10mg,0.14mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18OBD柱，5μm，19×150mm；流动相A：Water(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：20mL/min；梯度：在8min内，24％B至80％B；254nm和220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺(14.4mg,28％)。

根据上文针对2-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-羟基-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例28-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)异吲哚啉-4-羧酰胺.

步骤1. 1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将4-(三氟甲基)苯甲酸(278mg,1.46mmol)、DMTMM(404mg,1.46mmol)和1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(100mg,0.49mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温下搅拌12h。将混合物用30mL乙酸乙酯稀释并用2×30mL水洗涤。将有机相用30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用50％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(80mg,44％)。MS:(ESI,m/z):378[M+H]

步骤2.N-羟基-1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.36mL,22.3mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.37mL,0.37mmol)添加至1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(70mg,0.19mmol)于THF:MeOH(4:1,2.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌8h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：20mL/min；梯度：在8min内，30％B至82％B；254nm和220nm。将收集的级分冻干，得到呈白色固体的N-羟基-1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)异吲哚啉-4-羧酰胺(25.1mg,33％)。

根据上文针对N-羟基-1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例29-1.N4-羟基-1,1-二甲基-N2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-2,4-二羧酰胺

步骤1. 1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(150mg,0.73mmol)、三乙胺(0.30mL,2.19mmol)和4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯(164mg,0.88mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌4h。然后将反应混合物倾倒至20mL水中并用3×15mL二氯甲烷萃取。将合并的有机相用15mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用25％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈白色固体的1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(100mg,35％)。MS:(ESI,m/z):393[M+H]

步骤2.N4-羟基-1,1-二甲基-N2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-2,4-二羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.86mL,30.6mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.51mL,0.51mmol)添加至1,1-二甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(100mg,0.25mmol)于THF:MeOH(4:1,2.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：20mL/min；梯度：在8min内，40％B至50％B；254220nm。将收集的级分冻干，得到呈白色固体的N4-羟基-1,1-二甲基-N2-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚啉-2,4-二羧酰胺(18.5mg,18％)。

实施例30-1.N4-羟基-1,1-二甲基-N2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异吲哚啉-2,4-二羧酰胺

步骤1. 1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(95mg,0.59mmol)、三光气(26mg,0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.51mL、2.92mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在室温下搅拌30min。添加1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(60mg,0.29mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物倾倒至15mL水中并用3×30mL二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(51mg,44％)。MS:(ESI,m/z):394[M+H]

步骤2.N4-羟基-1,1-二甲基-N2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异吲哚啉-2,4-二羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.96mL,15.6mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.26mL,0.26mmol)添加至1,1-二甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(51mg,0.13mmol)于THF:MeOH(4:1,3.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相，水(0.1％FA)和ACN(在7min内，30.0％ACN直至50.0％)；检测器，UV 254nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的N4-羟基-1,1-二甲基-N2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异吲哚啉-2,4-二羧酰胺(31.3mg,61％)。

根据上文针对N4-羟基-1,1-二甲基-N2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)异吲哚啉-2,4-二羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例31-1.N4-羟基-1,1-二甲基-N2-(5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基)异吲哚啉-2,4-二羧酰胺

步骤1. 1,1-二甲基-2-(5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将5,6,7,8-四氢异喹啉-3-胺(73mg,0.49mmol)、1,1′-羰基二咪唑(80mg,0.49mmol)于四氢呋喃(8mL)中的混合物在室温下搅拌10min。添加1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(100mg,0.49mmol)，并将所得物在室温下搅拌5h。然后将反应混合物倾倒至15mL水中并用3×30mL二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:2乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的1,1-二甲基-2-(5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(80mg,43％)。MS:(ESI,m/z):380[M+H]

步骤2.N4-羟基-1,1-二甲基-N2-(5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基)异吲哚啉-2,4-二羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.55mL,25.3mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.53mL,0.53mmol)添加至1,1-二甲基-2-(5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基氨基甲酰基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)于THF:MeOH(4:1,5.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge制备型C18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相，水(10mmol/L NH

实施例32-1.N-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐

将羟胺(50％于水中,0.51mL,8.4mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.28mL,0.28mmol)添加至2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(45mg,0.14mmol)于THF:MeOH(4:1,3.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1天。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：SUNFIRE，19×250mm，5μm；流动相A：水/0.05％FA，流动相B：ACN；流动速率：25mL/min；梯度：在8min内，5-30％B；254nm。将收集的级分与1M HCl水溶液(1mL)一起冻干，得到呈黄色油状物的N-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基异吲哚啉-4-羧酰胺盐酸盐(13.8mg,28％)。

实施例33-1.N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酰胺

步骤1. 2-氰基-3-甲基丁-2-烯酸乙酯

将2-氰基乙酸乙酯(45.2g,399mmol)和丙酮(59mL,798.91mmol)于哌啶(2mL)和乙酸(50mL)中的溶液在油浴中在90℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物用200mL水稀释并用3×200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色液体的2-氰基-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(33.4g,55％)。MS:(ESI,m/z):154[M+H]+。

步骤2.(2Z,4E)-2-氰基-5-(二甲基氨基)-3-甲基戊-2,4-二烯酸乙酯

将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30.0mL,225mmol)逐滴添加至2-氰基-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(31.4g,205mmol)于乙醇(216mL)中的溶液中。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌15h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用25％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的(2Z,4E)-2-氰基-5-(二甲基氨基)-3-甲基戊-2,4-二烯酸乙酯(33.5g,78％)。MS:(ESI,m/z):209[M+H]+。

步骤3. 2-溴-4-甲基烟酸乙酯

将溴化氢(40％于乙酸中,130mL)逐滴添加至(2Z,4E)-2-氰基-5-(二甲基氨基)-3-甲基戊-2,4-二烯酸乙酯(33.5g,160.86mmol)于乙酸(130mL)中的40℃溶液中并将所得溶液在油浴中在55℃下搅拌15h。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒至300mL水/冰中。用2M碳酸钠水溶液将溶液的pH值调整至9。将所得混合物用300mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用25％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的2-溴-4-甲基烟酸乙酯(31.96g,81％)。MS:(ESI,m/z):244[M+H]+。

步骤4. 2-溴-4-(溴甲基)烟酸乙酯

在300W钨灯下将2-溴-4-甲基烟酸乙酯(15.0g,61.5mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(21.98g,123.5mmol)、AIBN(1.01g,6.17mmol)和乙酸(3.71g,61.7mmol)于四氯化碳(80mL)中的溶液在60℃下搅拌7h。在冷却至室温后，将反应混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物用200mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用3×200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈红色油状物的2-溴-4-(溴甲基)烟酸乙酯(23.98g)。MS:(ESI,m/z):322[M+H]+。

步骤5. 4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮

将2-溴-4-(溴甲基)烟酸乙酯(23.98g,74.25mmol)、4-甲氧基苄基胺(9.75mL,74.7mmol)和三乙胺(15.6mL g,112mmol)于甲醇(60mL)中的溶液在油浴中在80℃下搅拌7h。将反应物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物用200mL水稀释并用3×200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体的(4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(5.0g,20％)。MS:(ESI,m/z):333[M+H]+。

步骤6. 4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮

将4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(4.5g,13.5mmol)于THF(60mL)中的溶液逐滴添加至氢化钠(60％于矿物油中的分散体,1.63g,40.8mmol)于THF(240mL)中的0℃溶液中，并将所得溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下添加碘甲烷(2.53mL,40.7mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物倾倒至300mL水/冰中并用3×250mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体的4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(2.2g,45％)。MS:(ESI,m/z):361[M+H]+。

步骤7. 2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯

向100mL压力罐反应器中装入4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-1,2-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮(2.0g,5.54mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(410mg,0.56mmol)、三乙胺(2.31mL,16.6mmol)和甲醇(50mL)。将一氧化碳(g,60大气压)引入系统中，并将反应混合物在130℃下搅拌过夜。将系统混合物冷却至室温，并将反应混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到呈红色固体的2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.1g,58％)。MS:(ESI,m/z):341[M+H]+。

步骤8. 2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-3-硫代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯

将2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯(1.10g,3.23mmol)和五硫化二磷(718mg,3.23mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的溶液在油浴中在130℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用50％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体的2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-3-硫代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯(500mg,43％)。MS:(ESI,m/z):357[M+H]+。

步骤9. 2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯

将2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-3-硫代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯(500mg,1.40mmol)和氯化镍(II)六水合物(3.98g,16.74mmol)于THF/MeOH(4:1,60mL)中的溶液在室温下搅拌2h。逐份添加硼氢化钠(319mg,8.43mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将粗制产物通过反相制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：C18，20-45μm，100A；流动相：水(0.1％FA)和ACN(在15min内，5％ACN直至20％)；检测器，UV 220nm和254nm。将收集的级分在真空下浓缩，得到呈灰白色油状物的2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯(150mg,33％)。MS:(ESI,m/z):327[M+H]+。

步骤10. 1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯盐酸盐

将2-(4-甲氧基苄基)-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯(150mg,0.46mmol)于三氟乙酸(15mL)中的溶液在油浴中在90℃下搅拌8h。将所得混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相，水(0.1％FA)和ACN(在4min内，8％直至15.0％)；检测器，UV 254nm和220nm。将收集的级分与1滴2M HCl水溶液一起冻干，得到呈灰白色固体的1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(40mg,36％)。MS:(ESI,m/z):207[M-HCl+H]+。

步骤11. 1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯

将1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(140mg,0.58mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(209mg,1.15mmol)、RuPhos 2G(45mg,0.06mmol)、RuPhos(27mg,0.06mmol)和碳酸铯(567mg,1.74mmol)于甲苯(5mL)中的溶液在油浴中在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒至20mL水中。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶板上的制备型薄层色谱(用25％乙酸乙酯-石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯(65mg,32％)。MS:(ES,m/z):352[M+H]+。

步骤12. 1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸

将1M氢氧化钠水溶液(0.38mL,0.38mmol)添加至1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸甲酯(65mg,0.19mmol)于四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)中的溶液中并将所得溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并用2M HCl水溶液将pH值调整至7。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物通过反相制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：C18，20-45um，100A；流动相，水(0.05％NH

步骤13.N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酰胺

将1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(40mg,0.12mmol)于DMA(2mL)中的溶液冷却至0℃，并添加氯甲酸异丙酯(1.0M于甲苯中,0.59mL,0.59mmol)和NMM(60mg,0.59mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后冷却至0℃。添加羟胺盐酸盐(41mg,0.59mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过添加甲醇(2滴)将反应混合物淬灭。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Xbridge苯基OBD柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％FA)和ACN(在7min内，40.0％ACN直至70.0％)；检测器，UV 254/220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的N-羟基-1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酰胺(10.5mg,25％)。1H-NMR:(DMSO,400MHz,ppm):δ11.47(br,1H),9.15(br,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.69(d,J＝4.8Hz,1H),6.76,(d,J＝8.8Hz,1H),5.06(s,2H),1.83(s,6H)MS:(ESI,m/z):353[M+H]+。

实施例34-1 N-羟基-2-(5-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1：6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3,4-二胺

将氢气引入2-硝基-5-苯基-4-(三氟甲基)苯胺(500mg,1.77mmol)和10％碳载钯(37.7mg)于甲醇(30mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌19h。将反应混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到呈棕色油状物的6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3,4-二胺(450mg,100％)。MS:(ESI,m/z):253[M+H]

步骤2：5-苯基-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮

将1,1’-羰基二咪唑(376mg,2.32mmol)逐份添加至6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3,4-二胺(450mg,1.78mmol)于四氢呋喃(20mL)中的0℃溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌20h。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱)纯化，得到呈橙色固体的5-苯基-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(341mg,69％)。MS:(ESI,m/z):279[M+H]

步骤3：2-氯-5-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

将5-苯基-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(341mg,1.23mmol)于三氯氧化磷(5mL)中的混合物在油浴中在105℃下搅拌4h。将所得混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物用20mL水稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整至8。将所得溶液用3×25mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用20mL水和20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈棕色油状物的2-氯-5-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(310mg,85％)。MS:(ESI,m/z):297[M+H]

步骤4：2-(5-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将2-氯-5-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(150mg,0.51mmol,)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯盐酸盐(108mg,0.51mmol)、碳酸钾(209mg,1.51mmol)和溴化铜(I)(36mg,0.25mmol)于异丙醇(5mL)中的混合物在110℃下搅拌17h，然后冷却至室温。将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱)纯化，得到呈浅棕色固体的2-(5-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(36mg,16％)。MS:(ESI,m/z):438[M+H]

步骤5：N-羟基-2-(5-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.16mL,2.47mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.16mL,0.16mmol)添加至2-(5-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(36mg,0.08mmol)于THF:MeOH(4:1,1.5mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌3h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Sunfire C18 19×150，5um，19×100mm；流动相：水(含0.05％TFA)和ACN(在7min内，6％ACN直至40％)；流动速率：25ml/min；检测器：254，220nm。将收集的级分冻干，得到呈白色固体的N-羟基-2-(5-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(15.6mg,43％)。

实施例35-1.N-羟基-2-(7-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1：5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2,3-二胺

将3-溴-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(2g,7.84mmol)、苯基硼酸(1.9g,15.68mmol)、碳酸钾(2.2g,15.68mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(320mg,0.39mmol)于二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液在油浴中在110℃下搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物用50mL水稀释并用3×40mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2,3-二胺(1.34g,68％)。MS:(ESI,m/z):253[M+H]

步骤2：4-苯基-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮

将5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2,3-二胺(1.34g,5.31mmol)和1,1’-羰基二咪唑(1.1g,6.79mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于30mL乙酸乙酯中并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱)纯化，得到呈黄色固体的4-苯基-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.67g,45％)。MS:(ESI,m/z):279[M+H]

步骤3：2-氯-4-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

将4-苯基-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(670mg,2.41mmol)于三氯氧化磷(6mL)中的混合物在油浴中在105℃下搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物用30mL水稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调整至8。将所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用50mL水和50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈白色固体的2-氯-4-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(0.61g,85％)。MS:(ESI,m/z):297[M+H]

步骤4：2-(7-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将2-氯-4-苯基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d](300mg,1.01mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-4-羧酸甲酯盐酸盐(220mg,1.03mmol)、碳酸钾(420mg,3.04mmol)和溴化铜(I)(150mg,1.05mmol)于异丙醇(5mL)中的混合物在油浴中在110℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将所得混合物用20mL水稀释并用3×10mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱)纯化，得到呈白色固体的2-(7-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(65mg,15％)。MS:(ESI,m/z):438[M+H]

步骤5：N-羟基-2-(7-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.30mL,4.46mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.30mL,0.30mmol)添加至2-(7-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(65mg,0.15mmol)于THF:MeOH(4:1,1.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Sunfire C18 19×150，5um，19×100mm；流动相：水(含0.05％TFA)和ACN(在8min内，8％ACN直至60％)；流动速率：25ml/min；检测器：254，220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的N-羟基-2-(7-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(19.2mg,29％)。

根据上文针对N-羟基-2-(7-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例36-1. 2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1：1-氧代异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将一氧化碳(g,10大气压)引入装有4-溴异吲哚啉-1-酮(3.0g,14.2mmol)、乙酸钠(2.32g,28.3mmol)和Pd(dppf)Cl

步骤2：2-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将1-氧代异吲哚啉-4-羧酸甲酯(192mg,1.00mmol)、2-氯-1,3-苯并噁唑(307mg,2.00mmol)、XantPhos(24mg,0.04mmol)、Pd(dba)

步骤3. 2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-羧酰胺

将2-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-氧代异吲哚啉-4-羧酸甲酯(103mg,0.33mmol)和羟胺(50％于水中,0.5mL,8.2mmol)于THF/MeOH(4:1,2.5mL)中的溶液在室温下搅拌5min，然后添加1M氢氧化钠水溶液(0.5mL,0.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h，然后用1M HCl水溶液将溶液的pH值调整至6。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：X Bridge C1819×150mm；5um，流动相，水(0.05％TFA)和ACN(在8min内，30％增加至35％)；流动速率：15mL/min检测器，UV 254nm。将收集的级分冻干，得到呈粉红色固体的2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-羧酰胺(15.6mg,15％)。

根据上文针对2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物

实施例37-1.N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-7-羧酰胺

步骤1. 2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯

将2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(400mg,1.33mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(595mg,2.64mmol)、XPhos 2G(105mg,0.13mmol)、XPhos(63mg,0.13mmol)和碳酸铯(1.08g,3.31mmol)于1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液在油浴中在90℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒至20mL水中。将所得溶液用3×20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱)纯化，得到呈白色固体的2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(300mg,71％)。MS:(ESI,m/z):320[M+H]

步骤2.N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-7-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.92mL,15.0mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.50mL,0.50mmol)添加至2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(80mg,0.25mmol)于THF:MeOH(4:1,1.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型OBD C18柱，19×250mm，5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(在7min内，25.0％ACN直至55.0％)；检测器，UV 254nm和220nm。将收集的级分冻干，得到呈白色固体的N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-7-羧酰胺(44.4mg,55％)。

根据上文针对N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-7-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例38-1.N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酰胺

步骤1. 2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酸甲酯

将三乙基硅烷(727mg,6.30mmol)逐滴添加至2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(200mg,0.63mmol)于三氟乙酸(10mL)中的50℃溶液中并将所得混合物在油浴中在50℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，然后通过添加2mL甲醇来淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用20mL乙酸乙酯稀释，用2×50mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:10乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体的2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(100mg,50％)。MS:(ESI,m/z):322[M+H]

步骤2.N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.14mL,18.6mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.62mL,0.62mmol)添加至2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(100mg,0.31mmol)于THF:MeOH(4:1,3.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，19×150mm 5um；流动相，水(10mmol/L NH

根据上文针对N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例39-1.(R)-N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酰胺和实施例39-2.(S)-N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酰胺

步骤1.(R)-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酸甲酯和(S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酸甲酯

通过手性-制备型HPLC在以下条件下分离外消旋2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(150mg)：柱，Chiralpak IB，2×25cm，5um；流动相A：Hex，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：在10min内，30％B至30％B；254/220nm；RT1:4.25；RT2:5.55。收集第一洗脱异构体(Rt＝4.25min)并将其在真空下浓缩，得到呈灰白色固体的(R)-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(67mg,33％)(指定为R-异构体)。MS:(ESI,m/z):322[M+H]

步骤2.(R)-N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.37mL,22.4mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.75mL,0.75mmol)添加至(R)-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(60mg,0.19mmol)于THF:MeOH(4:1,3.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相，水(10mmol/L NH

步骤3.(S)-N-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.14mL,18.6mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.64mL,0.64mmol)添加至(S)-2-(4-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(51mg,0.16mmol)于THF:MeOH(4:1,3.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相，水(10mmol/L NH

实施例40-1.(R)-N-羟基-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酰胺和实施例40-2.(S)-N-羟基-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酰胺

步骤1.N-甲氧基-N-甲基异丁酰胺

将2-甲基丙酰氯(26.0g,246mmol)添加至甲氧基(甲基)胺盐酸盐(20.0g,205mmol)和三乙胺(85mL,615mmol)于二氯甲烷(200mL)中的0℃溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌3.5h。然后通过添加300mL冰水将反应物淬灭。将所得溶液用3×300mL二氯甲烷萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的N-甲氧基-N-甲基异丁酰胺(20.7g,67％)。MS(ESI,m/z):132[M+H]

步骤2. 2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-酮

将正丁基锂(2.5M于正己烷中,22.0mL,44.4mmol)逐滴添加至2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(5.0g,22.1mmol)于THF(35mL)中的-80℃溶液中，并将所得溶液搅拌10分钟。在-80℃下添加N-甲氧基-N-甲基异丁酰胺(3.49g,26.61mmol)，并将反应混合物在-80℃下搅拌1h。然后将反应物通过添加40mL饱和氯化铵水溶液来淬灭，并让混合物升温至室温。将所得溶液用3×40mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用1:7乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体的2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-酮(550mg,8％产率)。MS(ESI,m/z):218[M+H]

步骤3. 3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-吲哚-7-羧酸甲酯

将2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-1-酮(570mg,1.84mmol)、2-肼基苯甲酸甲酯(557mg,2.76mmol)和乙酸(31μL,0.55mmol)于甲苯(5mL)中的溶液在110℃下搅拌4h。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物溶解于5mL乙酸中并在118℃下搅拌4h。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩。然后通过添加5mL二乙醚来稀释残余物。用固体碳酸钾将溶液的pH值调整至7。将混合物过滤，并将滤液在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相A：含0.1％FA的水，B：ACN，在30min内将B从0％增加至100％；检测器，UV 254nm。将收集的级分在真空下浓缩，得到呈黄色固体的3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-吲哚-7-羧酸甲酯(240mg,38％)。MS(ESI,m/z):349[M+H]

步骤4. 3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酸甲酯

将硼氢化钠(30mg,0.79mmol)添加至3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3H-吲哚-7-羧酸甲酯(240mg,0.69mmol)于THF/MeOH(6:1,5mL)中的0-10℃溶液中并将所得溶液在室温下搅拌40min。将反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释，并且用1M HCl水溶液将溶液的pH值调整至6。添加碳酸钾(粉末)以将pH调整至8，并将混合物过滤。将滤液在真空下浓缩并将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相A：含0.1％FA的水，B：CAN；梯度：在30min内将B从0增加至100％；检测器，UV 254nm。将收集的级分在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(186mg,77％)。MS(ESI,m/z):351[M+H]

步骤5.(R)-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酸甲酯和(S)-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酸甲酯

将3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(200mg)通过手性-制备型HPLC在以下条件下分离：柱：Chiralpak IB，2×25cm，5μm；流动相A：己烷，流动相B：EtOH；流动速率：20mL/min；梯度：在9.5min内5％B至5％B；220/254nm。收集第一洗脱异构体(Rt＝6.01min)并将其在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的(R)-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(50mg,25％)(指定为R-异构体)。收集第二洗脱异构体(Rt＝7.71min)并将其在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的(S)-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(50mg,25％)。MS(ESI,m/z):351[M+H]

步骤6.(R)-N-羟基-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.05mL,17.1mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.43mL,0.43mmol)添加至(R)-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(50mg,0.14mmol)于THF:MeOH(4:1,1.0mL)中的0-10℃溶液中。将所得溶液在室温下搅拌2天。将混合物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge C18 OBD制备型柱，100A,5um，19mm×250mm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流动速率：20mL/min；梯度：在8min内40％B至60％B；254nm。将收集的级分冻干，得到呈白色固体的(R)-N-羟基-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酰胺(27.5mg,57％)(指定为R-异构体)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.99(s,1H),8.96(s,1H),8.87(s,1H),8.22-8.20(m,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.64-6.60(m,1H),4.81(s,1H),1.50(s,3H),0.61(s,3H)。MS(ESI,m/z):352[M+H]

步骤7.(S)-N-羟基-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,1.05mL,17.1mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.43mL,0.43mmol)添加至(S)-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酸甲酯(50mg,0.14mmol)于THF:MeOH(4:1,1.0mL)中的0-10℃溶液中。将所得溶液在室温下搅拌5天。将混合物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相，水(0.1％FA)和ACN(在7min内25.0％ACN直至55.0％)；检测器，UV 254/220nm。将收集的级分冻干，得到呈白色固体的(S)-N-羟基-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酰胺(13.7mg,28％)(指定为S-异构体)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s,1H),8.96(s,1H),8.89(s,1H),8.22-8.20(m,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.64-6.60(m,1H),4.81(s,1H),1.50(s,3H),0.61(s,3H)。MS(ESI,m/z):352[M+H]

根据上文针对(R)-和(S)-N-羟基-3,3-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吲哚啉-7-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例41-1. 2-苯甲酰基-N-羟基异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1：2-苯甲酰基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将异吲哚啉-4-羧酸甲酯(50mg,0.282mmol)、苯甲酰氯(0.033ml,0.282mmol)和碳酸钾(117mg,0.847mmol)于乙腈(3ml)中的溶液在搅拌下在50℃下加热过夜。将溶液冷却至室温，然后用10mL水稀释。将溶液用2×10mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相浓缩至干燥，得到呈粗制材料的2-苯甲酰基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(50mg,60％)。MS:(ESI,m/z):282[M+H]

步骤2. 2-苯甲酰基-N-羟基异吲哚啉-4-羧酰胺

将2-苯甲酰基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(50mg,0.16mmol)和羟胺(50％于水中,0.5mL,8.2mmol)于THF/MeOH(4:1,2.5mL)中的溶液在室温下搅拌5min，然后添加1M氢氧化钠水溶液(0.5mL,0.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩至干燥。将残余物通过反相制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：X Bridge C18 19×150mm；5um，流动相，水(0.05％HCO

根据上文针对2-苯甲酰基-N-羟基异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序制备以下化合物。

实施例42-1.N-羟基-2-苯基异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-苯基异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将异吲哚啉-4-羧酸甲酯(100mg,0.56mmol)、溴苯(89mg,0.56mmol)、Xphos 3G(10mg,0.012mmol)和叔丁醇钠(70mg,0.73mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱(用10-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体的2-苯基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(20mg,14％产率)。MS(ESI,m/z):254[M+H]

步骤2.N-羟基-2-苯基异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.26mL,3.9mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.23mL,0.23mmol)添加至2-苯基异吲哚啉-4-羧酸甲酯(20mg,0.079mmol)于THF:MeOH(4:1,2.5mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物浓缩并将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相，A：水(含0.1％FA)，B：ACN；流动速率，23mL/min；梯度，在8min内35％B至85％B；检测器，254 220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的N-羟基-2-苯基异吲哚啉-4-羧酰胺(6.1mg,30％)。

实施例43-1.N-羟基-2-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(4-(三氟甲基)环己基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将异吲哚啉-4-羧酸甲酯(25mg,0.141mmol)溶解于DCE(3ml)中，然后添加4-(三氟甲基)环己酮(0.019ml,0.141mmol)，之后添加乙酸(8.08μl,0.141mmol)(2滴)。将反应物在环境温度下搅拌30min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(44.9mg,0.212mmol)并继续搅拌12小时。将反应物用DCM稀释，用盐水洗涤。将有机层分离并浓缩至干燥。将2-(4-(三氟甲基)环己基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(40mg)以粗制产物形式用于下一步骤MS(ESI,m/z):228[M+H]

步骤2.N-羟基-2-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将羟胺(50％于水中,0.7mL,10.6mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.7mL,0.7mmol)添加至2-(4-(三氟甲基)环己基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(40mg,0.122mmol)于THF:MeOH(1:1,2.0mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物浓缩并将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Waters SunFire C18，5um，19×150mm；流动相，A：水(含0.1％FA)，B：ACN(含0.1％FA)；流动速率，23mL/min；梯度，在5min内0％B至5％B；检测器，254 220nm。将收集的级分冻干，得到具有相同分子重量的2个峰。收集峰2，并将化合物指定为呈灰白色固体的N-羟基-2-((1s,4s)-4-(三氟甲基)环己基)异吲哚啉-4-羧酰胺(2mg,5％)。MS:(ESI,m/z):329[M+H]

实施例44-1.N-羟基-2-(4-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)-4H-咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(4-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)-4H-咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将氢氧化钠(100mg,2.5mmol)添加至异吲哚啉-4-羧酸甲酯盐酸盐(132mg,0.62mmol)和硫代氨基亚胺酸甲酯(methyl carbamimidothioate)(67mg,0.75mmol)于乙醇(3mL)和水(3mL)中的混合物中。将溶液在密封管中在100℃下加热4h。去除溶剂并添加盐水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。将水层分离并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，并且将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解于乙腈(8mL)中并添加3,3,3-三氟-1-苯基丙烷-1,2-二酮(138mg,0.68mmol)和碳酸钾(256mg,1.9mmol)。将混合物在100℃下加热过夜，然后冷却至室温。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物经由硅胶上的柱色谱(用2:1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体的2-(4-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)-4H-咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(44mg,18％)。MS:(ESI,m/z):404[M+H]。

步骤2.N-羟基-2-(4-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)-4H-咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

2-(4-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)-4H-咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(0.2M于4:1THF/MeOH中,150μL,30μmol)、羟胺(50％于水中,120μL)和1M氢氧化钠水溶液(1M于水中,100μL)的混合物。将小瓶在室温下振荡过夜，并在减压下去除溶剂。将残余物溶解于DMSO(500μL)和乙酸(40μL)中并通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Waters SunFireC18，5um，19×150mm；流动相，A：水(含0.1％甲酸)，B：乙腈(含0.1％甲酸)；流动速率，23mL/min；梯度，在5min内0％B至5％B；检测器，254，220nm。将收集的级分浓缩，得到呈灰白色固体的N-羟基-2-(4-羟基-5-苯基-4-(三氟甲基)-4H-咪唑-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(2.6mg,21％)MS:(ESI,m/z):405[M+H]。

实施例45-1.N-羟基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯

将2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(0.2M于DMF中,165μL,33μmol)、异吲哚啉-4-羧酸甲酯盐酸盐(0.2M于DMF中,150μL,30μmol)和三乙胺(40μL)的混合物在100℃下振荡过夜。添加水(500μL)和乙酸乙酯(600μL)，并用乙酸乙酯(600μL)萃取水层。将合并的有机萃取物浓缩，得到呈棕色油状物的2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯，其不进一步纯化即用于下一步骤中。MS:(ESI,m/z):323[M+H]。

步骤2.N-羟基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(来自步骤1)溶解于THF/MeOH(4:1,200μL)中并添加羟胺(50％于水中,120μL)和氢氧化钠水溶液(1M,100μL)。将混合物在室温下振荡过夜，并在减压下去除溶剂。将残余物溶解于DMSO(500μL)和乙酸(40μL)中并通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Waters SunFire C18，5um，19×150mm；流动相，A：水(含0.1％甲酸)，B：乙腈(含0.1％甲酸)；流动速率，23mL/min；梯度，在5min内0％B至5％B；检测器，254，220nm。将收集的级分浓缩，得到呈灰白色固体的N-羟基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(3.7mg,38％)。MS:(ESI,m/z):324[M+H]。

根据上文针对N-羟基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺所述的程序合成以下化合物。

实施例50-1. 1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

步骤1. 1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酸

将氢氧化锂(68mg,2.86mmol)于水(1mL)中的溶液添加至1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酸甲酯(100mg,0.29mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物中。将所得溶液在25℃下搅拌12h。将混合物在真空下浓缩，并将残余物通过反相柱在以下条件下纯化：柱，C18硅胶，40g，20-45μm，100A；流动相，水(含0.05％三氟乙酸)和乙腈(在30min内0％直至60％乙腈)；检测器，UV 254/220nm。将收集的级分浓缩，得到呈灰白色固体的1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酸(75mg,78％)。LCMS:(ES,m/z):338[M+H]

步骤2. 1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺

将1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酸(75mg,0.22mmol)、HATU(103mg,0.27mmol)、N,N-二异丙基乙胺胺(0.12mL,0.66mmol)和氯化铵(14mg,0.27mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在25℃下搅拌2h。将混合物倾倒至水(30mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge制备型C18 OBD柱，19×150mm，5μm；流动相，水(0.1％甲酸)和乙腈(在7min内25.0％乙腈直至55.0％)；检测器，uv 254 220nm。将收集的级分冻干，得到呈灰白色固体的1,1-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)异吲哚啉-4-羧酰胺(25.5mg,34％)。

实施例46.体外组蛋白脱乙酰基酶测定I

使用时间分辨荧光(TRF)测定格式执行探针结合HDAC11测定。在Sf9昆虫细胞(SignalChem，编号H93-30G-1000)中从杆状病毒中表达并纯化了重组N-末端GST标签全长人HDAC11。在1536个黑孔微板(Corning，编号3936)中，在含有50mM HEPES(pH 7.5)、50mMKCl、50mM NaCl、0.5mM GSH(L-还原型谷胱甘肽，Sigma编号G4251)、0.03％BGG(0.22μM过滤，Sigma编号G7516-25G)和0.01％Triton X-100(Sigma编号T9284-10L)的测定缓冲液中，以8μL的最终体积执行每个测定。将100nL于DMSO中的10点、3倍连续稀释液预分配至1536个测定板的相应孔中，最终测试浓度范围分别为25μM至1.3nM。HDAC11和探针(荧光素标记的HDAC 11抑制剂)在测定中的最终浓度分别为2.5nM和20nM。向测定板中添加4μL 2×探针和2×抗GST铽(Cisbio，编号#61GSTXLB)，之后添加4μL2×HDAC11。将板在室温下孵育16小时，然后在Envision(340nm下激发以及在485nm和535nm下发射，Perkin Elmer)上读取时间分辨荧光。

基于以下公式，将来自HDAC11测定的数据报告为与对照孔相比的抑制(inh)百分比：％inh ＝1-((FLU-AveLow)/(AveHigh–AveLow))，其中FLU＝测量的时间分辨荧光。AveLow＝无酶对照(n＝32)的平均时间分辨荧光。AveHigh＝DMSO对照(n＝32)的平均时间分辨荧光。通过包含在Activity Base软件包:IDBS XE Designer 205型中的标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合来确定IC

如下表2中所列，“+++”指示低于0.5μM的IC

表-2：本公开化合物的IC

实施例47.体外组蛋白脱乙酰基酶测定II

由Nanosyn(Santa Clara,CA)使用电泳迁移率移位测定执行HDAC11脱乙酰基酶活性的测量。使全长人重组HDAC11蛋白质在杆状病毒系统中表达并通过亲和色谱纯化。将酶促反应物在由以下组分构成的反应缓冲液中以25μL的总体积组装在384孔板中：100mMHEPES，pH 7.5，25mM KCl，0.1％牛血清白蛋白，0.01％Triton X-100，1％DMSO(来自化合物)，2μM荧光标记的肽底物和酶。将酶以10nM的最终浓度添加。使用肽底物FAM-RHKK(三-氟-Ac)-NH

在

P

其中PSR

本文描述为实施例47的测定用于实施例48-52中。

实施例48.异羟肟酸区域化学的结构活性关系

初始研究探索了异羟肟酸位置对HDAC6和HDAC11活性两者的影响。如表3中所示，异羟肟酸取代基的区域化学影响HDAC11和HDAC6两者的效力。在6位处取代(化合物50-5)提供了相似的HDAC6活性，但导致HDAC11效力相对于初始先导物(50-4)的损失。在8位处安置异羟肟酸基团(50-6)导致效力与HDAC6相比损失20倍，但活性与HDAC11相比仅损失2倍，这意味着它可能潜在地被耐受。当异羟肟酸在5位处被取代时，观察到最大的影响。虽然化合物50-2仅表现出中等的HDAC11活性，但未观察到显著的HDAC6效力。

如下表3中所列，对于IC

表3.异羟肟酸区域化学的SAR

实施例49.异羟肟酸核的优化

表4重点介绍了研究异羟肟酸核的努力。从四氢异喹啉开始研究，检查了饱和环的环大小变化。因此，对异吲哚啉和2,3,4,5-四氢苯并二氮杂卓核进行了探索。异吲哚啉(1-6)和苯并二氮杂卓(50-3)核两者均被耐受，并表现出抗HDAC11的效力的>10倍的增加，同时维持对HDAC6的选择性。虽然四氢苯并二氮杂卓50-2显示出更好的对抗HDAC11的效力，但优化努力集中于异吲哚啉1-6上，因为它相对于50-3，组合了合理的效力和显著的微粒体稳定性。

如下表4中所列，对于IC

表4.异羟肟酸核的优化

实施例50.N-芳基取代基的优化

表5总结了在异吲哚啉环的2位处进行的杂环的进一步优化。探索了苯并咪唑环(1-6)的多种替代物，其中苯并噁唑(15-1)、苯并噻唑(7-4)、吡啶(45-1)和喹啉(7-2)类似物均显示出改善的对抗HDAC11的效力，尽管微粒体稳定性显著损失，如通过m-CL

如下表5中所列，对于IC

表5.N-芳基取代基的优化

实施例51.N-芳基异吲哚啉的优化

如上文所提及的，虽然改变核和N-芳基取代基使效力和LipE两者均得以改善，但这些变化也导致化合物具有不良的微粒体稳定性。不希望受任何特定理论的束缚，假设异吲哚啉核中存在的两个苄型亚甲基是最可能的代谢位点，并且假设封闭这些位点将得到具有改善的微粒体稳定性的化合物。

最初的努力集中于1-位处苄基的取代(表6)。预计位阻较小的苄型基团相对于3-位(可能被邻近的异羟肟酸屏蔽)更容易氧化。因此，引入偕二甲基得到化合物17-1，该化合物保留了母体化合物(12-1)的效力和LipE，稳定性显著提高。该趋势在包括苯并噁唑18-1以及吡啶22-2和22-3在内的所有类似物中是一致的。还检查了异吲哚啉的溶解度和渗透性。将吡啶(诸如22-2和22-3)以及相关的嘧啶(22-6和22-7)和吡嗪(22-8)类似物被鉴定为适合的候选物。

接着经由生物发光共振能量转移(BRET)靶接合测定，使用与Nanoluc荧光素酶融合的HDAC11和用荧光示踪剂标记的专用化合物来测量细胞活性。一般来说，化合物在生化测定和细胞测定之间表现出5至20倍的变化，其中许多化合物具有小于100nM的细胞IC

基于化合物22-8的总体效力和体外ADME特征，将它设想为潜在有用的工具化合物。为了能够对HDAC11生物学进行更彻底的探索，寻求结构上匹配的配对无活性对照类似物以与22-8协同使用。因此，为此目的合成了化合物50-1并对其进行了谱分析(实施例50-1)，且如所预期的，用伯酰胺替代活性位点中锌结合所需的异羟肟酸导致所有HDAC11活性的损失(表6)。

此外，22-8被确定为高选择性HDAC11抑制剂，其对HDAC家族的其他10个成员显示出大于1000倍的选择性(表5)，而50-1被发现对所有HDAC均无活性。

如下表6中所列，对于IC

表6.N-芳基异吲哚啉的优化

如下表7中所列，对于IC

表7. 22-8和50-1的HDAC活性特征

实施例52. 22-8的药物代谢动力学特征

基于22-8的总体体外特征，将其进一步用于小鼠PK研究，以测量其作为体内工具化合物的适用性。在静脉内(i.v.)和腹膜内(i.p.)给药后的雄性Balb/c裸小鼠中评估了22-8的药物代谢动力学性质(表8)。该化合物展示出中等清除率(42mL/min/kg)和高分布体积，产生9.4h的静脉内给药后半衰期。当经腹膜内给药时，22-8具有相似的t

表8. 22-8的药物代谢动力学特征

等同方案

虽然已结合上面阐述的具体实施方案描述了本发明，但本发明的许多替代物、修改和其他变化形式对于本领域普通技术人员将是显而易见的。所有此类替代物、修改和变化形式都意在落入本发明的精神和范围内。