使用靶向神经刺激治疗脑疾病的系统和方法

摘要

本发明涉及使用靶向神经刺激治疗、预防脑疾病或病症或减缓其进展的方法。

说明书

发明领域

本发明涉及使用靶向神经刺激治疗、预防脑疾病或病症或减缓其进展的方法。

背景技术

脑疾病可与病理性蛋白沉积物、认知控制缺陷和/或神经元回路缺陷相关。不幸的是，对于这些病况的治疗选择和预防性措施是有限的。例如，由于药剂对脑或脑的病理区域的靶向通常较差，可用的药物干预通常需要高剂量达到至多一般的效果。因此，需要可靠且安全地治疗、预防这些病况或减缓其进展的方法。

发明内容

本发明提供了使用靶向神经刺激治疗和/或预防脑疾病或病症的系统和方法。所述方法使用靶向图(target map)以向负责、疑似负责脑疾病或病症或处于负责脑疾病或病症的风险中的脑部位置特异性地提供非侵入性脑刺激。在实施方案中，本发明提供了模拟或刺激脑目标区域中的天然脑活动的振荡、模式和/或节律(如γ活动)，以减少或预防病理性蛋白沉积物和/或改善认知控制或神经元回路缺陷。

在一些实施方案中，本发明提供了减少受试者脑中的一种或多种蛋白沉积物的方法。该方法包括以下步骤：获得或创建靶向图，所述靶向图识别脑蛋白沉积物的实际位置和/或脑蛋白沉积物的可能位置，和以足以减少一种或多种蛋白沉积物的持续时间；刺激波形；时空模式；刺激强度；电极、经颅磁刺激(TMS)线圈或声透镜的数量和类型；和/或方案提供非侵入性脑刺激。在一些实施方案中，至少一个刺激波形在γ频段内，并且其可靶向感觉皮质外的一个或多个位置。

在多种实施方案中，本发明实现了减少蛋白沉积物或防止蛋白沉积物形成，包括在患有阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的受试者或处于发展AD的风险中的受试者中。在多种实施方案中，本发明可被应用于与蛋白沉积物相关和/或与病理生理学机制相关的各种疾病的治疗或预防，所述病理生理学机制与γ频段内振荡活动的减少和/或蛋白质积累相关，如中间神经元病理。这些包括阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、自闭症(autism，AUT)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)、家族性淀粉样心肌病(familial amyloid cardiomyopathy，FAC)、家族性淀粉样多发性神经病(familialamyloid polyneuropathy，FAP)、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、轻度认知障碍(mildcognitive impairments，MCI)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、朊病毒疾病(prion diseases)或传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathies，TSE)、精神分裂症(schizophrenia，SCZ)、老年性系统性淀粉样变性(senile systemicamyloidosis，SSA)、脊髓延髓性肌萎缩(spinal bulbar muscular atrophy，SBMA)、脊髓小脑性共济失调1型(spinocerebellar ataxia type 1，SCA1)、脊髓小脑性共济失调3型(spinocerebellar ataxia type 3，SCA3)、脊髓小脑性共济失调6型(spinocerebellarataxia type 6，SCA6)、脊髓小脑性共济失调7型(spinocerebellar ataxia type 7，SCA7)和外伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)。

在多种实施方案中，提供了靶向图，其部分是根据受试者脑的图像或扫描图开发的，例如，使用CT、fMRI、fNIRS、MRI、PET、rs-fcMRI和SPECT中的一种或多种。图像或扫描图可使用成像示踪剂来识别蛋白沉积物。例如，在一些实施方案中，可根据从受试者收集的正电子发射断层扫描(PET)数据和磁共振成像(MRI)数据开发受试者的靶向图。

向受试者提供非侵入性脑刺激(NIBS)，特异性地以接合(engage)靶向图。NIBS包括tCS及其特定变体(包括经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)和经颅随机噪声电流刺激(tRNS)或一般场刺激(general field stimulation，gF-tCS)、经颅磁刺激(TMS)及其特定实施方式(包括单脉冲、单相或双相、重复性和爆发式TMS)和聚焦超声(FUS)。tCS包括任何变体，其中每个电极可被配置为以其自己独特的、独立的和任意的波形进行刺激，仅受电流守恒的限制。还考虑了NIBS其他物理力的其他形式，例如，使用具有其他频率的光子或使用其他物理力载体的相互作用。

在一些实施方案中，本发明通过多通道tCS提供NIBS，其中选择电极放置和刺激参数以使用标准头部模型接合靶向图。此处，一个或多个刺激频率在30Hz到120Hz的范围内，通常被称为γ频段。可选地，或另外地，刺激频率在脑中产生γ活动。

在一些实施方案中，本发明提供NIBS用于治疗患有涉及认知缺陷或与γ振荡有关的神经元回路缺陷的疾病或处于发展该疾病的风险中的受试者。在实施方案中，认知缺陷与γ范围内的受损活动相关。受损活动可归因于皮质回路中兴奋-抑制平衡的失调。在实施方案中，所述疾病是精神分裂症或自闭症。

根据下面详细描述的说明书和权利要求书，其他方面和实施方案将是明显的。

附图简要说明

图1A和图1B显示可用于创建靶向图的成像。图1C显示阿尔茨海默病(AD)患者的淀粉样蛋白负荷的3D表面重建。图1D显示用作进行非侵入性脑刺激(NIBS)的靶向图并且基于具有相对高水平的淀粉样蛋白的区域的3D表面重建。

图2显示图1D中AD患者的靶向图和使用经颅电流刺激(tCS)作为NIBS方法以激活靶向图的个性化刺激参数。

图3显示tCS前和后AD患者的淀粉样蛋白水平。

发明详述

在多个方面和实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防脑疾病或病症的方法。该方法使用靶向图以向负责、疑似负责该脑疾病或病症或处于负责该脑疾病或病症的风险中的脑部位置特异性地提供非侵入性脑刺激。在实施方案中，所述疾病或病症与病理性蛋白沉积物、认知控制缺陷或与γ振荡有关的神经元回路缺陷有关。在多个实施方案中，本发明提供了模拟或刺激负责受试者病况的脑目标区域中的天然脑活动的振荡、模式和/或节律(如γ活动)。

人脑中的正常电生理活动由在宽频率范围内的振荡活动组成，其中在30至120Hz范围内的振荡活动称为“γ”活动(本文中也称为“γ频段”)。已在AD动物模型中观察到与中间神经元的病理和病理性网络超兴奋相关联的γ活动失调。在多个实施方案中，本发明以准静态方案将刺激(使用非侵入性脑刺激，或NIBS)递送至靶向位置。例如，可例如在约30Hz至约120Hz之间的γ频段内递送刺激波形。在多个实施方案中，以足以减少一种或多种蛋白沉积物、改善认知控制缺陷或改善神经元回路的持续时间；刺激波形；时空模式；刺激强度；电极、TMS线圈或声透镜的数量和类型；和/或方案，将NIBS定向到听觉皮质和/或视觉皮质外的至少一个位置。

经颅电流刺激(tCS)是非侵入性脑刺激(NIBS)的一种形式，其使用放置在头皮上的电极将弱电流递送到脑。使用tCS刺激或抑制一个或多个目标脑区域。tCS包括一系列相关的非侵入性技术，如经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)、经颅随机噪声电流刺激(tRNS)、一般场刺激(gF-tCS)或任何其他形式的多通道电流刺激。这包括变体，其中每个电极可被配置为以独特的、独立的和任意的波形进行刺激，仅受电流守恒的限制，其中刺激波形频段-限制为＜10kHz。例如，这样的变体可包括如Witkowski等人，Neuroimage，2016中描述的调幅波形，或如Grossman等人，Cell，2017中描述的使用干扰场以到达更深的靶标。

NIBS还包括经颅磁刺激(TMS)及其特定实施方式(包括单脉冲、单相或双相、重复性和爆发式TMS)、聚焦超声(FUS)或可被施用以与神经元群体相互作用和刺激神经元群体的任何其他形式的非侵入性刺激。

本发明中使用的每种NIBS都能够模拟和/或刺激天然脑活动的振荡、模式和/或节律，例如γ活动。

根据本发明，NIBS可以通过tCS手段与脑振荡相互作用，其中经由头皮电极施加低电流强度(最大2mA)的交流正弦电流。例如，tACS由于其固有的安全性(因为其具有非侵入性并使用低强度，所述强度比引起组织损伤的强度低至少一个数量级)和可控性(在刺激频率及其靶向几乎任何皮质区域的能力方面)，是有前景的调节健康和/或病理性脑中活动的技术。在动物中，tACS可在多种皮质区域中使神经元同步(诱导同步活动)。更一般的刺激波形，尤其是源自内源性活动的那些，可特别有效地在切片中接合神经元群体。由脑电图描记法(EEG)证据支持的刺激显示tACS经由网络共振调节脑的振荡活动，表明共振频率下的刺激可引起网络活动的大规模调节并可以频率-特异性方式放大内源性网络振荡。

已知许多神经变性疾病或神经系统疾病与病理性蛋白沉积物和中间神经元-相关的γ振荡的病理性减少相关；参见，例如，Kaytor和Warren等人，JBC 1999。与蛋白沉积物和/或中间神经元病理学和/或γ振荡减少相关的疾病的示例包括阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、自闭症(AUT)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、家族性淀粉样心肌病(FAC)、家族性淀粉样多发性神经病(FAP)、亨廷顿病(HD)、轻度认知障碍(MCI)、帕金森氏病(PD)、朊病毒疾病或传染性海绵状脑病(TSE)、精神分裂症(SCZ)、老年性系统性淀粉样变性(SSA)、脊髓延髓性肌萎缩(SBMA)、脊髓小脑性共济失调1型(SCA1)、脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)、脊髓小脑性共济失调6型(SCA6)、脊髓小脑性共济失调7型(SCA7)。在这些疾病和有关疾病中，蛋白沉积物可包括α-突触核蛋白、淀粉样蛋白(例如，β-淀粉样蛋白)、ataxin-1、ataxin-3、ataxin-7、atrophin-1、肉瘤融合蛋白/肉瘤转运蛋白(Fused inSarcoma/Translocated in Sarcoma，FUS/TLS)、亨廷顿蛋白、多聚谷氨酰胺延伸型雄激素受体(polyglutamine-expanded androgen receptor，polyQ-AR)、朊病毒蛋白(PrP)、脊髓小脑性共济失调6型相关钙通道、超氧化物歧化酶1(SOD1)、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)、Tau蛋白、运甲状腺素蛋白(TTR)、外伤性脑损伤(TBI)和泛素化蛋白中的一种或多种。不幸的是，对这些疾病的基于药物的干预，如果可用的话，不允许对蛋白沉积物的精确靶向；因此，可能需要更高的剂量和/或更频繁的给药以达到治疗效果；而且，这些效果是相当一般的。此外，基于药物的干预通常直到受试者已经被诊断出患有该疾病后才开始；因此，药物通常不用作预防性措施。实际上，存在极少的(如果有的话)用于与蛋白沉积物相关的疾病的预防性药物。

特别具破坏性的神经变性疾病是阿尔茨海默病(AD)。对AD的药物干预仅短暂地改善功能；目前，尚无可用的改变或停止AD进展的治疗或预防性措施。AD与一系列效应有关，包括最初的与中间神经元有关的病理，其导致γ振荡的减少和病理性蛋白沉积物，即淀粉样蛋白的沉积物(例如，淀粉样蛋白斑)和Tau蛋白沉积物(如神经原纤维缠结)。最近的动物研究表明，视觉刺激(在γ频段内，即～40Hz)可调节中间神经元的活动，导致AD小鼠模型的视觉皮质中γ活动的增加并减少淀粉样蛋白沉积物的积累和Tau水平(Iaccarino等人，Nature 2016)。然而，这种感觉刺激仅限于位于感觉皮质中的蛋白沉积物。

对于治疗和/或预防与脑中(包括感觉皮质外的区域)蛋白沉积物的积累相关的疾病的方法存在未满足的需求。

在本公开的某些方面，所述方法包括获得或开发图，所述图包含脑中的位置，所述位置为在患有疾病的患者中通常已知/认为出现和/或常见出现蛋白沉积物的位置或是在特定患者中特异性出现蛋白沉积物的位置，然后使用靶向所述位置的NIBS以减少蛋白沉积物的量。尽管涉及的蛋白和疾病进展可不同，聚焦于减少、预防或消除这些蛋白沉积物可为对本文所述疾病的临床治疗或预防性措施的途径。

在多个实施方案中，靶向图识别脑蛋白沉积物的实际位置和/或脑蛋白沉积物的可能位置。在这些实施方案中，可以足以减少一种或多种蛋白沉积物的持续时间；刺激波形；时空模式；刺激强度；电极、TMS线圈或声透镜的数量和类型；和/或方案提供NIBS。

本发明的多方面涉及治疗患有与蛋白沉积物和/或中间神经元的病理和/或γ振荡的减少相关的疾病的受试者、减少所述疾病的症状和/或预防所述疾病的进展的方法。这些与蛋白沉积物相关的疾病的示例包括阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、自闭症(AUT)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、家族性淀粉样心肌病(FAC)、家族性淀粉样多发性神经病(FAP)、亨廷顿病(HD)、轻度认知障碍(MCI)、帕金森氏病(PD)、朊病毒疾病或传染性海绵状脑病(TSE)、精神分裂症(SCZ)、老年性系统性淀粉样变性(SSA)、脊髓延髓性肌萎缩(SBMA)、脊髓小脑性共济失调1型(SCA1)、脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)、脊髓小脑性共济失调6型(SCA6)、脊髓小脑性共济失调7型(SCA7)和外伤性脑损伤(TBI)。

可使用行为、认知和/或生理学测试确定患有与蛋白沉积物相关的疾病的受试者。患有所述疾病的受试者可为有症状或无症状的，例如，患有帕金森氏病的受试者可表现出手震颤或她/他可尚未表现出震颤。患有所述疾病的受试者在他/她的脑中可具有可检测的蛋白沉积物，并且患有临床或临床前疾病。或者，患有所述疾病的受试者在他/她的脑中可不具有可检测的蛋白沉积物。

最近对AD患者的正电子发射断层扫描(PET)成像研究表明，进行性淀粉样蛋白沉积可在临床症状发作前多达20年时就开始，且沉积大约在临床症状开始显著时稳定。使用AD作为非限制性示例，可预防性地以及在受试者无AD症状时和/或在淀粉样蛋白沉积开始之前或开始时给予治疗(如本文所述的)；这些预防性治疗可用于预防AD的发展和/或进展。

因此，本发明的多方面还涉及预防受试者获得和/或发展如本文所述的与蛋白沉积物相关的疾病的方法。此受试者可指处于发展与蛋白沉积物相关的疾病的风险中的受试者。可使用行为、认知和/或生理学测试来确定处于发展与蛋白沉积物相关的疾病的风险中的受试者。通常，受试者对疾病是无症状的，但是对于预测该疾病的标记物/指示物或将受试者分类为处于患病前状态的标记物/指示物可能是有症状的。处于所述疾病风险中的受试者在他/她的脑中可具有可检测的蛋白沉积物，但是，行为、认知和/或生理学测试可能未将该受试者识别为患有该疾病；或者，处于风险中的受试者在他/她的脑中可能不具有可检测的蛋白沉积物。另外，可根据受试者的年龄、饮食、健康状况、其他医学疾病/病症、家族病史和/或遗传特征/遗传档案，将他/她视为“处于风险中”。可向处于发展与蛋白沉积物相关的疾病的风险中的受试者提供如本文所述的治疗方法，但侧重于预防性。这些预防性和防止性措施确保处于风险中的受试者减慢和/或停止可导致或发展为神经系统病症的蛋白沉积，如本文所述。

在与蛋白沉积物相关的疾病中，沉积的蛋白可包括以下一种或多种：α-突触核蛋白、淀粉样蛋白(例如，β-淀粉样蛋白)、ataxin-1、ataxin-3、ataxin-7、atrophin-1、肉瘤融合蛋白/肉瘤转运蛋白(FUS/TLS)、亨廷顿蛋白、多聚谷氨酰胺延伸型雄激素受体(polyQ-AR)、朊病毒蛋白(PrP)、脊髓小脑性共济失调6型相关钙通道、超氧化物歧化酶1(SOD1)、TARDNA结合蛋白43(TDP-43)、Tau蛋白、运甲状腺素蛋白(TTR)和泛素化蛋白。

如上所述，阿尔茨海默病(AD)是与蛋白沉积物相关的疾病，其中蛋白沉积物包含淀粉样蛋白和/或Tau蛋白。证据表明淀粉样蛋白和Tau都在AD发病机制中起作用。因此，可靠地且安全地减少淀粉样蛋白和/或Tau的脑内负担的干预可能具有临床重要性。

本发明的一个方面是减少受试者脑中的淀粉样蛋白和/或Tau蛋白沉积物的方法。该方法包括以下步骤：获得靶向图，所述靶向图包含淀粉样蛋白和/或Tau蛋白沉积物在受试者脑中的实际位置及其密度和/或淀粉样蛋白和/或Tau蛋白沉积物在受试者脑中的的可能位置；和以足以减少淀粉样蛋白和/或Tau蛋白沉积物的持续时间；刺激波形；时空模式；刺激强度；电极、TMS线圈或声透镜的数量和类型；和/或方案将NIBS提供到实际位置和/或可能位置。

在实施方案中，方法导致改善患有与蛋白沉积物相关的疾病的受试者(包括无症状受试者)、症状发生前的受试者和/或处于发展与蛋白沉积物相关的疾病的风险中的受试者的记忆、认知、行为和/或运动功能的一种或多种。

在实施方案中，如本文所述的NIBS增加小胶质细胞激活，其导致蛋白沉积物的清除。

本发明的多方面涉及治疗患有涉及认知缺陷的疾病的受试者的方法。认知缺陷可与γ范围内的活动受损相关。活动受损可由于皮质回路中的兴奋-抑制平衡失调引起。所述方法进一步包括减轻所述疾病的症状和/或防止所述疾病的进展。本发明的多方面还涉及治疗患有与γ振荡有关的神经元回路缺陷相关的病症的受试者、减轻所述病症的症状和/或防止所述病症的进展的方法。

不希望被理论约束，与认知控制缺陷相关的疾病及其症状(例如，精神分裂症)可源于前额叶γ振荡受损。近期在人体中获得的数据(Woo等人，Harv Rev Psychiatry，2010；Cho等人，PNAS，2006；和Lewis Eur J Neurosci.，2012)表明锥体神经元树突棘的固有缺陷(遗传来源的)(Glausier和Lewis，Neuroscience，2013)。兴奋性突触的相关损失和所引起的皮质网络活动减少导致第3层(Layer 3)中小白蛋白篮状细胞(PV)抑制的稳态降低，以有助于恢复兴奋-抑制平衡。合起来，这些导致病理生理学上减少的γ振荡和以认知缺陷为特征的临床综合征。

某些与皮质回路受损相关的病症可能是由于影响快速节律的兴奋-抑制缺陷引起。这种病症的一个示例是自闭症(Rojas和Wilson，Biomark Med.，2014和Hashemi等人，Cereb.Cortex，2017)，其中表达小白蛋白的中间神经元的数量在内侧前额叶皮质中减少。

因此，本发明的多方面涉及NIBS治疗(例如，tCS)，用于驱动和同步缺乏适当的前额叶γ振荡的神经元中的振荡或与这些γ振荡有关的神经元/回路缺陷。此处，刺激波形恢复了相关回路的一些功能，并产生可塑性改变，使疾病或病症能够部分恢复，包括认知和/或行为的改善。

在本发明的实施方案中，其中经由NIBS施加的外源电场是动态的，长期效应的机制可能与尖峰时间依赖可塑性(spike-timing-dependent plasticity，STDP)相关。因此，NIBS治疗在疾病的早期阶段可能是特别有帮助的，因为γ缺陷可影响突触重建发展，尤其在青春期后期和成年期早期期间(Woo等人，2010)。因此，针对这种类型的疾病的预防性治疗尤其适合于某些类型的患者(例如，对与认知控制缺陷相关的疾病或与皮质回路受损相关的病症具有遗传易感性的那些)，并且可能与基因治疗协同组合和/或与药物干预组合。

因此，本发明的多方面还涉及预防受试者获得和/或发展涉及与γ范围内的活动受损相关的认知缺陷的疾病的方法，和/或预防与有关γ振荡的神经元回路缺陷相关的病症的方法。此受试者可被称为处于发展疾病/病症的风险中的受试者。使用行为、认知和/或生理学测试可确定处于发展疾病或病症的风险中的受试者。通常，受试者没有该疾病/病症的症状，但是对于预测该疾病/病症的标记物或指示物或将受试者分类为处于患病/病症前状态中的标记物或指示物可能是有症状的，甚至在行为、认知和/或生理学测试尚未将受试者识别为患有该疾病/病症时。另外，根据受试者的年龄、饮食、健康状况、其他医学疾病/病症、家族病史和/或遗传特征/遗传档案，将他/她视为“处于风险中”。可向处于发展疾病/病症的风险中的受试者提供如本文所述的治疗方法，但侧重于预防性。这些预防性和防止性措施确保处于风险中的受试者减慢和/或停止可导致或发展为神经缺陷的疾病/病症的进展，如本文所述。

在多个方面或实施方案中，靶向图可包括：可被非侵入性脑刺激靶向的脑中位置的目录、该位置处的电场的时间特征的目录和分配给每个位置的权重图(weight map)。在实施方案中，靶向图是两个场的目录：靶向电场E(x，t)和权重图W(x，t)，其中粗体表示矢量。

在实施方案中，靶向图定义用于受试者的所需时空刺激模式。电极、TMS线圈或声透镜的数量和类型(即蒙太奇(montages))可用于传递时空刺激模式，任选使用遗传算法。遗传算法描述于例如US 9,694,178中，其通过引用以其全文并入本文。

在实施方案中，电极、TMS线圈或声透镜蒙太奇分别包括指定的电极、TMS线圈和声透镜数量，指定的电极、TMS线圈和声透镜位置，以及指定的刺激参数(如本文所述)。对用于一次刺激多个靶标的电极的数量和位置以及最佳刺激参数的确定描述于US 2015/0112403(现为美国专利号9,694,178)中，其全部公开内容通过引用并入本文。

使用电极蒙太奇作为本文所述的三种类型的蒙太奇的一个示例，通常，刺激参数、电极位置和电极数量的优化可基于脑活动数据和/或神经成像数据采用扩展的、加权的皮质模式靶向图。靶向图对进行刺激的多个空间和时间点上的电场定义所需值。可基于相对于皮质表面的坐标系定义靶标，采用相对于皮质的电场的法向和/或切向分量的靶标值，或者，更通常地，通过脑中的时空场。该过程可使用算法优化例如电流，以及在给予适当约束的情况下优化电极的数量和位置，如任何电极处的最大电流和最大总注入电流。例如，可使用对每个(时空)点的电场指定所需值的皮质表面靶向图确定待提供的电极蒙太奇和刺激参数。此外，对待提供的电极蒙太奇和刺激参数的确定可以采用权重图，其提供靶向图中每个位置的相对重要性程度，以及对电极数量及其电流的一系列约束。在实施方案中，出于优化目的，通过对靶向图中的区域进行优先排序生成皮质表面的加权靶向图。例如，对于被视为对神经刺激的特定应用更重要的那些脑区域给予更高权重。

在实施方案中，刺激参数和电极位置的计算在约束下实施，所述约束关于最大电极数量、每个电极处的最大或最小电流以及在任何时间时通过所有电极注入脑中的总电流。在实施方案中，在附加约束下实施计算，所述附加约束包括使电极中的电流保持为恒定的固定值。

在实施方案中，刺激参数(例如，用于tCS的电流强度)的计算使用最小二乘。在实施方案中，本方法包括使用约束最小二乘以优化电流强度，作为一个示例。电流优化的示例性方法描述于US 2015/0112404(现为美国专利号9,694,178)中，其全部公开内容通过引用并入本文。

在实施方案中，最佳电极位置和/或最佳电极数量的计算采用遗传算法。遗传算法描述于例如US 2015/0112403(现为美国专利号9,694,178)中，其全部公开内容通过引用并入本文。遗传算法可基于通过指定了电极位置和数量以及刺激常数的“DNA”二进制串(在此情况下是维度N-1)定义解，且可使用最小二乘误差作为优化函数，即，对选择的电极位置具有尽可能最好的电流配置的那个。定义交叉和变异函数以确保求解结果不违反解中对最大电极数量的约束。一旦指定了DNA串(即特定的蒙太奇)，就可以通过对该特定蒙太奇转化解来计算其拟合度。具有多于所需最大电极数量的解受到严重惩罚。具有专门设计的拟合度、交叉和变异函数的遗传算法快速且可靠地求出解。

在实施方案中，靶向图基于受试者的脑图像或扫描图。该图像或扫描图可为CT、EEG、ERP、fMRI、fNIRS、MEG、MRI、PET、rs-fcMRI、SPECT、θ-爆发式rTMS、TMS/EEG或TMS/MEP，或其组合。这种个性化的脑图像或扫描图实现了单个患者表征，并且无需使用参考数据库。因此，可在优化的位置中和在优化的参数下(如本文所述)向该患者提供NIBS。

在实施方案中，图像或扫描图包括成像示踪剂的使用，例如，所述成像示踪剂识别蛋白沉积物。在一个非限制性示例中，成像示踪剂识别淀粉样蛋白和/或Tau蛋白沉积物，例如用于AD-有关方法。成像示踪剂的示例包括氟比他班(Florbetaben，

可使用适合于对本文所述的一种或多种沉积蛋白进行成像的其他示踪剂。图像示踪剂特别适合与PET一起使用。在这些实施方案中，靶向图识别蛋白沉积物的精确位置；因此，NIBS可主要被靶向于那些位置。另外，可确定蛋白沉积物的严重程度，并将其用于改变刺激参数，例如持续时间；刺激波形；时空模式；刺激强度；电极、TMS线圈或声透镜的数量和类型；方案；和/或NIBS类型，例如tCS类型。

本发明的实施方案可包括基于大脑和小脑单独的灰质/白质掩蔽进行部分容积校正的PET，其有助于产生更准确的图，且其显示在沟/回水平上的蛋白沉积物变化。PET可帮助提供对刺激强度的校正，例如，使用空间聚类对小脑灰质的校正。这种靶向性和定制的方法改善了本方法的效率和有效性。参见，图1和图2。

可将这些蛋白沉积物数据转换到靶向图中用于优化的NIBS，即，经由标准头部模型或到患者的个人真实头部模型，例如，来自患者的MRI。参见，例如Miranda等人，2013。

在实施方案中，使用优化程序靶向受试者脑皮质上NIBS生成的场。脑功能和脑功能障碍的计算模型可在降低临床试验中的风险和不确定性中起关键作用，并为考虑个体生物物理学和生理学特征的个性化治疗提供手段。这可通过在真实脑模型内并入对NIBS(以及，在一些实施方案中，与药物一起)效果的机械学理解，从而能够有效开发协同的、个性化疗法来实现。优化程序的各方面已在WO2015/059545中描述。其中还描述了优先接合靶向图的优化的多通道tCS的使用；该靶向图包括在刺激时传播激活信号的位置、在刺激时传播抑制信号的位置以及可以避免的中立位置。

在实施方案中，使用具有电场建模的真实头部模型确定最佳电流、最佳电极位置和/或最佳电极数量。在实施方案中，使用在Miranda等人，(2013)中描述的真实头部模型实施电场的计算。在实施方案中，真实头部模型是真实头部的多层有限元模型，其可为通用的或特定于患者的，例如，来自患者的MRI。在这些实施方案中，组织边界源自具有或不具有采用CT扫描情况下的MR图像(例如，头皮、头骨、脑脊髓液(CSF)，包括脑室、灰质和白质)，并且使用有限元方法计算头中的电位，受制于适当的边界条件。假定组织为均匀的且各向同性的，并且其电导率的值可从文献中获得。

在实施方案中，对靶向图定义电场的皮质(灰质-CSF或白质-灰质界面表面)法向分量或电场的绝对值。通常，可对靶向图定义电场的任何函数。在制备靶向图时和/或在对刺激参数进行优化时还可考虑不同位置中的电场的相对相位。

在实施方案中，进一步使用脑电图描记法(EEG)和/或脑磁图描记法(MEG)来确定刺激参数(如本文所述)。

在实施方案中，使用脑的神经-计算模型更好地定义靶向图。

除了脑的生物物理学模型之外，还可使用由电生理学和生物物理学数据推导的受试者脑的生理学计算模型(例如，参见Merlet等人，PLOS One 2013)来定义靶向图，以优化蒙太奇规格参数和电流(如一般在WO2015/059545中所述的)，包括强度和频率，或更通常地，个性化的刺激时空电场模式。

在实施方案中，靶向图基于来自一群受试者的脑图像或扫描图。图像或扫描图可为CT、EEG、ERP、fMRI、fNIRS、MEG、MRI、PET、rs-fcMRI、SPECT、θ-爆发式rTMS、TMS/EEG或TMS/MEP，或其组合。

在实施方案中，靶向图基于在患有受试者的疾病/病症的患者中通常已知/认为出现和/或常见出现蛋白沉积物的位置。

最近的动物研究表明，γ频段内的视觉刺激可减轻视觉皮质中淀粉样蛋白沉积物的积累。在AD小鼠模型的视觉皮质中，外源诱导的40Hzγ振荡降低Aβ水平和淀粉样蛋白斑，并且还可降低Tau水平。而且，在症状发生前的AD小鼠中，诱导γ活动可预防随后的神经变性和行为缺陷。进一步地，在AD患者中，在施用抗癫痫药物后观察到γ频段内脑连接性的变化(如用EEG测量的)。

人脑中的正常电生理活动由在宽频率范围内的振荡活动组成，其中在30至120Hz范围内的振荡活动称为“γ”活动(本文中也称为“γ频段”)。AD患者常具有相对衰减的γ频率活动。在AD动物模型中已观察到与中间神经元病理和病理性网络超兴奋相关联的γ活动失调。

在健康人中，前额叶皮质的γ频段(例如，约40Hz)刺激诱导行为效应，包括抽象推理能力的提高，其为被证明与快速γ振荡活动相关联的认知功能。已显示这种效应是刺激-频率特异性的，并且证据表明此效应是由于脑中自发性γ振荡的同步引起。刺激运动皮质的60Hz和80Hz(即“高-γ”)tACS调节健康参与者中的视觉-运动性能。其他证据也表明在颞叶增加γ振荡的可能性，在刺激后进行中的γ光谱功率具有显著持久的修改。

在实施方案中，NIBS以准静态方案(小于约10,000Hz)将刺激递送到位置。在实施方案中，所递送的刺激波形在γ频段内，例如在约30Hz至约120Hz之间。在实施方案中，刺激在约40Hz至约50Hz之间。

在实施方案中，刺激包括多于一个不同的刺激波形，例如，包括在γ频段内的至少一个频率，或在γ频段内的至少一个频率及在γ频段外的至少一个频率。在实施方案中，每个频率均在γ频段内。在实施方案中，至少一个频率为非正弦波形，例如，非正弦波形在γ频段内。在实施方案中，刺激包括随机和/或变化的频率。

在实施方案中，频率在γ频段外，例如，在θ频段或δ频段内，而刺激波形在刺激位置或其附近产生γ活动。

在实施方案中，刺激的持续时间为至少1秒、至少1分钟或至少1或2小时，例如，约5分钟至约1小时。

在实施方案中，(NIBS的)方案包括仅一个疗程。或者，方案包括多于一个疗程，其中疗程为每年、每两个月、每月、每半月、每两周、每周、每半周、每天或比每天更多的。

在实施方案中，经由经颅电流刺激(tCS)、经颅磁刺激(TMS)或经颅聚焦超声(FUS)提供非侵入性脑刺激(NIBS)。在实施方案中，tCS选自经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)和随机噪声电流刺激(tRNS)，或一般场刺激(gF-tCS)。在实施方案中，tCS为tACS，例如，tACS为多通道tACS。在实施方案中，多通道tACS中的至少两个通道具有不同的刺激参数(包括刺激波形和/或强度)。在实施方案中，每个通道具有相同的刺激参数。

在实施方案中，本发明的方法进一步包括提供脑皮质的误差容限图。

在实施方案中，NIBS的刺激参数(例如持续时间；刺激波形；时空模式；刺激强度；电极、TMS线圈或声透镜的数量和类型；方案，和/或NIBS类型)可基于以下变化：疾病/病症本身、疾病/病症的进展和受试者的健康/疾病状态特征(例如，年龄、家族病史以及存在/不存在症状)；对于与蛋白沉积物相关的疾病/病症，基于蛋白沉积物(如果有的话)的位置和/或蛋白沉积物的严重程度。

在实施方案中，将刺激定向到听觉皮质和/或视觉皮质外的至少一个位置。

在实施方案中，刺激的电场目标是与受试者脑皮质上的表面垂直或法向的电场。

在实施方案中，刺激使受试者脑中的γ活动同步。

在实施方案中，刺激处于增强γ活动的另一个频率(例如，δ或θ)。例如，另一个频率是θ，并且其利用θ-γ的相位-幅值耦合。

在实施方案中，由NIBS刺激引起的γ活动发生在刺激的位置处或其附近，例如，距离刺激不超过10cm、不超过1cm、不超过1mm、不超过100pm或不超过10pm。

在实施方案中，受试者正在进行或已经进行过针对与蛋白沉积物相关的疾病(例如AD)的药物或非药物疗法。在实施方案中，向受试者推荐、提供和/或施用针对与蛋白沉积物相关的疾病(例如AD)的药物或非药物疗法。

在实施方案中，刺激(例如tCS)的电流强度在约0.1mA至约10mA之间或在约0.01A/m

在实施方案中，经由至少一个电极，例如经由包含多于一个电极的电极蒙太奇，来提供NIBS，例如tCS。在实施方案中，电极蒙太奇中的至少两个电极具有不同的刺激参数(包括刺激波形和/或强度)。在实施方案中，电极蒙太奇中的每个电极均具有相同的刺激参数。电极蒙太奇可包括多达2个、多达4个、多达8个、多达16个、多达32个、多达64个、多达128个或多达256个电极。电极蒙太奇可包括约1至约300个、约1至约100个、约1至约50个、约1至约40个、约1至约30个、约1至约25个、约1至约20个、约1至约15个、约1至约10个、约2至约8个或约4至约8个电极。

在实施方案中，本方法包括基于靶向图和/或靶向图及误差容限图计算提供tCS所需的最少电极数量。

本文描述的任何方面或实施方案可与本文公开的任何其他方面或实施方案组合。

如本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。

除非特别声明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“或”理解为包括性的并且涵盖“或”和“和”两者。

除非特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，术语“约”理解为在本领域的正常容许范围内，例如，在加或减10％之内。

根据以下非限制性实施例进一步描述本发明。

实施例

实施例：向患有阿尔茨海默病的人受试者施用非侵入性脑刺激减少病理性蛋白沉积物

在该实施例中，用根据本发明的非侵入性脑刺激(NIBS)治疗患有阿尔茨海默病(AD)的人受试者。NIBS治疗减少受试者脑中的淀粉样蛋白沉积物。

通过基于PET和MRI成像数据识别淀粉样蛋白靶标来开发人受试者的蛋白靶向图。图1A显示结构MRI和淀粉样蛋白的PET图像。此处，MRI被分段为灰质和白质组织类别以用于PET数据的部分-容积校正，并使用来自小脑灰质的平均示踪剂摄取作为参考值，导致图1B所示的小脑-校正的PET图像。图1C中显示在人受试者中淀粉样蛋白负荷的3D表面重建。最后，设置皮质淀粉样蛋白的相对标准摄取值(SUVR)的阈值，以识别具有最大淀粉样蛋白水平的区域，其用作用于通过tCS方法进行非侵入性脑刺激的靶向图。参见，图1D。

图2中显示使用八个刺激电极以激活人受试者的靶向图的个性化NIBS刺激参数。使用真实电头部模型优化电极的位置和刺激波形；在该实施例中，模型源自基于人受试者MRI的有限元模型。此处，选择靶标以优化多电极经颅电流刺激(tCS)蒙太奇，其目的在于最大化靶区域中的电场，而使脑其余部位的电场最小化。

图3显示在根据本发明的NIBS(即，多疗程tCS)后，人受试者脑中的淀粉样蛋白沉积物急剧减少。图3显示人受试者脑和其中的淀粉样蛋白沉积的三种表示，拍摄于第一个月(T1)、第六个月(T2)和第七个月(T3；用tCS治疗后)。在每对表示中，较大的图显示经由示踪剂获得的淀粉样蛋白摄取的结果，而较小的图显示在选择以突出病理性淀粉样蛋白区域的颜色标度上的相同数据。T1表示显示在基线时的组合PET/MRI数据。T2表示显示淀粉样蛋白沉积物的实质性增加，其与已知的AD进展相一致(VilleMagne等人，Lancet Neurology，2013)。在为T2拍摄图像后，对人受试者施用十个NIBS(此处为tCS)每日疗程，每个疗程持续约30分钟。拍摄于tCS治疗开始后的一个月的T3表示显示相比于T2淀粉样蛋白沉积物显著减少，在相比于T1(即，基线时间点)时淀粉样蛋白沉积物也显著减少。

总之，向患有阿尔茨海默病的人受试者施用根据本发明的NIBS使受试者脑中的病理性蛋白沉积物减少至低于基线的水平。

等同方案

尽管已结合其特定实施方案描述本发明，但应当理解，本发明能够进行进一步修改，并且本申请旨在涵盖大体上遵循本发明原理的本发明的任何变化、用途或改编，包括在本发明所属领域内已知或惯常实施范围内的以及可应用于上文阐述的基本特征以及如下所附权利要求的范围内的相对于本公开的这些偏离。

使用不超出常规的实验，本领域技术人员将认识或能够确定本文明确描述的具体实施方案的众多等同方案。这样的等同方案旨在被包含在以下权利要求的范围内。

通过引用合并

本文引用的所有专利和出版物均通过引用以其全文并入本文。示例性出版物列在下方“参考文献”部分中以及遍及以上公开内容。

仅提供其公开内容在本申请申请日之前的本文所讨论的出版物。本文中的任何内容都不解释为承认本发明因在先发明而无权早于这些出版物。

参考文献

Frohlich,McCormick“Endogenous electric fields may guide neocorticalnetwork activity.”Neuron.67(1):129-43,2010

Grossman,et al.,“Noninvasive Deep Brain Stimulation via TemporallyInterfering Electric Fields”,Cell,169(6):1029-1041,2017

Iaccarino,Singer,Martorell,Rudenko,Gao,Gillingham,Hansruedi mathys,Jinsoo Seo,Oleg Kritskiy,Fatema Abdurrob,Chinnakkaruppan Adaikkan,RebeccaG.Canter,Richard Rueda,Emery N.Brown,Edward S.Boyden&Li-Huei,“Gamma frequencyentrainment attenuates amyloid load and modifies microglia.”NATURE,VOL 540,2016

Merlet,Birot,Salvador,Molaee-Ardekani,Mekonnen,Soria-Frish,Ruffini,Miranda,Wendling,“From oscillatory transcranial current stimulation to scalpEEG changes:a biophysical and physiological modeling study.”PLoS ONE January2013；8(2):e57330

Miranda,Mekonnen,Salvador,Ruffini,“The electric field in the cortexduring transcranial current stimulation.”NeuroImage 12/2012

Ruffini,Fox,Ripolles,Miranda,Pascual-Leone,“Optimization ofmultifocal transcranial current stimulation for weighted cortical patterntargeting from realistic modeling of electric fields.”Neuroimage 2014

Ruffini,Wendling,Merlet,Molaee-Ardekani,Mekkonen,Salvador,Soria-Frisch,Grau,Dunne,Miranda,“Transcranial Current Brain Stimulation(tCS):Modelsand Technologies.”IEEE transactions on neural systems and rehabilitationengineering:a publication of the IEEE Engineering in Medicine and BiologySociety.September 2012

Santarnecchi,Biasella,Tatti,Rossi,Prattichizzo,and Rossi,“High-gammaoscillations in the motor cortex during visuo-motor coordination:A tACSinterferential study.,”Brain Research Bulletin.vol.131,pp.47–54,2017

Santarnecchi,N.R.Polizzotto,M.Godone,et al.,“Frequency-DependentEnhancement of Fluid Intelligence Induced by Transcranial OscillatoryPotentials.,”Current Biology.vol.23,no.15,pp.1449–1453,2013

Santarnecchi,T.Muller,S.Rossi,et al.,“Individual differences andspecificity of prefrontal gamma frequency-tACS on fluid intelligencecapabilities.,”Cortex.vol.75,pp.33–43,2016

Witkowski et al.,“Mapping entrained brain oscillations duringtranscranial alternating current stimulation(tACS).”Neuroimage.15；140:89-98,2015