G蛋白偶联受体的调节剂

摘要

本公开提供化学实体(例如化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)，其调节(例如激动或部分激动或拮抗)胰高血糖素样肽‑1受体(“GLP‑1R”)和/或抑胃多肽受体(“GIPR”)。所述化学实体例如适用于治疗患有疾病、病症或病状的个体(例如人)，其中GLP‑1R和/或GIPR活性的调节(例如激动作用、部分激动作用或拮抗作用)有益于治疗或预防所述疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。在一些实施例中，所述调节引起GLP‑1R和/或GIPR活性(例如信号传导)的现有水平(例如正常或低于正常水平)的增强(例如增加)。在一些实施例中，本文所述的化学实体相对于在天然配体的情况下所观察到的情形进一步调节(例如减弱、解偶联)β‑抑制蛋白信号传导。本公开还提供组合物以及使用和制造所述化学实体的其它方法。

说明书

本申请要求于2018年3月23日申请的美国临时申请序号62/647,604的权益，其以全文引用的方式并入本文中。

本申请含有序列表，其已以ASCII格式、以电子方式提交且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII复本创建于2019年3月22日，名为41517-0002WO1_SL.txt且大小为39,811个字节。

技术领域

本公开提供化学实体(例如化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)，其调节(例如激动或部分激动或拮抗)胰高血糖素样肽-1受体(“GLP-1R”)和/或抑胃多肽受体(“GIPR”)。化学实体例如适用于治疗患有疾病、病症或病状的个体(例如人)，其中GLP-1R和/或GIPR活性的调节(例如激动作用、部分激动作用或拮抗作用)有益于治疗或预防疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。在一些实施例中，调节引起GLP-1R和/或GIPR活性(例如信号传导)的现有水平(例如正常或低于正常水平)的增强(例如增加)。在一些实施例中，本文所述的化学实体相对于在天然配体的情况下所观察到的情形进一步调节(例如减弱、解偶联)β-抑制蛋白信号传导。本公开还提供组合物以及使用和制造所述化学实体的其它方法。

背景技术

2型糖尿病(Diabetes mellitus type 2/type-2diabetes)通过高血糖和胰岛素抵抗表征。2型糖尿病以及作为2型糖尿病的并发症或后遗症的病状仅在美国便影响数以千万计的人。2型糖尿病频繁地与肥胖相关。

非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)为由脂肪在肝脏中的积聚引起的肝脏炎症和损害。其为称作非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的一组病状的一部分。NASH和NAFLD倾向于在具有以下风险因素中的一个的患者中产生：肥胖、血脂异常以及葡萄糖不耐且似乎与胰岛素抵抗相关(例如如在肥胖或代谢综合征中)。

肠促胰岛素激素为响应于食物摄入而提供血糖控制的激素。抑胃多肽(“GIP”)和胰高血糖素样肽-1(“GLP-1”)为在摄入葡萄糖或营养物质时分别从小肠L细胞和K细胞分泌以刺激从胰脏β细胞分泌胰岛素的主要肠促胰岛素激素。GIP和GLP-1经历通过二肽基肽酶-4(DPP-4)降解，且快速丧失其生物活性(参见例如Y.赛诺(Sieno)等人,糖尿病研究杂志(Journal of Diabetes Investigation)2013,4,108-130)。

相信GIP和GLP-1的作用由其特异性受体介导，分别为GIP受体(GIPR)和GLP-1受体(GLP-1R)，两者均属于G蛋白偶联受体家族且表达于胰脏β-细胞以及不同组织和器官中。GLP-1活性包含但不限于刺激胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌以及抑制食物摄入。GIP活性包含但不限于刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、增加β-细胞块、刺激胰高血糖素分泌以及减少胃酸分泌。参见例如WO 2016/131893。

充当GLP-1受体的激动剂的GLP-1和GLP-1类似物已显示在血糖控制，例如2型糖尿病中有效。参见例如WO 2016/131893。除其促胰岛素效应以外，相信GIP和GLP-1参与表达GIPR和GLP-1R的不同组织和器官，包含例如胰脏、脂肪、骨骼、大脑、心脏、肾脏、眼睛、神经以及肝脏中的不同生物过程。举例来说，使用缺乏GIPR和/或GLP-1R的小鼠，以及缺乏DPP-4的小鼠的研究显示GIP和GLP-1牵涉相异的生物活性。这些研究的结果指向GIP和GLP-1参与治疗和/或预防糖尿病相关微血管并发症(例如视网膜病、肾病以及神经病)和大血管并发症(例如冠状动脉疾病、外周动脉疾病以及脑血管疾病)，以及糖尿病相关共病(例如肥胖、非酒精性脂肪肝病、骨折以及认识功能障碍)。参见例如赛诺，第108页。

发明内容

本公开提供化学实体(例如化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)，其调节(例如激动或部分激动或拮抗)胰高血糖素样肽-1受体(“GLP-1R”)和/或抑胃多肽受体(“GIPR”)。化学实体例如适用于治疗患有疾病、病症或病状的个体(例如人)，其中GLP-1R和/或GIPR活性的调节(例如激动作用、部分激动作用或拮抗作用)有益于治疗或预防疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。在一些实施例中，调节引起GLP-1R和/或GIPR活性(例如信号传导)的现有水平(例如正常或低于正常水平)的增强(例如增加)。在一些实施例中，本文所述的化学实体相对于在天然配体的情况下所观察到的情形进一步调节(例如减弱、解偶联)β-抑制蛋白信号传导。本公开还提供组合物以及使用和制造所述化学实体的其它方法。

GLP-1R的“激动剂”包括在蛋白质水平下直接结合或修饰GLP-1R，使得GLP-1R的活性相对于不存在配体的情况下的GLP-1R活性增加(例如通过活化、稳定化、改变的分布或以其它方式)的化合物。

以相比于GLP-1R完全激动剂(例如天然GLP-1)的较低程度激动GLP-1R的某些本文所述的化合物(部分激动剂)可在分析中充当拮抗剂以及激动剂。这些化合物拮抗GLP-1R通过GLP-1R完全激动剂的活化，因为其防止GLP-1R相互作用的完全作用。然而，化合物还独立地活化一些GLP-1R活性，通常小于GLP-1R完全激动剂的对应量。此类化合物有时在本文中称为“GLP-1R的部分激动剂”。

GLP-1R的“拮抗剂”包括在蛋白质水平下直接结合或修饰GLP-1R，使得GLP-1R的活性相对于不存在配体的情况下的GLP-1R活性减少(例如通过抑止、阻断或抑制激动剂介导的反应、改变的分布或以其它方式)的化合物。

在一些实施例中，本文所述的化合物为GLP-1R的激动剂(例如完全激动剂)。在其它实施例中，本文所述的化合物为GLP-1R的部分激动剂或拮抗剂。

GIPR的“激动剂”包括在蛋白质水平下直接结合或修饰GIPR，使得GIPR的活性相对于不存在配体的情况下的GIPR活性增加(例如通过活化、稳定化、改变的分布或以其它方式)的化合物。

以相比于天然GIP(s完全激动剂)的较低程度激动GIPR的某些本文所述的化合物可充当拮抗剂以及激动剂。这些化合物为部分拮抗剂，因为其减少GIPR通过天然GIP活化，因为其减少天然GIP的完全效应。然而，化合物还独立地活化一些GIPR活性，通常小于天然GIP的对应量。此类化合物有时在本文中称为“GIPR的部分激动剂”。

GIPR的“拮抗剂”包括在蛋白质水平下直接结合或修饰GIPR，使得GIPR的活性相对于不存在配体的情况下的GIPR活性减少(例如通过抑止、阻断或抑制激动剂介导的反应、改变的分布或以其它方式)的化合物。

在一些实施例中，本文所述的化合物为GIPR的激动剂(例如完全激动剂)。在其它实施例中，本文所述的化合物为GIPR的部分激动剂。在其它实施例中，本文所述的化合物为GIPR的或拮抗剂。

在一些实施例中，本文所述的化合物为GLP-1R和GIPR两者的完全激动剂。在一些实施例中，本文所述的化合物为GLP-1R和GIPR两者的部分激动剂。本公开还涵盖化学实体，其(i)激动GLP-1R和GIPR中的一个(例如GLP-1R)；且拮抗GLP-1R和GIPR中的另一个(例如GIPR)。举例来说，本公开涵盖化学实体，其(i)完全激动GLP-1R和GIPR中的一个(例如GLP-1R)；且部分激动或拮抗GLP-1R和GIPR中的另一个(例如GIPR)。在某些实施例中，化学实体为GLP-1R的完全激动剂和GIPR的部分激动剂或拮抗剂；或为GLP-1R的部分激动剂或拮抗剂和GIPR的完全激动剂。

一般来说，受体以活性(Ra)和非活性(Ri)构象存在。影响受体的某些化合物可改变Ra与Ri的比(Ra/Ri)。举例来说，完全激动剂增加Ra/Ri的比且可产生“最大”饱和作用。当结合于受体时，部分促进剂产生低于由完全激动剂(例如，内源性激动剂)引发的反应的反应。因此，部分促进剂的Ra/Ri小于完全激动剂的Ra/Ri。然而，部分促进剂的性能可大于或小于完全激动剂的性能。

在一些实施例中，本文所述的化学实体进一步调节(例如减少，例如减弱、破坏、抑制)β-抑制蛋白偶联和/或b-抑制蛋白信号传导，以及GLP-1R和/或GIPR内化。在某些实施例中，本文所述的化学实体调节(例如减少，例如减弱、破坏、抑制)β-抑制蛋白向G蛋白偶联受体(例如GLP-1R)的募集。在某些实施例中，本文所述的化学实体调节(例如减少，例如减弱、破坏、抑制)β-抑制蛋白与G蛋白偶联受体(例如GLP-1R或GIPR)之间的复合物(“偶联”)(例如信号传导复合物)形成。本文所述的化学实体对β-抑制蛋白信号传导和相关下游过程(例如上文描述的那些)的效应可使用常规方法，例如用于测定β-抑制偶联的PathHunterβ-抑制蛋白分析(参见实例部分)来评估。举例来说，前述分析中β-抑制蛋白(GLP-1R)EC50<1μM的值指示诱导向GLP-1R募集β-抑制蛋白的化合物。GLP-1R的天然配体GLP-1和其治疗类似物(如利拉鲁肽(liraglutide))为β-抑制蛋白的强力募集者。作为另一实例，β-抑制蛋白(GLP1R)EC

在一些实施例中，本文所述的化合物在啮齿动物厌恶模型中显示减小的活性，同时在葡萄糖清除率分析中维持相对较高性能。厌恶模型，如条件性味觉厌恶通常用于鉴定具有如恶心的副作用的化合物。已知引起恶心的药剂，如肠促胰岛素类似物(Exendin)-4和利拉鲁肽在条件性味觉厌恶模型中具有强信号。有利地，因此预期本文所述的化学实体中的一些具有降低的在向患者施用时产生非所需副作用(如恶心)的可能性，同时维持完全药理学益处。

因此，在一个方面中，本公开提供肽类化学实体(例如N-保护的肽类化学实体；例如具有30个-50个氨基酸、30个-45个氨基酸、30个-40个氨基酸、35个-40个氨基酸的肽类化学实体；例如具有30个-50个氨基酸、30个-45个氨基酸、30个-40个氨基酸、35个-40个氨基酸的N-保护的肽类化学实体)。肽类化学实体调节(例如激动或部分激动或拮抗)胰高血糖素样肽-1受体(“GLP-1R”)和/或抑胃多肽受体(“GIPR”)且任选地另外调节(例如解偶联、减弱)β-抑制蛋白信号传导和/或厌恶，如本文所述。

在一些实施例中，肽类化学实体激动或部分激动GLP-1R。

在一些实施例中，肽类化学实体激动或部分激动或拮抗GIPR。

在一些实施例中，所述肽类化学实体减少(例如解偶联、减弱、抑制)β-抑制蛋白信号传导；例如减少(例如解偶联、减弱、抑制)向G蛋白偶联受体(例如GLP-1R)募集β-抑制蛋白；例如减少(例如减弱、破坏、抑制)β-抑制蛋白与G蛋白偶联受体(例如GLP-1R)之间的复合物(例如信号传导复合物)形成。

在某些实施例中，肽类化学实体：

·激动或部分激动GLP-1R；

·激动或部分激动或拮抗GIPR；

·减少(例如解偶联、减弱、抑制)β-抑制蛋白信号传导；例如减少(例如减弱、破坏、抑制)向G蛋白偶联受体(例如GLP-1R和/或GIPR)募集β-抑制蛋白；例如减少(例如减弱、破坏、抑制)β-抑制蛋白与G蛋白偶联受体(例如GLP-1R和/或GIPR)之间的复合物(例如信号传导复合物)形成；以及

·在体内刺激葡萄糖清除率(GTT测试)而不产生厌恶。

在一些实施例中，肽类化学实体展现小于约10nM、5nM或1nM(例如小于约1nM)的cAMP(GLP1R)EC50值。

在一些实施例中，肽类化学实体展现小于约100nm、50nM或10nM(例如小于约10nM)的cAMP(GIPR)EC50值。

在一些实施例中，肽类化学实体抑制GIP诱导的cAMP产生(GIPR拮抗作用)。

在一些实施例中，本文所述的化合物展现β-抑制蛋白(GLP1R)EC50>1μM的值。

在一些实施例中，肽类化学实体：

·展现小于约10nM、5nM或1nM(例如小于约1nM)的cAMP(GLP1R)EC50值；

·展现小于约100nm、50nM或10nM(例如小于约10nM)的cAMP(GIPR)EC50值或为GIPR拮抗剂；

·展现β-抑制蛋白(GLP1R)EC50>1μM的值；以及

·在体内刺激葡萄糖清除率(GTT测试)而不产生厌恶(恶心)。

在一个方面中，提供的肽类化学实体包含式(IAA)化合物，或其药学上可接受的盐：

其中环A、G、L、W、R

在一个方面中，提供包含本文所述的化学实体(例如一般或特定描述于本文中的化合物或其药学上可接受的盐或含有其的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的医药组合物。

在一个方面中，提供调节(例如激动、部分激动或拮抗)GLP-1R和/或GIPR活性的方法，其包含使GLP-1R和/或GIPR与本文所述的化学实体(例如一般或特定描述于本文中的化合物或其药学上可接受的盐或含有其的组合物)接触。方法包含体外方法，例如使包含一种或多种细胞(各自独立地包括GLP-1R和/或GIPR中的一个或多个)的样品与化学实体接触。方法还可包含体内方法；例如向患有疾病、病症或病状的个体(例如人)施用化学实体，其中调节GLP-1R和/或GIPR信号传导有益于治疗疾病、病症或病状(例如糖尿病；例如NASH；例如肥胖)的潜在病理和/或症状和/或进展。体内方法包含但不限于调节(例如增加)个体(例如人)的胰岛素水平和调节(例如减少)葡萄糖水平。在前述实施例中的一些中，所述调节方法在基本上不刺激β-抑制蛋白信号传导的情况下；例如在不刺激向G蛋白偶联受体(例如GLP-1R)募集β-抑制蛋白的情况下；例如在不刺激β-抑制蛋白与G蛋白偶联受体(例如GLP-1R)之间的复合物(例如信号传导复合物)形成的情况下实现。在前述实施例中的一些中，所述调节方法在不引起厌恶或恶心的情况下实现。

在另一方面中，提供治疗疾病、病症或病状的方法，其中调节GLP-1R和/或GIPR信号传导有益于治疗疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。方法包含向需要此类治疗的个体施用有效量的本文所述的化学实体(例如一般或特定描述于本文中的化合物、其药学上可接受的盐或含有其的组合物)。

在另一方面中，本公开提供治疗患有疾病、病症或病状的个体的方法，其中调节GLP-1R和/或GIPR信号传导有益于治疗疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。方法包含以有效治疗疾病、病症或病状的量施用本文所述的化学实体(例如一般或特定描述于本文中的化合物、其药学上可接受的盐或含有其的组合物)。

在另一方面中，提供治疗方法，其包含向个体施用本文所述的化学实体(例如一般或特定描述于本文中的化合物、其药学上可接受的盐或含有其的组合物)。方法包含以有效治疗疾病、病症或病状的量施用化学实体，其中调节GLP-1R和/或GIPR有益于治疗疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展，由此治疗疾病、病症或病状。

在另一方面中，治疗方法可进一步包含：

(i)向如本文任何地方所定义的个体施用调节(例如激动、部分激动或拮抗)GLP-1R和/或GIPR的第一治疗剂；

(ii)确定个体遭受一种或多种副作用(例如厌恶、恶心或呕吐)；以及

(iii)停止施用第一治疗剂且施用如本文所述的化学实体(例如具有式(IAA)、式(IA)或式(I)的化合物)。

此类疾病、病症以及病状的非限制性实例包含代谢综合征；糖尿病(例如2型糖尿病)；肥胖；肥胖相关病症；葡萄糖耐量受损；胰岛素抵抗；非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)；脂肪肝病；脂肪变性肝炎；以及在代谢重要组织，包含肝脏、脂肪、胰脏、肾脏以及肠中的其它形式的炎症。

此类疾病、病症以及病状的其它非限制性实例包含神经病症，包含脑胰岛素抵抗、轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、焦虑、痴呆(例如老年痴呆症)、创伤性脑损伤、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's chores)、迟发性运动障碍、运动机能亢进、躁狂症、帕金森病(MorbusParkinson)、斯蒂尔-理查德综合征(steel-Richard syndrome)、唐氏综合征(Down'ssyndrome)、重症肌无力、神经外伤、脑外伤、血管淀粉样变性、脑出血I伴淀粉样变性、脑炎、弗里德利希共济失调(Friedrich's ataxia)、急性混乱病症、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、青光眼以及凋亡介导的退行性中枢神经系统疾病(例如克-雅氏病(Creutzfeld-JakobDisease)、牛海绵状脑病(疯牛病)以及慢性消瘦综合征)。

此类疾病、病症以及病状的其它非限制性实例包含通过改变的骨骼代谢表征的骨病，如骨质疏松，包含绝经后骨质疏松、骨强度不佳、骨质减少、佩吉特氏病(Paget'sdisease)、癌症患者中的溶骨转移、肝病中的骨营养不良以及由肾衰竭或血液透析、骨折、骨手术、衰老、怀孕、对骨折的保护措施以及营养不良引起的改变的骨骼代谢。

在某些实施例中，疾病、病症或病状为糖尿病。

在其它实施例中，疾病、病症或病状为NASH。

在其它实施例中，疾病、病症或病状为肥胖。

在其它实施例中，疾病、病症或病状为阿尔茨海默氏病(AD)或帕金森氏病(PD)。

在其它实施例中，疾病、病症或病状为通过改变的骨骼代谢表征的骨病，如骨质疏松，包含绝经后骨质疏松、骨强度不佳、骨质减少、佩吉特氏病、癌症患者中的溶骨转移、肝病中的骨营养不良以及由肾衰竭或血液透析、骨折、骨手术、衰老或怀孕引起的改变的骨骼代谢。

在某些实施例中，本文所述的化学实体适用于防止骨折。

本文所描述的方法可进一步包含治疗一种或多种与本文所述的病状相关、作为其并发症或后遗症的病状。作为非限制性实例，方法可进一步包含治疗一种或多种作为糖尿病(例如2型糖尿病)的并发症或后遗症的病状，如肥胖、肥胖相关病症、代谢综合征、葡萄糖耐量受损；胰岛素抵抗；心血管风险因素(例如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病、高血压以及与未管理的胆固醇和/或脂质水平相关的风险因素，和/或炎症)、视网膜病变、肾病、神经病、NASH、骨折和认识功能障碍。

在另一方面中，本公开提供筛选用于治疗疾病、病症或病状的候选化合物的方法，其中调节GLP-1R和/或GIPR有益于治疗疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展；所述方法包括：

(a)使候选化合物与(i)β-抑制蛋白偶联的GPCR受体信号传导复合物或(ii)不与β-抑制蛋白复合的一种或多种GPCR受体信号传导复合物(例如非偶联GLP-1R和/或非偶联GIPR)接触；以及

(b)检测(i)b-抑制蛋白偶联复合物的破坏；或(ii)检测在不存在b-抑制蛋白偶联的情况下的信号传导复合物形成；其中候选化合物调节(例如激动、部分激动)GLP-1R和/或GIPR。

在某些实施例中，方法进一步包含选择展现β-抑制蛋白(GLP-1R)EC50>1μM的值的候选化合物。

所述方法可进一步包含鉴别个体。

方法可进一步包含施用一种或多种其它治疗剂(例如与本文所述的化学实体组合)。

实施例可包括以下有利特性中的一个或多个。

在一些实施例中，本文所述的化合物展现媒剂的0-25％的AUC评分值，其对应于葡萄糖偏移相比于对照的最大减小的发现。

在一些实施例中，本文所述的化合物展现小于约1nM的cAMP(GLP-1R)EC50值，其表明化合物为相对强力的GLP-1R激动剂。

在一些实施例中，本文所述的化合物展现大于约80％的cAMP(GLP-1R)Emax值，其表明化合物为可完全活化GLP-1R的激动剂。

在一些实施例中，本文所述的化合物展现小于约10nM的cAMP(GIPR)EC

在一些实施例中，本文所述的化合物展现小于约10nM的cAMP(GIPR)EC

GLP-1和GIP易于通过二肽基肽酶-IV(DPP-IV)快速降解(参见例如迪肯(Deacon)等人临床内分泌学和代谢杂志(Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism),1995,80,952-957)。因此，已显示GLP-1和GIP由于DPP-IV降解而在人体中展现相对较短半衰期时间。有利地，当相比于GLP-1和GIP的半衰期时间时，本文所述的化合物在DPP-IV存在下展现相对较长半衰期时间。

在一些实施例中，本文所述的化合物在测量细胞中的GLP-1R与β-抑制蛋白之间的复合物形成的β-抑制蛋白(GLP1R)分析中展现β-抑制蛋白偶联(GLP-1R)EC50>1μM的值。β-抑制蛋白(GLP1R)EC50>1μM的值指示化合物基本上不诱导向GLP-1R募集β-抑制蛋白。

在一些实施例中，本文所述的化合物展现条件性味觉厌恶(“CTA”)＝0.6-1.0的值，其指示无可测量的对于化合物的厌恶，此为所需的。CTA＝0.0-0.6的值指示对于化合物的显著厌恶。条件性味觉厌恶分析测量对于与化合物施用相关的稀糖精溶液的偏好。

在一些实施例中，本文所述的化合物具有降低的当向患者施用时产生非所需副作用的可能性。此类副作用的非限制性实例为恶心。

其它实施例包含描述于具体实施方式、图式和/或权利要求书中的实施例。

附图说明

图1描绘代表性式(IAA)化合物。

具体实施方式

为便于理解本文所阐述的本公开，下文定义许多额外术语。一般来说，本文所使用的命名法和本文所描述的有机化学、医药化学和药理学中的实验室程序为熟知的且常用于本领域中。除非另外规定，否则本文所用的所有技术和科学术语一般具有与本公开所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。在整个本说明书和附件中提到的专利、申请、公开的申请以及其它公开案中的每一个以全文引用的方式并入本文中。

如本文所使用，术语“GLP-1R”打算包括但不限于核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正义和反义聚核苷酸股、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源GLP-1R分子、同功异型物、前体、突变体、变异体、衍生物、剪接变异体、等位基因、不同物种以及其活性片段。

如本文所使用，术语“GIPR”打算包括但不限于核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正义和反义聚核苷酸股、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源GIPR分子、同功异型物、前体、突变体、变异体、衍生物、剪接变异体、等位基因、不同物种以及其活性片段。

如本文所用的关于配制物、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的个体的整体健康不具有持续有害作用。

“API”是指活性医药成分。

术语“IC50”或“EC50”是指在测量针对化合物(或视具体情况，参考化合物)所观察到的最大反应的分析中使此类反应50％抑制或活化所需的此类化合物的量、浓度或剂量。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的化学实体(例如一般或特定描述于本文中的化合物、其药学上可接受的盐或含有其的组合物)的足够量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的症状中的一个或多个。结果包括减轻和/或缓解疾病的病征、症状或病因或发生生物系统的任何其它所需改变。举例来说，用于治疗用途的“有效量”为使疾病症状临床上显著减少所需的包含如本文所公开的化合物的组合物的量。可使用如剂量递增研究的任何适合技术测定任何个别情况下的适当“有效”量。

术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的物质、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、载剂、溶剂或囊封物质。在一个实施例中，各组分在以下意义上为“药学上可接受的”：与医药配制物的其它成分相容且适合用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配。参见例如雷明顿：药学科学和实践(Remington:The Science and Practiceof Pharmacy),第21版；宾夕法尼亚州费城的利平科特威廉姆斯和威尔金斯(LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA),2005；医药赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients),第6版；罗(Rowe)等人编；医药出版社和美国医药协会(ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association):2009；医药添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives),第3版；艾什(Ash)和艾什编；高尔出版公司(Gower Publishing Company):2007；医药预配制和配制(PharmaceuticalPreformulation and Formulation),第2版；吉布森(Gibson编)；佛罗里达州波卡拉顿的CRC出版有限责任公司(CRC Press LLC:Boca Raton,FL),2009。

术语“药学上可接受的盐”是指不对其所施用的生物产生显著刺激且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的配制物。在某些情况下，医药上可接受的盐通过使本文所描述的化合物与如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似物的酸反应获得。在一些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所描述的具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐，或通过预先确定的其它方法来获得，所述盐如铵盐；碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；有机碱的盐，如二环己胺；N-甲基-D-还原葡糖胺；三(羟甲基)甲胺和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐，以及类似物。药理学上可接受的盐不受特定限制，只要其可用于药剂即可。本文所描述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱，如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱，如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸，如赖氨酸和鸟氨酸的盐；和铵盐。盐可为酸加成盐，其通过使用以下的酸加成盐来特定例示：矿物酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。

术语“医药组合物”是指本文所描述的化合物与其它化学组分(在本文中通称为“赋形剂”)如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂的混合物。医药组合物有助于向生物体施用化合物。本领域中存在多种施用化合物的技术，其包括但不限于：经直肠、口服、经静脉内、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺和局部施用。

术语“个体”是指动物，包含但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“个体”和“患者”在本文中关于例如哺乳动物个体(如人)时可互换使用。

在治疗疾病、病症或病状的情况下，术语“治疗(Treat/treating/treatment)”打算包括缓解或消除病症、疾病或病状或与所述病症、疾病或病状有关的症状中的一个或多个；或减缓疾病、病症或病状或一种或多种其症状的进展、扩散或恶化。

术语“卤基”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“烷基”是指含有指定数目个碳原子的可为直链或支链的烃链。举例来说，C

术语“卤烷基”是指一个或多个氢原子经独立选择的卤基置换的烷基。

术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如-OCH

术语“卤烷氧基”是指-O-卤烷基(例如-OCH

术语“亚烷基”是指支链或非支链二价烷基(例如-CH

术语“亚芳基”和类似术语是指二价形式的环系统，此处为二价芳基。

术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的可为直链或支链的烃链。烯基部分含有指定数目的碳原子。举例来说，C

术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的可为直链或支链的烃链。炔基部分含有指定数目的碳原子。举例来说，C

术语“芳基”是指6碳单环、10碳双环或14碳三环芳香族环系统，其中各环的0个、1个、2个、3个或4个原子可经取代基取代，且其中包括单环自由基的环为芳香族环且其中包括双环或三环自由基的稠环中的至少一个为芳香族环，例如四氢萘基。芳基的实例还包括苯基、萘基以及类似基团。

如本文所使用，术语“环烷基”包含具有3个到10个碳、优选3个到8个碳且更优选3个到6个碳的饱和环烃基团，其中环烷基可任选地经取代。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基以及环辛基。

术语“杂芳基”是指芳香族5元-8元单环、8元-12元双环或11元-14元三环环系统，其具有1个-3个杂原子(如果为单环)、1个-6个杂原子(如果为双环)或1个-9个杂原子(如果为三环)，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子和1个-3个、1个-6个或1个-9个N、O或S杂原子(如果分别为单环、双环或三环))，其中各环的0个、1个、2个、3个或4个原子可经取代基取代，且其中包括单环自由基的环为芳香族环且其中包括双环或三环自由基的稠环中的至少一个为芳香族环(但不一定必须为含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基。杂芳基的实例还包括吡啶基、呋喃基(furyl/furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、喹啉基、吲哚基、噻唑基以及类似基团。

术语“杂环基”是指非芳香族5元-8元单环、8元-12元双环或11元-14元三环环系统，其具有1个-3个杂原子(如果为单环)、1个-6个杂原子(如果为双环)或1个-9个杂原子(如果为三环)，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子和1个-3个、1个-6个或1个-9个N、O或S杂原子(如果分别为单环、双环或三环))，其中各环的0个、1个、2个或3个原子可经取代基取代。杂环基的实例包含哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基、吗啉基、四氢呋喃基以及类似基团。

另外，构成本发明实施例的化合物的原子打算包括此类原子的所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括具有相同原子数、但不同质量数的那些原子。举一般实例来说且不限于此，氢同位素包括氚和氘，且碳同位素包括

本发明的一个或多个实施例的详情阐述于以下说明书和图式中。其它特征和优点还将从权利要求书显而易见。

具体实施方式

本公开提供化学实体(例如化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)，其调节(例如激动或部分激动或拮抗)胰高血糖素样肽-1受体(“GLP-1R”)和/或抑胃多肽受体(“GIPR”)。化学实体例如适用于治疗患有疾病、病症或病状的个体(例如人)，其中GLP-1R和/或GIPR活性的调节(例如激动作用、部分激动作用或拮抗作用)有益于治疗或预防疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。在一些实施例中，调节引起GLP-1R和/或GIPR活性(例如信号传导)的现有水平(例如正常或低于正常水平)的增强(例如增加)。在一些实施例中，本文所述的化学实体相对于在天然配体的情况下所观察到的情形进一步调节(例如减弱、解偶联)β-抑制蛋白信号传导。本公开还提供组合物以及使用和制造所述化学实体的其它方法。

在一个方面中，本公开提供具有式(IAA)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

环A为：

(i)包含3个-8个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和单环；或

(ii)包含6个-14个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和双环或三环，其中：

·G为C(O)、S(O)或SO

·连接G和N*的点圆线为包含1个-6个环原子的二价基团；其中：

(a)二价基团的环原子中的0个-2个为环杂原子，其各自独立地选自由以下组成的组：N、N(R

(b)二价基团的环原子中的1个-6个为环碳原子，其各自独立地选自由以下组成的组：C、CH、CH

其中：

(1)当环A为单环时，则二价基团的1个-6个环碳原子中的每一个独立地选自由以下组成的组：CH、CH

(2)当环A为双环或三环时，则(A)或(B)适用：

(A)二价基团的两个或三个相邻环碳原子各自独立地选自由以下组成的组：C、CH、CH

(a)任选地经1个-5个独立选择的R

(b)包含5个-10个环原子的杂芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由以下组成的组：N、N(R

(c)任选地经1个-4个独立选择的R

(d)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

(B)二价基团的环碳原子中的一个为C且螺稠合到选自由以下组成的组的第二环：

(a)任选地经1个-4个独立选择的R

(b)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

L为：

(i)-(CH

(ii)-C(O)-(CH

(iii)-(CH

(iv)-C(O)-；或

(v)-(CH

X

X

(i)-O-；

(ii)-S-；

(iii)-S(O)

(iv)-C(Q

(v)任选地经1个-5个独立选择的R

(vi)包含5个-10个环原子的杂亚芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由N、N(R

(vii)任选地经1个-4个独立选择的R

(viii)包含3个-10个环原子的杂亚环烷基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

(ix)任选地经1个-2个R

(x)任选地经1个-2个R

X

R

R

(AA)

R

R

a为0-5；

a'为0或1；且

R

(BB)

R

R

(i)任选地经1个-2个独立选择的R

(ii)-(C

(iii)包含3个-10个环原子的-(C

(iv)-(C

(v)包含5个-10个环原子的-(C

R

R

R

R

R

R”、R”'以及R””在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C

W为具有式W'-R

在一些实施例中，化合物具有式(IIAA)：

在一些实施例中，化合物具有式(IIAA-B)：

在一些实施例中，化合物具有式(IA)：

其中：

环A为：

(i)包含3个-8个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和单环；或

(ii)包含6个-14个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和双环或三环，其中：

·G为C(O)、S(O)或SO

·连接G和N*的点圆线为包含1个-6个环原子的二价基团；其中：

(a)二价基团的环原子中的0个-2个为环杂原子，其各自独立地选自由以下组成的组：N、N(R

(b)二价基团的环原子中的1个-6个为环碳原子，其各自独立地选自由以下组成的组：C、CH、CH

其中：

(1)当环A为单环时，则二价基团的1个-6个环碳原子中的每一个独立地选自由以下组成的组：CH、CH

(2)当环A为双环或三环时，则(A)或(B)适用：

(A)所述二价基团的两个或三个相邻环碳原子各自独立地选自由C、CH以及CR

(a)任选地经1个-5个独立选择的R

(b)包含5个-10个环原子的杂芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由以下组成的组：N、N(R

(c)任选地经1个-4个独立选择的R

(d)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

(B)二价基团的环碳原子中的一个为C且螺稠合到选自由以下组成的组的第二环：

(a)任选地经1个-4个独立选择的R

(b)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

L为：

(i)-(CH

(ii)-C(O)-(CH

(iii)-(CH

(iv)-C(O)-；或

(v)-(CH

X

X

(i)-O-；

(ii)-S-；

(iii)-S(O)

(iv)-C(Q

(v)任选地经1个-5个独立选择的R

(vi)包含5个-10个环原子的杂亚芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由N、N(R

(vii)任选地经1个-4个独立选择的R

(viii)包含3个-10个环原子的杂亚环烷基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

(ix)任选地经1个-2个R

(x)任选地经1个-2个R

X

R

R

a为0-5；

a'为0或1；

R

R

(i)任选地经1个-2个独立选择的R

(ii)-(C

(iii)包含3个-10个环原子的-(C

(iv)-(C

(v)包含5个-10个环原子的-(C

R

R

R

R

R

R”、R”'以及R””在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C

W为具有式W'-R

在一些实施例中，化合物具有式(IIA)：

在一些实施例中，化合物具有式(I)：

其中：

环A为：

(i)包含3个-8个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和单环；或

(ii)包含6个-14个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和双环或三环，其中：

·G为C(O)、S(O)或SO

·连接G和N*的点圆线为包含1个-6个环原子的二价基团；其中：

(a)二价基团的环原子中的0个-2个为环杂原子，其各自独立地选自由以下组成的组：N、N(R

(b)二价基团的环原子中的1个-6个为环碳原子，其各自独立地选自由以下组成的组：C、CH、CH

其中：

(1)当环A为单环时，则二价基团的1个-6个环碳原子中的每一个独立地选自由以下组成的组：CH、CH

(2)当环A为双环或三环时，则(A)或(B)适用：

(A)所述二价基团的两个或三个相邻环碳原子各自独立地选自由C、CH以及CR

(a)任选地经1个-5个独立选择的R

(b)包含5个-10个环原子的杂芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由以下组成的组：N、N(R

(c)任选地经1个-4个独立选择的R

(d)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

(B)二价基团的环碳原子中的一个为C且螺稠合到选自由以下组成的组的第二环：

(a)任选地经1个-4个独立选择的R

(b)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

L为：

(i)-(CH

(ii)-C(O)-(CH

(iii)-(CH

(iv)-C(O)-；或

(v)-(CH

X

X

(i)-O-；

(ii)-S-；

(iii)-S(O)

(iv)-C(Q

(v)任选地经1个-5个独立选择的R

(vi)包含5个-10个环原子的杂亚芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由N、N(R

(vii)任选地经1个-4个独立选择的R

(viii)包含3个-10个环原子的杂亚环烷基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

(ix)任选地经1个-2个R

(x)任选地经1个-2个R

X

R

R

(i)任选地经1个-2个独立选择的R

(ii)-(C

(iii)包含3个-10个环原子的-(C

(iv)-(C

(v)包含5个-10个环原子的-(C

a为0-5；

R

R

R

R

R

R”、R”'以及R””在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C

W为具有式W'-R

在一些实施例中，本文所述(例如如以下部分中所描述)的化合物供应中的一个或多个适用。

在一些实施例中，化合物不为CAS RN 1401463-49-7；和/或CAS RN 1116465-43-0；和/或CAS RN 1614237-35-2，和/或CAS RN 1614237-36-3；和/或CAS RN 1353718-57-6；和/或CAS登记号1083307-90-7，其中所登记化学结构中的每一个以引用的方式并入本文中。

在一些实施例中，化合物不为纳彻瓦(Nacheva)等人,有机和生物分子化学(Organic&Biomolecular Chemistry),2012,10(38),7840-7846，乔普拉(Chopra)等人,生物结合物化学(Bioconjugate Chemistry),2009,20(2),231-240以及PCT申请公开案第WO2013/148579号中所公开的化合物中的任一个，所述参考文献各自以引用的方式并入。

在一些实施例中，环A不为未经取代的顺丁烯二酰亚胺-1-基，即：

在某些实施例中，当L为-(CH

在某些实施例中，当L为-(CH

在一些实施例中，环A不为经取代的顺丁烯二酰亚胺-1-基(例如不为3,4-双(2,4-二氟苯基)-顺丁烯二酰亚胺-1-基，即：

在某些实施例中，当L为-(CH

在某些实施例中，当L为-(CH

在一些实施例中，环A不为任选地经取代的N-[2-(1,3-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基(例如不为未经取代的N-[2-(1,3-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基，即：

在某些实施例中，当L为-(CH

在某些实施例中，当L为-(CH

在一些实施例中，环A不为：

(i)未经取代的顺丁烯二酰亚胺-1-基；和

(ii)经取代的顺丁烯二酰亚胺-1-基(例如不为3,4-双(2,4-二氟苯基)-顺丁烯二酰亚胺-1-基)。

在一些实施例中，环A不为：

(i)未经取代的顺丁烯二酰亚胺-1-基；

(ii)经取代的顺丁烯二酰亚胺-1-基(例如不为3,4-双(2,4-二氟苯基)-顺丁烯二酰亚胺-1-基)，以及

(iii)任选地经取代的N-[2-(1,3-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基(例如不为未经取代的N-[2-(1,3-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基)。

在一些实施例中：

(i)当L为-(CH

(ii)当L为-(CH

在一些实施例中：

(i)当L为-(CH

(ii)当L为-(CH

在一些实施例中：

(i)当L为-(CH

(ii)当L为-(CH

(iii)当L为-(CH

在一些实施例中：

(i)当L为-(CH

(ii)当L为-(CH

(iii)当L为-(CH

在一些实施例中，W'中的前三个氨基酸必须为甘氨酸-苏氨酸-苯丙氨酸(GTF)。

在一些实施例中，W'必须包含11个或更多个氨基酸(例如12个或更多个、13个或更多个、14个或更多个、15个或更多个、16个或更多个、17个或更多个、18个或更多个、19个或更多个、20个或更多个、25个或更多个、30个或更多个氨基酸)。

在一些实施例中，W'中的前三个氨基酸必须为甘氨酸-苏氨酸-苯丙氨酸(GTF)；且W'必须包含11个或更多个氨基酸(例如12个或更多个、13个或更多个、14个或更多个、15个或更多个、16个或更多个、17个或更多个、18个或更多个、19个或更多个、20个或更多个、25个或更多个、30个或更多个氨基酸)。

在这些实施例中的某些中，以下中的一个或多个适用。环A为未经取代的顺丁烯二酰亚胺-1-基，且L为-(CH

在某些实施例中，当L为(CH

在某些实施例中，当L为-(CH

在某些实施例中，当L为-(CH

在某些实施例中，当L为(CH

在一些实施例中，G为C(O)。作为非限制性实例，此类化合物可包含具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)的那些：

其它非限制性实例包含具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)的化合物：

在一些实施例中，G为S(O)或SO

其它非限制性实例包含具有式(IA-B)、式(IA-BA)或式(IA-BB)的化合物：

在一些实施例中，环A为饱和或不饱和单环，其包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子。

在这些实施例中的某些中，环A为饱和的。在其它实施例中，环A为不饱和的。在这些实施例中的某些中，环A包含4个-7个环原子或5个-6个环原子。

在某些实施例中，环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和单环。

在某些实施例中，环A为包含5个-7个环原子的饱和单环。

在某些实施例中，环A为包含5个-6个环原子的饱和单环。

在某些实施例中，环A具有下式(III)：

其中：

A

A

A

A

A

在某些实施例中，环A具有式(III)：

其中：

A

A

A

A

在式(III)的某些实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在式(III)的某些实施例中，A

在某些式(III-A)实施例中，A

在某些式(III-A)实施例中，A

在某些式(III-A)实施例中，A

在某些式(III-A)实施例中，A

在某些式(III-A)实施例中，A

在某些式(III-A)实施例中，A

在某些式(III)实施例中，A

在某些前述式(III)实施例中，A

在某些式(III)实施例中(当A

在某些式(III)实施例中(当A

在某些式(III)实施例中(当A

在某些前述式(III)和式(III-A)实施例中，R

(i)任选地经1个-2个独立选择的R

(ii)-(C

(iii)包含5个-10个环原子的-(C

(iv)-OH；

(v)-N(R

(vi)C

(vii)C

(viii)-F。

在某些式(III)和式(III-A)实施例中，R

(i)C

(iv)-OH；

(v)-N(R

(vi)C

(vii)C

(viii)-F。

在某些前述式(III)实施例中，R

具有式(III)或式(III-A)的环A部分的非限制性实例以表格形式描述于下表1中。

表1.

在一些实施例中，环A为包含4个-8个(例如4个-7个、5个-6个)环原子的不饱和单环。

在某些实施例中，环A为包含4个-7个环原子的不饱和单环。

在某些实施例中，环A为包含5个-6个环原子的不饱和单环。

在某些实施例中，环A为包含6个环原子的不饱和单环。

在某些实施例中，环A不为包含5个环原子的不饱和单环(例如不为顺丁烯二酰亚胺，例如未经取代的或经二取代的顺丁烯二酰亚胺)。

在这些实施例中的某些中，环A具有式(IV)：

其中：

A

A

在这些实施例中的某些中，环A具有式(IV)：

其中：

A

A

在某些式(IV)实施例中，A

在其它式(IV)实施例中，A

在其它式(IV)实施例中，A

在某些前述式(IV)实施例中，R

在某些前述式(IV)实施例中，R

在某些前述式(IV)实施例中，R

(i)任选地经1个-2个独立选择的R

(ii)-(C

(iii)包含5个-10个环原子的-(C

(iv)-OH；

(v)-N(R

(vi)C

(vii)C

(viii)-F。

在这些实施例中的某些中，环A具有式(V)：

其中：

A

A

在其它式(V)实施例中，A

在某些式(V)实施例中，A

在其它式(IV)实施例中，A

在一些实施例中，环A为包含7个-9个(例如7个-8个，例如7个)环原子的饱和或不饱和双环或三环。

在这些实施例中的某些中，(A)适用(例如二价基团的三个相邻环碳原子各自独立地选自由C、CH、CR

在这些实施例中的某些中，环A具有下式：

(c)任选地经1个-4个独立选择的R

(d)包含4个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

作为前述实施例的非限制性实例，环A可为：

在一些实施例中，环A为包含8个-10个环原子的饱和或不饱和双环或三环。

在这些实施例中的某些中，环A为饱和的。在其它实施例中，环A为不饱和的。

在这些实施例中的某些中，(A)适用(例如二价基团的两个相邻环碳原子各自独立地选自由C、CH以及CR

在某些实施例中，环A为包含8个-10个环原子的不饱和双环或三环。在这些实施例中的某些中，(A)适用。在这些实施例中的某些中，环A任选地进一步经1个氧代取代。

在某些实施例中，(A)适用，环A任选地进一步经1个氧代取代，且环A具有式(VI)：

在这些实施例中的某些中，稠环B为任选地经1个-5个独立选择的R

其中R

在某些式(VI)实施例中，环B为任选地经1个-5个独立选择的R

在某些式(VI)实施例中，环B为包含5个-10个(例如6个)环原子的稠合杂芳基，其中1个-4个(例如1个)环原子各自独立地选自由N、N(R

在某些实施例中，环A选自以下中的一个：

在某些前述实施例中，稠环B各自独立地选自：

包含5个-10个(例如6个)环原子的稠合杂芳基，其中1个-4个(例如1个)环原子各自独立地选自由N、N(R

任选地经1个-5个(例如1个-2个)独立选择的R

作为非限制性实例，稠环B可各自独立地为任选地经1个-5个(例如1个-2个)独立选择的R

在某些实施例中，环A为包含8个-10个环原子的饱和双环或三环。在这些实施例中的某些中，(A)适用。在其它实施例中，(B)适用。在这些实施例中的某些中，环A任选地进一步经1个氧代取代。

在某些实施例中，(A)适用，环A任选地进一步经1个氧代取代，且环A具有式(VI)：

在这些实施例中的某些中，稠环B为任选地经1个-4个独立选择的R

在其它实施例中，(B)适用，环A任选地进一步经1个氧代取代，且环A具有式(VII)：

在这些实施例中的某些中，螺稠环B为任选地经1个-4个独立选择的R

在一些实施例中，L具有式(VIII)：-(CH

在式(VIII)的某些实施例中，m为2-6(例如m可为2)。

在式(VIII)的某些实施例中，m为1。

在式(VIII)的某些实施例中，X

在式(VIII)的某些实施例中，n+p≥2。举例来说，n+p＝2(例如n和p各自为1)。作为另一实例，n+p>2(例如n+p＝3、4、5、6、7、8、9或10)。

在另一实施例中，n+p<2。

在其它实施例中，n+p＝0。

在式(VIII)的某些实施例中，X

在式(VIII)的某些实施例中，X

在这些实施例中的某些中，Q

在其它实施例中，Q

在某些前述实施例中，Q

在式(VIII)的某些实施例中，X

(v)任选地经1个-5个独立选择的R

(vi)包含5个-10个环原子的杂亚芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由N、N(R

(vii)任选地经1个-4个独立选择的R

(viii)包含3个-10个环原子的杂亚环烷基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

举例来说，X

(v)任选地经1个-5个独立选择的R

(vii)任选地经1个-4个独立选择的R

作为另一实例，X

(v)任选地经1个-5个(例如1个-3个、1个-2个、1个)独立选择的R

(vii)任选地经1个-4个独立选择的R

在式(VIII)的某些实施例中，X

在式(VIII)的某些实施例中，X

在一些实施例中，L具有式(IX)：-C(O)-(CH

非限制性L组合

[1]在式(VIII)的某些实施例中：

m为2-6；

n+p≥2；且

X

在这些实施例中的某些中，m为2。

在这些实施例中的某些中，X

在这些实施例中的某些中，n+p>2。

在这些实施例中的某些中，n+p＝2(例如n和p各自为1)。

在这些实施例中的某些中，X

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

举例来说，L可为-CH

[2]在式(VIII)的某些实施例中：

m为2-6；

n+p<2；且

X

(i)-C(Q

(v)任选地经1个-5个独立选择的R

(vi)包含5个-10个环原子的杂亚芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由N、N(R

(vii)任选地经1个-4个独立选择的R

(viii)包含3个-10个环原子的杂亚环烷基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(R

在这些实施例中的某些中，m为2。

在这些实施例中的某些中，X

在这些实施例中的某些中，n+p＝0。

在这些实施例中的某些中，X

在这些实施例中的某些中，Q

在这些实施例中的某些中，Q

在这些实施例中的某些中，Q

在这些实施例中的某些中，Q

在这些实施例中的某些中，Q

在这些实施例中的某些中，X

(v)任选地经1个-5个独立选择的R

(vii)任选地经1个-4个独立选择的R

在这些实施例中的某些中，X

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

[3]在式(IX)的某些实施例中，n+p＝2(例如n和p各自为1)，且X

[4]在式(VIII)的某些实施例中：

m为1；

n+p≤2；且

X

在这些实施例中的某些中，n+p＝2。

在这些实施例中的某些中，X

在这些实施例中的某些中，n+p<2(例如n+p＝0；或n+p＝1)。

在某些这些前述实施例中，X

在这些实施例中的某些中，Q

在这些实施例中的某些中，Q

在这些实施例中的某些中，Q

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在某些实施例中，a'为1。

在这些实施例中的某些中，R

在这些实施例中的某些中，R

在其它实施例中，a'为0。

在一些实施例中，R

在一些实施例中，a为1-5(例如1-4、1-3、1-2)。在一些实施例中，a为0。在一些实施例中，a为0、1或2。在某些实施例中，a为1。在其它实施例中，a为2。在其它实施例中，a为0。在一些实施例中，a为0、1、2或3(例如a＝0；或a＝1；或a＝2)。

W为具有式W'-R

成分氨基酸和其修饰

在一些实施例中，W包含例如发现于由活生物体生产的多肽和/或蛋白质中的一种或多种天然存在的氨基酸，如Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)、Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)、Asp(D)、Glu(E)、Lys(K)、Arg(R)以及His(H)。

在一些实施例中，W包含存在于所谓的经修饰肽中的一种或多种独立选择的修饰。此类修饰包含但不限于：(i)内酰胺-桥键并入；(ii)头对尾环化；(iii)一种或多种替代或非天然存在的(D或L)氨基酸，如合成非天然氨基酸、经取代的氨基酸以及D-氨基酸；(iv)肽键置换；(v)靶向基团；以及类似物。在某些实施例中，W包含W'或R

替代或非天然氨基酸的非限制性实例包含D-氨基酸；β-氨基酸；高半胱氨酸、磷丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸；马尿酸、八羟吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸(statine)、1,2,3,4,-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺(3-巯基-D-缬氨酸)、鸟氨酸、瓜氨酸、α-甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯基丙氨酸、对氨基苯丙氨酸、对氟苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸以及叔丁基甘氨酸)、二氨基丁酸、7-羟基-四氢异喹啉甲酸、萘基丙氨酸、联苯丙氨酸、环己基丙氨酸、氨基-异丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、四氢异喹啉甲酸、六氢吡啶羧酸、苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、环己基甘氨酸、脱氢亮氨酸、2,2-二乙基甘氨酸、1-氨基-1-环戊烷甲酸、1-氨基-1-环己烷甲酸、氨基-苯甲酸、氨基-萘甲酸、γ-氨基丁酸、二氟苯丙氨酸、哌啶甲酸、α-氨基丁酸、噻吩基-丙氨酸、叔丁基甘氨酸、三氟缬氨酸；六氟亮氨酸；氟化类似物；叠氮化物修饰的氨基酸；炔烃修饰的氨基酸；氰基修饰的氨基酸；以及其衍生物(各自可在适当时可各自独立地为D或L氨基酸)。

肽键置换的非限制性实例包含脲、硫脲、氨基甲酸酯、磺酰基脲、三氟乙胺、邻-(氨基烷基)-苯乙酸、对-(氨基烷基)-苯乙酸、间-(氨基烷基)-苯乙酸、硫酰胺、四唑、硼酸酯、烯烃基团以及其衍生物。

修饰和/或部分的其它非限制性实例包含聚乙二醇化；糖基化；羟乙基淀粉化；ELP化；脂质化；乙酰化；酰胺化；封端修饰(例如C端处的酰胺化、引入C端醇、醛、酯以及硫酯部分)；氰基；磷酸化；环化、与增加在体内的滞留的靶向部分和/或试剂(例如如纤维素、脂肪酸、聚乙二醇(PEG)或其组合的试剂)结合；并入逆转(retro-inverso)肽基元(即在至少一个位置逆转肽键方向的肽)；

在某些实施例中，W仅包含天然存在的氨基酸。在其它实施例中，W仅包含替代或非天然存在的氨基酸。在其它实施例中，W包含一种或多种天然存在的氨基酸和一种或多种替代或非天然存在的氨基酸。在某些前述实施例中，W仅包含L氨基酸；或W包含D氨基酸和L氨基酸两者；或W仅包含D氨基酸。尽管不希望受理论束缚，但相信并入D氨基酸可赋予本文所述的化合物增强的体内或细胞内稳定性。

在一些实施例中，W包含式XAA的每个氨基酸残基：

其中R

(a)H；

(b)C

(c)(C

(d)(C

(e)(C

(f)(C

或

(g)-C(＝O)CR

R

R

R

R

R'和R”在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C

或其C端氨基酸或氨基酸酯或氨基酸酰胺。

在一些实施例中，W包含式XAA的25个-45个氨基酸残基，其中R

在这些实施例中的某些中，R

·H；

·C

·(C

·(C

·(C

·-CH(R

作为前述的非限制性实例，W可包含25个-45个例如发现于由活生物体生产的多肽和/或蛋白质中的天然存在的氨基酸，如Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)、Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)、Asp(D)、Glu(E)、Lys(K)、Arg(R)以及His(H)；或其氨基酸酯或氨基酸酰胺。

在某些实施例中，W包含式XAA的1个-2个(例如1个)氨基酸残基其中R

R

-N(R

或其C端氨基酸或氨基酸酯或氨基酸酰胺。

作为前述的非限制性实例，W可包含选自以下的氨基酸残基：

或其C端氨基酸或氨基酸酯或氨基酸酰胺。

在某些实施例中，W包含1个-2个(例如1个)式XAA的氨基酸残基，其中R

或其C端氨基酸或氨基酸酯或氨基酸酰胺。

非限制性实例包含：

变量W'

在一些实施例中，W'为20个-60个(例如20个-55个、20个-50个、20个-45个、20个-40个、20个-30个、20个-35个)氨基酸的序列。

在一些实施例中，W'为30个-60个(例如30个-55个、30个-50个、30个-45个、30个-40个)氨基酸的序列。在某些实施例中，W'为25个-45个(例如30个-45个)氨基酸的序列。在某些实施例中，W'为30个-50个氨基酸的序列。举例来说，W'可为30个-45个氨基酸或30个-40个氨基酸的序列。在某些实施例中，W'可为34个、35个、36个、37个、38个或39个氨基酸；例如36个或37个氨基酸；例如36个氨基酸的序列。在某些实施例中，W'可为25个-28个氨基酸；例如26个或27个氨基酸的序列。

变量R

在一些实施例中，R

在某些实施例中，R

其中R*为H或修饰基团。在这些实施例中的某些中，式(XI)为L。在其它实施例中，式(XI)为D。

在某些实施例中，R*为H。

在某些实施例中，修饰基团(例如R*)为酰基。举例来说，酰基可为C

在某些实施例中，修饰基团(例如R*)为C

作为另一实例，R*可为：

在一些实施例中，R

在某些实施例中，R

在某些实施例中，R

其中R*为H或修饰基团(例如酰基和PEG基团)。在这些实施例中的某些中，式(XI-OH)为L。在其它实施例中，式(XI-OH)为D。

在式(XI)和式(XI-OH)的某些实施例中，R*为H。

在某些实施例中，修饰基团(例如R*)为酰基。举例来说，酰基可为C

在某些实施例中，修饰基团(例如R*)为C

作为另一实例，R*可为：

酰基修饰基团的其它非限制性、代表性实例描述于例如表2中。

在其它实施例中，修饰基团为PEG。如本文所用，一般术语“聚乙二醇”或“PEG”是指环氧乙烷的缩合聚合物和水的混合物，其呈支链型或直链形式，由通式H(OCH

在某些实施例中，R

在某些实施例中，R

在某些实施例中，R

在某些实施例中，R

在某些实施例中，R

W的非限制性实例

在一些实施例中，存在于W中的氨基酸序列为或包含存在于天然GLP-1-OH或GLP-1-NH

给定氨基酸可经具有类似生理化学特征的残基置换，例如用一个脂肪族残基取代另一个(如用Ile、Val、Leu或Ala彼此取代)，或用一个极性残基取代另一个(如在Lys与Arg之间；在Glu与Asp之间；或在Gln与Asn之间)。其它此类保守取代，例如取代具有类似疏水性特征的整个区或取代具有类似侧链体积的残基也在本公开的范围内。

氨基酸可根据其侧链的特性的类似性分组(在A.L.勒宁格(Lehninger),生物化学(Biochemistry)第二版,第73页-第75页,纽约沃思出版社(Worth Publishers,New York)(1975)中)：(1)非极性：Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)；(2)不带电极性：(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)；(3)酸性：Asp(D)、Glu(E)；(4)碱性：Lys(K)、Arg(R)、His(H)。或者，天然存在的残基可基于共同侧链特性分组：(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp；(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、Ala、Tyr、His、Pro、Gly；(3)酸性：Asp、Glu；(4)碱性：His、Lys、Arg；(5)影响链定向的残基：Gly、Pro；(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe、Pro、His或羟基脯氨酸。非保守取代将必然伴有将这些类别中的一个的成员换成另一类别。

在某些实施例中，用于本文所述的变异体的保守取代为如下：Ala取代为Gly或Ser；Arg取代为Lys；Asn取代为Gln或His；Asp取代为Glu或Asn；Cys取代为Ser；Gln取代为Asn；Glu取代为Asp；Gly取代为Ala或Pro；His取代为Asn或Gln；Ile取代为Leu或Val；Leu取代为Ile或Val；Lys取代为Arg、Gln或Glu；Met取代为Leu、Tyr或Ile；Phe取代为Met、Leu或Tyr；Ser取代为Thr；Thr取代为Ser；Trp取代为Tyr或Phe；Tyr取代为Phe或Trp；和/或Phe取代为Val、Tyr、Ile或Leu。一般来说，保守取代涵盖用具有类似物理化学特性的残基进行残基交换(即用疏水性残基取代另一疏水性氨基酸)。

在其它实施例中，存在于W中的氨基酸序列为，或包含，或基于存在于肽中的序列，所述肽具有天然GLP-1的至少0.01％GLP-1受体活化活性，如天然GLP-1-OH或GLP-1-NH

如本文所用，术语“天然GLP-1”是指包括人GLP-1的序列(7-36或7-37)的肽，且术语“天然GIP”是指包括人GIP的序列(1-42)的肽。如本文所用，在不存在任何其它标示的情况下一般提及“GLP-1”或“GIP”欲分别意指天然GLP-1或天然GIP。

在一些实施例中，W具有式(X)：-GTF-W”-R

在某些实施例中，W具有式(XII)：

其中W”为30个-40个(例如31个-35个，例如33个)氨基酸的序列，且R*为H或修饰基团(例如如本文所述的酰基和PEG基团)。

在某些实施例中，W具有式(XII-OH)：

其中W”为30个-40个(例如31个-35个，例如33个)氨基酸的序列，且R*为H或修饰基团(例如如本文所述的酰基和PEG基团)。

在一些实施例中，W具有式(XIII)：

-GTF-W”'-GPSSGAPPPS-R

在一些实施例中，W具有式(XIV-AA)：

GT(Xaa3)(Xaa4)SD(Xaa7)S(Xaa9)(Xaa10)(Xaa11)(Xaa12)(Xaa13)(Xaa14)(Xaa15)(Xaa16)(Xaa17)(Xaa18)(Xaa19)(Xaa20)(Xaa21)WL(Xaa24)(Xaa25)(Xaa26)GPSSGAPPP(Xaa36)-R

其中：

Xaa3为F；

Xaa4为T或I(例如T)；

Xaa7为Y、V、L或K*(例如Y)；

Xaa9为I或S(例如I)；

Xaa10为Y、Y*、Q、A或(Aib)(例如Y)；

Xaa11为L、M或L*(例如L)；

Xaa12为D或E(例如D)；

Xaa13为K、G、R或E(例如K)；

Xaa14为Q或I(例如Q)；

Xaa15为A、H或R(例如A)；

Xaa16为A、Q或V(例如A)；

Xaa17为A、(Aib)、K*、K或Q(例如(Aib))；

Xaa18为A、D、E、(Aib)或L(例如A、D、E或L(例如E))；

Xaa19为F或A(例如F)；

Xaa20为V或I(例如V)；

Xaa21为N、A、Q、K*或E(例如N)；

Xaa24为I、L或V(例如L)；

Xaa25为A、K或I(例如A)；

Xaa26为Q-R、G-R-G-K*、Q或G(例如G)；且

Xaa36为S或不存在(例如S)。

在一些实施例中(例如当W具有式(XIV-AA)时)，W具有式(XIV)：

GTF(Xaa4)SD(Xaa7)S(Xaa9)(Xaa10)(Xaa11)(Xaa12)(Xaa13)QA(Xaa16)(Xaa17)(Xaa18)F-(Xaa20)(Xaa21)WL(Xaa24)(Xaa25)GGPSSGAPPPS-R

其中：

Xaa4为T或I(例如T)；

Xaa7为Y、V或L(例如Y)；

Xaa9为I或S(例如I)；

Xaa10为Y、Q或A(例如Y)；

Xaa11为L、M或L*(例如L)；

Xaa12为D或E(例如D)；

Xaa13为K、G或E(例如K)；

Xaa16为A或V(例如A)；

Xaa17为(Aib)或K(例如(Aib))；

Xaa18为E或L(例如E)；

Xaa20为V或I(例如V)；

Xaa21为N、A或E(例如N)；

Xaa24为L或V(例如L)；且

Xaa25为A或K(例如A)。

在某些实施例中，W具有式(XIV-A)：

GTF(Xaa4)SD(Xaa7)S(Xaa9)(Xaa10)(Xaa11)(Xaa12)(Xaa13)QA(Xaa16)(Aib)-(Xaa18)F(Xaa20)(Xaa21)WL(Xaa24)(Xaa25)GGPSSGAPPPS-R

在某些实施例中，W具有式(XIV-B)：

GTFTSDYSIYLDKQAA(Aib)EFVNWLLAGGPSSGAPPPS-R

如本文所用，“(Aib)”是指2-氨基异丁酸(还称为α-氨基异丁酸或α-甲基丙氨酸或2-甲基丙氨酸)。

如本文所用，Y*是指2-氨基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸(例如(S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸)。如本文所用，L*是指2-氨基-2-甲基戊酸(例如(S)-2-氨基-2-甲基戊酸)。

或其C端氨基酸或氨基酸酯或氨基酸酰胺。

如本文所用，K*为经修饰基团取代的赖氨酸残基，或其C端氨基酸或氨基酸酯或氨基酸酰胺。

K*的非限制性实例可包含选自以下的氨基酸残基：

或其C端氨基酸或氨基酸酯或氨基酸酰胺。

在一些实施例中，W由式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV-AA)、式(XIV)、式(XIV-A)、式(XIV-B)、式(XV)或SEQ ID 1-34中的任一个表示。

举例来说，W可具有表2中描述的序列中的任一个。

表2.

在一些实施例中，W由SEQ ID 1-34中的任一个(例如SEQ ID 5-27；例如SEQ ID 5-29；(例如SEQ ID 6)；例如SEQ ID 28-29；例如SEQ ID 30-34)表示。

在一些实施例中，W由SEQ ID 1-27中的任一个(例如SEQ ID 5-27；例如SEQ ID 6)表示。

在一些实施例中，W由SEQ ID 28-29中的任一个(例如28、29)表示。

在某些实施例中，W具有SEQ ID 6的序列。

[1]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA或式(I-AB)，环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和或不饱和单环，且L具有式(VIII)：-(CH

[1A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)，环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和或不饱和单环，且L具有式(VIII)：-(CH

[2]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)、式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)，环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和单环，且L具有式(VIII)：-(CH

[2A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)、式(IA-B)、式(IA-BA或式(IA-BB)，环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和单环，且L具有式(VIII)：-(CH

[3]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)，环A为具有式(III)的饱和单环6元环(即，A

[3A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)，环A为具有式(III)的饱和单环6元环(即，A

[4]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)，环A为具有式(III-A)的饱和单环5元环(即，式(III)中的A

[4A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)，环A为具有式(III-A)的饱和单环5元环(即，式(III)中的A

[5]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)，环A为包含6个-14个(例如8个-10个)环原子的饱和或不饱和双环或三环，且L具有式(VIII)：-(CH

[5A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)，环A为包含6个-14个(例如8个-10个)环原子的饱和或不饱和双环或三环，且L具有式(VIII)：-(CH

[6]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)，环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和或不饱和单环，L具有式(VIII)：-(CH

[6A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)，环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和或不饱和单环，L具有式(VIII)：-(CH

[7]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)，环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和单环，L具有式(VIII)：-(CH

[7A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)，环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和单环，L具有式(VIII)：-(CH

[8]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)，环A为具有式(III)的饱和单环6元环(即，A

[8A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)，环A为具有式(III)的饱和单环6元环(即，A

[9]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)，环A为具有式(III-A)的饱和单环5元环(即，式(III)中的A

[9A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)，环A为具有式(III-A)的饱和单环5元环(即，式(III)中的A

[10]在一些实施例中，化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)，环A为包含6个-14个(例如8个-10个)环原子的饱和或不饱和双环或三环，L具有式(VIII)：-(CH

[10A]在一些实施例中，化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)，环A为包含6个-14个(例如8个-10个)环原子的饱和或不饱和双环或三环，L具有式(VIII)：-(CH

[11]在一些实施例中：

化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)；

环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和单环；

L具有式(VIII)：-(CH

W由式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XIV-A)、式(XIV-B)或SEQ ID 1-27中的任一个(例如SEQ ID 5-27，例如SEQ ID 6)表示；且

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

在某些实施例中，R

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，SEQ ID 5-27中的任一个(例如SEQ ID 6)表示W。

[11A]在一些实施例中：

所述化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)；

环A为包含3个-8个(例如4个-8个、4个-7个、5个-6个)环原子的饱和单环；

L具有式(VIII)：-(CH

W由式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV-AA)、式(XIV)、式(XIV-A)、式(XIV-B)、式(XV)或SEQ ID 1-34中的任一个(例如SEQ ID 5-27；例如SEQ ID 5-29；(例如SEQ ID 6)；例如SEQ ID 28-29；例如SEQ ID 30-34)表示。

在某些实施例中，m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

在某些实施例中，m为2-6(例如2)，X

在某些实施例中，R

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，SEQ ID 5-34中的任一个(例如SEQ ID 6)表示W。

[12]在一些实施例中：

化合物具有式(I-A)、式(I-AA)或式(I-AB)；

环A为具有式(III)的饱和单环6元环(即，A

L具有式(VIII)：-(CH

W由式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XIV-A)、式(XIV-B)或SEQ ID 1-27中的任一个(例如SEQ ID 5-27，例如SEQ ID 6)表示；且

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

在某些实施例中，R

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，SEQ ID 5-27中的任一个(例如SEQ ID 6)表示W。

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

[12A]在一些实施例中：

所述化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)；

环A为具有式(III)的饱和单环6元环(即，A

L具有式(VIII)：-(CH

W由式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV-AA)、式(XIV)、式(XIV-A)、式(XIV-B)、式(XV)或SEQ ID 1-34中的任一个(例如SEQ ID 5-27；例如SEQ ID 5-29；(例如SEQ ID 6)；例如SEQ ID 28-29；例如SEQ ID 30-34)表示。

在某些实施例中，m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

在某些实施例中，m为2-6(例如2)，X

在某些实施例中，R

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，SEQ ID 5-34中的任一个(例如SEQ ID 6)表示W。

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

在某些式(III)、6元环实施例中，A

[13]在一些实施例中：

所述化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)；

环A为具有式(III-A)的饱和单环5元环(即，式(III)中A

L具有式(VIII)：-(CH

W由式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XIV-A)、式(XIV-B)或SEQ ID 1-27中的任一个(例如SEQ ID 5-27，例如SEQ ID 6)表示；且

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

在某些实施例中，R

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，SEQ ID 5-27中的任一个(例如SEQ ID 6)表示W。

[13A]在一些实施例中：

所述化合物具有式(IA-A)、式(IA-AA)或式(IA-AB)；

环A为具有式(III-A)的饱和单环5元环(即，式(III)中A

L具有式(VIII)：-(CH

W由式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV-AA)、式(XIV)、式(XIV-A)、式(XIV-B)、式(XV)或SEQ ID 1-34中的任一个(例如SEQ ID 5-27；例如SEQ ID 5-29；(例如SEQ ID 6)；例如SEQ ID 28-29；例如SEQ ID 30-34)表示。

在某些实施例中，m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

m为2-6(例如2)，X

在某些实施例中，m为2-6(例如2)，X

在某些实施例中，R

在这些实施例中的某些中，m为2-6(例如2)，X

在这些实施例中的某些中，SEQ ID 5-34中的任一个(例如SEQ ID 6)表示W。

组合[1]-[13]的实施例还可包含具体实施方式和/或权利要求书中所描述的特征中的任何一个或多个。

组合[1A]-[13A]的实施例还可包含具体实施方式和/或权利要求书中所描述的特征中的任何一个或多个。

熟练的技术人员将认识到，本文所描述的一些化学结构可通过一种或多种其它共振形式展现在论文上；或可以一种或多种其它互变异构形式存在，即使在以动力学方式表示时，技术人员认识到，此类互变异构形式仅表示此类化合物的样品的极小部分。尽管本文未明确地展现此类共振形式或互变异构体，但此类化合物涵盖在本公开范围内。

在一些实施例中，调节(例如激动或部分地激动或拮抗)胰高血糖素样肽-1受体(“GLP-1R”)和/或抑胃多肽受体(“GIPR”)的化学实体(例如化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)以包含化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及任选地存在的一种或多种如本文所述的额外治疗剂的医药组合物形式施用。

在一些实施例中，化学实体可与一种或多种常规医药赋形剂组合施用。药学上可接受的赋形剂包含但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸盐；以医药剂型使用的表面活性剂，如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其它类似的聚合递送基质；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物；水、盐或电解液，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素类物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物以及羊毛脂。环糊精如α-环糊精、β-环糊精和γ环糊精，或化学改性衍生物如羟基烷基环糊精，包括2-羟丙基-β-环糊精和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶解衍生物也可用于增强本文所描述的化合物的递送。可制备含有在0.005％到100％范围内的如本文所描述的化学实体且其余部分由无毒赋形剂组成的剂型或组合物。所涵盖组合物可含有0.001％-100％的本文所提供的化学实体，在一个实施例中，0.1％-95％，在另一实施例中，75％-85％，在另一实施例中，20％-80％。制备此类剂型的实际方法对本领域的技术人员为已知的或将为显而易见的；举例来说，参见雷明顿：药学科学和实践,第22版(英国医药出版社(Pharmaceutical Press),英国伦敦(London,UK.)2012)。

在一些实施例中，本文所描述的化学实体或其医药组合物可通过任何可接受的施用途径向有需要的个体施用。可接受的施用途径包括但不限于颊内、皮肤、子宫颈内、窦道内(endosinusial)、气管内、肠内、硬膜上、间隙、腹部内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、经鼻、鼻胃管、口服、肠胃外、经皮、硬膜外(peridural)、经直肠、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经气管、输尿管、尿道以及阴道。在某些实施例中，优选施用途径为肠胃外(例如，肿瘤内)。

组合物可经配制用于肠胃外施用，例如，经配制用于通过静脉内、肌肉内、皮下或甚至腹膜内途径注射。通常，此类组合物可以可注射剂形式、以液体溶液或悬浮液形式制备；还可制备在注射之前在添加液体时适用于制备溶液或悬浮液的固体形式；且制剂还可乳化。此类配制物的制备将根据本公开为本领域的技术人员所已知。

适用于可注射使用的医药形式包括无菌水溶液或分散液；配制物，包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液；和用于无菌可注射溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。一般来说，形式必须为无菌的且必须为流体，达到其可易于注射的程度。其还应在制造和储存条件下稳定且必须保存以防如细菌和真菌的微生物的污染作用。

载剂还可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇以及类似物)、其适合混合物和植物油的溶剂或分散介质。举例来说，可通过使用包衣(如卵磷脂)、通过维持就分散液来说的所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。微生物作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞以及类似物来实现。在许多情况下，将更好的是包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可通过在组合物中使用延缓吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来延长可注射组合物的吸收。

如下制备无菌可注射溶液：将所需量的活性化合物视需要与上文列举的各种其它成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌。一般来说，通过将各种灭菌活性成分并入含有基础分散介质和来自上文列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，由其先前无菌过滤溶液产生活性成分加任何额外所需成分的粉末。

可作为凝胶、乳膏、灌肠剂或经直肠栓剂用于经直肠组合物中的药理学上可接受的赋形剂包含但不限于以下中的任何一个或多个：可可脂甘油酯、合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)、甘油、甘油明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇凡士林的脂肪酸酯的混合物、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精钠、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧基乙醇中的对羟基苯甲酸酯、甲基对氧基苯甲酸钠、丙基对氧基苯甲酸钠、二乙基胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛基癸酸椰油酰酯(cocoylcaprylocaprate)、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、乙二胺四乙酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄柚种子提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素(如维生素A和E)以及乙酸钾。

在某些实施例中，可通过将本文所描述的化学实体与适合的非刺激赋形剂或载剂，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备栓剂，其在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠中融化且释放活性化合物。在其它实施例中，用于经直肠施用的组合物呈灌肠剂形式。

在其它实施例中，本文所描述的化合物或其医药组合物适用于借助于口服施用(例如，固体或液体剂型)局部递送到消化道或胃肠道。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂以及粒剂。在此类固体剂型中，化学实体为与一种或多种药学上可接受的赋形剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)湿润剂，如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。还可使用相似类型的固体组合物作为软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇以及类似物。

在一个实施例中，组合物将采取单位剂型，如丸剂或片剂的形式，且因此除了本文所提供的化学实体以外，组合物可含有稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或其类似物；润滑剂，如硬脂酸镁或其类似物；以及粘合剂，如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物或其类似物。在另一种固体剂型中，粉末、造粒(marume)、溶液或悬浮液(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或甘油三酯中)囊封于胶囊(明胶或纤维素类胶囊)中。还涵盖本文提供的一种或多种化学实体或额外活性剂物理上分离的单位剂型；例如具有各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；二层片剂；二室凝胶帽等。还涵盖包覆肠溶包衣或延迟释放口服剂型。

其它生理学上可接受的化合物包括湿润剂、乳化剂、分散剂或尤其适用于防止微生物生长或活动的防腐剂。各种防腐剂已为人所熟知且包含例如酚和抗坏血酸。

在某些实施例中，赋形剂为无菌的且一般不含非所要物质。这些组合物可通过常规、熟知的灭菌技术来灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，如片剂和胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常为足够的。

眼部组合物可包含但不限于以下任何一个或多个：粘稠元(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普洛尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇以及氯化锌；爱尔康实验室有限公司(Alcon Laboratories,Inc.))、Purite(稳定的氧氯复合物；阿勒根有限公司(Allergan,Inc.)))。

局部组合物可包含软膏和乳膏。软膏为通常基于石蜡脂或其它石油衍生物的半固体制剂。含有所选择活性剂的乳膏通常为粘稠液体或半固体乳液，经常为水包油或油包水的。乳膏基质通常为水可洗的，且含有油相、乳化剂和水相。油相，有时还称作“内部”相，一般包含石蜡脂和脂肪醇，如十六醇或十八醇；尽管不必需，但水相的体积通常超过油相，且一般含有保湿剂。乳膏配制物中的乳化剂一般为非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。如同其它载剂或媒剂，软膏基质应为惰性、稳定、无刺激性和不致敏的。

在前述实施例中的任一个中，本文所描述的医药组合物可包括以下中的一个或多个：脂质、双层间交联多层囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]类或聚酐类纳米粒子或微米粒子，以及纳米多孔粒子负载型脂质双层。

剂量可视患者需求、所治疗病状的严重性和所采用的特定化合物而变化。用于特定情况的恰当剂量可由医学领域的熟练技术人员确定。在一些情况下，总日剂量可分成多份且在一天内按多份施用或通过提供连续递送的方式施用。

在一些实施例中，以如下剂量施用本文所述的化合物：约0.0002mg/Kg到约100mg/Kg(例如约0.0002mg/Kg到约50mg/Kg；约0.0002mg/Kg到约25mg/Kg；约0.0002mg/Kg到约10mg/Kg；约0.0002mg/Kg到约5mg/Kg；约0.0002mg/Kg到约1mg/Kg；约0.0002mg/Kg到约0.5mg/Kg；约0.0002mg/Kg到约0.1mg/Kg；约0.001mg/Kg到约50mg/Kg；约0.001mg/Kg到约25mg/Kg；约0.001mg/Kg到约10mg/Kg；约0.001mg/Kg到约5mg/Kg；约0.001mg/Kg到约1mg/Kg；约0.001mg/Kg到约0.5mg/Kg；约0.001mg/Kg到约0.1mg/Kg；约0.01mg/Kg到约50mg/Kg；约0.01mg/Kg到约25mg/Kg；约0.01mg/Kg到约10mg/Kg；约0.01mg/Kg到约5mg/Kg；约0.01mg/Kg到约1mg/Kg；约0.01mg/Kg到约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg到约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg到约50mg/Kg；约0.1mg/Kg到约25mg/Kg；约0.1mg/Kg到约10mg/Kg；约0.1mg/Kg到约5mg/Kg；约0.1mg/Kg到约1mg/Kg；约0.1mg/Kg到约0.5mg/Kg)。

前述剂量可每天(例如作为单次剂量或两个或更多个分次剂量)或非每天(例如每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)施用。

在一些实施例中，本文中所描述的化合物的施用时段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在另一实施例中，在其期间停止施用的时段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一实施例中，在一时段内向个体施用治疗性化合物，随后为一个独立的时段。在另一实施例中，在第一时段和第一时段后的第二时段里施用治疗性化合物，其中在第二时段期间施用停止，随后为开始施用治疗性化合物的第三时段，且接着在第三时段后为停止施用的第四时段。在此实施例的一方面中，将继之以停止施用的时段的治疗性化合物施用时段重复经确定或未经确定的时段。在另一实施例中，施用时段持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在另一实施例中，在其期间停止施用的时段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。

本公开提供治疗患有疾病、病症或病状的个体(如人类)的方法，其中调节GLP-1R和/或GIPR活性(例如抑制或削弱和/或升高或非所需的GLP-1R和/或GIPR信号传导)有益于治疗疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。在某些实施例中，本文所描述的方法可包含或进一步包含治疗与本文所述的病状中的任何一个或多个相关的一种或多种病状、其并发症或后遗症。

在某些实施例中，本文所述的化学实体诱导血糖降低(例如降低血糖水平)、促进胰岛素合成、刺激胰岛素分泌、增加β-细胞的质量、调节胃酸分泌、调节胃排空和/或减少胰高血糖素产生。在某些实施例中，本文所述的化学实体使血清葡萄糖和血清胰岛素水平稳定。

肥胖

在一些实施例中，病状、疾病或病症为肥胖以及与肥胖相关的病状、疾病或病症。肥胖和肥胖相关病状的非限制性实例包含症状性肥胖、单纯性肥胖、儿童肥胖、病态肥胖以及腹部肥胖(通过腹部肥胖表征的中心型肥胖)。症状性肥胖的非限制性实例包含内分泌性肥胖(例如库欣综合征(Cushing syndrome)、甲状腺功能低下、胰岛素瘤、肥胖II型糖尿病、假甲状旁腺低能症、性腺功能低下症)、下丘脑性肥胖、遗传性肥胖(例如普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、劳穆比三氏综合征(Laurence-Moon-Biedl syndrome))以及药物诱发性肥胖(例如类固醇、吩噻嗪、胰岛素、磺酰脲药剂或β-阻断剂诱发性肥胖)。

在一些实施例中，病状、疾病或病症与肥胖相关联。此类病状、疾病或病症的实例包含但不限于葡萄糖耐受性病症、糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖糖尿病)、脂质代谢异常、高脂血症、高血压、心力衰竭、高尿酸血症、痛风、脂肪肝(包含非酒精性脂肪变性肝炎(NASH))、冠心病(例如心肌梗塞、心绞痛)、脑梗塞(例如脑血栓、暂时性大脑缺血性发作)、骨骼或关节疾病(例如膝骨性关节炎、髋关节炎、变形性脊椎炎、腰痛)、睡眠呼吸暂停综合征、肥胖换气不足综合征(匹克威克综合征(Pickwickian syndrome))、月经紊乱(例如异常月经周期、月经和周期异常、闭经、异常月经症状)、内脏性肥胖综合征以及代谢综合征。在某些实施例中，本文所述的化学实体可用于治疗展现肥胖和胰岛素缺乏两者的症状的个体。

糖尿病

在一些实施例中，病状、疾病或病症为糖尿病。糖尿病的非限制性实例包含1型糖尿病、2型糖尿病(例如饮食治疗的2型糖尿病、磺酰脲治疗的2型糖尿病、极晚期2型糖尿病、长期胰岛素治疗的2型糖尿病)、糖尿病(例如非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠期糖尿病、肥胖糖尿病、自身免疫糖尿病以及边缘型糖尿病。

在一些实施例中，病状、疾病或病症与糖尿病相关联(例如糖尿病的并发症)。与糖尿病相关的病症的非限制性实例包含肥胖、肥胖相关病症、代谢综合征、神经病、肾病(例如糖尿病性肾病)、视网膜病、糖尿病性心肌病、白内障、大血管病变、骨质减少、高渗压糖尿病性昏迷、感染性疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口干症、听力减退、脑血管病症、糖尿病性恶病质、伤口愈合迟缓、糖尿病性血脂异常外周血液循环障碍、心血管风险因素(例如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病、高血压以及与未管理的胆固醇和/或脂质水平相关的风险因素，和/或炎症)、NASH、骨折和认识功能障碍。

与糖尿病相关的病症的其它非限制性实例包含前期糖尿病、高脂血症(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、餐后高血脂病)、代谢综合征(例如其中GLP-1R的活化为有益的代谢病症，代谢综合征X)、高血压、葡萄糖耐量受损(IGT)、胰岛素抵抗以及肌肉减少症。

在一些实施例中，病状、疾病或病症为糖尿病和肥胖(糖尿肥胖症)。在某些实施例中，本文所述的化合物还适用于改良二甲双胍的治疗有效性。

代谢重要组织病症

在一些实施例中，病状、疾病或病症为代谢重要组织病症。

在一些实施例中，病状、疾病或病症为脂肪肝病。脂肪肝病包含但不限于非酒精性脂肪酸肝病(NAFLD)、脂肪变性肝炎、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、由肝炎引起的脂肪肝病、由肥胖引起的脂肪肝病、由糖尿病引起的脂肪肝病、由胰岛素抵抗引起的脂肪肝病、由高甘油三酯血症引起的脂肪肝病、无β脂蛋白血症、糖原贮积症、韦柯二氏病(Weber-Christian disease)、伍尔曼氏病(Wolmans disease)、妊娠急性脂肪肝以及脂质营养不良。

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)表示在不存在酒精滥用的情况下发生的一系列疾病且通常通过脂肪变性(肝中的脂肪)的存在表征。相信NAFLD与多种病状，例如代谢综合征(包含肥胖、糖尿病以及高甘油三酯血症)和胰岛素抵抗相关。其可导致成人和儿童肝病且可最终导致肝硬化(斯凯利(Skelly)等人,肝病学杂志(J Hepatol)2001；35:195-9；基图里(Chitturi)等人,肝病学(Hepatology)2002；35(2):373-9)。NAFLD的严重度范围介于相对良性的孤立的主要为大泡性的脂肪变性(即，非酒精性脂肪肝或NAFL)到非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)(安古洛(Angulo)等人,胃肠肝病学杂志(J Gastroenterol Hepatol)2002；17增刊:S186-90)。在某些实施例中，个体为儿童个体(例如6岁-16岁；或6岁到12岁；或6岁-10岁)。在某些实施例中，个体为成人个体。

代谢重要组织病症的其它非限制性实例包含关节病症(例如骨关节炎、继发性骨关节炎)、脂肪变性(例如在肝中)；胆石；胆囊病症；胃食道回流；睡眠呼吸暂停；肝炎；脂肪肝；骨骼病症，其通过改变的骨代谢，如骨质疏松表征，包含绝经后骨质疏松、不佳骨强度、骨质减少、佩吉特氏病、癌症患者的溶骨性转移、肝病中的骨营养不良以及由肾衰竭或血液透析、骨折、骨手术、老化、怀孕、对骨折的保护措施以及营养不良多囊卵巢综合征引起的改变的骨代谢；肾病(例如慢性肾衰竭、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、末期肾病)；肌营养不良、心绞痛、急性或慢性腹泻、睾丸功能障碍、呼吸功能障碍、虚弱、性功能障碍(例如勃起功能障碍)以及老年综合征。在某些实施例中，本文所述的化学实体可用于通过改善手术后恢复和/或通过预防由手术创伤引起的分解代谢反应来治疗手术创伤。

心血管疾病

在一些实施例中，病状、疾病或病症为心血管疾病。心血管疾病的非限制性实例包含充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病或外周动脉疾病、中风、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心力衰竭、脑血管病症(例如脑梗塞)、血管功能障碍、心肌梗塞、血压升高(例如130/85mm Hg或更高)以及血栓前状态(由血液中的高纤维蛋白原或纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂例示)。

神经疾病

在一些实施例中，病状、疾病或病症为神经病症(例如神经退化病症)或精神病症。神经病症的非限制性实例包含脑胰岛素抵抗、轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、焦虑、痴呆(例如老年痴呆症)、创伤性脑损伤、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、躁狂症、帕金森病、斯蒂尔-理查德综合征、唐氏综合征、重症肌无力、神经外伤、脑外伤、血管淀粉样变性、脑出血I伴淀粉样变性、脑炎、弗里德利希共济失调、急性混乱病症、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、青光眼以及凋亡介导的退行性中枢神经系统疾病(例如克-雅氏病、牛海绵状脑病(疯牛病)、慢性消瘦综合征)。参见例如US20060275288A1。

精神病症的非限制性实例包含药物依赖性/成瘾(麻醉剂和安非他明(amphetamine)以及注意缺陷/多动症(ADHD)。本文所述的化学实体可适用于改善对于成瘾药物的行为反应、减少药物依赖性、预防药物滥用复发以及缓解由缺乏给定成瘾物质引起的焦虑。参见例如US20120021979A1。

在某些实施例中，本文所述的化学实体适用于通过增强神经元可塑性和细胞分化便利性来改善学习和记忆，以及在帕金森病中保护多巴胺神经元和运动功能。

胰岛素相关

在一些实施例中，病状、疾病或病症为空腹葡萄糖受损(IFG)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖症、胰岛素抵抗(葡萄糖稳态受损)、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血液含量升高、低血糖状况、胰岛素抵抗综合症、由高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症引起的感觉异常、伤口难愈合、瘦素抵抗、葡萄糖不耐、空腹葡萄糖增加、血脂异常(例如高脂血症、通过高甘油三酯和低HDL胆固醇表征的致动脉粥样硬化性血脂异常)、胰高血糖素瘤、高尿酸血症、低血糖症(例如夜间低血糖症)以及与胰岛素相关的伴随昏迷终点。

在某些实施例中，本文所述的化学实体可减少或减缓边缘型、空腹葡萄糖受损或空腹血糖受损进展为糖尿病。

自身免疫病症

在一些实施例中，病状、疾病或病症为自身免疫病症。自身免疫病症的非限制性实例包含多发性硬化症、实验性自身免疫性脑脊髓炎、与免疫排斥反应相关的自身免疫病症、移植物抗宿主疾病、葡萄膜炎、视神经病、视神经炎、横贯性脊髓炎、炎症性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力以及格雷夫斯病(Graves disease)。参见例如US20120148586A1。

胃肠道相关病症

在一些实施例中，病状、疾病或病症为胃肠道相关病症。这些病症的非限制性实例包含任何病因的溃疡(例如胃溃疡、佐-埃二氏综合征(Zollinger-Ellison syndrome)、药物诱发性溃疡、与感染或其它病原体相关的溃疡)、消化病症、吸收障碍、短肠综合征、盲管综合征、炎症性肠病(克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、脂肪痢、低丙球蛋白血症口炎性腹泻、化学疗法和/或放射疗法诱发的粘膜炎和腹泻、胃肠道炎症、短肠综合征、溃疡性结肠炎、胃粘膜损伤(例如由阿司匹林引起的胃粘膜损伤)、小肠粘膜损伤以及恶病质(例如癌性恶病质、结核性恶病质、与血液病相关的恶病质、与内分泌疾病相关的恶病质、与感染性疾病相关的恶病质、由获得性免疫缺陷综合征引起的恶病质)。

体重

在一些实施例中，本文所述的化学实体可用于使个体(例如有需要的个体)减轻体重(例如过量体重)、预防体重增加、诱导体重减轻、减少体脂肪或减少摄食量。在某些实施例中，个体的体重增加可归因于过度摄入食物或不平衡饮食，或可为源自并用药物(例如具有PPARγ激动剂样作用的胰岛素敏化剂，如曲格列酮、罗格列酮、恩格列酮、环格列酮、吡格列酮以及类似物)的体重增加。或者，体重增加可为达到肥胖之前的体重增加，或可为肥胖个体的体重增加。体重增加还可为药物诱发性体重增加或停止吸烟之后的体重增加。

在一些实施例中，病状、疾病或病症为饮食障碍，如摄食过量、暴食症、贪食症或强迫性进食。

炎症性疾病

在一些实施例中，病状、疾病或病症为炎症性病症。炎症性病症的非限制性实例包含慢性类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、变形性关节炎、腰痛、痛风、手术后或创伤后炎症、腹胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肺炎、胰腺炎、肠炎、炎症性肠病(包含炎症性大肠病)，包含肝脏、脂肪、胰脏、肾脏以及肠的代谢重要组织中的炎症，以及促炎性状态(例如血液中炎症样C反应蛋白的促炎性细胞因子或标记物的水平升高)。

癌症

在一些实施例中，病状、疾病或病症为癌症。癌症的适合实例包含乳腺癌(例如侵袭性乳腺导管癌、非侵袭性乳腺导管癌、炎性乳腺癌)、前列腺癌(例如激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌)、胰腺癌(例如胰腺导管癌)、胃癌(例如乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤)、结肠癌(例如胃肠基质瘤)、直肠癌(例如胃肠基质瘤)、结肠直肠癌(例如家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉病性结肠直肠癌、胃肠基质瘤)、小肠癌(例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、胃肠基质瘤)、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、唾液腺癌、脑瘤(例如松果体星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤)、神经鞘瘤、肝癌(例如原发性肝癌、肝外胆管癌)、肾癌(例如肾细胞癌、肾盂和尿管的移行细胞癌)、胆管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌(例如上皮卵巢癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性潜能的卵巢肿瘤)、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌(例如眼内(眼部)黑色素瘤、梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma))、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌)、甲状旁腺癌、鼻腔癌、鼻窦癌、骨肿瘤(例如骨肉瘤、尤文氏肿瘤(Ewingtumor)、子宫肉瘤、软组织肉瘤)、血管纤维瘤、视网膜肉瘤、阴茎癌、睾丸肿瘤、小儿实体肿瘤(例如威尔姆斯氏肿瘤(Wilms'tumor)、儿童肾肿瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、由AIDS引起的卡波西氏肉瘤、上颌窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤以及白血病(例如急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病)。

本公开涵盖单药疗法方案以及组合疗法方案两者。

在一些实施例中，本文所描述的方法可进一步包含与施用本文所述的化合物组合施用一种或多种额外疗法(例如一种或多种额外治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。

在一些实施例中，本文所描述的方法包含与饮食疗法(例如用于糖尿病的饮食疗法)、运动疗法、血糖监视以及饮食调整中的一个或多个组合施用本文所描述的化合物。

在一些实施例中，本文所描述的化合物可与额外治疗剂中的一个或多个组合施用。

代表性额外治疗剂包含但不限于减肥药、糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症治疗剂、抗高血压剂、利尿剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、消炎药、抗血栓剂、抗氧化剂、骨质疏松治疗剂、维生素、抗痴呆药物、勃起功能障碍药物、尿频或尿失禁的治疗药物、NAFLD的治疗剂以及排尿困难治疗剂。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含适用于例如减肥药的那些。非限制性实例包含：

·单胺吸收抑制剂(例如曲马多、苯丁胺、西布曲明、氯苯咪吲哚、氟西汀、特索芬辛)；

·血清素2C受体激动剂(例如氯卡色林)；

·血清素6受体拮抗剂；

·组织胺H3受体调节剂；

·GABA调节剂(例如托吡酯)，包含GABA受体激动剂(例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))；

·神经肽Y拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))；

·大麻素受体拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant))；

·胃饥饿素拮抗剂；

·胃饥饿素受体拮抗剂；

·胃饥饿素酰化酶抑制剂；

·类鸦片受体拮抗剂(例如GSK-1521498)；

·食欲素受体拮抗剂；

·黑皮素原4受体激动剂；

·11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如AZD-4017、BVT-3498、INCB-13739)；

·胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(orlistat)、赛利司他(cetilistat))；

·β3激动剂(例如N-5984)；

·二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂；

·乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂；

·硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂；

·微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(例如R-256918)；

·Na-葡萄糖共转运体2(SGLT-2)抑制剂(例如JNJ-28431754、达格列净(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、瑞格列净(remogliflozin))；

·NFK抑制剂(例如HE-3286)；

·PPAR激动剂(例如GFT-505、DRF-11605、吉非罗齐(gemfibrozil)以及非诺贝特(fenofibrate))；

·磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸钠、trodusquemin)；

·GPR119激动剂(例如PSN-821、MBX-2982、APD597)；

·葡糖激酶活化剂(例如吡格列丁(piragliatin)、AZD-1656、AZD6370、TTP-355，W0006/112549、W0007/028135、W0008/047821、W0008/050821、W0008/136428以及W0008/156757中所述的化合物)；

·瘦素、瘦素衍生物(例如美曲普汀(metreleptin))、瘦素抵抗改善药物；

·CNTF(睫状神经营养因子)；

·BDNF(脑源性神经营养因子)；

·胆囊收缩素激动剂，胰淀素制剂(例如普兰林肽(pramlintide)、AC-2307)；

·神经肽Y激动剂(例如PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥宾朴泰(obineptide)、TM-30339、TM-30335)；

·调酸素(OXM)制剂；

·食欲抑制剂(例如麻黄素)；

·FGF21制剂(例如从牛或猪的胰脏提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌或酵母基因合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物)；以及

·食欲减退剂(例如P-57)。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含适用于例如抗糖尿病剂的那些。非限制性实例包含：

·胰岛素和胰岛素制剂(例如从牛或猪的胰脏提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母基因合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如INS-1)、口服胰岛素制剂、合成人胰岛素)；

·胰岛素敏化剂(例如吡格列酮或其盐)；

·双胍(例如二甲双胍、丁双胍或其盐(例如盐酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐))；

·胰高血糖素类似物(例如在WO 2010/011439中描述的胰高血糖素类似物中的任一个)；

·拮抗胰高血糖素的作用或减少其分泌的药剂；

·磺酰脲试剂(例如氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列齐特(gliclazide)、格列美脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、乙酰苯磺酰环己脲、格列吡脲、格列丁唑、格列本脲)；

·噻唑烷二酮药剂(例如罗格列酮或吡格列酮)；

·α-葡糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)；

·胰岛素促分泌物，如餐时血糖调节剂(有时称作“短效促分泌物”)，例如美格替耐(meglitinide)(例如瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide))；

·胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、雷斯替明(rivastigmine)、他可林(tacrine))；

·NMDA受体拮抗剂；

·双重GLP-1/GIP受体激动剂(例如LBT-2000、ZPD1-70)；

·GLP-1R激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、AVE-0010、S4P以及Boc5)；以及

·二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂(例如维格列汀(vildagliptin)、多格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀(alogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、利格列汀(linagliptin)、小檗碱、阿多列汀(adogliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(trelagliptin))。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含例如适用于治疗NAFL和NASH的那些。非限制性实例包含甘草素、五味子提取物、抗坏血酸、谷胱甘肽、水飞蓟素、类脂酸以及d-α-生育酚、抗坏血酸、谷胱甘肽、维生素B复合物、格列酮/噻唑烷二酮(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮)二甲双胍、半胱胺、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、美格替耐、维生素E、四氢利普司他汀、水飞蓟蛋白、抗病毒剂以及抗氧化剂。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含例如适用于治疗糖尿病并发症的那些。非限制性实例包含：

·醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非达司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)、利多司他(lidorestat))；

·神经营养因子和其增幅剂(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所述的神经营养产生/分泌促进剂(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]恶唑)、WO2004/039365中所述的化合物)；

·PKC抑制剂(例如甲磺酸鲁伯斯塔(ruboxistaurin))；

·AGE抑制剂(例如ALT946、N-苯甲酰甲基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、吡哆啉(pyridorin)、吡哆胺)；

·血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(例如度洛西汀(duloxetine))；

·钠离子通道抑制剂(例如拉科酰胺(lacosamide))；

·活性氧清除剂(例如硫辛酸)；

·脑血管扩张剂(例如蒂阿普莱(tiapuride)、美西律(mexiletine))；

·生长抑素受体激动剂(例如BIM23190)；以及

·凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含例如适用于治疗高脂血症的那些。非限制性实例包含：

·HMG-COA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其盐(例如钠盐、钙盐))；

·角鲨烯合成酶抑制剂(例如WO97/10224中所述的化合物，例如[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮呯-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)；

·贝特类化合物(例如苯扎贝特(bezafibrate)、氯贝特(clofibrate)、双贝特(simfibrate)、克利贝特(clinofibrate))；

·阴离子交换树脂(例如考来烯胺(colestyramine))；

·烟酸药物(例如烟酸环己醇酯(nicomol)、烟酸戊四醇酯(niceritrol)、缓释烟酸(niaspan))；

·植物固醇(例如豆固醇、γ米糠醇(γ-米糠醇))；

·胆固醇吸收抑制剂(例如泽蔡(zechia))；

·CETP抑制剂(例如达塞曲匹(dalcetrapib)、安特普(anacetrapib))；以及

·ω-3脂肪酸制剂(例如ω-3-脂肪酸乙酯90)。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含适用作例如抗高血压剂的那些。非限制性实例包含：

·血管收缩素转化酶抑制剂(例如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril))；

·血管收缩素II拮抗剂(例如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、洛沙坦(losartan)、洛沙坦钾(losartan potassium)、依普罗沙坦(eprosartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、依贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦美度米(olmesartan medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦美度米)；

·钙拮抗剂(例如马尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine))；以及

·β-阻断剂(例如美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、普萘洛尔(propranolol)、卡维地洛尔(carvedilol)、品多洛尔(pindolol))。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含适用作例如利尿剂的那些。非限制性实例包含：

·黄嘌呤衍生物(例如可可豆碱水杨酸钠、可可豆碱水杨酸钙)；

·噻嗪制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苯甲氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪)；

·抗醛甾酮制剂(例如螺内酯、氨苯喋啶)；

·碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰偶氮胺)；以及

·氯苯磺酰胺药剂(例如氯噻酮、美夫西特(mefruside)、吲达帕胺)。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含适用作例如免疫治疗剂的那些。非限制性实例包含：微生物或细菌化合物(例如胞壁酰二肽衍生物，毕西巴尼(picibanil))；具有免疫增强活性的多糖(例如香菇多糖、西索菲兰(sizofiran)、云芝多糖)；通过基因工程方法获得的细胞因子(例如干扰素、白介素(IL)，如IL-1、IL-2、IL-12)；以及群落刺激因子(例如粒细胞群落刺激因子、红细胞生成素)。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含适用作例如抗血栓剂的那些。非限制性实例包含：肝素(例如肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)；华法林(例如华法林钾)；抗凝血酶药物(例如阿加曲班(aragatroban)、达比加群(dabigatran))；FXa抑制剂(例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿派沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150，WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823以及WO2005/113504中所述的化合物)；溶栓剂(例如尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))；以及血小板凝集抑制剂(例如盐酸噻氯匹啶(ticlopidine)、克罗匹多(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素(beraprost)钠、盐酸沙格雷酯(sarpogrelate))。

在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包含例如适用于治疗骨质疏松的那些。非限制性实例包含：阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降钙素(elcatonin)、鲑鱼降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、水合阿仑膦酸钠、因卡膦酸二钠以及利塞膦酸二钠。维生素的适合实例包含维生素B1和维生素B12。勃起功能障碍药物的适合实例包含阿朴吗啡(apomorphine)和柠檬酸西地那非(sildenafil)。尿频或尿失禁治疗剂的适合实例包含盐酸弗雷沃酯(flavorxate)、盐酸氧基羟丁宁(oxybutynin)以及盐酸丙哌维林(propiverine)。排尿困难治疗剂的适合实例包含乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如地斯的明(distigmine))。消炎剂的适合实例包含非类固醇消炎药，如阿司匹林(aspirin)、乙酰胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)。

其它额外治疗剂包含：

·调节肝葡萄糖平衡的药剂(例如果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、葡糖激酶活化剂)；

·经设计以治疗长期高血糖症的并发症的药剂，如醛糖还原酶抑制剂(例如依帕司他和雷尼司他)；

·用于治疗与微血管病相关的并发症的药剂；

·抗血脂异常药剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀，例如罗素他汀(rosuvastatin))；

·胆固醇降低剂；

·胆酸螯合剂(例如消胆胺)；

·胆固醇吸收抑制剂(例如植物固醇(plant sterol)，如植物固醇(phytosterol))；

·胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；

·回肠胆酸运输系统抑制剂(IBAT抑制剂)；

·胆酸结合树脂；

·烟酸(nicotinic acid/niacin)和其类似物；

·抗氧化剂，如普罗布可(probucol)；

·ω-3脂肪酸；

·抗高血压剂，包含肾上腺素能受体拮抗剂，如β阻断剂(例如阿替洛尔(atenolol))、α阻断剂(例如多沙唑嗪(doxazosin))以及混合α/β阻断剂(例如拉贝洛尔(labetalol))；

·肾上腺素能受体激动剂，包含α-2激动剂(例如可乐定(clonidine))；

·血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂(例如赖诺普利(lisinopril))；

·钙离子通道阻断剂，如(例如硝苯地平(nifedipine))、苯烷胺(例如维拉帕米(verapamil))以及苯并硫氮杂卓(例如地尔硫卓(diltiazem))；

·血管收缩素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦(candesartan))；

·醛固酮受体拮抗剂(例如依普利酮(eplerenone))；

·中枢作用肾上腺素能药物，如中枢α激动剂(例如可乐定)；

·利尿剂(例如呋喃苯胺酸)；

·止血调节剂，包含抗血栓药(例如纤维蛋白溶解活化剂)、凝血酶拮抗剂、因子VIIa抑制剂、抗凝血剂(例如维生素K拮抗剂，如华法林)、肝素和其低分子量类似物、因子Xa抑制剂以及直接凝血酶抑制剂(例如阿加曲班)；

·抗血小板剂(例如环加氧酶抑制剂(例如阿司匹林))；

·二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂(例如克罗匹多)；

·磷酸二酯酶抑制剂(例如西洛他唑)；

·糖蛋白IIB/IIA抑制剂(例如替罗非班(tirofiban))；

·腺苷再吸收抑制剂(例如二吡待摩(dipyridamole))；

·去甲肾上腺素剂(例如苯丁胺)；

·血清素能药剂(例如西布曲明)；

·二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)抑制剂；

·摄食行为调节剂；

·丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)调节剂；

·血清素受体调节剂；

·单胺传输调节剂，如选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)(例如氟西汀)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-血清素再吸收抑制剂(SNRI)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)(例如托洛沙酮(toloxatone)和阿米夫胺(amiflamine))；

·W0007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639以及WO2008/099794中所述的化合物；

·GPR40激动剂(例如法斯利方(fasiglifam)或其水合物，WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689以及WO2008/001931中所述的化合物)；

·SGLT1抑制剂；

·脂联素或其激动剂；

·IKK抑制剂(例如AS-2868)；

·生长抑素受体激动剂；

·ACC2抑制剂；

·恶病质改善剂，如环加氧酶抑制剂(例如吲哚美辛)、孕酮衍生物(例如乙酸甲地孕酮)、糖皮质激素(例如地塞米松)、甲氧氯普胺药剂、四氢大麻酚药剂、用于改善脂肪代谢的药剂(例如二十碳五烯酸)、生长激素、IGF-1，针对恶病质诱导因子TNF-α、LIF、IL-6的抗体，以及抑瘤素M；

·代谢修饰蛋白或肽，如葡糖激酶(GK)、葡糖激酶调节蛋白(GKRP)、解偶联蛋白2和解偶联蛋白3(UCP2和UCP3)、过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)；

·MC4r激动剂；

·胰岛素受体激动剂；

·PDE 5抑制剂；

·糖化抑制剂(例如ALT-711)；

·神经再生促进药物(例如Y-128、VX853、神经营养肽)；

·抗抑郁剂(例如地昔帕明(desipramine)、阿米曲替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine))；

·抗癫痫药(例如拉莫三嗪(lamotrigine)、奥卡西平(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、唑尼沙胺(zonegran)、普瑞巴林(pregabalin)、哈克塞得(harkoseride)、卡马西平(carbamazepine))；

·抗心律不齐药(例如美西律(mexiletine))；

·乙酰胆碱受体配体(例如ABT-594)；

·内皮素受体拮抗剂(例如ABT-627)；

·麻醉镇痛剂(例如吗啡)；

·α2受体激动剂(例如可乐定)；

·局部镇痛剂(例如辣椒碱)；

·抗焦虑药物(例如苯并噻氮呯)；

·磷酸二酯酶抑制剂(例如西地那非)；

·多巴胺受体激动剂(例如阿朴吗啡)；

·细胞毒性抗体(例如T细胞受体和IL-2受体特异性抗体)；

·B细胞耗尽治疗剂(例如抗CD20抗体(例如美罗华(rituxan))、i-BLyS抗体)；

·影响T细胞迁移的药物(例如抗整合素α4/β1抗体(例如泰萨布里(tysabri))；

·对免疫亲和素起作用的药物(例如环孢灵(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)、雷帕霉素(rapamicin))；

·干扰素(例如IFN-β)；

·免疫调节剂(例如格拉默(glatiramer))；

·TNF结合蛋白(例如循环受体)；

·免疫抑制剂(例如霉酚酸酯)；以及

·美格列森(metaglidasen)、AMG-131、巴拉列酮(balaglitazone)、MBX-2044、利格列酮(rivoglitazone)、阿格列扎(aleglitazar)、西格列扎(chiglitazar)、洛贝格列酮(lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、艾塞那肽(exenatide)、肠促胰岛素类似物-4、美金刚(memantine)、咪达唑仑(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)、廿六烷五烯酸乙酯、可乐定、阿佐寒米(azosemide)、异山梨醇、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、依托泊苷(etoposide)。

在某些实施例中，在与化学实体接触或施用化学实体之前(例如在约一小时前、或约6小时前、或约12小时前、或约24小时前、或约48小时前、或约1周前、或约1个月前)向个体施用第二治疗剂或方案。

在其它实施例中，第二治疗剂或方案在与化学实体接触或施用化学实体大约相同的时间向个体施用。举例来说，第二治疗剂或方案和化学实体以同一剂型同时提供到个体。作为另一实例，第二治疗剂或方案和化学实体以独立剂型同时提供到个体。

在其它实施例中，第二治疗剂或方案在与化学实体接触或施用化学实体之后(例如在约一小时之后、或在约6小时之后、或在约12小时之后、或在约24小时之后、或在约48小时之后、或在约1周之后、或在约1个月之后)向个体施用。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包含鉴别需要此类治疗的个体(例如，患者)的步骤(例如，借助于活检、内镜检查或本领域中已知的其它常规方法)。

如本领域的技术人员可了解，合成本文的式的化合物的方法对于本领域的普通技术人员而言将为显而易见的。适用于合成本文所描述的化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)为本领域中已知的，且包含例如如描述于以下中的那些：R.拉洛克(R.Larock),全面有机转化(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版社(VCHPublishers)(1989)；T.W.格林(T.W.Greene)和RGM.伍兹(RGM.Wuts),有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),第2版,约翰威利父子出版社(John Wileyand Sons)(1991)；L.费塞尔(L.Fieser)和M.费塞尔(M.Fieser),费塞尔和费塞尔的用于有机合成的试剂(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis),约翰威利父子出版社(1994)；以及L.帕克特(L.Paquette)编,有机合成试剂百科全书(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis),约翰威利父子出版社(1995)和其后续版本。

在一些实施例中，适用于制备本文所述的化合物的中间物可使用以下流程和非限制性实例中的任何一个或多个中描述的化学反应来制备。

AcOH＝乙酸

BOP＝六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻

CDI＝1,1-羰基二咪唑

DCC＝N,N'-二环己基碳化二亚胺

DCM＝二氯甲烷

DIAD＝二异丙基偶氮二甲酸酯

DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺

DMAP＝4-二甲氨基吡啶

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐

ESI-MS＝电喷雾电离质谱

Et

EtOAc＝EtOAc

EtOH＝乙醇

HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐

HOSu＝N-羟基丁二酰亚胺

HPLC＝高效液相色谱

LC-MS＝液相色谱质谱法

MeCN＝乙腈

MeOH＝甲醇

NMR＝核磁共振

质子海绵＝1,8-双(二甲氨基)萘

TBAB＝四丁基溴化铵

TBAF＝四丁基氟化铵

TBAI＝四丁基碘化铵

TBSCl＝叔丁基二甲基硅烷基氯

TEA＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

TFAA＝三氟乙酸酐

THF＝四氢呋喃

TIS＝三异丙基硅烷

TIPS＝三异丙基硅烷基

T3P＝丙基膦酸酐

TLC＝薄层色谱

在除序列Ta之外的上文描绘的序列中，

在以上序列Ta中，

一般程序1(GP1)：制备用于肽N端衍生化的羧酸构建嵌段

向含胺或胺盐(1.0当量)的DMF(1-2mL)中添加硫代二乙酸酐、3-甲基戊二酸酐或3,3-二甲基戊二酸酐(1.1-1.2当量)，接着添加DIPEA(2-5当量)。在环境温度下0.5-16小时之后，反应产物经制备型HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo

一般程序2(GP2)：制备双-五氟苯基)酯

流程1

向二酸(1.8-3.9mmol)和三乙胺(2.1-3.0当量)于DCM(5-20mL)中的浆料中添加三氟乙酸五氟苯酯(2.0-2.1当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌5-18小时，接着浓缩且通过硅胶色谱纯化，获得所需二酯。

一般程序3(GP3)：从双-(五氟苯基)酯制备五氟苯基酯构建嵌段(如流程2中所描绘)

流程2

向含胺(0.1-0.4mmol)和双-(五氟苯基)酯(1.0当量)的DMF(1mL)中添加DIPEA(3.0当量)。在环境温度下3小时之后，通过制备型HPLC(Phenomenex Jupiter 10μM Proteo

I-3的合成描绘于流程3中：

流程3

向1-(2-氨乙基)吡咯烷-2-酮(103.1mg，0.80mmol)和三乙胺(0.11mL，1.0当量)于DCM(2.3mL)中的溶液中添加氯乙酰氯(63.9μL，1.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，接着浓缩为残余物，将其再溶解于DMF(2mL)中。添加硫乙酸钾(137.7mg，1.0当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，接着浓缩为残余物，其通过硅胶色谱(0-15％MeOH/DCM)纯化获得I-3。ESI-MS实验值245.2，C

I-5的合成描绘于流程4中：

流程4

向1-(2-氨乙基)吡咯烷-2-酮(100.5mg，0.44mmol)和三乙胺(61.8μL，1.0当量)于DCM(1.1mL)中的溶液中添加氯乙酰氯(35.2μL，1.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，接着浓缩为残余物，将其再溶解于DMF(2mL)中。添加硫乙酸钾(75mg，1.0当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，接着浓缩为残余物，其通过硅胶色谱(0-15％MeOH/DCM)纯化获得I-5(69.3mg，51％，2步)。ESI-MS实验值307.2，C

I-6

根据GP1制备。产率：57.8mg(64％)。ESI-MS实验值271.2，C

I-7

根据GP1制备。产率：28.6mg(69％)。ESI-MS实验值339.2，C

I-8

根据GP1制备。产率：70.1mg(100％)。ESI-MS实验值275.2，C

I-9

根据GP1制备。产率：188.4mg(73％)。ESI-MS实验值292.2，C

I-1

根据GP1制备。产率：92.7mg(68％)。ESI-MS实验值259.3，C

I-10

根据GP1制备。产率：73mg。ESI-MS实验值300.2，C

I-11

根据GP1制备。产率：60.1mg(87％)。ESI-MS实验值289.2，C

(±)-I-12

根据GP1制备。产率：68.5mg(98％)。ESI-MS实验值289.2，C

I-13

根据GP1制备。产率：73.1mg(95％)。ESI-MS实验值303.2，C

I-15的合成描绘于流程5中：

流程5

向胺盐I-14(65mg，0.33mmol)和2,2'-亚磺酰基二乙酸(114mg，2.1当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(0.12mL，2.1当量)和EDC(67mg，1.06当量)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。接着再添加DIPEA(0.06mL，1.0当量)。在额外24小时之后，通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-16

二酯I-16：根据GP2制备。产率：1.16g(65％)。

I-17

二酯I-17：根据GP2制备。产率：599mg(29％)。

I-18

二酯I-18：根据GP2制备。产率：778mg(46％)。

I-19

二酯I-19：根据GP2制备。产率：569.8mg(64％)。

I-20

二酯I-20：根据GP2制备。产率：399.3mg(48％)。

I-21

根据GP3从二酯I-16制备。产率：43.2mg(50％)。ESI-MS实验值485.1，C

I-22

根据GP3从二酯I-16制备。产率：25.8mg(33％)。ESI-MS实验值312.1，C

I-23

根据GP3从二酯I-16制备。产率：53.4mg(55％)。ESI-MS实验值499.1，C

I-24

根据GP3从二酯I-16制备。产率：56.7mg(58％)。ESI-MS实验值471.1，C

I-25

根据GP3从二酯I-16制备。产率：28.7mg(33％)。ESI-MS实验值470.3，C

I-26

根据GP3从二酯I-16制备。产率：57.4mg(86％)。ESI-MS实验值485.3，C

I-27

根据GP3从二酯I-16制备。产率：18.1mg(27％)。

I-28

根据GP3从二酯I-16制备。产率：48mg(33％)。ESI-MS实验值441.1，C

I-29

根据GP3从二酯I-18制备。产率：66.1mg(59％)。ESI-MS实验值453.1，C

I-30

根据GP3从二酯I-17制备。产率：58.8mg(48％)。ESI-MS实验值439.1，C

I-31

根据GP3从二酯I-16制备。产率：47.9mg(61％)。ESI-MS实验值423.1，C

I-32

根据GP3从二酯I-19制备。产率：40mg(30％产率)。ESI-MS实验值481.2,C

I-33

I-33：根据GP3从二酯I-20制备。产率：8.6mg(9％产率)。

I-34的合成描绘于流程6中：

流程6

向3-(2-氨乙基)噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(100mg，0.51mmol)和硫代二乙酸酐(69mg，1.0当量)于DCM(1mL)中的浆料中添加DIPEA(0.18mL，2.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。随后添加五氟苯酚(98mg，1.0当量)，接着添加EDC(100mg，1.0当量)。将反应混合物搅拌16小时，接着浓缩且通过硅胶色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化，获得69.1mg(30％产率)呈白色固体状的I-34。ESI-MS实验值459.1。C

I-35的合成描绘于流程7中：

流程7

向2-(2-氨乙基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(200mg，0.82mmol)和硫代二乙酸酐(122mg，1.05当量)于DCM(5mL)和DMF(2mL)中的浆料中添加TEA(0.27mL，2.2当量)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。再添加硫代二乙酸酐(23mg，0.2当量)以完成反应。反应混合物经浓缩且用DCM(30mL)稀释。有机相用1M HCl(30mL)洗涤且水相用EtOAc(30mL)反萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO

I-36的合成描绘于流程8中：

流程8

将胺盐I-14(81mg，0.41mmol)和戊二酸酐(49mg，1.04当量)悬浮于DCM(4mL)中，且添加DIPEA(0.14mL，2.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌15小时，接着将五氟苯酚(80mg，1.06当量)和EDC(81mg，1.02当量)添加到均质溶液。在额外4小时之后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释且用1M HCl(5mL)和盐水(8mL)洗涤。有机萃取物经干燥(Na

I-37的合成描绘于流程9中：

流程9

将胺盐I-14(69mg，0.35mmol)和丁二酸酐(35mg，1.0当量)悬浮于DCM(5mL)中，且添加DIPEA(0.12mL，2.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着将五氟苯酚(80mg，1.24当量)和EDC(74mg，1.1当量)添加到均质溶液。在额外4小时之后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释且用1M HCl(5mL)和盐水(8mL)洗涤。有机萃取物经干燥(Na

I-38的合成描绘于流程10中：

流程10

将胺盐I-14(73mg，0.37mmol)和二乙醇酸酐(43mg，1.0当量)悬浮于DCM(5mL)中，且添加DIPEA(0.14mL，2.2当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时，接着将五氟苯酚(86mg，1.26当量)和EDC(78mg，1.1当量)添加到均质溶液。在额外6小时之后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释且用1M HCl(5mL)和盐水(8mL)洗涤。有机萃取物经干燥(Na

I-39的合成描绘于流程11中：

流程11

向胺盐I-14(99mg，0.50mmol)、己二酸(73.7mg，1.0当量)和EDC(98mg，1.02当量)于DCM(5mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.27mL，3.1当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌60小时，此时将五氟苯酚(98mg，1.06当量)和额外EDC(102mg，1.05当量)添加到均质溶液。在额外4.5小时之后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释且用1M HCl(5mL)和盐水(8mL)洗涤。有机萃取物经干燥(Na

I-40的合成描绘于流程12中：

流程12

向2-(2-氨乙基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(74.3mg，0.33mmol)和丁二酸酐(39.4mg，1.2当量)于DMF(1.5mL)中的浆料中添加吡啶(79μL，3.0当量)。将反应混合物加热到60℃后维持1小时，此时酰化完成。将反应混合物冷却到环境温度，且添加HOSu(75.5mg，2.0当量)，接着添加EDC(125.8mg，2.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时。反应混合物用NH

I-41的合成描绘于流程13中：

流程13

向2-(2-氨乙基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(102.2mg，0.45mmol)和戊二酸酐(61.7mg，1.2当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(196μL，2.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌22.5小时且添加HOSu(103.8mg，2.0当量)，接着添加EDC(172.8mg，2.0当量)。将反应混合物再维持于环境温度下16小时，接着用H

I-42的合成描绘于流程14中：

流程14

向含胺盐I-14(63.4mg，0.28mmol)的DMF(1mL)中添加硫代二乙酸酐(44.7mg，1.2当量)，接着添加DIPEA(123μL，2.5当量)。在环境温度下搅拌3小时之后，通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-44的合成描绘于流程15中：

流程15

向对苯二甲酸(216.7mg，1.304mmol)和HOSu(547.9mg，2.0当量)于DCM(10mL)中的浆料中添加吡啶(420mL，4.0当量)。将反应混合物冷却到0℃-5℃且添加三氟乙酸酐(368mL，2.0当量)。使反应混合物升温到环境温度，搅拌16小时，且接着浓缩。向残余物中添加EtOH(20mL)且将浆料过滤且干燥，获得粗双-N-羟基丁二酰亚胺酯I-45(403mg，86％产率)，其不经进一步纯化即继续前进。

向3-(2-氨乙基)噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(34.3mg，0.174mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加二酯I-45(125.7mg，2.0当量)和DIPEA(91mL，3.0当量)。将反应混合物维持在环境温度下17小时且接着通过HPLC纯化，获得54mg(76％产率)I-44。

I-48的合成描绘于流程16中：

流程16

I-48：如对于二酯I-45所描述地制备己二酸双-N-羟基丁二酰亚胺酯I-47。如I-44的制备中所述与胺盐酸盐I-46偶合，在通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-51的合成描绘于流程17中：

流程17

使用与针对I-42的制备所描述类似的程序，使用胺盐酸盐I-49(85mg，0.353mmol)获得62.5mg(38％产率，2步)I-51。

I-53的合成描绘于流程18中：

流程18

向苯甲酸(66.2mg，0.54mmol)和(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(97.5mg，1.03当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(216.8mg，1.05当量)和DIPEA(0.1mL，1.06当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用EtOAc(20mL)稀释且用水(10mL)、1M HCl(10mL)、1M NaOH(10mL)以及盐水(10mL)洗涤。合并的有机萃取物经干燥(Na

I-55的合成描绘于流程19中：

流程19

向3,3-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(98.7mg，0.69mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(140mg，1.02当量)于THF(6mL)中的溶液中添加TEA(0.2mL，2.1当量)。将反应混合物加热到60℃后维持48小时。添加T3P(EtOAc中的50％溶液，0.27g，0.6当量)，接着再添加THF(3mL)。将反应混合物加热到60℃后维持8小时，此时再添加T3P(0.47g，1.1当量)且将反应混合物加热到60℃后再维持16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释且用H

将戊二酰亚胺I-54(59mg，0.21mmol)溶解于含4M HCl的二恶烷(3mL)中。在2小时之后，浓缩反应混合物以获得白色固体。将此固体和硫代二乙酸酐(28.3mg，1.03当量)溶解于DCM(3mL)中，且添加TEA(90μL，3.1当量)。在25分钟之后，反应混合物经浓缩且通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-56的合成描绘于流程20中：

流程20

向N-FMOC-4-氨基丁酸(111.3mg，0.34mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HOSu(59.1mg，1.5当量)和EDC(98.3mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-57的合成描绘于流程21中：

流程21

向N-Fmoc-4-氨基戊酸(106.4mg，0.31mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HOSu(54.1mg，1.5当量)和EDC(90.1mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-60的合成描绘于流程22中：

流程22

向胺盐I-14(202.3mg，1.03mmol)和TEA(0.43mL，3.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-硝基苯磺酰氯(273.6mg，1.2当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，接着浓缩且通过硅胶色谱(40％EtOAc/己烷)纯化残余物，获得呈淡黄色固体的磺酰胺I-58(217.7mg，61％产率)。

将磺酰胺I-58(79.7mg，0.23mmol)溶解于丙酮(3mL)中。添加碳酸钾(65.5mg，2.0当量)，接着添加碘甲烷(29μL，2.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，接着通过添加1M HCl(5mL)小心地酸化且用EtOAc(2×7mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO

向含N-甲基磺酰胺I-59(47.7mg，0.13mmol)的DMF(1.6mL)中添加1,10-癸二硫醇(41.1mg，1.5当量)和碳酸铯(64.8mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时且接着过滤。将硫代二乙酸酐(26.3mg，1.5当量)添加到滤液且将反应混合物维持在环境温度下2小时且接着用H

I-61的合成描绘于流程23中：

流程23

向β-丙氨酸-叔丁酯盐酸盐(221.3mg，1.22mmol)和CDI(197.5mg，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(1.1mL，5.0当量)。将反应混合物搅拌2小时，且添加胺盐酸盐I-14(239.5mg，1.0当量)。将反应混合物加热到40℃后维持18小时，且接着在减压下浓缩。将TFA(5mL)添加到残余物。将反应混合物维持在环境温度下2小时，接着在减压下浓缩，且通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-62的合成描绘于流程24中：

流程24

将2-(2-氨乙基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(316.1mg，1.395mmol)溶解于冰AcOH(7mL)中。添加锌粉(912.2mg，10当量)，且将反应混合物加热到110℃后维持18.5小时，趁热过滤，且在减压下浓缩，获得粗还原产物(900mg)。将一半此物质溶解于MeCN(5mL)中。添加硫代二乙酸酐(120mg，0.91mmol)，接着添加三乙胺(486μL，5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，浓缩，且通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-64的合成描绘于流程25中：

流程25

向(1R,5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(168.3mg，1.50mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基羰基乙二胺(360.8mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，且接着在120℃下加热4.5小时。接着将反应混合物冷却且用EtOAc(50mL)稀释。溶液用NH

向34.8mg(0.137mmol)氨基甲酸酯I-63中添加TFA(1mL)。将反应混合物维持在环境温度下30分钟且接着浓缩。将残余物再溶解于DMF(0.8mL)中，且添加DIPEA(119.2μL，5.0当量)，接着添加硫代二乙酸酐(21.7mg，1.2当量)。将反应混合物维持在环境温度下2小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-66的合成描绘于流程26中：

流程26

向3-甲基戊二酸酐(247mg，1.93mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加N-苯甲氧基羰基乙二胺(374.4mg，1.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时。接着添加AcOH(2mL)。将反应混合物加热到110℃后维持21.5小时且接着冷却到环境温度。反应混合物用水(10mL)稀释且用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的萃取物经干燥(MgSO

将HBr于AcOH中的溶液(33％v/v，3mL)添加到氨基甲酸酯I-65(104mg，0.34mmol)。将反应混合物声波处理5分钟以溶解固体且接着维持在环境温度下45分钟，随后将其在减压下浓缩。残余物用Et

(±)-I-67的合成描绘于流程27中：

流程27

将3-苯基二氢呋喃-2,5-二酮(71.2mg，0.40mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸酯(64.1mg，1.0当量)于1mL无水二恶烷中的溶液在环境温度下在

I-68

根据GP1制备。产率：68.1mg(97％)。ESI-MS实验值322.2，C

I-69

根据GP1制备。产率：48.1mg(55％)。ESI-MS实验值289.2，C

I-70

根据GP1制备。产率：37.7mg(73％)。ESI-MS实验值323.2，C

I-71

根据GP1制备。产率：9.9mg(20％)。ESI-MS实验值276.1，C

I-72

根据GP1制备。产率：60mg(88％)。ESI-MS实验值304.2，C

(±)-I-74的合成描绘于流程28中：

流程28

向2-溴丙酸甲酯(200μL，1.79mmol)于THF(9mL)中的溶液中添加硫脲(177mg，1.3当量)和乙酸钠(293mg，2.0当量)。在回流下加热反应混合物20小时。接着添加6N HCl(4mL)。将反应混合物再在回流下加热16小时且接着使其冷却到环境温度。接着添加水，且用EtOAc萃取反应混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，且浓缩。对获得的残余物进行硅胶色谱(0％到7％MeOH/DCM)，获得235mg呈透明油状的5-甲基噻唑烷-2,4-二酮(>95％产率)。

在0℃下向5-甲基噻唑烷-2,4-二酮(112mg，0.854mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加氢化钠(41mg于矿物油中的60％分散液，1.2当量)，且搅拌所得浆料30分钟。接着添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(304mg，1.6当量)于DMF(1mL)中的溶液且使反应混合物升温到环境温度且搅拌两小时。反应物用45mL饱和NH

I-74的合成描绘于流程29中：

流程29

向5,5-二甲基噻唑烷-2,4-二酮(163mg，1.12mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(377mg，1.5当量)于5mL无水DMF中的溶液中添加碳酸钾(309mg，2.0当量)，且将所得悬浮液在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用50mL EtOAc稀释。将有机相用水、盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩以获得残余物，其通过硅胶色谱纯化，获得275mg(83％产率)氨基甲酸酯I-75。氨基甲酸酯I-73在环境温度下于TFA/DCM(1:1v/v)中去除保护基两小时，接着在真空中浓缩反应混合物，得到粗三氟乙酸盐。此胺TFA盐(66mg，大约0.218mmol)遵循GP1转化为36mg酸I-76(52％产率)。ESI-MS:实验值319.0，C

I-79和I-80的合成描绘于流程30中：

流程30

I-79：向(S)-3-羟基吡咯烷酮(488mg，4.83mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加咪唑(493mg，1.5当量)，接着添加氯化三异丙基硅烷(1.12g，1.2当量)。在环境温度下搅拌反应混合物。在反应完成时，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用H

接着将硅烷基醚溶解于DMF(7mL)中。将此溶液添加到预先冷却到0℃-5℃的NaH(574mg于矿物油中的60％分散液，3.0当量)于DMF(15mL)中的悬浮液中。在4分钟之后，添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.37g，1.2当量)。使反应混合物升温到环境温度。在1.5小时之后，反应混合物用NH

向邻苯二甲酰亚胺I-78(254mg，0.59mmol，约50％纯，具有二异丙基肼-1,2-二甲酸酯作为杂质)于EtOH(3mL)中的溶液中添加水合肼(183μL，10.0当量)。将反应混合物加热到80℃后维持20分钟，冷却且浓缩。将残余物再悬浮于MeOH(5mL)中且过滤。将滤液浓缩为残余物且添加TBAF(1M于THF中，1.2mL，按邻苯二甲酰亚胺I-78计的2.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物19小时，接着浓缩。将残余物再溶解于DMF(2mL)中且添加硫代二乙酸酐(78mg，按邻苯二甲酰亚胺I-78计的1.0当量)。在2小时之后，反应混合物通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-80：类似程序用于制备对映异构体I-80。ESI-MS:实验值277.2，C

I-82的合成描绘于流程31中：

流程31

将(3R,5S)-3,5-二甲基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(102.8mg，0.723mmol)、(2-氨乙基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(166.8mg，1.0当量)、T3P(DMF中的50％w/v溶液，0.92mL，2.0当量)和DIPEA(378μL，3.0当量)于DMF(2mL)中的浆料在环境温度下搅拌1小时，接着加热到80℃后维持2小时。将反应混合物冷却到环境温度，用盐水(10mL)稀释，且接着用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO

向酰亚胺I-81(77mg，0.24mmol)中添加33％v/v HBr/AcOH(3mL)。将反应混合物维持在环境温度下1小时且接着浓缩。残余物用Et

I-85的合成描绘于流程32中：

流程32

向冷却到0℃-5℃的447.7mg(5.0当量)氢化钠(于矿物油中的60％分散液)于DMF(5mL)中的浆料中添加2,2-二甲基吡咯烷酮(253.3mg，2.238mmol)于DMF(7mL)中的溶液。将反应混合物在0℃-5℃下搅拌10分钟且一次性添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(642.5mg，1.2当量)。将反应混合物在0℃-5℃下搅拌10分钟，接着升温到环境温度。在18小时之后，将反应混合物冷却到0℃-5℃，且将反应物用NH

向冷却到0℃-5℃的醇I-83(183.8mg，1.17mmol)、邻苯二甲酰亚胺(258mg，1.5当量)以及三苯膦(460mg，1.5当量)于THF(6mL)中的溶液中添加DIAD(0.35mL，1.5当量)。将反应混合物升温到环境温度且在2.5小时之后浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc)纯化所得残余物，获得呈无色油状的邻苯二甲酰亚胺I-84(263.2mg，79％产率)。

向邻苯二甲酰亚胺I-84(263.2mg，0.92mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加水合肼(0.29mL，10.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时且接着过滤。用MeOH(10mL)洗涤滤饼。将合并的滤液和洗液浓缩为残余物，其再溶解于DMF(3mL)中。添加硫代二乙酸酐(121.5mg，1.0当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，接着通过制备型HPLC(0-30％MeCN/25mM NH

I-87的合成描绘于流程33中：

流程33

在环境温度下向1-(2-羟乙基)氮杂环庚烷-2-酮(97mg，0.62mmol)、三苯膦(242.9mg，1.5当量)以及邻苯二甲酰亚胺(136.1mg，1.5当量)于THF(3mL)中的溶液中添加DIAD(0.18mL，1.5当量)。将反应混合物升温到环境温度且在2.5小时之后浓缩。通过硅胶色谱(EtOAc)纯化所得残余物以获得邻苯二甲酰亚胺I-86，其与三苯基氧化膦共洗脱。将邻苯二甲酰亚胺溶解于EtOH(10mL)中且添加水合肼(0.19mL，10当量)。将反应混合物加热到80℃后维持1.5小时且接着冷却到环境温度且过滤。浓缩滤液以获得残余物。添加DMF(3mL)，且通过离心来澄清获得的悬浮液。将硫代二乙酸酐(81.5mg，1.0当量)添加到上清液且将反应混合物维持在环境温度下24小时。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-89和I-90的合成描绘于流程34中：

流程34

I-89：将(S)-2-甲基戊二酸(68.5mg，0.469mmol)、(2-氨乙基)氨基甲酸苯甲酯(91.1mg，1.0当量)、T3P(DMF中的50％w/v溶液，1.5mL，5.0当量)以及DIPEA(817μL，10.0当量)于DMF(3mL)中的浆料在环境温度下搅拌63小时且接着加热到80℃后维持4小时。将反应混合物冷却且用EtOAc(10mL)和NaHCO

向酰亚胺I-88(25.8mg，0.085mmol)中添加33％v/v HBr/AcOH(2mL)。将反应混合物维持在环境温度下1小时且接着浓缩。残余物用Et

I-90：类似程序用于制备对映异构构建嵌段I-90。产率：43mg(62％)。ESI-MS:实验值303.2，C

I-92的合成描绘于流程35中：

流程35

向酸酐I-93(106.8mg，0.85mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(203.5mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下1.5小时且接着加热到120℃后维持6小时以及加热到90℃后维持60小时。反应混合物经冷却，用H

向酰亚胺I-91(43.3mg(0.161mmol)中添加TFA(2mL)。在环境温度下15分钟之后，将反应混合物浓缩为残余物，其再溶解于DMF(1mL)中。添加硫代二乙酸酐(23.5mg，按酰亚胺I-91计的1.1当量)，接着添加DIPEA(84μL，3.0当量)。将反应混合物维持在环境温度下24小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-94的合成描绘于流程36中：

流程36

向2-(3-胺丙基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(49.8mg，0.207mmol)、丙二酸(43.1mg，2.0当量)和DIPEA(0.11mL，3.0当量)于DMF(0.9mL)中的溶液中添加HATU(157.3mg，2.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-96的合成描绘于流程37中：

流程37

将5-甲基异丙并呋喃-1,3-二酮(305mg，1.88mmol)溶解于DMF(5mL)中。添加(3-胺丙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(595mg，1.5当量)，接着添加DIPEA(983μL，3.0当量)。将反应混合物加热到110℃后维持18小时。接着将反应混合物冷却且用EtOAc(50mL)稀释。EtOAc溶液用NH

向氨基甲酸酯I-95(40.6mg，0.128mmol)中添加TFA(1mL)。在环境温度下30分钟后，在真空中去除TFA。添加丙二酸(26.5mg，2.0当量)，接着添加DIPEA(67μL，3.0当量)和HATU(97mg，2.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，接着通过HPLC(具有0.1％TFA的H

I-98的合成描绘于流程38中：

流程38

使用与对于I-96的制备所描述类似的程序，使用295mg(1.82mmol)5-甲基异苯并呋喃-1,3-二酮获得356.7mg(64％产率)邻苯二甲酰亚胺I-97。邻苯二甲酰亚胺I-97(44.2mg，0.145mmol)接着获得18.5mg(44％产率，2步)I-98。ESI-MS实验值291.2，C

I-100的合成描绘于流程39中：

流程39

向含(R)-2-甲基丁二酸(174.5mg，1.32mmol)的DMF(2mL)中添加(2-氨乙基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(304.7mg，1.0当量)、DIPEA(0.69mL，3.0当量)和丙基膦酸酐(50％于DMF中，2.5mL，3.0当量)。将反应混合物加热到80℃后维持1.5小时，接着冷却且浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物，获得48mg(13％)中间物丁二酰亚胺I-99。将HBr(AcOH中的33％溶液，2mL)添加到I-99。将反应混合物维持在环境温度下45分钟，接着在减压下浓缩。将获得的残余物用Et

I-101：类似程序用于合成对映异构构建嵌段I-101。产率16.2mg(6％产率，3步)。ESI-MS实验值289.2，C

I-104的合成描绘于流程40中：

流程40

将(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(415mg，2.6mmol)和硫代二乙酸酐(376mg，1.1当量)于5mL DMF中的溶液用TEA(1.27mL，1.4当量)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，此时添加烯丙基溴(336μL，1.5当量)，且将反应混合物再搅拌72小时。反应混合物接着用EtOAc(40mL)稀释。有机相用NaHCO

将I-102(135mg，0.406mmol)于1mL二恶烷中的溶液用3mL的4N HCl/二恶烷处理且搅拌2小时。反应混合物经减压浓缩且接着置于高真空下8小时以获得112mg中间物盐酸盐，将其中的一部分(84.1mg，0.313mmol)悬浮于5mL DCM中，用DIPEA(223μL，4.0当量)处理且声波处理5分钟。所得悬浮液通过棉塞过滤，用质子海绵(201mg，3.0当量)处理，且在0℃下于N

将I-103(42mg，0.161mmol)于4mL DCM中的溶液用Pd(PPh

I-106的合成描绘于流程41中：

流程41

将酸酐I-107(42mg，0.300mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(57.6mg，1.2当量)于3mL无水二恶烷中的溶液在

I-109的合成描绘于流程42中：

流程42

在0℃下向3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮(106mg，0.714mmol)于2.4mL无水DMF中的溶液中添加氢化钠(34.4mg于矿物油中的60％分散液，1.2当量)，且搅拌所得悬浮液10分钟。分两份添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(176mg，1.1当量)且将溶液升温到环境温度且搅拌两小时。反应物用25mL饱和氯化铵溶液淬灭且接着用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩以获得残余物，其通过硅胶色谱纯化，获得104mg(50％产率)氨基甲酸酯I-108。氨基甲酸酯I-108(84mg，0.287mmol)在环境温度下用TFA/DCM(1:1v/v)去除保护基两小时。减压浓缩反应混合物，获得粗三氟乙酸盐，将其溶解于1mL DMF和5mL DCM中且用硫代二乙酸酐(37mg，按氨基甲酸酯I-108计的1.0当量)和DIPEA(200μL，4.0当量)于1mL DMF中的溶液处理。将反应混合物搅拌2小时。接着添加EDC(72mg，1.3当量)和五氟苯酚(67mg，1.3当量)于1mL DMF中的溶液；继续搅拌18小时。反应混合物接着用50mL DCM稀释。有机相用1N NaHSO

I-111的合成描绘于流程43中：

流程43

将5-硝基异苯并呋喃-1,3-二酮(295mg，1.53mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(367mg，1.5当量)于9mL无水DMF中的溶液在环境温度下搅拌30分钟且接着在120℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却到环境温度且用40mL EtOAc稀释。有机相用水和盐水洗涤。合并的有机相接着经硫酸钠干燥且减压浓缩为残余物，其通过硅胶色谱纯化，获得302mg(90％产率)氨基甲酸酯I-110。

氨基甲酸酯I-110(132mg，0.395mmol)在环境温度下用TFA/DCM(1:1v/v)去除保护基两小时，且在减压下浓缩反应混合物，获得粗三氟乙酸盐。将粗三氟乙酸盐溶解于4mLDMF中且用硫代二乙酸酐(58.5mg，按氨基甲酸酯I-110计的1.1当量)和DIPEA(85μL，1.2当量)于1mL DCM中的溶液处理。将反应混合物搅拌18小时且接着添加EDC(68mg，0.8当量)和五氟苯酚(58mg，0.8当量)于1mL DMF中的溶液且继续搅拌1小时。反应混合物接着用30mLDCM稀释。有机相用1N NaHSO

I-113的合成描绘于流程44中：

流程44

将4-硝基异苯并呋喃-1,3-二酮(145mg，0.765mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(184mg，1.5当量)的悬浮液在130℃下在密封管中在

I-115的合成描绘于流程45中：

流程45

在0℃下向噻唑烷-2-酮(103mg，1.0mmol)于2mL无水DMF中的溶液中添加氢化钠(48mg于矿物油中的60％分散液，1.2当量)且搅拌所得悬浮液10分钟。添加含(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(356mg，1.6当量)的2mL无水DMF，且将溶液升温到环境温度且搅拌两小时。反应物用45mL饱和氯化铵溶液淬灭。反应混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩以获得残余物，其通过硅胶色谱纯化，获得125mg(51％产率)氨基甲酸酯I-114。I-114在环境温度下在TFA/DCM(1:1v/v)中去除保护基两小时，接着在真空中浓缩，得到粗三氟乙酸盐，其遵循GP1转化为107mg酸I-115(76％产率)。ESI-MS实验值279.1，C

I-118的合成描绘于流程46中：

流程46

向含4-氨基丁酸(100mg，0.97mmol)的AcOH中添加邻苯二甲酸酐(151mg，1.05当量)和乙酸钾(286mg，3.0当量)。将反应混合物加热到100℃后维持16小时，此时LC-MS分析指示完全形成邻苯二甲酰亚胺I-116。冷却反应混合物且浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc中；有机萃取物用1M HCl洗涤，干燥且浓缩以获得粗邻苯二甲酰亚胺I-116，将其再溶解于DMF中。添加HATU(400mg，1.1当量)，接着添加DIPEA(607μL，3.5当量)和β-丙氨酸-叔丁酯盐酸盐(200mg，1.1当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌直到根据LC-MS认为反应完成。将反应混合物浓缩为残余物，将其溶解于EtOAc中且有机萃取物用1M HCl洗涤，干燥且浓缩。通过硅胶色谱纯化所得残余物，获得167mg(48％产率，2步)邻苯二甲酰亚胺I-117。邻苯二甲酰亚胺I-117的叔丁酯使用TFA去除保护基以获得I-118，随后偶合到树脂结合肽，C

I-120的合成描绘于流程47中：

流程47

将邻苯二甲酸酐(2.26g，20.0mmol)、3-氨基丙酸(1.87g，21.0mmol)以及乙酸钾(3.32g，1.9当量)于AcOH中的溶液在100℃下搅拌4小时，冷却到环境温度，且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc中，用1N HCl，接着用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩，获得4.25g粗酸I-119(97％产率)。将一部分此物质(59mg，大约0.270mmol)溶解于DMF中且添加HATU(113mg，1.1当量)、4-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(58mg，1.1当量)和DIPEA(156μL，3.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时且接着在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，且所得溶液用1M HCl洗涤，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过快速色谱使用己烷/EtOAc纯化，接着用1:1DCM/TFA处理2小时，在真空中浓缩且用含20％MeOH和1％AcOH的DCM对所得残余物进行快速色谱，获得39mg I-120(108mmol，40％，经两步)。

I-122的合成描绘于流程48中：

流程48

将5-甲基异苯并呋喃-1,3-二酮(162mg，1.0mmol)、(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(207mg，1.05当量)和TEA(278μL，2.0当量)于DCM中的溶液在环境温度下搅拌18小时。接着添加

I-124的合成描绘于流程19中：

流程49

将呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(100mg，0.671mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(112mg，1.05当量)于DMF中的溶液在130℃下搅拌18小时且接着使其冷却到环境温度。将反应混合物用EtOAc稀释且用1M HCl和盐水洗涤。合并的水性洗液用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。将所得粗氨基甲酸酯I-123在1:1DCM/TFA中搅拌2小时，其后去除溶剂，获得伯胺盐，将其悬浮于DCM中且用硫代二乙酸酐(98mg，1.1当量)和DIPEA(388μL，1.1当量)处理。搅拌反应混合物4小时。添加五氟苯酚(184mg，1.5当量)和EDC(194mg，1.5当量)；继续搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释且溶液用1M HCl，接着用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱使用EtOAc/己烷纯化，获得200mgI-124(61％产率)。

I-126的合成描绘于流程50中：

流程50

将1H,3H-苯并[de]异色烯-1,3-二酮(100mg，0.505mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，1.05当量)于DMF中的溶液在130℃下搅拌3小时且使其冷却到环境温度。将反应混合物用EtOAc稀释且用1M HCl和盐水洗涤。合并的水性洗液用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。将所得粗氨基甲酸酯I-125在1:1DCM/TFA中搅拌2小时，其后去除溶剂，获得伯胺盐。将胺盐悬浮于DCM中且用硫代二乙酸酐(73mg，1.1当量)和DIPEA(219μL，2.5当量)处理。搅拌反应混合物4小时。添加五氟苯酚(139mg，1.5当量)和EDC(207mg，2.0当量)；继续搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释且溶液用1M HCl，接着用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱使用EtOAc/己烷纯化，获得I-126。

I-127的合成描绘于流程51中：

流程51

将(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(207mg，1.05mmol)、硫代二乙酸酐(132mg，0.95当量)和DIPEA(365μL，2.0当量)于DCM中的溶液搅拌2小时，在真空中浓缩。将获得的残余物溶解于EtOAc中。此溶液用1M HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩，获得366mg粗氨基甲酸酯，其通过用1:1v/v TFA/DCM处理而去除保护基，以获得粗胺-TFA盐I-127。

I-129的合成描绘于流程52中：

流程52

将胺盐I-127(34mg，0.111mmol)、(内消旋)-六氢异苯并呋喃-1,3-二酮(21mg，1.2当量)以及乙酸钾(33mg，3.0当量)于AcOH中的溶液加热到100℃后维持18小时。将所得混合物冷却到环境温度且在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用1M HCl，接着用盐水洗涤，且合并的水性洗液用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过快速色谱，使用具有1％AcOH的15％MeOH/DCM纯化所得残余物，获得32mg中间物酸I-128(88％产率)。将此物质连同五氟苯酚(18.4mg，0.100mmol)和EDC(19mg，0.100mmol)溶解于DCM中。将所得反应混合物搅拌2小时且在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中。所得溶液用1M HCl和盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱使用EtOAc/己烷纯化残余物，获得43mg I-129(78％产率，经两步)。

I-131的合成描绘于流程53中：

流程53

将胺盐I-127(34mg，0.111mmol)、呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(20mg，1.2当量)以及乙酸钾(33mg，3.0当量)于AcOH中的溶液加热到100℃后维持18小时，接着冷却到环境温度且在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且溶液用1M HCl且接着用盐水洗涤。合并的水性洗液用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过快速色谱，使用具有1％AcOH的15％MeOH/DCM纯化所得残余物，获得14mg中间物酸I-130(39％产率)。将此物质连同五氟苯酚(12mg，0.065mmol)和EDC(16mg，0.086mmol)溶解于DCM中。将所得溶液搅拌2小时，在真空中浓缩且将残余物溶解于EtOAc中。所得溶液用1M HCl和盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱使用EtOAc/己烷纯化残余物，获得17mg I-131(81％产率)。

I-133的合成描绘于流程54中：

流程54

将胺盐I-127(30mg，0.098mmol)、5-氯异苯并呋喃-1,3-二酮(21mg，1.2当量)以及乙酸钾(29mg，3.0当量)于AcOH中的溶液加热到100℃后维持18小时，接着冷却到环境温度且在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且溶液用1M HCl且接着用盐水洗涤。合并的水性洗液用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过快速色谱，使用具有1％AcOH的15％MeOH/DCM纯化所得残余物，获得29mg中间物酸I-132(69％)。将此物质连同五氟苯酚(18mg，0.100mmol)和EDC(26mg，0.139mmol)溶解于DCM中。将所得反应混合物搅拌2小时且在真空中浓缩；将残余物再溶解于EtOAc中。所得溶液用1M HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过快速色谱使用EtOAc/己烷纯化残余物，获得21mg I-133(60％产率)。

I-135的合成描绘于流程55中：

流程55

将胺盐I-127(23mg，0.075mmol)、4-氯异苯并呋喃-1,3-二酮(16mg，1.2当量)以及乙酸钾(22mg，3.0当量)于AcOH中的溶液加热到100℃后维持18小时，冷却到环境温度且在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且用1M HCl，接着用盐水洗涤，且合并的水性洗液用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过快速色谱，使用具有1％AcOH的15％MeOH/DCM纯化所得残余物，获得21mg中间物酸I-134(79％产率)。将此物质连同五氟苯酚(16mg，0.089mmol)和EDC(23mg，0.118mmol)溶解于DCM中。将所得反应混合物搅拌2小时且在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中。所得溶液用1M HCl和盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱使用EtOAc/己烷纯化残余物，获得20mg I-135(0.038mmol，65％产率)。

I-137的合成描绘于流程56中：

流程56

将胺盐I-127(43mg，0.14mmol)、萘并[2,3-c]呋喃-1,3-二酮(33mg，1.2当量)以及乙酸钾(42mg，3.0当量)于AcOH中的溶液加热到100℃后维持18小时。接着将反应混合物冷却到环境温度且在真空中浓缩。将获得的残余物溶解于EtOAc中，且溶液用1M HCl和盐水洗涤。合并的水性洗液用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过快速色谱，使用具有1％AcOH的15％MeOH/DCM纯化所得残余物，获得20mg中间物酸I-136(38％产率)。将此物质连同五氟苯酚(15mg，0.081mmol)和EDC(16mg，0.081mmol)溶解于DCM中。将所得反应混合物搅拌2小时，在真空中浓缩且将残余物再溶解于EtOAc中。所得溶液用1M HCl和盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱使用EtOAc/己烷纯化残余物，获得31mg I-137(98％产率)。

I-139的合成描绘于流程57中：

流程57

将胺盐I-127(36mg，0.117mmol)、5-(叔丁基)异苯并呋喃-1,3-二酮(29mg，1.2当量)以及乙酸钾(11mg，1.0当量)于AcOH中的溶液加热到100℃后维持18小时。接着将反应混合物冷却到环境温度且在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc中且溶液用1M HCl，接着用盐水洗涤，且合并的水性洗液用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过快速色谱使用具有1％AcOH的15％MeOH/DCM纯化所得残余物，获得49mg含有二羧酸杂质的中间物酸I-138。将此物质连同五氟苯酚(18.4mg，0.100mmol)和EDC(19mg，0.100mmol)溶解于DCM中。将所得反应混合物搅拌2小时，在真空中浓缩且将残余物再溶解于EtOAc中。所得溶液用1M HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过快速色谱使用EtOAc/己烷纯化残余物，获得22mg I-139(37％产率，经两步)。

I-141的合成描绘于流程58中：

流程58

向3-(2-氨乙基)噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(43.8mg，0.22mmol)和二羧酸I-140(81.1mg，2.0当量)于DMF(1mL)中的浆料中添加DIPEA(117μL，3.0当量)和HATU(127.2mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌2.5小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的0％-100％乙腈/水)直接纯化，获得62.1mg(86％产率)呈白色固体状的I-141。ESI-MS实验值325.1，C

I-145的合成描绘于流程59中：

流程59

在0℃下于N

将醇I-143在三苯膦(85.7mg，1.5当量)和邻苯二甲酰亚胺(48.1mg，1.5当量)存在下溶解于THF(6mL)中。将溶液冷却到0℃-5℃，且添加DIAD(64μL，1.5当量)；将反应混合物升温到环境温度。在1.5小时之后，将反应混合物浓缩为黄色油状物，其通过硅胶色谱(12g预装填柱，用0％到35％乙腈/DCM洗脱)纯化，获得42.5mg呈无色油状的邻苯二甲酰亚胺I-144(65％产率)。

向邻苯二甲酰亚胺I-144(42.5mg，0.142mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加水合肼(44.2μL，10.0当量)。将反应混合物加热到45℃后维持2小时，冷却且在减压下浓缩。将残余物再溶解于DMF(2mL)中且添加硫代二乙酸酐(22.5mg，按邻苯二甲酰亚胺I-144计的1.2当量)。在2小时之后，反应混合物通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-146的合成描绘于流程60中：

流程60

将2-(2-氧代哌啶-1-基)乙酸(46mg，0.292mmol)和4-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(68mg，1.2当量)于0.5mL DCM中的悬浮液用DMAP(78mg，2.2当量)且接着用EDC(67mg，1.2当量)处理。使混合物在环境温度下搅拌72小时。反应混合物用8mL DCM稀释，且有机相用1NNaHSO

I-147的合成描绘于流程61中：

流程61

将3-(2-氧代哌啶-1-基)丙酸(50mg，0.292mmol)和4-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(68mg，1.2当量)于0.5mL DCM中的悬浮液用DMAP(78mg，2.2当量)且接着用EDC(67mg，1.2当量)处理。使混合物在环境温度下搅拌72小时。反应混合物用8mL DCM稀释，且有机相用1NNaHSO

I-148的合成描绘于流程62中：

流程62

向1-(2-氨乙基)哌啶-2-酮氢溴酸盐(71.2mg，0.319mmol)、己二酸(54.0mg，1.2当量)以及DCC(78.8mg，1.2当量)的悬浮液中添加TEA(53μL，1.2当量)。将所得溶液在环境温度下搅拌72小时，接着通过硅藻土过滤，且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-150的合成描绘于流程63中：

流程63

向4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(28mg，0.20mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，1.0当量)于1mL无水DMF中的溶液中添加碳酸钾(41mg，1.5当量)，且将所得悬浮液在环境温度下搅拌22小时。反应混合物经过滤且通过制备型HPLC直接纯化，获得23mg(40％产率)氨基甲酸酯I-149。氨基甲酸酯I-149在环境温度下在2:1DCM/TFA中进行去除保护基10分钟。接着真空浓缩反应混合物，得到粗三氟乙酸盐，其使用GP1转化为19mg(74％产率)酸I-150。ESI-MS实验值317.0，C

I-152的合成描绘于流程64中：

流程64

将外消旋-3-苯基二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(38mg，0.20mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，1.2当量)于0.6mL无水1,4-二恶烷中的溶液在环境温度下搅拌35分钟。接着添加含HCl的1,4-二恶烷(4N，1.5mL)且将反应混合物再搅拌8天。接着真空浓缩反应混合物，得到粗盐酸盐，其遵循GP1转化为17.5mg I-152(39％总产率)。ESI-MS实验值365.0，C

I-155的合成描绘于流程65中：

流程65

在0℃下将内消旋-2,3-二甲基丁二酸(44mg，0.30mmol)溶解于0.2mL TFAA中。使溶液缓慢升温到室温且搅拌70分钟。在真空中浓缩反应混合物，得到粗酸酐I-153，将其溶解于1mL无水1,4-二恶烷中且用(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，1.2当量)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌40分钟。接着添加含4N HCl的1,4-二恶烷(1.5mL)，且将反应混合物再搅拌136小时且接着在真空中浓缩，得到粗盐酸盐I-154，其遵循GP1转化为52mg羧酸I-155(57％总产率)。ESI-MS实验值303.0，C

I-157的合成描绘于流程66中：

流程66

将4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮(46mg，0.30mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，1.2当量)于0.8mL无水1,4-二恶烷中的溶液在环境温度下搅拌50分钟。接着添加含4N HCl的1,4-二恶烷(1mL)，且将反应混合物再搅拌5小时且接着在真空中浓缩，得到粗盐酸盐I-156，其遵循GP1转化为55.5mg I-157(57％总产率)。ESI-MS实验值327.0，C

I-159的合成描绘于流程67中：

流程67

将外消旋-3-异丙基-3-甲基二氢呋喃-2,5-二酮(47mg，0.30mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，1.2当量)于0.8mL无水1,4-二恶烷中的溶液在环境温度下搅拌15分钟。接着添加含4N HCl的1,4-二恶烷(0.8mL)，且将反应混合物再搅拌41小时且接着在真空中浓缩，得到粗盐酸盐I-158，其遵循GP1转化为82.0mg I-159(83％总产率)。ESI-MS实验值331.0，C

I-161的合成描绘于流程68中：

流程68

将2-氧杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮(46mg，0.30mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，1.2当量)于0.8mL无水1,4-二恶烷中的溶液在环境温度下搅拌70分钟。接着添加含4N HCl的1,4-二恶烷(1mL)，且将反应混合物再搅拌66小时且接着在真空中浓缩，得到粗盐酸盐I-160，其遵循GP1转化为66.0mg I-161(67％总产率)。ESI-MS实验值329.0，C

I-163的合成描绘于流程69中：

流程69

将3,3-二甲基二氢呋喃-2,5-二酮(38mg，0.30mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(58mg，1.2当量)于0.8mL无水1,4-二恶烷中的溶液在环境温度下搅拌100分钟。接着添加含4N HCl的1,4-二恶烷(0.8mL)，且将反应混合物再搅拌69小时且接着在真空中浓缩，得到粗盐酸盐I-162，其遵循GP1转化为62.5mg I-163(69％总产率)。ESI-MS实验值303.0，C

I-165的合成描绘于流程70中：

流程70

将6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(70mg，0.50mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，1.5当量)于3mL无水DMF中的溶液在环境温度下搅拌30分钟且接着在120℃下搅拌91小时。通过制备型HPLC直接纯化反应混合物，获得99mg(0.35mmol，70％产率)氨基甲酸酯I-164。一部分氨基甲酸酯I-164(56mg，0.20mmol)在环境温度下在2:1v/v DCM/TFA中去除保护基二十分钟。在真空中浓缩反应混合物，得到粗三氟乙酸盐，其遵循GP1转化为56mg I-165(89％产率)。ESI-MS实验值315.0，C

I-167的合成描绘于流程71中：

流程71

向含4,6-二甲基-2H-吡喃-2-酮(222.8mg，1.79mmol)的MeOH(5mL)中添加N-叔丁氧羰基乙二胺(496mg，1.7当量)和TEA(0.75mL，3.0当量)。将反应混合物加热到60℃后维持48小时，接着加热到100℃后再维持5小时以确保反应完成。反应混合物经浓缩且通过硅胶色谱纯化，获得中间物氨基甲酸酯I-166。

氨基甲酸酯I-166(33mg，0.12mmol)用TFA处理以去除保护基。在浓缩反应混合物之后，所得胺盐遵循GP1转化为33.4mg I-167(90％产率)。ESI-MS实验值299.8，C

I-168的合成描绘于流程72中：

流程72

将1-(2-氨乙基)哌啶-2-酮氢溴酸盐(54.5mg，0.24mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加DIPEA(128μL，3.0当量)，接着添加丁二酸酐(26.9mg，1.1当量)。在环境温度下搅拌反应混合物3小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-169的合成描绘于流程73中：

流程73

将1-(2-氨乙基)哌啶-2-酮氢溴酸盐(64.9mg，0.29mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加DIPEA(152μL，3.0当量)，接着添加戊二酸酐(36.5mg，1.1当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-170的合成描绘于流程74中：

流程74

将1-(2-氨乙基)哌啶-2-酮氢溴酸盐(178.2mg，0.8mmol)溶解于DMF(0.9mL)中。添加DIPEA(417μL，3.0当量)，接着添加2,2-二甲基丁二酸酐(133mg，1.3当量)。在环境温度下搅拌反应混合物12小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-172的合成描绘于流程75中：

流程75

向1-甲基咪唑烷-2,4-二酮(44mg，0.20mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(377mg，8.4当量)于1.5mL无水DMF中的溶液中添加碳酸钾(41mg，0.30mmol)，且将所得悬浮液在环境温度下搅拌20小时。接着过滤反应混合物，且对滤液进行制备型HPLC，获得23mg(0.089mmol，45％产率)氨基甲酸酯I-171，其在环境温度下在2:1v/v DCM/TFA中去除保护基15分钟。减压浓缩反应混合物，得到粗三氟乙酸盐。一部分此盐(66mg，0.218mmol)使用GP1转化为9mg酸I-172(35％产率)。ESI-MS实验值290.0，C

I-174的合成描绘于流程76中：

流程76

向羧酸I-173(125.3mg，0.73mmol)和β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(146.3mg，1.1当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(382μL，3.0当量)，接着添加HATU(417.4mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用H

I-176的合成描绘于流程77中：

流程77

使用与用于合成I-174类似的程序，使用羧酸I-175(102.4mg，0.65mmol)获得123.5mg(83％产率，2步)呈白色固体状的I-176。ESI-MS实验值229.2，C

I-180的合成描绘于流程78中：

流程78

向羧酸I-177(79.1mg，0.46mmol)和胺盐酸盐I-178(77.5mg，1.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(241μL，3.0当量)，接着添加HATU(263.5mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-183的合成描绘于流程79中：

流程79

使用与用于合成I-180类似的程序，使用羧酸I-177(77mg，0.45mmol)获得62.4mg(51％产率，2步)呈无色油状的I-183。ESI-MS实验值271.2，C

I-184的合成描绘于流程80中：

流程80

向羧酸I-175(72mg，0.46mmol)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(76.8mg，1.0当量)于DMF(1.1mL)中的溶液中添加DIPEA(240μL，3.0当量)，接着添加HATU(261.5mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌21小时，接着用H

I-185的合成描绘于流程81中：

流程81

使用与用于合成I-184类似的程序，使用羧酸I-177(72.4mg，0.42mmol)获得104.1mg(定量，2步)呈无色油状的I-185。ESI-MS实验值229.2C

I-187的合成描绘于流程82中：

流程82

向羧酸I-186(96.4mg，0.51mmol)和α-氨基异丁酸叔丁酯盐酸盐(119.7mg，1.2当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(178μL，2.0当量)，接着添加HATU(290.6mg，1.5当量)。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，接着浓缩。将TFA(5mL)添加到残余物。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时且接着在减压下浓缩。通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-188的合成描绘于流程83中：

流程83

向胺盐酸盐I-14(46.8mg，0.24mmol)和反丁烯二酸(55.2mg，2.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液中添加DIPEA(124μL，3.0当量)，接着添加HATU(135.7mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌3.5小时，接着用H

I-191的合成描绘于流程84中：

流程84

向二羧酸I-189(101.5mg，0.65mmol)和HOSu(149.6mg，2.0当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加吡啶(209μL，4.0当量)。将溶液冷却到0℃-5℃且添加TFAA(183μL，2.0当量)。使反应混合物升温到环境温度，搅拌16小时，且接着浓缩。添加EtOH(10mL)且通过过滤收集沉淀固体且在真空中干燥，获得218mg粗二酯I-190，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

向胺盐I-14(42.6mg，0.22mmol)和二酯I-190(151.7mg，大约2.0当量)于DMF(1.3mL)中的溶液中添加DIPEA(76μL，2.0当量)。将反应混合物搅拌16小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

I-194的合成描绘于流程85中：

流程85

如对于I-191所描述地制备二酯I-193和活化酯I-194。产率：13mg(10％产率)呈无色油状的I-194。

I-197的合成描绘于流程86中：

流程86

如对于I-191所描述地制备二酯I-196和活化酯I-194。产率：33.8mg(31％产率)呈白色固体状的I-197。

I-200的合成描绘于流程87中：

流程87

向噻唑烷二酮I-198(1.0g，8.55mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(376.7mg，9.41mmol，1.1当量)，且将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。逐滴添加7-溴庚酸甲酯(2.09g，1.1当量)，且将混合物在环境温度下搅拌16小时。通过TLC监测反应。反应混合物用H

TLC：(石油醚/EtOAc＝1:1)，UV 254nm

R

R

将噻唑烷二酮I-199(900mg，3.47mmol)于40％HBr水溶液(10mL)中的溶液在110℃下回流4小时。通过TLC监测反应。添加水(10mL)且用EtOAc(3×40mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物经Na

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

I-202的合成描绘于流程88中：

流程88

向噻唑烷二酮I-198(246mg，2.1mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(53mg，1.1当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。逐滴添加8-溴辛酸甲酯(500mg，1.0当量)。在环境温度下搅拌混合物16小时。通过TLC监测反应。反应混合物用H

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

将酯I-201(300mg，1.1mmol)于40％HBr水溶液(5mL)中的溶液在110℃下回流4小时。通过TLC监测反应。添加水(20mL)且用EtOAc(3×20mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物经Na

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

I-204的合成描绘于流程89中：

流程89

向噻唑烷二酮I-198(246mg，2.1mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(53mg，1.1当量)且将混合物在环境温度下搅拌30分钟。逐滴添加9-溴壬酸甲酯(500mg，0.95当量)且将混合物在环境温度下搅拌4小时。通过TLC监测反应。反应混合物用H

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

将酯I-203(287mg，1.0mmol)于40％HBr水溶液(5mL)中的溶液在110℃下回流4小时。通过TLC监测反应。添加水(10mL)，且用EtOAc(3×20mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物经Na

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

I-209的合成描绘于流程90中：

流程90

向噻唑烷二酮I-198(1.0g，8.55mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加60％NaH(376mg，1.1当量)，且将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。添加(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.24g，1.1当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。通过TLC监测反应。反应混合物用H

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

向氨基甲酸酯I-205(500mg，1.82mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。通过TLC监测反应。减压浓缩反应混合物，获得呈淡黄色固体状的胺I-206(315mg，99％)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

将胺I-206(315mg，1.81mmol)、羧酸I-207(263mg，1.0当量)、HATU(688mg，1.1当量)以及DIPEA(851mg，4.0当量)于无水DMF(3mL)中的溶液在环境温度下搅拌16小时。通过TLC监测反应。反应混合物用H

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

向酰胺I-208(250mg，0.79mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)。在环境温度下搅拌混合物4小时。通过TLC监测反应。浓缩反应混合物以获得残余物，其通过制备型HPLC纯化以产生呈白色固体状的酸I-209(50mg，24％)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1,UV 254nm

R

R

I-213的合成描绘于流程91中：

流程91

将噻唑烷二酮I-198(5.0g，42.7mmol)和KOH(2.63g，1.1当量)于EtOH(50mL)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的粗钾盐(6.62g)。向此盐(6.62g，42.7mmol)于DMF(70mL)中的溶液中添加K

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

将酯I-210(3.16g，15.56mmol)于45％HBr(25mL)中的溶液在110℃下回流4小时。通过TLC监测反应。添加水(25mL)且用EtOAc(3×20mL)萃取反应混合物。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

将羧酸I-211(719mg，3.8mmol)、γ-氨基丁酸叔丁酯(550mg，3.45mmol，1.0当量)、BOP(2.52g，1.1当量)以及DIPEA(2.25g，4.0当量)于无水DMF(8mL)中的溶液在环境温度下搅拌16小时。通过TLC监测反应。反应混合物用H

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

向酰胺I-212(300mg，0.91mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。通过TLC监测反应。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC纯化获得的残余物，获得呈白色固体状的I-213(52mg，21％)。

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

I-217的合成描绘于流程92中：

流程92

向噻唑烷二酮I-198(1.62g，13.8mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(552mg，1.0当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。逐滴添加4-溴丁酸甲酯(2.5g，1.0当量)，且将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。通过TLC监测反应。添加H

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

将酯I-214(1.8g，8.29mmol)于40％HBr(15mL)中的溶液在110℃下回流4小时。通过TLC监测反应。添加水(15mL)且用EtOAc(3×50mL)萃取反应物。合并的有机萃取物经Na

TLC：石油醚/EtOAc＝2:1，UV 254nm

R

R

将羧酸I-215(200mg，1.0mmol)、DIPEA(387mg，3.0当量)、β-丙氨酸-叔丁酯(143mg，1.0当量)以及HATU(564mg，1.5当量)于无水DMF(2mL)中的溶液在环境温度下搅拌16小时。通过TLC监测反应。添加H

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

向酰胺I-216(150mg，0.455mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS监测反应。浓缩反应混合物，且通过制备型HPLC纯化获得的残余物，获得呈无色油状的I-217(30mg，24％)。

LC-MS:275(M+1)

I-221的合成描绘于流程93中：

流程93

向噻唑烷二酮I-198(2g，17.1mmol)于无水DMF(25mL)中的溶液中添加NaH(820mg，1.2当量)，且将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。向反应物中逐滴添加5-溴戊酸甲酯(3.66g，1.1当量)且将混合物在环境温度下搅拌4小时。通过TLC监测反应。添加H

TLC：石油醚/EtOAc＝2:1，UV 254nm

R

R

将酯I-218(1.23g，5.32mmol)于40％HBr(12mL)中的溶液在110℃下回流4小时。通过TLC监测反应。添加水(12mL)且用EtOAc(3×50mL)萃取反应混合物。合并的有机萃取物经MgSO

TLC：石油醚/EtOAc＝2:1，UV 254nm

R

R

将羧酸I-219(200mg，0.922mmol)、DIPEA(142mg，1.2当量)、甘氨酸-叔丁酯(145mg，1.2当量)以及HATU(420mg，1.2当量)于无水DMF(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌4小时。通过TLC监测反应。添加H

TLC：石油醚/EtOAc＝1:1，UV 254nm

R

R

向酰胺I-220(200mg，0.606mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在环境温度下搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS监测反应。浓缩反应混合物，且通过制备型HPLC纯化获得的残余物，得到呈白色固体状的I-221(77mg，46％)。

LC-MS:275(M+1)

化合物I-225的合成包括如以下流程94中所描绘的4个步骤。

流程94

通过

步骤1：(R)-(2-(3-羟基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-222)

将(R)-2-羟基丁二酸(cas：636-61-3，2g，14.92mmol)、(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：57260-73-8，2g，1.0当量)于甲苯(25mL)中的混合物在130℃下回流2小时。接着将反应混合物冷却到环境温度且浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化粗产物，得到呈淡黄色油状的I-222(0.624g，17％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:281(M+Na)。

步骤2：(R)-(2-(3-甲氧基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-223)

在0℃-5℃下于N

步骤3：(R)-1-(2-氨乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2,5-二酮(I-224)

将(R)-(2-(3-甲氧基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.735mmol)于TFA/DCM(1:3v/v，8mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。当LC-MS分析指示反应完成时，减压浓缩反应混合物，获得呈浅色油状的粗胺TFA盐I-224(390mg)，其直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:173(M+1)。

步骤4：(R)-2-((2-((2-(3-甲氧基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-225)

向(R)-1-(2-氨乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2,5-二酮(390mg，1.37mmol)和硫代二乙酸酐(217mg，1.2当量)于5mL DCM中的溶液中添加TEA(166mg，1.2当量)。将反应混合物搅拌2小时，且接着在真空中浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-229的合成包括如以下流程95中所描绘的4个步骤。

流程95

(S)-2-((2-((2-(3-甲氧基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-229)

I-229的合成途径与I-225类似且开始于(S)-2-羟基丁二酸(cas：97-67-6)。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

E-149(形式(R*)-I-234)和E-150(形式(S*)-I-234)：

I-234的两种对映异构体的合成包括如流程96中所描绘的5个步骤：

流程96

步骤1：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(I-230)

将含(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(cas：86864-60-0，3.18g，15mmol)的20mLTHF在搅拌下于N

步骤2：1-(2-羟乙基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(I-231)

向含1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-甲基吡咯烷-2-酮I-230(550mg，2.14mmol)的MeOH(5ml)中添加10mL HCl(4M于MeOH中)。在10分钟之后，在减压下去除MeOH，获得300mg呈淡黄色油状的粗醇I-231，其不经纯化即用于下一步骤。

步骤3：2-(2-(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-232)

在0℃下向1-(2-羟乙基)-4-甲基吡咯烷-2-酮I-231(96mg，0.66mmol)、邻苯二甲酰亚胺(cas：85-41-6，105mg，1.0当量)以及三苯膦(260mg，1.0当量)于无水THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIAD(400mg，3.0当量)于无水THF(2mL)中的溶液。使反应混合物升温到环境温度且搅拌8小时。通过LC-MS监测反应。在反应完成后，过滤反应混合物。浓缩滤液，且通过硅胶色谱(10-80％EtOAc/己烷)纯化所得残余物，得到145mg呈轻质油状的I-232(60％纯度)。MS(ESI,阳离子)m/z:273.1(M+1)。

外消旋混合物I-232使用手性柱进行色谱分离，获得两种对映异构体(CHIRALPAKAD柱，(己烷/EtOH＝50/50(v/v))，但其绝对构型不确定。

步骤4：1-(2-氨乙基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(I-233)

向2-(2-(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-232的各对映异构体(145mg，0.53mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加单水合肼(40mg，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时且接着过滤。浓缩滤液。将残余物溶解于DCM中，且再次滤出沉淀物。在浓缩滤液之后，72mg(78％)粗胺I-233不经纯化即用于下一步骤中。MS(ESI,阳离子)m/z:143.1(M+1)。

步骤5：2-((2-((2-(4-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-234)

在环境温度下向1-(2-氨乙基)-4-甲基吡咯烷-2-酮I-233的各对映异构体(144mg，1.06mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，210mg，1.6mmol)，且将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到150mg(55％)呈轻质油状的I-234。MS(ESI,阳离子)m/z:275.1(M+1)。

(R*)-I-234：

(S*)-I-234：

I-240的合成包括如以下流程97中所描绘的6个步骤。

流程97

步骤1：2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)肼-1-甲酸叔丁酯(I-235)

向2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(cas：574-98-1，20g，79mmol)和肼甲酸叔丁酯(cas：870-46-2，16g，1.5当量)于DMF(100mL)中的溶液中添加K

步骤2：2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-3-氧代吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(I-236)

将2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)肼-1-甲酸叔丁酯(5g，16.4mmol)、3-溴丙酰氯(3.6g，1.5当量)以及K

步骤3：2-(2-(5-氧代吡唑烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-237)

将2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-3-氧代吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(3.2g，8.9mmol)于HCl(4M于二恶烷中，15mL)中的溶液在环境温度下搅拌0.5小时。在反应完成后，浓缩反应混合物，获得呈白色固体状的粗二氢吡唑酮I-237(3.5g)，其直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:260.2(M+1)。

步骤4：2-(2-(2-甲基-5-氧代吡唑烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-238)

向2-(2-(5-氧代吡唑烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.5g，大约8.9mmol)和多聚甲醛(2.7g，10当量)于THF中的溶液中添加2滴AcOH。在1小时之后，在0℃下将NaCNBH

步骤5：2-(2-氨乙基)-1-甲基吡唑烷-3-酮(I-239)

在0℃-5℃下向2-(2-(2-甲基-5-氧代吡唑烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(600mg，2.2mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加NH

步骤6：2-((2-((2-(2-甲基-5-氧代吡唑烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-240)

将2-(2-氨乙基)-1-甲基吡唑烷-3-酮(400mg，2.8mmol)和硫代二乙酸酐(990mg，2.5当量)于10mL DCM中的溶液搅拌0.5小时且接着在真空中浓缩以获得粗产物。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

I-243的合成包括如以下流程98中所描绘的5个步骤。

流程98

步骤3：2-(2-氨乙基)-3-氧代吡唑烷-1-甲酸叔丁酯(I-241)

在0℃-5℃下向2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-3-氧代吡唑烷-1-甲酸叔丁酯I-236(2g，5.5mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加NH

步骤4：2-((2-((2-(2-(叔丁氧基羰基)-5-氧代吡唑烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-242)

将2-(2-氨乙基)-3-氧代吡唑烷-1-甲酸叔丁酯I-241(700mg，3mmol)、硫代二乙酸酐(990mg，2.5当量)以及TEA(0.8mL，2当量)于10mL DCM中的溶液搅拌0.5小时。接着真空浓缩反应混合物，获得呈浅色油状的粗产物。通过制备型HPLC纯化一半的此粗产物，获得270mg(49％产率)呈白色固体状的I-242。MS(ESI,阳离子)m/z:384.2(M+23)。

步骤5：2-((2-氧代-2-((2-(5-氧代吡唑烷-1-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-243)

将2-((2-((2-(2-(叔丁氧基羰基)-5-氧代吡唑烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸I-242(270mg，0.74mmol)于HCl(4M于二恶烷中)(10mL)中的溶液在20℃下搅拌0.5小时。接着浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的MeCN/H

I-248的合成包括如以下流程99中所描绘的5个步骤。

流程99

步骤1：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌啶-2-酮(I-244)

在0℃-5℃下于N

步骤2：1-(2-羟乙基)哌啶-2-酮(I-245)

在0℃-5℃下于N

步骤3：2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-246)

在0℃-5℃下向1-(2-羟乙基)哌啶-2-酮I-245(1.2g，8.4mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(1.85g，1.5当量)和PPh

步骤4：1-(2-氨乙基)哌啶-2-酮(I-247)

在0℃-5℃下向2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-246(0.7g，2.6mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NH

步骤5：2-((2-氧代-2-((2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-248)

将1-(2-氨乙基)哌啶-2-酮I-247(400mg，2.8mmol)和硫代二乙酸酐(924mg，2.5当量)于20mL DCM中的溶液搅拌0.5小时，且接着在真空中浓缩，得到呈浅色油状的粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-249的合成包括如以下流程100中所描绘的1个步骤。

流程100

步骤1：2-((2-((2-环戊基乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-249)

将2-环戊基乙-1-胺(cas：5763-55-3，200mg，1.8mmol)和硫代二乙酸酐(594mg，2.5当量)于5mL DCM中的溶液搅拌0.5小时，且接着在真空中浓缩以获得浅色油，其通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-250的合成包括如以下流程101中所描绘的1个步骤。

流程101

通过

步骤1.2-((2-((2-(1-羟基环戊基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-250)

向1-(2-氨乙基)环戊-1-醇(cas：859629-83-7，0.1g，0.774mmol)和硫代二乙酸酐(0.102g，1.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(93mg，1.2当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，接着在减压下浓缩以获得粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-257的合成包括如以下流程102中所描绘的7个步骤。

流程102

步骤1：(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(I-251)

在0℃-5℃下向(R)-4-羟基吡咯烷-2-酮(cas：22677-21-0，2.02g，20mmol)于DMF(10ml)中的溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(3.62g，24mmol，1.2当量)和咪唑(3.40g，50mmol，2.5当量)。使反应混合物升温到环境温度且搅拌12小时。接着添加水(50mL)，且将反应混合物搅拌10分钟。沉淀的白色固体经过滤且用水(10mL)洗涤且高真空干燥，以获得I-251(4.05g，95％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:216.1(M+1)。

步骤2：(R)-2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(I-252)

在N

步骤3：(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮(I-253)

在N

步骤4：(R)-2-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-254)

在0℃-5℃下向(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮I-253(0.43g，1.66mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(0.27g，1.1当量)和PPh

步骤5：(R)-1-(2-氨乙基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(I-255)

在0℃-5℃下向(R)-2-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-254(0.48g，1.24mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NH

步骤6：(R)-2-((2-((2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-256)

向(R)-1-(2-氨乙基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮I-255(0.302mg，1.17mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加硫代二乙酸酐(0.20mg，1.52mmol，1.3当量)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时且接着在减压下浓缩，获得呈浅色油状的粗产物(0.5g)。粗产物I-256直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:391.2(M+1)。

步骤6：(R)-2-((2-((2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-257)

在0℃-5℃下于N

I-264的合成包括如以下流程103中所描绘的7个步骤。

流程103

步骤1：(S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(I-258)

在0℃-5℃下向(S)-4-羟基吡咯烷-2-酮(cas：68108-18-9，5.0g，49.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(8.9g，1.2当量)和咪唑(8.4g，2.5当量)。使反应混合物升温到环境温度且搅拌12小时。接着添加水(50mL)且将反应混合物搅拌10分钟。形成的白色沉淀经过滤且用水(15mL)洗涤且接着高真空干燥，以获得I-258(9.8g，92％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:216.1(M+1)。

步骤2：(S)-2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(I-259)

在N

步骤3：(S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮(I-260)

在N

步骤4：(S)-2-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-261)

在0℃-5℃下向(S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮I-260(0.82g，3.17mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(0.51g，1.1当量)和PPh

步骤5：(S)-1-(2-氨乙基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(I-262)

在0℃-5℃下向(S)-2-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-261(1.05g，1.24mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NH

步骤6：(S)-2-((2-((2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-263)

向(S)-1-(2-氨乙基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(0.61mg，2.36mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加硫代二乙酸酐(0.41mg，1.3当量)和TEA(0.05g，0.2当量)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时且接着在减压下浓缩，得到呈浅色油状的粗产物I-263(0.89g)。粗产物直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:391.2(M+1)。

步骤6：(S)-2-((2-((2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-264)

在0℃-5℃下于N

化合物I-271的合成包括如以下流程104中所描绘的7个步骤。

流程104

通过

(R)-2-((2-((2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-271)：

步骤1.(R)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(I-265)

向(R)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(cas：66673-40-3，2g，17.4mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加咪唑(2.36g，2.0当量)和TBSCl(3.14g，1.2当量)。将反应混合物搅拌7小时且接着用水(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取水相。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na

步骤2.(R)-2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(I-266)

向(R)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮I-265(0.4g，1.75mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(0.4g，1.5当量)、K

步骤3.(R)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮(I-267)

向(R)-2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯I-266(0.2g，0.66mmol)于t-BuOH(5mL)和MeOH(0.2mL)中的溶液中一次性添加NaBH

步骤4.(R)-2-(2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-268)

在0℃-5℃下于N

步骤5.(R)-1-(2-氨乙基)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(I-269)

向(R)-2-(2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-268(0.345g，0.858mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加水合肼(85％于H

步骤6.(R)-2-((2-((2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-270)

向(R)-1-(2-氨乙基)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮I-269(0.307g，大约1.13mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加硫代二乙酸酐(178mg，1.2当量)和TEA(22.8mg，0.2当量)。将反应混合物搅拌2小时且接着在真空中浓缩，得到呈浅色油状的粗酸I-270(0.5g)。粗产物直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:405(M+1)。

步骤7.(R)-2-((2-((2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-271)

向(R)-2-((2-((2-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸I-270(0.5g，大约1.23mmol)的溶液中添加含HCl的EtOAc(2M，5mL)且将反应混合物搅拌2小时且接着在真空中浓缩，以获得粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-278的合成包括如以下流程105中所描绘的7个步骤。

流程105

通过

(S)-2-((2-((2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-278)：

I-278的合成途径与I-271的合成途径类似且开始于(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(cas：17342-08-4)。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

I-279的合成描绘于流程106中：

流程106

2-((2-氧代-2-((2-(2-氧代恶唑烷-3-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-279)

向3-(2-氨乙基)恶唑烷-2-酮(cas：141778-93-0，300mg，1.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加硫代二乙酸酐(360mg，1.5当量)和TEA(90mg，0.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时且接着在真空中浓缩。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-282的合成包括如以下流程107中所描绘的3个步骤。

流程107

通过

2-((2-((2-(2,4-二氧代恶唑烷-3-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-282)：

步骤1：(2-(2,4-二氧代恶唑烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-280)

向恶唑烷-2,4-二酮(cas：2346-26-1，0.1g，0.99mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：39684-80-5，0.265g，1.2当量)和K

步骤2：3-(2-氨乙基)恶唑烷-2,4-二酮(I-281)

向预先冷却到0℃-5℃的(2-(2,4-二氧代恶唑烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-280(0.1g，0.41mmol)于DCM(2ml)中的溶液中添加TFA/DCM溶液(1:1v/v，2mL)。接着将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。当LC-MS显示反应完成时，在减压下浓缩反应溶液，得到粗产物I-281(浅色油，176mg)。粗产物直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:145(M+1)。

步骤3：2-((2-((2-(2,4-二氧代恶唑烷-3-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-282)

向3-(2-氨乙基)恶唑烷-2,4-二酮I-281(0.17g，1.17mmol)和硫代二乙酸酐(0.087g，按氨基甲酸酯I-280计的1.6当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(80mg，0.792mmol)。在4小时之后，浓缩反应混合物，得到粗产物。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

化合物I-289的合成包括如以下流程108中所描绘的7个步骤。

流程108

通过

步骤1：(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸甲酯(I-283)

向(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(cas：21461-84-7，7g，53.8mmol)的溶液中添加SOCl

步骤2：(S)-5-((2-氨乙基)氨基)-2-羟基-5-氧代戊酸甲酯(I-284)

向(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸甲酯I-283(3g，20.83mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：57260-73-8，230mg)。接着将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。当LC-MS显示反应完成时，减压浓缩反应混合物，得到粗产物I-284。粗产物(3.5g，83％产率)直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:205(M+1)。

步骤3：(S)-5-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氧代戊酸甲酯(I-285)

向(S)-5-((2-氨乙基)氨基)-2-羟基-5-氧代戊酸甲酯I-284(3.5g，13.98mmol)于无水DMF(30mL)中的溶液中添加咪唑(2.38g，2.5当量)和TBSCl(3.79g，1.8当量)。在环境温度下搅拌反应混合物3小时。将反应物用H

步骤4：(S)-8-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)辛酸甲酯(I-286)

在-20℃下于N

步骤5：(S)-(2-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-287)

向(S)-8-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)辛酸甲酯I-286(3.6g，8.9mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(0.27g，0.3mmol)。将反应混合物搅拌48小时且在减压下浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(石油醚:EtOAc＝3:1)纯化粗产物，得到呈浅色油状的内酰胺I-287(1.2g，36％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:373(M+1),395(M+Na)。

步骤6：(S)-1-(2-氨乙基)-3-羟基哌啶-2-酮(I-288)

在0℃下将(S)-(2-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-287(1.2g，3.22mmol)的溶液添加到TFA/DCM溶液(1mL/3mL)中。将反应混合物搅拌2小时且在减压下浓缩，获得粗产物。粗产物I-288(0.8g，浅色油)直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:159(M+1)。

步骤7：(S)-2-((2-((2-(3-羟基-2-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-289)

向(S)-1-(2-氨乙基)-3-羟基哌啶-2-酮I-288(0.89g，5.6mmol)和硫代二乙酸酐(1.11g，大约1.5当量)于10mL DCM中的溶液中添加TEA(0.114g，0.2当量)。将反应混合物搅拌2小时且在减压下浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-296的合成包括如以下流程109中所描绘的7个步骤。

流程109

(R)-2-((2-((2-(3-羟基-2-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-296)

I-296的合成途径与I-288的合成途径类似且开始于(R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(cas：53558-93-3)。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-301的合成包括如以下流程110中所描绘的5个步骤。

流程110

步骤1：(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)甘氨酸甲酯(I-297)

将(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：57260-73-8，3.2g，20mmol)、2-溴乙酸甲酯(cas：96-32-2，3.0g，1当量)以及TEA(4mL，2.9当量)于100mL THF中的溶液在环境温度下搅拌4小时。在反应完成后，过滤反应混合物且浓缩滤液，且粗产物I-297(5.3g)直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:255.2(M+23)。

步骤2：N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-N-氨甲酰甘氨酸甲酯(I-298)

将(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)甘氨酸甲酯I-297和异氰酸三甲基硅烷酯(cas：1118-02-1，4.5mL，1.7当量)于DCE(50mL)中的溶液加热到90℃后维持48小时。此时的LC-MS指示反应未完成。反应混合物经浓缩，且通过硅胶色谱纯化，获得呈浅色油状的I-298(4.2g，76％，经2步)。MS(ESI,阳离子)m/z:298.2(M+23)。

步骤3：(2-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-299)

将含N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-N-氨甲酰甘氨酸甲酯I-298(4.2g，15mmol)的甲苯(20mL)在微波照射下加热到140℃后维持30分钟。接着浓缩反应混合物且通过硅胶色谱纯化，获得呈浅色油状的I-299(1.5g，41％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:266.2(M+23)。

步骤4：1-(2-氨乙基)咪唑烷-2,4-二酮(I-300)

将(2-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-299(1.2g，4.9mmol)于HCl(4M于二恶烷中)(18mL)中的溶液在环境温度下搅拌2小时。在反应完成后，浓缩反应混合物且粗胺I-300直接用于下一步骤中。MS(ESI,阳离子)m/z:144.2(M+1)。

步骤5：2-((2-((2-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-301)

将1-(2-氨乙基)咪唑烷-2,4-二酮I-300(粗物质，大约4.9mmol)和硫代二乙酸酐(1.2g，1.8当量)于30mL DCM中的溶液搅拌15分钟。在反应完成后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈浅色油状的粗产物。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

I-307的合成包括如以下流程111中所描绘的6个步骤。

流程111

2-((2-((2-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-307)：

步骤1-3与用于制备羧酸I-301的步骤类似。

步骤4：(2-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(I-305)

在25℃下向(2-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯I-304(600mg，2.17mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中一次性添加N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(cas：18871-66-4，1.3mL，4.0当量)。将所得混合物加热到130℃后维持2小时。冷却到环境温度后，真空浓缩反应混合物。通过制备型TLC纯化残余物，得到500mg(79％产率)呈淡黄色油状的氨基甲酸酯I-305。MS(ESI,阳离子)m/z:292.1(M+1)。

步骤5：1-(((苯甲氧基)羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯(I-306)

向(2-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯I-305(500mg，1.72mmol)于20mL THF中的溶液中添加50mg 10％Pd/C。将反应物在25℃下于H

步骤6：2-((2-((2-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-307)

向1-(((苯甲氧基)羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸叔丁酯I-306(500mg，3.18mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加硫代二乙酸酐(630mg，1.5当量)。接着将反应混合物在25℃下搅拌1小时。在反应完成后，在真空中去除溶剂，且通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

I-311的合成包括如以下流程112中所描绘的5个步骤。

流程112

2-((2-((2-(2,5-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-311)：

步骤2：N-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰基)-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)甘氨酸甲酯(I-308)

向苯甲氧羰基甘氨酸(3.1g，15mmol，cas：1138-80-3)于DMF(30mL)和(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)甘氨酸甲酯I-297(1.8g，7.8mmol)中的溶液中添加TEA(2.4g，24mmol)、EDC(4.6g，24mmol)，且接着将反应混合物在25℃下搅拌15小时。反应混合物接着用EtOAc(100mL)稀释且依次用5％NaHCO

步骤3：(2-(2,5-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-309)

向N-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰基)-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)甘氨酸甲酯I-308(2.1g，5mmol)于30mL MeOH中的溶液中添加500mg 10％Pd/C。将反应混合物在环境温度下于H

步骤4：(2-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(I-310)

向(2-(2,5-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-309(400mg，1.6mmol)于15mL DCM中的溶液中添加15mL的4M含HCl的二恶烷。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。在反应完成后，在减压下浓缩混合物，得到360mg呈白色固体状的粗胺I-310，其用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:158.1(M+1)。

步骤5：2-((2-((2-(2,5-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-311)

向(2-(3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(300mg，1.91mmol)于THF/H

I-320的合成包括如以下流程113中所描绘的9个步骤。

流程113

2-((2-((2-(4-甲基-2,5-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-320)：

步骤1：2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙-1-胺(I-312)

向2-氨基乙-1-醇(1.2g，20mmol)、DMAP(220mg，1.8mmol)以及咪唑(2.7g，40mmol)于30ml DCM中的溶液中添加TBSCl(3.1g，21mmol)。将所得混合物搅拌在环境温度下16小时。在反应完成后，添加50mL水到反应混合物，其接着用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机萃取物经Na

步骤2：(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)甘氨酸甲酯(I-313)

向2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙-1-胺I-312(1.75g，10mmol)于30mL DCM中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(1.6g，1.1当量，CAS编号：96-32-2)和TEA(2.0g，2.0当量)。将反应混合物在环境温度下于N

步骤3：N-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰基)-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)甘氨酸甲酯(I-314)

向苯甲氧羰基甘氨酸(3.1g，15mmol，CAS编号：1138-80-3)和胺I-313(1.8g，7.28mmol)于30mL DMF中的溶液中添加TEA(2.4g，24mmol)且在0℃下搅拌反应混合物。向此反应混合物中添加EDC(3.5g，18mmol)且在0℃下继续搅拌2小时，其后将反应混合物升温到环境温度且搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且依次用5％碳酸氢钠水溶液(100mL×3)、5％柠檬酸水溶液(100mL×3)、饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤。EtOAc萃取物经Na

步骤4：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-2,5-二酮(I-315)

向N-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰基)-N-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)甘氨酸甲酯I-314(2.1g，4.8mmol)于30mL MeOH中的溶液中添加500mg 10％Pd/C。将反应混合物在环境温度下于H

步骤5：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-4-甲基哌嗪-2,5-二酮(I-316)

在0℃下向1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)哌嗪-2,5-二酮I-315(720mg，2.64mmol)和NaH(500mg，8.3当量，于矿物油中的60％分散液)于20mL THF中的溶液中添加MeI(1.1g，3.0当量)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。在反应完成后，在真空中去除溶剂，且通过柱色谱(DCM)纯化获得的残余物，得到680mg呈黄色油状的二酮哌嗪I-316，产率：90％。MS(ESI,阳离子)m/z:287.1(M+1)。

步骤6：1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪-2,5-二酮(I-317)

在N

步骤7：2-(2-(4-甲基-2,5-二氧代哌嗪-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-318)

向1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪-2,5-二酮I-317(600mg，3.8mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(cas：85-41-6，592mg，1.05当量)和PPh

步骤8：1-(2-氨乙基)-4-甲基哌嗪-2,5-二酮(I-319)

向冰水浴中冷却的2-(2-(4-甲基-2,5-二氧代哌嗪-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-318(300mg，1mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NH

步骤9：2-((2-((2-(4-甲基-2,5-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-320)

将1-(2-氨乙基)-4-甲基哌嗪-2,5-二酮I-319(280mg，1.27mmol)和硫代二乙酸酐(300mg，1.8当量)于5mL DCM中的溶液搅拌2小时，且接着在真空中浓缩，得到呈浅色油状的粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-325的合成包括如以下流程114中所描绘的5个步骤。

流程114

步骤1：4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(I-321)

在N

步骤2：4-(2-羟乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(I-322)

将4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯I-321(1.8g，5mmol)于AcOH/THF/H

步骤3：4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(I-323)

在0℃下于N

步骤4：4-(2-氨乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(I-324)

向冰水浴中预先冷却的4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯I-323(0.58g，大约0.77mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加NH

步骤5：2-((2-((2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-325)

将4-(2-氨乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯I-324(粗产物，大约0.77mmol)和1,4-硫代二乙酸酐(100mg，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液搅拌5分钟且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-328的合成包括如以下流程115中所描绘的3个步骤。

流程115

通过

2-((2-((2-(2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-328)：

步骤1.(2-(2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-326)

向(2-((2-氨乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：193206-49-4，1g，5mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加乙二酸二乙酯(cas：95-92-1，0.73g，1.0当量)。将反应混合物加热到回流后维持18小时，接着在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化获得的残余物，得到呈无色泡沫状的氨基甲酸酯I-326。(330mg，26％产率)。(ESI,阳离子)m/z:280(M+23)。

步骤2.1-(2-氨乙基)哌嗪-2,3-二酮盐酸盐(I-327)

向(2-(2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-326(280mg，1.1mmol)于DCM(20ml)中的溶液中添加HCl/MeOH(5mL)。接着将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，接着在减压下浓缩，获得210mg粗产物I-327，其不经进一步纯化即直接使用。MS(ESI,阳离子)m/z:158(M+1)。

步骤3.2-((2-((2-(2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-328)

向1-(2-氨乙基)哌嗪-2,3-二酮盐酸盐I-327(210mg，1.1mmol)和硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，144mg，1.1当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加TEA(222mg，2.2当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时且接着在减压下浓缩，以获得粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-332的合成包括如以下流程116中所描绘的4个步骤。

流程116

通过

(S)-2-((2-((2-(2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-332)：

步骤1：1-甲基哌嗪-2,3-二酮(I-329)

向N-甲基亚乙基-1,2-二胺(cas：109-81-9，1g，13.5mmol)于EtOH(80mL)中的溶液中添加乙二酸二乙酯(cas：95-92-1，2g，5mmol)。将反应物加热到回流后维持18小时，接着在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化获得的残余物，得到(1.4g，80％产率)的呈无色泡沫状的I-329。MS ESI,阳离子)m/z:129(M+1)。

步骤2：(2-(4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-330)

向1-甲基哌嗪-2,3-二酮I-329(1g，7.8mmol)、Cs

步骤3：1-(2-氨乙基)-4-甲基哌嗪-2,3-二酮盐酸盐(I-331)

向(2-(4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-330(100mg，0.37mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(2mL)。接着在环境温度下搅拌反应物1小时。接着浓缩反应混合物且不经纯化即直接使用获得的粗产物(77mg，无色油状物)。MS(ESI,阳离子)m/z:172(M+1)。

步骤4：2-((2-((2-(4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-332)

向1-(2-氨乙基)-4-甲基哌嗪-2,3-二酮盐酸盐I-331(77mg，0.37mmol)和硫代二乙酸酐(49mg，1.0当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(75mg，0.74mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时且接着在减压下浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-335的合成包括如以下流程117中所描绘的3个步骤。

流程117

通过

步骤1：(2-((3-氯丙基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-333)

向1-甲基哌嗪-2-酮(cas：5625-67-2，1g，9.99mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：39684-80-5，2g，0.9当量)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加K

步骤2：4-(2-氨乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮(I-334)

向冰水浴中预先冷却的(2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-333(0.25g，0.97mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA/DCM(溶液1:1v/v，2mL)。接着将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。当LC-MS显示反应完成时，在真空中浓缩反应混合物，获得粗胺I-334(浅色油，200mg)。粗产物直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:158(M+1)。

步骤3：2-((2-((2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-335)

将4-(2-氨乙基)-1-甲基哌嗪-2-酮I-334(0.2g，1.27mmol)和硫代二乙酸酐(0.185g，1.1当量)于THF(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌4小时，且接着浓缩反应混合物，得到粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-338的合成包括如以下流程118中所描绘的3个步骤。

流程118

2-((2-氧代-2-((2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-338)

I-338的合成途径与I-335的合成途径类似且开始于哌嗪-2-酮(cas：5625-67-2)。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-343的合成描绘于流程119中。

流程119

通过

步骤1：4-(2-(苯甲氧基)乙基)吗啉-3-酮(I-339)

在0℃下于N

步骤2：4-(2-羟乙基)吗啉-3-酮(I-340)

在H

步骤3：2-(2-(3-氧代(N-吗啉基))乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-341)

将4-(2-羟乙基)吗啉-3-酮I-340(1.37g，9.45mmol)、邻苯二甲酰亚胺(cas：85-41-6，1.53g，1.1当量)以及PPh

步骤4：4-(2-氨乙基)吗啉-3-酮(I-342)

向2-(2-(3-氧代(N-吗啉基))乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-341(1.25g，4.56mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加水合肼(80％水溶液，0.291g，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，接着过滤且接着浓缩滤液，得到粗产物I-342(1g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:145(M+1)。

步骤5：2-((2-氧代-2-((2-(3-氧代(N-吗啉基))乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-343)

将4-(2-氨乙基)吗啉-3-酮I-342(1g，6.94mmol)和硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，1.09g，1.2当量)于10mL DCM中的溶液搅拌2小时，且接着在减压下浓缩以获得残余物，其通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-348的合成包括如以下流程120中所描绘的5个步骤。

流程120

步骤1：4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)硫代吗啉-3-酮(I-344)

在N

步骤2：4-(2-羟乙基)硫代吗啉-3-酮(I-345)

在N

步骤3：2-(2-(3-氧代硫代(N-吗啉基))乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-346)

在0℃-5℃下于N

步骤4：4-(2-氨乙基)硫代吗啉-3-酮(I-347)

在0℃-5℃下向2-(2-(3-氧代硫代(N-吗啉基))乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-346(0.9g，1.24mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NH

步骤5：2-((2-氧代-2-((2-(3-氧代硫代(N-吗啉基))乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-348)

将4-(2-氨乙基)硫代吗啉-3-酮I-347(0.41g，2.56mmol)和硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，0.405g，3.07mmol，1.2当量)于DCM(5mL)和DMF(2.0ml)中的溶液在25℃下搅拌16小时。在反应完成后，真空浓缩混合物以获得残余物，其通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

从前述中间物I-346合成I-351包括如以下流程121中所描绘的3个步骤。

流程121

步骤1：2-(2-(1,1-二氧离子基-3-氧代硫代(N-吗啉基))乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-349)

在0℃-5℃下向2-(2-(3-氧代硫代(N-吗啉基))乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-346(2.3g，纯度50％，7.9mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(4.08g，3.0当量)。使混合物升温到环境温度且搅拌12小时。在反应完成后，将反应混合物用Na

步骤2：4-(2-氨乙基)硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物(I-350)

向2-(2-(1,1-二氧离子基-3-氧代硫代(N-吗啉基))乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-349(0.3g，0.93mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加肼(H

步骤3：2-((2-氧代-2-((2-(3-氧代硫代(N-吗啉基))乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-351)

将4-(2-氨乙基)硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物I-350(0.1g，0.52mmol)和硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，0.082g，0.62mmol，1.2当量)于DMF(4mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。接着在减压下浓缩反应混合物，获得浅色油。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-356的合成包括如以下流程122中所描绘的5个步骤。

流程122

步骤1：氯甲酸3-溴丙酯(I-352)

在N

步骤2：乙烷-1,2-二基二氨基甲酸3-溴丙酯叔丁酯(I-353)

向来自前一步骤的反应混合物中一次性添加(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，1.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌15小时。在反应完成后，将反应物用水(50mL)淬灭，且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩为残余物，其通过硅胶色谱(石油醚:EtOAc＝1:1)纯化，获得1.2g(86％产率，2步)呈白色固体状的氨基甲酸酯I-353。MS(ESI,阳离子)m/z:347.2(M+23)。

步骤3：(2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-354)

将乙烷-1,2-二基二氨基甲酸3-溴丙酯叔丁酯I-353(1.1g，3.4mmol)、NaH(360mg，2.5当量，于矿物油中的60％分散液)、NaI(350mg，1当量)于DMF(60mL)中的溶液加热到80℃后维持2小时。完成后，反应混合物用水(30mL)淬灭且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩为残余物，其通过硅胶色谱(EtOAc)纯化，获得呈浅色油状的恶嗪酮I-354(100mg，12％)。MS(ESI,阳离子)m/z:267.2(M+23)。

步骤4：3-(2-氨乙基)-1,3-氧氮杂环己-2-酮(I-355)

将(2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.4mmol)于HCl(2M于EtOAc中，3mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。在反应完成后，反应混合物经浓缩且通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

步骤5：2-((2-氧代-2-((2-(2-氧代-1,3-氧氮杂环己-3-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-356)

在25℃下向3-(2-氨乙基)-1,3-氧氮杂环己-2-酮I-355(30mg，0.2mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，27mg，1当量)、TEA(4滴)。将反应混合物搅拌2小时，且接着浓缩且通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-363的合成包括如以下流程123中所描绘的7个步骤。

流程123

2-((2-((2-(3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-363)：

步骤1：1-(2-羟乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(I-357)

将密封管中的2-((3-胺丙基)氨基)乙-1-醇(5.9g，50mmol，CAS编号：4461-39-6)和脲(4.5g，1.5当量，CAS编号：57-13-6)在130℃下加热10小时。在反应完成之后，通过硅胶柱色谱(20％MeOH于二氯甲烷中)纯化残余物，获得呈白色固体状的醇I-357(1g，14％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:145.1(M+1)。

步骤2：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(I-358)

向1-(2-羟乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮I-357(2.6g，18mmol)、DMAP(220mg，0.1当量)以及咪唑(2.5g，2.0当量)于30mL DCM中的溶液中添加TBSCl(2.7g，1.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用50mL水稀释且用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机萃取物经Na

步骤3：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(I-359)

在0℃下向1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮I-358(2.1g，8mmol)和NaH(960mg，5.0当量)于THF(30mL)中的溶液中添加MeI(3.4g，3.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，接着在真空中去除溶剂，且通过柱色谱(DCM)纯化获得的残余物，获得呈白色固体状的硅烷基醚I-359(1.1g，50％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:273.1(M+1)。

步骤3：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(I-360)

在0-5℃下于N

步骤4：2-(2-(3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-361)

在0℃-5℃下于N

步骤5：1-(2-氨乙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(I-362)

在0℃-5℃下向2-(2-(3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-361(280mg，0.98mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NH

步骤6：2-((2-氧代-2-((2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-363)

将1-(2-氨乙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮I-362(200mg，1.27mmol)和硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，300mg，1.8当量)于5mL DCM中的溶液搅拌2小时，且接着在真空中浓缩，获得呈浅色油状的粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

从前述中间物I-357合成I-366包括如以下流程124中所描绘的3个步骤。

流程124

2-((2-氧代-2-((2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-366)：

步骤1：2-(2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-364)

在0℃-5℃下向1-(2-羟乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮I-357(1g，6.9mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(cas：85-41-6，1g，1.05当量)和PPh

步骤2：1-(2-氨乙基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-365)

在0℃-5℃下向2-(2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-364(0.2g，0.7mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NH

步骤3：2-((2-氧代-2-((2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-366)

将1-(2-氨乙基)-3-甲基吡咯烷-2-酮I-365(120mg，0.83mmol)和硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，167mg，1.5当量)于5mL DCM中的溶液搅拌2小时，且接着在真空中浓缩，得到呈浅色油状的粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-373的合成包括如以下流程125中所描绘的8个步骤。

流程125

通过

步骤1：(R)-1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮(I-367)

在0℃-5℃下于N

步骤2：(R)-1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(I-368)

向(R)-1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-酮I-367(5g，14.32mmol)的溶液中添加含HCl的MeOH(30％v/v，30mL)且将反应混合物在0℃-5℃下搅拌0.5小时。一旦LC-MS分析指示反应完成，浓缩反应混合物且通过硅胶色谱(石油醚:EtOAc＝1:10)纯化粗产物，获得呈浅色油状的I-368(2.36g，70％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:236(M+1)。

步骤3：(R)-1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(I-369)

在0℃-5℃下于N

步骤4：(R)-1-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(I-370)

在H

步骤5：(R)-2-(2-(3-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-371)

将(R)-1-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮I-370(0.15g，0.94mmol)、邻苯二甲酰亚胺(cas：85-41-6，0.148g，1.1当量)以及PPh

步骤6：(R)-1-(2-氨乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(I-372)

向(R)-2-(2-(3-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-371(0.5g，1.74mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加水合肼(80％溶液，0.130g，1.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，接着过滤。浓缩滤液且将粗产物I-372(0.5g)直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:159(M+1)。

步骤7：(R)-2-((2-((2-(3-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-373)

向(R)-1-(2-氨乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮I-372(0.5g，3.3mmol)和硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，0.653g，1.5当量)于5mL DCM中的溶液中添加TEA(0.066g，0.2当量)。将反应混合物搅拌2小时，且接着在减压下浓缩以得到粗产物，其通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物I-380的合成包括如以下流程126中所描绘的8个步骤。

流程126

(S)-2-((2-((2-(3-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-380)

I-380的合成途径与I-373类似且开始于(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮(cas：34368-52-0)。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

从前述中间物I-259合成I-386包括如以下流程127中所描绘的6个步骤。

流程127

步骤1：(S)-2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(I-381)

在0℃-5℃下于N

步骤2：(S)-2-(4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(I-382)

在0℃-5℃下于N

步骤3：(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-酮(I-383)

在N

步骤4：(S)-2-(2-(4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-384)

向(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-酮I-383(0.31g，1.95mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(0.32g，1.1当量)和PPh

步骤5：(S)-1-(2-氨乙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-酮(I-385)

在0℃-5℃下向(S)-2-(2-(4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-384(0.40g，1.39mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加肼(85％于H

步骤6：(S)-2-((2-((2-(4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-386)

将(S)-1-(2-氨乙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-酮I-385(0.18g，1.13mmol)和硫代二乙酸酐(0.19g，1.3当量)于DMF(5mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时，接着在减压下浓缩，得到呈浅色油状的粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

从前述中间物I-252合成I-392包括如以下流程128中所描绘的6个步骤。

流程128

步骤1：(R)-2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(I-387)

在0℃-5℃下于N

步骤2：(R)-2-(4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(I-388)

在0℃-5℃下于N

步骤3：(R)-1-(2-羟乙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-酮(I-389)

在N

步骤4：(R)-2-(2-(4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-390)

向(R)-1-(2-羟乙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-酮I-389(0.58g，3.64mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(0.59g，1.1当量)和PPh

步骤5：(R)-1-(2-氨乙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-酮(I-391)

在0℃-5℃下向(S)-2-(2-(4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-390(0.45g，1.56mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加肼(85％于H

步骤6：(R)-2-((2-((2-(4-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-392)

将(R)-1-(2-氨乙基)-4-甲氧基吡咯烷-2-酮I-391(0.21g，1.33mmol)和硫代二乙酸酐(0.23g，1.3当量)于DMF(5mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时，接着减压浓缩反应混合物且通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

化合物(S*)-I-395和(R*)-I-395的合成包括如流程129中所描绘的4个步骤。

流程129

通过

步骤1：(2-(3-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-393)

将2-乙基丁二酸(cas：636-48-6，0.2g，1.37mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g，1.2当量)于5mL PhCH

步骤2：1-(2-氨乙基)-3-乙基吡咯烷-2,5-二酮(I-394)

将(2-(3-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-393(250mg，0.93mmol)于TFA/DCM(1:3v/v，8mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。当LC-MS分析指示反应完成时，减压浓缩反应混合物，得到呈浅色油状的1-(2-氨乙基)-3-乙基吡咯烷-2,5-二酮I-394(500mg)，其直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:171(M+1)。

步骤3：2-((2-((2-(3-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-395)

向(S)-1-(2-氨乙基)-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮I-394(500mg，1.77mmol)和硫代二乙酸酐(257mg，1.1当量)于5mL DCM中的溶液中添加TEA(257mg，1.1当量)。将反应混合物搅拌2小时且在真空中浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

(S)-2-((2-((2-(3-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸((S*)-I-395)

通过手性分离(Superchiral S-AD(Chiralway)，2cm I.D.×25cm长度，5μm，CO

(R)-2-((2-((2-(3-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸((R*)-I-395)

通过手性分离(Superchiral S-AD(Chiralway)，2cm I.D.×25cm长度，5μm，CO

化合物I-398的合成包括如流程130中所描绘的3个步骤。使用类似途径制得I-398的对映异构体I-399。

流程130

步骤1：(S)-(2-(3-羟基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-396)

将(S)-2-羟基丁二酸(cas：97-67-6，2g，14.9mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.88g，1.2当量)于10mL甲苯中的溶液加热到回流后维持7小时。当LC-MS分析指示反应完成时，减压浓缩反应混合物以得到粗产物，其通过硅胶色谱(EtOAc:石油醚＝2:1)纯化，获得1.9g(49％产率)呈浅色油状的中间物(S)-(2-(3-羟基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-396。MS(ESI,阳离子)m/z:281(M+Na)。

步骤2：(S)-1-(2-氨乙基)-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮(I-397)

将(S)-(2-(3-羟基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-396(300mg，1.06mmol)于TFA/DCM(1:3v/v，8mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。当LC-MS分析指示反应完成时，减压浓缩反应混合物，获得呈浅色油状的(S)-1-(2-氨乙基)-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮I-397(400mg)，其直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:159(M+1)。

步骤3：(S)-2-((2-((2-(3-羟基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-398)

向(S)-1-(2-氨乙基)-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮I-397(200mg，1.3mmol)和硫代二乙酸酐(167mg，1.3mmol)于5mL DCM中的溶液中添加TEA(157mg，1.2当量)。将反应混合物搅拌2小时，接着在减压下浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈浅色油状的羧酸I-398(83mg，22％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:291.2(M+1)。

R-2-((2-((2-(3-羟基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-399)

I-399由(2R)-苹果酸制备，呈浅色油状，产率为79％。MS(ESI,阳离子)m/z:291.2(M+1)。

外消旋化合物(±)-I-403的合成包括如以下流程131中所描绘的3个步骤。中间物I-404接着通过手性分离来分离。

流程131

2-((2-((2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-404)

I-404的合成途径与I-398类似且开始于(±)-(2R*,3R*)-2,3-二甲基丁二酸，(±)-I-400(cas：13545-04-5)。通过手性分离(Superchiral S-AD(Chiralway)，2cm I.D.×25cm长度，5μm，己烷/EtOH＝60/40(v/v))从外消旋酸I-403分离I-404(浅色油，30mg，15％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:303.1(M+1)。

(R*)-I-409和(S*)-I-409的合成包括如以下流程132中所描绘的5个步骤。

流程132

步骤1：1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-405)

在0℃-5℃下于N

步骤2：1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮(I-406)

在0℃-5℃下于N

步骤3：2-(2-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-407)

向1-(2-羟乙基)-3-甲基吡咯烷-2-酮I-406(0.25g，1.75mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(cas:85-41-6，0.25g，1.5当量)和PPh

步骤4：1-(2-氨乙基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(I-408)

在0℃-5℃下向2-(2-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮I-407(0.3g，3mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NH

步骤5：2-((2-((2-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-409)

向1-(2-氨乙基)-3-甲基吡咯烷-2-酮I-408(350mg，1.3mmol)和硫代二乙酸酐(167mg，1.0当量)于5mL DCM中的溶液中添加TEA(157mg，1.56mmol)。将反应混合物搅拌2小时且在真空中浓缩以得到粗酸，其通过制备型HPLC纯化，获得外消旋酸I-409。通过手性分离(CHIRALPAK AD-H柱，流动相：己烷/EtOH/AcOH＝80/20/0.1(v/v/v))从外消旋I-409分离(R*)-I-409(30mg，5％，绝对构型未知)。MS(ESI,阳离子)m/z:275.2(M+1)。

2-((2-((2-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(S*)-I-409)

通过手性分离(CHIRALPAK AD-H柱，流动相：己烷/EtOH/HOAc＝80/20/0.1(v/v/v))外消旋I-409分离为浅色油(5％产率)。立构中心处的绝对构型未确立。MS(ESI,阳离子)m/z:275.2(M+1)。

化合物I-412的合成包括如以下流程133中所描绘的3个步骤。

流程133

2-((2-((2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-412)：

步骤1：(2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-410)

将3,4-二甲基呋喃-2,5-二酮(cas：766-39-2，600mg，4.76mmol)和(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：57260-73-8，1.1g，1.5当量)于甲苯(30mL)中的溶液加热到回流后维持2小时。反应混合物接着经浓缩且通过硅胶色谱(己烷:EtOAc＝5:1)纯化，获得呈黄色固体状的(2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-410(700mg，55％)。MS(ESI,阳离子)m/z:291.1(M+23)。

步骤2：1-(2-氨乙基)-3,4-二甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(I-411)

向(2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.61mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，接着浓缩，获得呈褐色油状的粗1-(2-氨乙基)-3,4-二甲基-1H-吡咯-2,5-二酮TFA盐I-411(500mg，108％)。MS(ESI,阳离子)m/z:169.1(M+1)。

步骤3：2-((2-((2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-412)

将1-(2-氨乙基)-3,4-二甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(0.4g，2.38mmol)和硫代二乙酸酐(1.2g，4当量)于DCM(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。通过LC-MS监测反应。在反应完成后，浓缩反应混合物且通过制备型TLC纯化，获得呈白色固体状的酸I-412(100mg，14％)。MS(ESI,阳离子)m/z:301.1(M+1)。

(S*)-I-413和(R*)-I-413

(S*)-I-413和(R*)-I-413的合成途径与(R*)-和(S*)-I-234的途径类似。合成以5-甲基吡咯烷-2-酮为起始物。通过制备型HPLC纯化最终目标化合物，获得200mg(55％)呈浅色油状的外消旋I-413。外消旋体的制备型手性分离(CHIRALPAK AD柱(己烷/EtOH/AcOH＝70/30/0.1))获得两种对映异构体。

(S*)-I-413

在手性HPLC纯化之后，获得30mg呈黄色油状的(S*)-I-413(绝对构型不确定)。MS(ESI,阳离子)m/z:275.1(M+1)。

(R*)-I-413

在手性HPLC纯化之后，获得41mg呈黄色油状的(R*)-I-413(绝对构型不确定)。MS(ESI,阳离子)m/z:275.1(M+1)。

化合物I-417的合成包括如以下流程134中所描绘的4个步骤。

流程134

通过

(R)-2-((2-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-417)

步骤1：(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(I-414)

向(叔丁氧基羰基)-D-天冬酰胺(cas：75647-01-7，1.0g，4.3mmol)于DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加DCC(0.8g，1.0当量)和HOSu(0.5g，1.0当量)。将反应混合物加热到80℃后维持6小时且接着在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(10mL)中且过滤。将滤液用水、盐水洗涤，经Na

步骤2：(1-(2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)乙基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(I-415)

向(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯I-414(0.5g，2.3mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸苯甲酯(cas：53844-02-3，890mg，1.5当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(800mg，2.5当量)。将反应混合物加热到90℃后维持12小时。反应物接着用水(5mL)淬灭，且用EtOAc(3×20mL)萃取。接着将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na

步骤3：(1-(2-氨乙基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(I-416)

在H

步骤4：2-((2-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-417)

将(1-(2-氨乙基)-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯I-416(0.1g，0.4mmol)和硫代二乙酸酐(211mg，4当量)于DCM(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌4小时。通过LC-MS监测反应。在反应完成后，浓缩反应混合物，且通过制备型HPLC纯化所得残余物，获得I-417(外消旋)(39mg，25％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:412.2(M+23)。

化合物I-421的合成包括如以下流程135中所描绘的4个步骤。

流程135

通过

步骤1：(2-((3-氯丙基)磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-418)

在0℃-5℃下将3-氯丙烷-1-磺酰氯(cas：1633-82-5，1.22g，6.9mmol)于无水THF(5mL)中的溶液添加到(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，6.25mmol)和DIPEA(1.30mL)于无水THF(62mL)中的溶液中。使反应混合物升温到环境温度且搅拌8小时。当LC-MS分析指示反应完成时添加H

步骤2：(2-(1,1-二氧离子基异噻唑烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-419)

在0℃-5℃下向(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯I-418(2g，6.67mmol)于无水THF(70mL)中的溶液中逐份添加NaH(于矿物油中的60％分散液，0.4g，1.5当量)。使反应物升温到环境温度且搅拌8小时。当LC-MS分析指示反应完成时添加H

步骤3：2-(2-氨乙基)异噻唑烷1,1-二氧化物(I-420)

将(2-(1,1-二氧离子基异噻唑烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-419(150mg，0.57mmol)于TFA/DCM(1:3v/v，4mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。当LC-MS分析指示反应完成时，在真空中浓缩反应混合物，得到呈浅色油状的粗胺TFA盐I-420(337mg)，其直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:165(M+1)。

步骤4.2-((2-((2-(1,1-二氧离子基异噻唑烷-2-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-421)

向2-(2-氨乙基)异噻唑烷-1,1-二氧化物(337mg，1.22mmol)和硫代二乙酸酐(193mg，1.2当量)于5mL DCM中的溶液中添加TEA(24mg，0.244mmol)。将反应混合物搅拌2小时且接着在减压下浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-425：

化合物I-425的合成包括如以下流程136中所描绘的4个步骤。

流程136

2-((2-((2-(1,1-二氧离子基-1,2-硫杂环己烷-2-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-425)

I-425的合成途径与用于合成I-421的途径类似且开始于4-氯丁烷-1-磺酰氯(cas：1633-84-7)。通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

I-426的合成描绘于流程137中：

流程137

向胺盐I-14(44.5mg，0.226mmol)、2,2-二甲基丙二酸(59.8mg，2.0当量)以及DIPEA(118μL，3.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(129.1mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下2小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

一般程序4(GP4)：肽使用羧酸构建嵌段的固相合成

实例1：化合物83

流程138

如流程138中所描绘地合成E-1。

向具有端盖的6mL聚丙烯管中的Rink-酰胺树脂R-1(0.125mmol/g，140.5mg，17.6μmol)中添加20％v/v哌啶/DMF(2mL)。将管加盖且在环境温度下搅拌30分钟，接着排空。将树脂用DMF(5×3mL)洗涤。将羧酸构建嵌段I-1(36.6mg，8.0当量)于DMF(2.8mL)中的溶液添加到树脂，接着添加DIPEA(61μL，20当量)。接着添加HATU(80mg，12.0当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。排出反应混合物且将树脂用DMF(5×3mL)、DCM(5×3mL)洗涤且在真空中干燥30分钟。

将树脂转移到15mL离心管(Falcon tube)中且添加3mL分裂试剂(95:2.5:2.5v/v/v TFA/TIS/H

一般程序5(GP5)：肽使用五氟苯基或N-羟基丁二酰亚胺酯构建嵌段的固相合成

流程139

实例2：化合物173

如流程139中所描绘地合成E-2。

向具有端盖的6mL聚丙烯管中的Rink-酰胺树脂(0.125mmol/g，107.8mg，13.5μmol)中添加20％v/v哌啶/DMF(2mL)。将管加盖，在环境温度下搅拌30分钟，且接着排空。将树脂用DMF(5×3mL)洗涤。将五氟苯基酯I-2(32.9mg，5.0当量)于DMF(1mL)中的溶液添加到树脂，接着添加DIPEA(24μL，10当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。排出反应混合物。将树脂用DMF(5×3mL)、DCM(5×3mL)洗涤，且在真空中干燥30分钟。

将树脂转移到15mL离心管中且添加3mL分裂试剂(95:2.5:2.5v/v/v TFA/TIS/H

实例3：化合物189

流程140

如流程140中所描绘地合成E-3。

向肽I-4(DMSO中的0.25mL 5mM储备溶液，1.2μmol)中添加I-3(DMSO中的50μL50mM储备溶液，2.0当量)，接着添加300mM磷酸钠缓冲液，pH 11.5(50μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

实例4：化合物190

流程141

如流程141中所描绘地合成E-4。

向肽I-4(DMSO中的0.25mL 5mM储备溶液，1.2μmol)中添加I-5(DMSO中的50μL50mM储备溶液，2.0当量)，接着添加500mM硼酸盐缓冲液，pH 9.5(25μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时且接着通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

实例5：化合物139

根据GP4，使用24mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-6制备E-5，获得2.3mg呈白色固体状的E-5。ESI-MS实验值1058.5,C

实例6：化合物118

根据GP4，使用30.9mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-6制备E-6，获得0.9mg呈白色固体状的E-6。ESI-MS实验值1063.5,C

实例7：化合物52

根据GP4，使用43.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-6制备E-7，获得2.5mg呈白色固体状的E-7。ESI-MS实验值1152.3,C

实例8：化合物121

根据GP4，使用30.8mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-7制备E-8，获得2.4mg呈白色固体状的E-8。ESI-MS实验值1077.6,C

实例9：化合物117

根据GP4，使用30.3mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-8制备E-9，获得3.1mg呈白色固体状的E-9。ESI-MS实验值1061.0,C

实例10：化合物114

根据GP4，使用40.1mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-8制备E-10，获得1.5mg呈白色固体状的E-10。ESI-MS实验值1152.8,C

实例11：化合物53

根据GP4，使用67mg树脂(估计负载0.08mmol/g)和I-9制备E-11，获得2.5mg呈白色固体状的E-11。ESI-MS实验值1157.9,C

实例12：化合物56

根据GP4，使用55.6mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-9制备E-12，获得1.7mg呈白色固体状的E-12。ESI-MS实验值1125.8,C

实例13：化合物60

根据GP4，使用53.3mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-9制备E-13，获得5.0mg呈白色固体状的E-13。ESI-MS实验值1125.4,C

实例14：化合物76

根据GP4，使用41.3mg树脂(估计负载0.11mmol/g)和I-9制备E-14，获得0.5mg呈白色固体状的E-14。ESI-MS实验值1238.2,C

实例15：化合物73

根据GP4，使用40.4mg树脂(估计负载0.06mmol/g)和I-9制备E-15，获得0.8mg呈白色固体状的E-15。ESI-MS实验值1135.3,C

实例16：化合物70

根据GP4，使用56.5mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-9制备E-16，获得1.1mg呈白色固体状的E-16。ESI-MS实验值1161.2,C

实例17：化合物71

根据GP4，使用68mg树脂(估计负载0.16mmol/g)和I-9制备E-17，获得3.3mg呈白色固体状的E-17。ESI-MS实验值1139.3,C

实例18：化合物72

根据GP4，使用56.9mg树脂(估计负载0.17mmol/g)和I-9制备E-18，获得0.7mg呈白色固体状的E-18。ESI-MS实验值1153.4,C

实例19：化合物137

根据GP4，使用27.3mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-10制备E-19，获得0.7mg呈白色固体状的E-19。ESI-MS实验值1065.8,C

实例20：化合物138

根据GP4，使用29mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-11制备E-20，获得3.0mg呈白色固体状的E-20。ESI-MS实验值1063.0,C

实例21：化合物123

根据GP4，使用108.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-11制备E-21，获得9.7mg呈白色固体状的E-21。ESI-MS实验值1156.8,C

实例22：化合物120

根据GP4，使用31.5mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-12制备E-22，获得1.8mg呈白色固体状的E-22。ESI-MS实验值1065.1,C

实例23：化合物122

根据GP4，使用29.4mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-13制备E-23，获得4.2mg呈白色固体状的E-23。ESI-MS实验值1068.6,C

实例24：化合物170

根据GP4，使用26.9mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-15制备E-24，获得3.3mg呈白色固体状的E-24。ESI-MS实验值1068.0,C

实例25：化合物131

根据GP3，使用29.1mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和二酯I-16制备E-25，获得2.1mg呈白色固体状的E-25。ESI-MS实验值1024.0,C

实例26：化合物143

根据GP5，使用28.7mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-21制备E-26，获得3.4mg呈白色固体状的E-26。ESI-MS实验值1070.5,C

实例27：化合物142

根据GP5，使用24.7mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-22制备E-27，获得2.5mg呈白色固体状的E-27。ESI-MS实验值1027.3,C

实例28：化合物141

根据GP5，使用26.1mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-23制备E-28，获得1.8mg呈白色固体状的E-28。ESI-MS实验值1074.0,C

实例29：化合物140

根据GP5，使用23.5mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-24制备E-29，获得0.5mg呈白色固体状的E-29。ESI-MS实验值1067.0,C

实例30：化合物116

根据GP5，使用24.9mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-25制备E-30，获得1.4mg呈白色固体状的E-30。ESI-MS实验值1068.7,C

实例31：化合物127

根据GP5，使用28.4mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-26制备E-31，获得2.4mg呈白色固体状的E-31。ESI-MS实验值1070.5,C

实例32：化合物129

根据GP5，使用26.4mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-27制备E-32，获得5.5mg呈白色固体状的E-32。ESI-MS实验值1074.0,C

实例33：化合物132

根据GP5，使用27.1mg树脂(估计负载0.2mmol/g)和I-28制备E-33，获得3.1mg呈白色固体状的E-33。ESI-MS实验值1070.0,C

实例34：化合物134

根据GP5，使用28mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-29制备E-34，获得3.0mg呈白色固体状的E-34。ESI-MS实验值1062.5,C

实例35：化合物135

根据GP5，使用25.8mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-30制备E 35，获得2.4mg呈白色固体状的E-35。ESI-MS实验值1059.0,C

实例36：化合物19

根据GP5，使用39.7mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-31制备E-36，获得5.9mg呈白色固体状的E-36。ESI-MS实验值1148.9,C

实例37：化合物119

根据GP5，使用34mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-32制备E-37，获得5.2mg呈白色固体状的E-37。ESI-MS实验值1071.6,C

实例38：化合物124

根据GP5，使用21.6mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-33制备E-38，获得3.5mg呈白色固体状的E-38。ESI-MS实验值1080.0,C

实例39：化合物80

根据GP5，使用51.5mg树脂(估计负载0.14mmol/g)和I-9制备E-39，获得0.8mg呈白色固体状的E-39。ESI-MS实验值1164.9,C

实例40：化合物196

根据GP5，使用26.2mg树脂(估计负载0.38mmol/g)和I-34制备E-40，获得3.3mg呈白色固体状的E-40。ESI-MS实验值1064.0,C

实例41：化合物195

根据GP5，使用109.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-34制备E-41，获得7.3mg呈白色固体状的E-41。ESI-MS实验值1156.1,C

实例42：化合物147

使用I-35和GP5，由39mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-42，获得呈白色固体状的E-42。ESI-MS实验值1078.5,C

实例43：化合物145

使用I-35和GP5，由36mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-43，获得呈白色固体状的E-43。ESI-MS实验值1067.5,C

实例44：化合物144

使用I-35和GP5，由36mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-44，获得呈白色固体状的E-44。ESI-MS实验值1075.0,C

实例45：化合物133

使用I-35和GP5，由27.9mg树脂(大致负载0.2mmol/g)制备肽E-45，获得2.3mg呈白色固体状的E-45。ESI-MS实验值1082.0,C

实例46：化合物149

使用I-35和GP5，由32mg树脂(大致负载0.17mmol/g)制备肽E-46，获得4.7mg呈白色固体状的E-46。ESI-MS实验值1075.3,C

实例47：化合物150

使用I-35和GP5，由32.6mg树脂(大致负载0.17mmol/g)制备肽E-47，获得4.8mg呈白色固体状的E-47。ESI-MS实验值1071.7,C

实例48：化合物151

使用I-35和GP5，由30.2mg树脂(大致负载0.19mmol/g)制备肽E-48，获得5.4mg呈白色固体状的E-48。ESI-MS实验值1059.0,C

实例49：化合物193

根据GP5，使用50mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-36制备E-49，获得7.7mg呈白色固体状的E-49。ESI-MS实验值1059.5,C

实例50：化合物155

根据GP5，使用52.9mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-36制备E-50，获得呈白色固体状的E-50。ESI-MS实验值1151.3,C

实例51：化合物192

根据GP5，使用50mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-37制备E-51，获得5.9mg呈白色固体状的E-51。ESI-MS实验值1056.0,C

实例52：化合物194

根据GP5，使用50mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-38制备E-52，获得3.1mg呈白色固体状的E-52。ESI-MS实验值1060.0,C

实例53：化合物191

根据GP5，使用50mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-39制备E-53，获得7.8mg呈白色固体状的E-53。ESI-MS实验值1063.0,C

实例54：化合物187

根据GP5，使用22mg树脂(估计负载0.5mmol/g)和I-40制备E-54，获得1.8mg呈白色固体状的E-54。ESI-MS实验值1063.5,C

实例55：化合物188

根据GP5，使用21.3mg树脂(估计负载0.5mmol/g)和I-41制备E-55，获得1.0mg呈白色固体状的E-55。ESI-MS实验值1067.0,C

实例56：化合物184

根据GP5，使用13.6mg树脂(估计负载0.5mmol/g)和I-42制备E-56，获得0.8mg呈白色固体状的E-56。ESI-MS实验值1071.0,C

实例57：化合物186

根据GP5，使用16.1mg树脂(估计负载0.5mmol/g)和I-44制备E-57，获得0.4mg呈白色固体状的E-57。ESI-MS实验值1068.0,C

实例58：化合物181

根据GP5，使用20.7mg树脂(估计负载0.5mmol/g)和I-48制备E-58，获得0.3mg呈白色固体状的E-58。ESI-MS实验值1070.5,C

实例59：化合物180

根据GP5，使用13.6mg树脂(估计负载0.5mmol/g)和I-51制备E-59，获得0.6mg呈白色固体状的E-59。ESI-MS实验值1075.0,C

实例60：化合物169

根据GP5，使用30.5mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-53制备E-60，获得3.6mg呈白色固体状的E-60。ESI-MS实验值1068.5,C

实例61：化合物81

根据GP4，使用36.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-55制备E-61，获得5.1mg呈白色固体状的E-61。ESI-MS实验值1163.8,C

实例62：化合物185

根据GP4，使用22mg树脂(估计负载0.5mmol/g)和市售的2-(2,4-二氧杂噻唑烷-3-基)乙酸制备E-62，获得0.8mg呈白色固体状的E-62。ESI-MS实验值1034.7,C

实例63：化合物178

流程142

如流程142中所描绘地合成E-63。

用20％哌啶/DMF(3×5分钟×1mL)处理树脂R-2(29.2mg，大致负载0.39mmol/g，11.3μmol)以用于Fmoc去除保护基。将树脂排出且用DMF(5×1mL)洗涤。添加酯I-56(23.9mg，5.0当量)于DMF(0.6mL)中的溶液，接着添加DIPEA(19.7μL，10.0当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。接着将树脂排出且用DMF(5×)和DCM(5×)洗涤且接着在真空中干燥。树脂用20％哌啶/DMF(3×5分钟×1mL)处理以用于Fmoc去除保护基。将树脂排出且用DMF(5×1mL)洗涤。添加2-(2,4-二氧杂噻唑烷-3-基)乙酸(9.9mg，5.0当量)于DMF(0.6mL)中的溶液，接着添加DIPEA(23.6μL，12.0当量)和HATU(34.4mg，8.0当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。接着将树脂排出且用DMF(5×)和DCM(5×)洗涤且接着在真空中干燥。在环境温度下用TFA/TIPS/H

实例64：化合物177

流程143

如流程143中所描绘地合成E-64。

用20％哌啶/DMF(3×5分钟×1mL)处理树脂R-2(36.1mg，大致负载0.39mmol/g，14.1μmol)以用于Fmoc去除保护基。将树脂排出且用DMF(5×1mL)洗涤。添加酯I-57(30.7mg，5.0当量)于DMF(0.6mL)中的溶液，接着添加DIPEA(24.5μL，10.0当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。接着将树脂排出且用DMF(5×)和DCM(5×)洗涤且接着在真空中干燥。树脂用20％哌啶/DMF(3×5分钟×1mL)处理以用于Fmoc去除保护基。将树脂排出且用DMF(5×1mL)洗涤。添加2-(2,4-二氧杂噻唑烷-3-基)乙酸(12.3mg，5.0当量)于DMF(0.6mL)中的溶液，接着添加DIPEA(29.4μL，12.0当量)和HATU(42.8mg，8.0当量)且将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。接着将树脂排出且用DMF(5×)和DCM(5×)洗涤且接着在真空中干燥。在环境温度下用TFA/TIPS/H

实例65：化合物93

根据GP4，使用49.4mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-60制备E-65，获得5.8mg呈白色固体状的E-65。ESI-MS实验值1161.4,C

实例66：化合物148

根据GP4，使用28.6mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-61制备E-66，获得2.4mg呈白色固体状的E-66。ESI-MS实验值1059.8,C

实例67：化合物152

根据GP4，使用26.5mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-62制备E-67，获得呈白色固体状的E-67。ESI-MS实验值1068.0,C

实例68：化合物109

根据GP4，使用30.2mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-64制备E-68，获得4.6mg呈白色固体状的E-68。ESI-MS实验值1064.0,C

实例69：化合物113

根据GP4，使用27.8mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-66制备E-69，获得2.9mg呈白色固体状的E-69。ESI-MS实验值1067.9,C

实例70：化合物105

使用I-67和GP4，由35mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-70，获得2.4mg呈白色固体状的E-70。ESI-MS实验值1080.0,C

实例71：化合物99

使用I-67和GP4，由35mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-71，获得1.5mg呈白色固体状的E-71。ESI-MS实验值1171.9,C

实例72：化合物136

根据GP4，使用24.4mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-68制备E-72，获得2.5mg呈白色固体状的E-72。ESI-MS实验值1071.3,C

实例73：化合物17

E-73

根据GP4，使用46.2mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-69制备E-73，获得6.6mg呈白色固体状的E-73。ESI-MS实验值1156.8,C

实例74：化合物13

使用I-70和GP4，由30mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-74，获得2.2mg呈白色固体状的E-74。ESI-MS实验值1165.6,C

实例75：化合物84

根据GP4，使用35.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-71制备E-75，获得3.2mg呈白色固体状的E-75。ESI-MS实验值1153.5,C

实例76：化合物87

根据GP4，使用34.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-72制备E-76，获得3.5mg呈白色固体状的E-76。ESI-MS实验值1160.5,C

实例77：化合物90

使用I-74和GP1，由37mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-77，获得3.1mg呈白色固体状的E-77。ESI-MS实验值1161.4,C

实例78：化合物94

使用I-76和GP4，由30mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-78，获得2.2mg呈白色固体状的E-78。ESI-MS实验值1164.9,C

实例79：化合物66

根据GP4，使用38.4mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-79制备E-79，获得4.2mg呈白色固体状的E-79。ESI-MS实验值1153.8,C

实例80：化合物47

根据GP4，使用39.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-80制备E-80，获得2.5mg呈白色固体状的E-80。ESI-MS实验值1153.8,C

实例81：化合物88

根据GP4，使用37.6mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-82制备E-81，获得2.1mg呈白色固体状的E-81。ESI-MS实验值1163.8,C

实例82：化合物35

根据GP4，使用49.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-85制备E-82，获得6.5mg呈白色固体状的E-82。ESI-MS实验值1156.9,C

实例83：化合物41

根据GP4，使用50.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-87制备E-83，获得6.0mg呈白色固体状的E-83。ESI-MS实验值1157.0,C

实例84：化合物92

根据GP4，使用39.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-89制备E-84，获得2.9mg呈白色固体状的E-84。ESI-MS实验值1160.4,C

实例85：化合物85

根据GP4，使用41.1mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-90制备E-85，获得3.7mg呈白色固体状的E-85。ESI-MS实验值1160.4,C

实例86：化合物97

根据GP4，使用30.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-92制备E-86，获得3.1mg呈白色固体状的E-86。ESI-MS实验值1159.7,C

实例87：化合物125

根据GP4，使用21.9mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-94制备E-87，获得2.2mg呈白色固体状的E-87。ESI-MS实验值1063.5,C

实例88：化合物128

根据GP4，使用31mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-96制备E-88，获得3.4mg呈白色固体状的E-88。ESI-MS实验值1067.0,C

实例89：化合物126

根据GP4，使用28.1mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-98制备E-89，获得2.5mg呈白色固体状的E-89。ESI-MS实验值1063.5,C

实例90：化合物91

根据GP4，使用35.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-101制备E-90，获得4.8mg呈白色固体状的E-90。ESI-MS实验值1156.8,C

实例91：化合物89

根据GP4，使用35.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-100制备E-91，获得3.2mg呈白色固体状的E-91。ESI-MS实验值1156.8,C

实例92：化合物98

使用I-104和GP4，由35mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-92，获得3.7mg呈白色固体状的E-92。ESI-MS实验值1139.3,C

实例93：化合物103

使用I-106和GP4，由38mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-93，获得2.0mg呈白色固体状的E-93。ESI-MS实验值1162.8,C

实例94：化合物106

使用I-109和GP5，由44mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-94，获得4.1mg呈白色固体状的E-94。ESI-MS实验值1073.3,C

实例95：化合物107

使用I-111和GP5，由34mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-95，获得4.9mg呈白色固体状的E-95。ESI-MS实验值1084.2,C

实例96：化合物108

使用I-113和GP5，由34mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-96，获得4.4mg呈白色固体状的E-96。ESI-MS实验值1084.2,C

实例97：化合物86

使用I-115和GP4，由35mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-97，获得2.5mg呈白色固体状的E-97。ESI-MS实验值1154.4,C

实例98：化合物146

使用I-118和GP4，由26mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-98，获得呈白色固体状的E-98。ESI-MS实验值1167.0,C

实例99：化合物115

使用I-118和GP4，由108mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-99，获得1.0mg呈白色固体状的E-99。ESI-MS实验值1160.3,C

实例100：化合物154

向具有端盖的3mL聚丙烯管中的26mg树脂(大致负载0.18mmol/g，4.68μmol)中添加20％v/v哌啶/DMF(2mL)。将管加盖，在环境温度下搅拌30分钟，且接着排空。将树脂用DMF(5×3mL)洗涤。将羧酸构建嵌段I-120(8mg，5.6当量)于DMF(2.8mL)中的溶液添加到树脂，接着添加EDC(27.4mg，30.5当量)和1-羟基苯并三唑水合物(34mg，43.1当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。排出反应混合物；将树脂用DMF(5×3mL)、DCM(5×3mL)洗涤，且在真空中干燥30分钟。

将树脂转移到15mL离心管中且添加3mL分裂试剂(95:2.5:2.5v/v/v TFA/TIS/H

实例101：化合物156

使用I-122和GP5，由25mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-101，获得呈白色固体状的E-101。

实例102：化合物157

使用I-124和GP5，由25mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-102，获得呈白色固体状的E-102。ESI-MS实验值1073.8,C

实例103：化合物158

使用I-126和GP5，由25mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-103，获得呈白色固体状的E-103。ESI-MS实验值1083.5,C

实例104：化合物159

使用I-129和GP5，由25mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-104，获得呈白色固体状的E-104。ESI-MS实验值1073.0,C

实例105：化合物160

使用I-131和GP5，由25mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-105，获得呈白色固体状的E-105。ESI-MS实验值1071.8,C

实例106：化合物161

使用I-133和GP5，由25mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-106，获得呈白色固体状的E-106。ESI-MS实验值1080.2,C

实例107：化合物162

使用I-135和GP5，由25mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-107，获得呈白色固体状的E-107。ESI-MS实验值1080.2,C

实例108：化合物163

使用I-137和GP5，由25mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-108，获得呈白色固体状的E-108。ESI-MS实验值1084.0,C

实例109：化合物164

使用I-139和GP5，由25mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-109，获得呈白色固体状的E-109。ESI-MS实验值1085.5,C

实例110：化合物168

根据GP4，使用21.8mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-141制备E-110，获得2.0mg呈白色固体状的E-110。ESI-MS实验值1072.0,C

实例111：化合物10

使用I-145和GP4，由30mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-111，获得2.2mg呈白色固体状的E-111。ESI-MS实验值1160.3,C

实例112：化合物16

使用I-146和GP4，由33mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-112，获得3.7mg呈白色固体状的E-112。ESI-MS实验值1145.3,C

实例113：化合物15

使用I-147和GP4，由33mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-113，获得3.4mg呈白色固体状的E-113。ESI-MS实验值1148.8,C

实例114：化合物20

使用I-148和GP4，由45mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-114，获得5.8mg呈白色固体状的E-114。ESI-MS实验值1152.3,C

实例115：化合物82

根据GP4，使用45.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-150制备E-115，获得6.0mg呈白色固体状的E-115。ESI-MS实验值1163.9,C

实例116：化合物95

根据GP4，使用30.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-152制备E-116，获得2.4mg呈白色固体状的E-116。ESI-MS实验值1175.9,C

实例117：化合物96

根据GP4，使用34.2mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-155制备E-117，获得2.1mg呈白色固体状的E-117。ESI-MS实验值1160.3,C

实例118：化合物100

根据GP4，使用28mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-157制备E-118，获得呈白色固体状的E-118。ESI-MS实验值1166.4,C

实例119：化合物101

根据GP4，使用29.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-159制备E-119，获得3.6mg呈白色固体状的E-119。ESI-MS实验值1167.1,C

实例120：化合物102

根据GP4，使用29.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-161制备E-120，获得4.4mg呈白色固体状的E-120。ESI-MS实验值1166.8,C

实例121：化合物104

根据GP4，使用26.2mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-163制备E-121，获得3.2mg呈白色固体状的E-121。ESI-MS实验值1160.3,C

实例122：化合物110

根据GP4，使用29.3mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-165制备E-122，获得0.6mg呈白色固体状的E-122。ESI-MS实验值1070.9,C

实例123：化合物111

根据GP4，使用28.9mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-167制备E-123，获得4.1mg呈白色固体状的E-123。ESI-MS实验值1067.1,C

实例124：化合物26

根据GP4，使用42.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-168制备E-124，获得18.6mg呈白色固体状的E-124。ESI-MS实验值1145.4,C

实例125：化合物27

根据GP4，使用45.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-169制备E-125，获得5.4mg呈白色固体状的E-169。ESI-MS实验值1148.9,C

实例126：化合物18

根据GP4，使用45.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-170制备E-126，获得4.7mg呈白色固体状的E-126。ESI-MS实验值1152.3,C

实例127：化合物112

根据GP4，使用36.2mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-172制备E-127，获得2.1mg呈白色固体状的E-127。ESI-MS实验值1064.8,C

实例128：化合物9

根据GP4，使用38.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-174制备E-128，获得3.1mg呈白色固体状的E-128。ESI-MS实验值1145.4,C

实例129：化合物5

根据GP4，使用40.1mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-176制备E-129，获得5.2mg呈白色固体状的E-129。ESI-MS实验值1141.8,C

实例130：化合物4

根据GP4，使用40mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-180制备E-130，获得5.2mg呈白色固体状的E-130。ESI-MS实验值1152.4,C

实例131：化合物3

根据GP4，使用39.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-183制备E-131，获得3.0mg呈白色固体状的E-131。ESI-MS实验值1152.3,C

实例132：化合物2

根据GP4，使用39.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-184制备E-132，获得5.7mg呈白色固体状的E-132。ESI-MS实验值1138.3,C

实例133：化合物1

根据GP4，使用38.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-185制备E-133，获得4.3mg呈白色固体状的E-133。ESI-MS实验值1141.8,C

实例134：化合物130

根据GP4，使用27mg树脂(估计负载0.18mmol/g)和I-187制备E-134，获得1.6mg呈白色固体状的E-134。ESI-MS实验值1059.5,C

实例135：化合物167

根据GP4，使用25.1mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-188制备E-135，获得3.7mg呈白色固体状的E-135。ESI-MS实验值1055.5,C

实例136：化合物179

根据GP5，使用20.9mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-191制备E-136，获得1.6mg呈白色固体状的E-136。ESI-MS实验值1065.5,C

实例137：化合物183

根据GP5，使用16.6mg树脂(估计负载0.5mmol/g)和I-194制备E-137，获得1.3mg呈白色固体状的E-137。ESI-MS实验值1069.5,C

实例138：化合物182

根据GP5，使用16.9mg树脂(估计负载0.5mmol/g)和I-197制备E-138，获得1.0mg呈白色固体状的E-138。ESI-MS实验值1069.5,C

实例139：化合物176

根据GP4，使用22.2mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-200制备E-139，获得0.9mg呈白色固体状的E-139。ESI-MS实验值1052.3,C

实例140：化合物175

根据GP4，使用31mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-202制备E-140，获得2.7mg呈白色固体状的E-140。ESI-MS实验值1055.8,C

实例141：化合物174

根据GP4，使用24.7mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-204制备E-141，获得1.6mg呈白色固体状的E-141。ESI-MS实验值1059.3,C

实例142：化合物166

根据GP4，使用20.7mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-209制备E-142，获得2.4mg呈白色固体状的E-142。ESI-MS实验值1056.0,C

实例143：化合物165

根据GP4，使用21mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-213制备E-143，获得2.1mg呈白色固体状的E-143。ESI-MS实验值1059.5,C

实例144：化合物51

根据GP4，使用45.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-213制备E-144，获得4.8mg呈白色固体状的E-144。ESI-MS实验值1153.1,C

实例145：化合物172

根据GP4，使用23mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-217制备E-145，获得3.0mg呈白色固体状的E-145。ESI-MS实验值1059.5,C

实例146：化合物171

根据GP4，使用24.1mg树脂(估计负载0.15mmol/g)和I-221制备E-146，获得2.5mg呈白色固体状的E-146。ESI-MS实验值1059.5,C

实例147：化合物48

根据GP4，使用42.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-225制备E-147，获得1.7mg呈白色固体状的E-147。ESI-MS实验值1160.8,C

实例148：化合物49

根据GP4，使用44.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-229制备E-148，获得2.8mg呈白色固体状的E-148。ESI-MS实验值1160.7,C

实例149：化合物28

根据GP4，使用38.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和(R*)-I-234制备E-149，获得5.7mg呈白色固体状的E-149。ESI-MS实验值1153.3,C

实例150：化合物64

根据GP4，使用39mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和(S*)-I-234制备E-150，获得4.2mg呈白色固体状的E-190。ESI-MS实验值1153.3,C

实例151：化合物55

根据GP4，使用43.4mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-240制备E-151，获得6.0mg呈白色固体状的E-151。ESI-MS实验值1153.6,C

实例152：化合物58

根据GP4，使用37.7mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-243制备E-152，获得1.8mg呈白色固体状的E-152。ESI-MS实验值1150.0,C

实例153：化合物65

根据GP4，使用41mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-248制备E-153，获得4.1mg呈白色固体状的E-153。ESI-MS实验值1153.3,C

实例154：化合物57

根据GP4，使用41.1mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-249制备E-154，获得6.5mg呈白色固体状的E-154。ESI-MS实验值1146.1,C

实例155：化合物54

根据GP4，使用39.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-250制备E-155，获得4.7mg呈白色固体状的E-155。ESI-MS实验值1145.6,C

实例156：化合物50

根据GP4，使用46.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-257制备E-156，获得2.7mg呈白色固体状的E-156。ESI-MS实验值1153.8,C

实例157：化合物45

根据GP4，使用45.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-264制备E-157，获得7.0mg呈白色固体状的E-157。ESI-MS实验值1153.7,C

实例158：化合物43

根据GP4，使用44.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-271制备E-158，获得2.7mg呈白色固体状的E-158。ESI-MS实验值1157.2,C

实例159：化合物44

根据GP4，使用39.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-278制备E-159，获得2.6mg呈白色固体状的E-159。ESI-MS实验值1157.3,C

实例160：化合物39

根据GP4，使用43.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-279制备E-160，获得5.5mg呈白色固体状的E-160。ESI-MS实验值1150.3,C

实例161：化合物59

根据GP4，使用39.7mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-282制备E-161，获得4.8mg呈白色固体状的E-161。ESI-MS实验值1153.9,C

实例162：化合物21

根据GP4，使用40.4mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-289制备E-162，获得5.3mg呈白色固体状的E-162。ESI-MS实验值1157.3,C

实例163：化合物7

根据GP4，使用36.6mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-296制备E-163，获得2.9mg呈白色固体状的E-163。ESI-MS实验值1157.4,C

实例164：化合物34

根据GP4，使用41.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-301制备E-164，获得2.0mg呈白色固体状的E-164。ESI-MS实验值1153.7,C

实例165：化合物46

根据GP4，使用38.4mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-307制备E-165，获得5.3mg呈白色固体状的E-165。ESI-MS实验值1157.1,C

实例166：化合物25

根据GP4，使用34.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-311制备E-166，获得3.3mg呈白色固体状的E-166。ESI-MS实验值1157.1,C

实例167：化合物12

根据GP4，使用30mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-320制备E-167，获得4.0mg呈白色固体状的E-167。ESI-MS实验值1160.6,C

实例168：化合物33

根据GP4，使用39.6mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-325制备E-168，获得4.9mg呈白色固体状的E-168。ESI-MS实验值1153.7,C

实例169：化合物24

根据GP4，使用39.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-328制备E-169，获得5.8mg呈白色固体状的E-169。ESI-MS实验值1157.1,C

实例170：化合物30

根据GP4，使用36.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-332制备E-170，获得4.4mg呈白色固体状的E-170。ESI-MS实验值1160.7,C

实例171：化合物38

根据GP4，使用43.4mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-335制备E-171，获得4.3mg呈白色固体状的E-171。ESI-MS实验值1157.2,C

实例172：化合物37

根据GP4，使用42.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-338制备E-172，获得4.5mg呈白色固体状的E-172。ESI-MS实验值1153.5,C

实例173：化合物32

根据GP4，使用38.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-343制备E-173，获得4.5mg呈白色固体状的E-172。ESI-MS实验值1153.9,C

实例174：化合物36

根据GP4，使用42.4mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-348制备E-174，获得4.5mg呈白色固体状的E-174。ESI-MS实验值1157.9,C

实例175：化合物29

根据GP4，使用45mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-351制备E-175，获得6.5mg呈白色固体状的E-175。ESI-MS实验值1165.8,C

实例176：化合物6

根据GP4，使用38.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-356制备E-176，获得5.1mg呈白色固体状的E-176。ESI-MS实验值1153.9,C

实例177：化合物23

根据GP4，使用39mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-363制备E-177，获得5.2mg呈白色固体状的E-177。ESI-MS实验值1157.2,C

实例178：化合物31

根据GP4，使用38.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-366制备E-178，获得4.8mg呈白色固体状的E-178。ESI-MS实验值1153.7,C

实例179：化合物11

根据GP4，使用30mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-373制备E-179，获得4.1mg呈白色固体状的E-179。ESI-MS实验值1157.3,C

实例180：化合物14

使用I-380和GP4，由30mg树脂(大致负载0.125mmol/g)制备肽E-180，获得2.3mg呈白色固体状的E-180。ESI-MS实验值1157.4,C

实例181：化合物22

根据GP4，使用40.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-386制备E-181，获得5.5mg呈白色固体状的E-181。ESI-MS实验值1157.3,C

实例182：化合物8

根据GP4，使用41mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-392制备E-182，获得5.1mg呈白色固体状的E-182。ESI-MS实验值1157.3,C

实例183：化合物62

根据GP4，使用40.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和(S*)-I-395制备E-183，获得4.5mg呈白色固体状的E-183。ESI-MS实验值1160.3,C

实例184：化合物61

根据GP4，使用38mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和(R*)-I-395制备E-184，获得3.0mg呈白色固体状的E-184。ESI-MS实验值1160.3,C

实例185：化合物78

根据GP4，使用34mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-398制备E-185，获得2.5mg呈白色固体状的E-185。ESI-MS实验值1157.2,C

实例186：化合物79

根据GP4，使用35.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-399制备E-186，获得1.3mg呈白色固体状的E-186。ESI-MS实验值1157.3,C

实例187：化合物63

根据GP4，使用39mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-404制备E-187，获得3.0mg呈白色固体状的E-187。ESI-MS实验值1160.3,C

实例188：化合物69

根据GP4，使用45.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和(R*)-I-409制备E-188，获得4mg呈白色固体状的E-188。ESI-MS实验值1153.3,C

实例189：化合物68

根据GP4，使用43.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和(S*)-I-409制备E-189，获得4.3mg呈白色固体状的E-189。ESI-MS实验值1153.3,C

实例190：化合物77

根据GP4，使用36.6mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-412制备E-190，获得0.5mg呈白色固体状的E-190。ESI-MS实验值1159.7,C

实例191：化合物75

根据GP4，使用30.2mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和(S*)-I-413制备E-191，获得2.9mg呈白色固体状的E-191。ESI-MS实验值1153.4,C

实例192：化合物74

根据GP4，使用31.1mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和(R*)-I-413制备E-192，获得3.3mg呈白色固体状的E-192。ESI-MS实验值1153.4,C

实例193：化合物67

根据GP4，使用41.4mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-417制备E-193，获得4.1mg呈白色固体状的E-193。ESI-MS实验值1157.1,C

实例194：化合物42

根据GP4，使用42.1mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-421制备E-194，获得5.4mg呈白色固体状的E-194。ESI-MS实验值1158.8,C

实例195：化合物40

根据GP4，使用50.9mg树脂(估计负载0.125mmol/g)和I-425制备E-195，获得5.8mg呈白色固体状的E-195。ESI-MS实验值1162.3,C

实例196：化合物153

使用I-426和GP4，由24.9mg树脂(大致负载0.18mmol/g)制备肽E-196，获得2.7mg呈白色固体状的E-196。ESI-MS实验值1059.4989,C

羧酸I-430的合成描绘于流程138中：

流程138

在环境温度下向胺盐I-427(165.8mg，0.743mmol)、羧酸I-428(119mg，1.0当量)以及DIPEA(388μL，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(423.8mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下23小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

向酯I-429(90.3mg，0.318mmol)于MeOH(3mL)和H

化合物I-439和化合物I-443的合成包括如以下流程139中所描绘的8个步骤。

流程139

步骤1. 5-((2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氧代戊酸(I-432)

将4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮I-431(cas：91424-40-7，5.0g，20.5mmol)、(2-氨乙基)氨基甲酸苯甲酯(cas：72080-83-2，3.97g，20.5mmol)以及TEA(6.2g，61.5mmol)于无水THF(150mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，获得粗5-((2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氧代戊酸I-432(8.9g)，其不经进一步纯化即用于下一反应。MS(ESI,阳离子)m/z:439.2(M+1)。

步骤2. 5-((2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5-氧代戊酸甲酯(I-433)

在25℃下于N

步骤3. 5-((2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)乙基)氨基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)戊酸甲酯(I-434)

在0℃下向酯I-433(2g，4.4mmol)于无水THF(200mL)中的溶液中添加BH

步骤4.(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(I-435)

将胺I-434(2.5g，5.7mmol)和TEA(2.89g，28.5mmol)于无水甲苯(150ml)中的溶液加热到50℃后维持16小时。反应混合物经浓缩且通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

步骤5.手性SFC分离[5.0cm I.D.×25cm L CHIRALCEL OZ柱，35℃，流动速率60mL/min，己烷/IPA＝80/20(V/V)]获得对映异构体I-436和I-440。

步骤6.(R或S)-1-(2-氨乙基)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-2-酮(峰1)(I-437或I-441)

在H

步骤7.(R或S)-2-(2-(3-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-438或I-442)

将(R或S)-1-(2-羟乙基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(I-437)(100mg，0.94mmol)和硫代二乙酸酐(cas：3261-87-8，240mg，1.84mmol)于无水THF(5mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，获得粗酸I-438(340mg)，其不经进一步纯化即用于下一反应。MS(ESI,阳离子)m/z:405.1(M+1)。

步骤8.(R或S)-2-((2-((2-(4-羟基-2-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-439)

在0℃下向粗酸I-438(340mg)于THF(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(5M，2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，接着浓缩以获得残余物，其通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

用氨基甲酸酯I-441进行类似顺序的步骤，获得呈浅色油状的酸I-443(40mg，16％产率)。

中间物I-451和I-454的合成包括如以下流程140中所描绘的8个步骤。

流程140

步骤1.((2-碘乙氧基)甲基)苯(I-444)

将((2-溴乙氧基)甲基)苯(cas：1462-37-9，10g，46.7mmol)和碘化钠(10.5g，1.5当量)于丙酮(250mL)中的混合物加热到回流后维持16小时。浓缩反应混合物，且将残余物溶解于EtOAc(200mL)中且用水(100mL)稀释。将有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na

步骤2. 1-(2-(苯甲氧基)乙基)哌啶-2-酮(I-445)

在0℃下向2-哌啶酮(cas：675-20-7，2g，20.2mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，1.2g，30.3mmol)，接着添加碘化物I-444(10.6g，40.4mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时，接着通过在0℃下添加100mL NH

步骤3. 1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3-甲基哌啶-2-酮(I-446)

在-78℃下于N

步骤4. 1-(2-羟乙基)-3-甲基哌啶-2-酮(I-447)

在H

步骤5. 2-(2-(3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-448)

将内酰胺I-447(200mg，1.27mmol)、邻苯二甲酰亚胺(374mg，2.54mmol)以及P(n-Bu)

步骤6.对邻苯二甲酰亚胺I-448进行手性SFC以将外消旋体分离为其成分对映异构体。使用Superchiral S-AD(Chiralway)柱(2.1cm I.D.×25cm L，5μm，在35℃下，流动速率10mL/min，己烷/EtOH＝55/45(v/v)，30mg注射液)实现分离，从400mg外消旋体获得137mg的各对映异构体(I-449和I-452)。

步骤7.(R或S)-2-(2-(3-甲氧基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(I-450)

在0℃下向I-449(150mg，0.52mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加水合肼(cas：7803-57-8，80％，0.3mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，接着过滤且浓缩滤液。获得的残余物(210mg)直接用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:157.2(M+1)。

步骤8.(R或S)-2-((2-((2-(3-甲基-2-氧代哌啶-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-451)

将(R或S)-1-(2-氨乙基)-3-甲基哌啶-2-酮I-450(210mg，1.36mmol)和硫代二乙酸酐(533mg，4.08mmol)于5mL DCM中的溶液在25℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物以获得粗产物，其通过制备型HPLC(流动相：MeCN/H

用邻苯二甲酰亚胺I-452进行类似顺序的步骤，获得呈浅色油状的酸I-454(43mg，12％产率)。

中间物I-458的合成描绘于流程141中：

流程141

在环境温度下向胺盐I-456(57.3mg，0.315mmol)、羧酸I-455(49.5mg，1.0当量)以及DIPEA(165μL，3.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(179.7mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下2小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％AcOH的MeCN/H

向酯I-457(75.3mg，0.265mmol)中添加TFA(4mL)。将反应混合物维持在环境温度下4小时，接着浓缩。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-461的合成描绘于流程142中：

流程142

在环境温度下向胺盐I-456(57.1mg，0.314mmol)、羧酸I-455(53.8mg，1.0当量)以及DIPEA(164μL，3.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(179.3mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下3小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％AcOH的MeCN/H

向酯I-460(81.1mg，0.272mmol)中添加TFA(4mL)。将反应混合物维持在环境温度下4小时，接着浓缩。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-464的合成描绘于流程143中：

流程143

在环境温度下向胺盐I-462(96.6mg，0.493mmol)、羧酸I-455(77.5mg，1.0当量)以及DIPEA(258μL，3.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(281.4mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下16小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％AcOH的MeCN/H

向酯I-463(127.6mg，0.428mmol)中添加TFA(4mL)。将反应混合物维持在环境温度下4小时，接着浓缩。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-466的合成描绘于流程144中：

流程144

在环境温度下向胺盐I-462(93.1mg，0.476mmol)、羧酸I-459(81.4mg，1.0当量)以及DIPEA(249μL，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(271.2mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下3小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％AcOH的MeCN/H

向酯I-465(133mg，0.426mmol)中添加TFA(4mL)。将反应混合物维持在环境温度下4小时，接着浓缩。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-469的合成描绘于流程145中：

流程145

在环境温度下向胺盐I-467(80.1mg，0.441mmol)、羧酸I-455(69.3mg，1.0当量)以及DIPEA(231μL，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(251.6mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下16小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％AcOH的MeCN/H

向酯I-468(112.4mg，0.395mmol)中添加TFA(4mL)。将反应混合物维持在环境温度下4小时，接着浓缩。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-471的合成描绘于流程146中：

流程146

在环境温度下向胺盐I-467(87.9mg，0.484mmol)、羧酸I-459(82.8mg，1.0当量)以及DIPEA(253μL，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(275.8mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下16小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％AcOH的MeCN/H

向酯I-470(131.9mg，0.442mmol)中添加TFA(4mL)。将反应混合物维持在环境温度下4小时，接着浓缩。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-474的合成描绘于流程147中：

流程147

在环境温度下向胺盐I-472(79.1mg，0.436mmol)、羧酸I-455(68.4mg，1.0当量)以及DIPEA(228μL，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(248.4mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下16小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％AcOH的MeCN/H

向酯I-473(105.9mg，0.372mmol)中添加TFA(4mL)。将反应混合物维持在环境温度下4小时，接着浓缩。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-476的合成描绘于流程148中：

流程148

在环境温度下向胺盐I-472(74.4mg，0.41mmol)、羧酸I-459(70.1mg，1.0当量)以及DIPEA(214μL，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(233.6mg，1.5当量)。将反应混合物维持在环境温度下16小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％AcOH的MeCN/H

向酯I-475(104.3mg，0.35mmol)中添加TFA(4mL)。将反应混合物维持在环境温度下4小时，接着浓缩。通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-478的合成描绘于流程149中：

流程149

向(叔丁氧基羰基)甘氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-酯(50mg，0.183mmol)于1mL无水DCM中的溶液中添加哌啶(0.2mL，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，接着用5mLDCM稀释，用1N HCl(5mL)、NaHCO

将酰胺I-477(35mg，0.15mmol)溶解于1:1DCM/TFA(3mL)中。在室温下1小时之后，将反应混合物浓缩且保持在高真空下1小时。将所得油和硫代二乙酸酐(21.5mg，1.1当量)溶解于DCM(3mL)中，且添加TEA(65μL，2.5当量)。在25分钟之后，将反应混合物浓缩且通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的H

中间物I-486的合成描绘于流程150中：

流程150

步骤1：(2-(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-484)

将3-甲基吡啶-2(1H)-酮I-483(cas：1003-56-1，3.0g，27.52mmol，1.0当量)、KI(0.913g，5.50mmol，0.2当量)、NaH(60％，1.321g，33.02mmol，1.2当量)于DMF(20mL)中的溶液在0℃下在氮气下搅拌1小时。接着将反应混合物逐滴添加到(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：39684-80-5，9.205g，41.28mmol，1.5当量)于DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下再搅拌1小时且接着在25℃下再搅拌48小时。LCMS分析显示约50％转化率。接着添加H

步骤2：1-(2-氨乙基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(I-485)

向(2-(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-484(1.2g，4.76mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。在25℃下搅拌溶液2小时。完成后，浓缩混合物且通过离心去除剩余的TFA，得到淡黄色油(0.7g，TFA盐，97％产率，根据LCMS的60％纯度)。MS(ESI,阳离子)m/z:153.1(M+1)。

步骤3：2-((2-((2-(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-486)

将1-(2-氨乙基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.7g，4.61mmol，1.0当量)、TEA(1.397g，13.83mmol，3.0当量)、硫代二乙酸酐(0.913g，6.92mmol，1.5当量)于DCM(10mL)中的溶液在25℃下搅拌36小时。完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(流动相：ACN-H

中间物I-490的合成描绘于流程151中：

流程151

步骤1：(2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-488)

向6-甲基吡啶-2(1H)-酮I-487(cas：3279-76-3，5.0g，45.87mmol，1.0当量)、Cs

步骤2：1-(2-氨乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(I-489)

向(2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-488(1.5g，5.95mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。完成后，浓缩反应混合物且通过离心去除剩余的TFA，得到呈淡黄色油状的胺I-489(0.9g，TFA盐，101％产率，90％纯度)。MS(ESI,阳离子)m/z:153.1(M+1)。

步骤3：2-((2-((2-(6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸

(I-490)

将1-(2-氨乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮I-489(0.9g，5.92mmol，1.0当量)、TEA(1.79g，17.76mmol，3.0当量)、硫代二乙酸酐(1.172g，8.88mmol，1.5当量)于DCM(10mL)中的溶液在25℃下搅拌24小时。完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(流动相：ACN-H

羧酸I-494的合成包括如以下流程152中所描绘的3个步骤：

流程152

步骤1：(2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-492)

将4-甲基吡啶-2(1H)-酮I-491(cas：13466-41-6，5.0g，45.87mmol，1.0当量)、KI(1.522g，9.17mmol，0.2当量)、NaH(60％，2.20g，55.04mmol，1.2当量)于DMF(20ml)中的溶液在0℃下在氮气下搅拌1小时。接着将混合物逐滴添加到(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：39684-80-5，15.34g，68.80mmol，1.5当量)于DMF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时且接着在25℃下再搅拌12小时。LCMS显示约50％转化率，此时添加H

步骤2：1-(2-氨乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(I-493)

向(2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-492(1.3g，5.16mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10ml)。将溶液在25℃下搅拌2小时。完成后，浓缩反应混合物且通过离心去除剩余的TFA，获得呈淡黄色油状的胺I-493(0.8g，TFA盐，102％产率，根据LCMS的90％纯度)。MS(ESI,阳离子)m/z:153.1(M+1)。

步骤3：2-((2-((2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-494)

将1-(2-氨乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮I-493(0.8g，5.26mmol，1.0当量)、TEA(1.593g，15.78mmol，3.0当量)、硫代二乙酸酐(1.041g，7.89mmol，1.5当量)于DCM(10mL)中的溶液在40℃下搅拌12小时。完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(流动相：ACN-H

羧酸I-498的合成包括如以下流程153中所描绘的3个步骤。

流程153

步骤1：(2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-496)

将5-甲基吡啶-2(1H)-酮I-495(cas：1003-68-5，5.0g，45.87mmol，1.0当量)、KI(1.522g，9.17mmol，0.2当量)以及NaH(60％，2.20g，55.04mmol，1.2当量)于DMF(20ml)中的溶液在0℃下在氮气下搅拌1小时。接着将反应混合物逐滴添加到(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(cas：39684-80-5，15.34g，68.80mmol，1.5当量)于DMF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时且接着在25℃下搅拌12小时。LCMS分析显示约50％转化率，此时添加H

步骤2：1-(2-氨乙基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(I-497)

向(2-(4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯I-496(1.7g，6.74mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，浓缩反应混合物且通过离心去除剩余的TFA，得到呈淡黄色油状的胺I-497(1.0g，TFA盐，103％产率，根据LCMS的90％纯度)。MS(ESI,阳离子)m/z:153.1(M+1)。

步骤3：2-((2-((2-(5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)硫代)乙酸(I-498)

将1-(2-氨乙基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮I-497(1.0g，6.58mmol，1.0当量)、TEA(1.994g，19.74mmol，3.0当量)以及硫代二乙酸酐(1.303g，9.87mmol，1.5当量)于DCM(10mL)中的溶液在40℃下搅拌12小时。完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(流动相：ACN-H

中间物I-505的合成描绘于流程155中：

流程155

向冰水浴中冷却的胺盐酸盐I-427(144mg，0.645mmol)和DIPEA(225μL，2.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加酸氯化物I-503(88.1mg，1.0当量)。将反应混合物逐渐升温到环境温度且在3小时之后浓缩为残余物，其通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的MeCN/H

向酯I-504(78mg，0.322mmol)于MeOH(3mL)和H

中间物I-507的合成描绘于流程156中：

流程156

将胺I-506(84.2mg，0.584mmol)用含戊二酸酐(66.6mg，1.0当量)的DMF(1.1mL)处理。在1.5小时之后，通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-508的合成描绘于流程157中：

流程157

将胺I-506(96mg，0.666mmol)用含2,2-二甲基丁二酸酐(96mg，1.1当量)的DMF(1mL)处理。在16小时之后，通过制备型HPLC(具有0.1％TFA的MeCN/H

中间物I-510的合成描绘于流程158中：

流程158

向冰水浴中冷却的胺I-506(169.5mg，1.174mmol)和DIPEA(614μL，3.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加酸氯化物I-500(209.3mg，1.0当量)。将反应混合物升温到环境温度且在1.5小时之后浓缩为残余物，获得呈无色油状的粗酯I-509，将其再溶解于MeOH(3mL)中。添加氢氧化锂(84.4mg，3.0当量)于H

中间物I-513的合成描绘于流程159中：

流程159

向冰水浴中冷却的胺二盐酸盐I-511(138.5mg，0.656mmol)和DIPEA(343μL，3.0当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加酸氯化物I-500(117.2mg，1.0当量)。将反应混合物升温到环境温度且在1.5小时之后根据LC-MS分析认为完成。将反应混合物浓缩为残余物，获得呈无色油状的粗酯I-512，将其再溶解于MeOH(2mL)中。添加氢氧化锂(47.2mg，3.0当量)于H

中间物I-516的合成描绘于流程160中：

流程160

在环境温度下向胺盐I-427(62.8mg，0.281mmol)、羧酸I-514(52.4mg，1.0当量)以及DIPEA(147μL，3.0当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加PyAOP(190.7mg，1.3当量)。将反应混合物维持在环境温度下17小时且接着通过制备型HPLC(流动相：具有0.1％TFA的MeCN/H

向酯I-515(68.7mg，0.221mmol)于MeOH(2mL)和H

I-517

根据GP1制备。产率：32.5mg(74％)。ESI-MS实验值323.1,C

I-518

根据GP1制备。产率：18mg(39％)。ESI-MS实验值323.3,C

中间物I-552的合成：

I-552的合成包括如以下流程161中所描绘的5个步骤。

流程161

概述

通过

步骤1：(1S,4R)-2-(2-羟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(I-548)

在0℃下向(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮I-547(2.18g，20.0mmol，CAS：13031-83-8)于无水THF(30mL)中的溶液中添加LDA(10mL，2M于THF中，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时且添加环氧乙烷(20mL，20.0当量)。将反应混合物升温到20℃且再维持于所述温度下16小时。在认为反应完成之后，用1N HCl将反应混合物的pH调节到6。将反应混合物浓缩到大致5mL的体积且通过反相柱色谱(C

步骤2：甲磺酸2-((1S,4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酯(I-549)

向甲基(1S,4R)-2-(2-羟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮I-548(1.3g，8.50mmol)和TEA(2.5g，3.0当量)于无水THF(20mL)中的溶液中添加MsCl(1.46g，1.5当量)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时，接着用水(50mL)稀释，且用EtOAc(50mL)萃取。有机萃取物经硫酸钠干燥，且浓缩以获得呈黄色油状的粗甲磺酸盐I-549(1.8g，92％产率)，其用于下一步骤。MS(ESI,阳离子)m/z:232.0,(MH

步骤3：(1S,4R)-2-(2-氨乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(I-550)

向粗甲磺酸2-((1S,4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酯I-549(1.8g，7.79mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加浓NH

步骤4：(1R,4S)-2-(2-氨乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(I-551)

将(1S,4R)-2-(2-氨乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮I-550(200mg，1.32mmol)和Pd/C(10％，100mg)于EtOH(6mL)中的浆料在20℃下于H

步骤5：2-((2-氧代-2-((2-((1R,4S)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-552)

向(1R,4S)-2-(2-氨乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(200mg，1.30mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加硫代二乙酸酐(343mg，2.0当量)，且将反应混合物在40℃下搅拌16小时，接着通过反相柱色谱(0.1％甲酸于MeCN/H

中间物I-557的合成：

中间物I-557的合成包括如以下流程162中所述的4个步骤。

流程162

概述

通过

步骤1：(1R,4S)-2-(2-羟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(I-554)

在25℃下向(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3g，CAS：79200-56-9，27.5mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加LDA(2M于THF中，13.8mL，1.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时且接着添加环氧乙烷(cas：75-21-8，20mL，17.6g，0.4mol，14.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌48小时。当根据LC-MS分析认为反应完成时，用HCl(1M)将反应混合物的pH调节到6-7。将反应混合物浓缩为残余物，其通过反相柱色谱(0.1％甲酸于MeCN/H

步骤2：甲磺酸2-((1R,4S)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙酯(I-555)

在25℃下向(1R,4S)-2-(2-羟乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2.8g，18.3mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加TEA(5.5g，3.0当量)和MsCl(2.08g，1.0当量)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。当根据LC-MS分析认为反应完成时，将反应混合物用水(50mL)稀释，且用EtOAc(50mL)萃取。将有机萃取物用水(2×40mL)、盐水(2×30mL)洗涤且经无水Na

步骤3：(1R,4S)-2-(2-氨乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(I-556)。

向粗甲磺酸盐I-555(3.0g，12.9mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加浓氨水(25％-28％溶液，5mL)，且将反应混合物在100℃下搅拌1小时，接着浓缩为大约5mL且通过反相柱色谱(0.1％甲酸于MeCN/H

步骤4：2-((2-氧代-2-((2-((1R,4S)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-557)。

向(1R,4S)-2-(2-氨乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(1.4g，9.1mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加硫代二乙酸酐(2.4g，2.0当量)，且将反应混合物在40℃下搅拌12小时。通过制备型HPLC(0.1％甲酸于MeCN/H

中间物I-559的合成：

从前述中间物I-556合成中间物I-559包括如以下流程163中所描绘的2个步骤。

流程163

概述

通过

步骤1：(1S,4R)-2-(2-氨乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，I-558

将胺I-556(1.0g，6.6mmol)和10％Pd/C(300mg)于EtOH(10mL)中的溶液在20℃下于H

步骤2：2-((2-氧代-2-((2-((1S,4R)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)乙基)硫代)乙酸(I-559)。

向胺I-558(1.0g，6.6mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加硫代二乙酸酐(1.7g，2.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌36小时，接着通过制备型HPLC(0.1％TFA于MeCN/H

中间物I-571的合成：

I-571的合成包括如以下流程164中所述的9个步骤。

流程164

概述

通过

步骤1：1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯.(I-561)

在0℃下向(2,4-二甲氧基苯基)甲醇I-560(10g，59.5mmol)于Et

步骤2：3-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)异恶唑-5-甲酸甲酯(I-563)。

向1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯I-561(20g，107mmol，5.0当量)于丙酮(200mL)中的溶液中添加3-羟基异恶唑-5-甲酸甲酯I-562(3g，21.5mmol)和K

步骤3：(3-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)异恶唑-5-基)甲醇(I-564)。

在0℃下向3-[(3,4-二甲基苯基)甲氧基]-1,2-恶唑-5-甲酸甲酯I-563(1.1g，4.2mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加NaBH

步骤4：甲烷磺酸(3-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)异恶唑-5-基)甲酯(I-565)。

在0℃下向{3-[(3,4-二甲基苯基)甲氧基]-1,2-恶唑-5-基}甲醇I-564(300mg，1.287mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加MsCl(440mg，3.0当量)和TEA(258mg，2.0当量)。使反应混合物升温到25℃且搅拌2小时。完成后，将反应混合物用H

步骤5：5-(溴甲基)-3-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)异恶唑(I-566)。

向甲烷磺酸{3-[(3,4-二甲基苯基)甲氧基]-1,2-恶唑-5-基}甲酯I-565(2.9g，9.3mmol)于丙酮(50mL)中的溶液中添加LiBr(2.4g，3.0当量)。在60℃下搅拌反应混合物3小时。当根据LC-MS分析认为反应完成时，将反应混合物减压浓缩为残余物，其通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，获得呈黄色油状的5-(溴甲基)-3-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)异恶唑I-566(2.5g，90％产率)。MS(ESI,阳离子)m/z:350.0(M+Na)。

步骤6：3-((3,4-二甲基苯甲基)氧基)-5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)异恶唑(I-568)。

在-78℃下于N

步骤7：(S)-2-氨基-3-(3-((2,4-二甲氧基苯甲基)氧基)异恶唑-5-基)丙酸甲酯(I-569)。

将(2S,5R)-2-({3-[(3,4-二甲基苯基)甲氧基]-1,2-恶唑-5-基}甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪I-568(30mg，0.05mmol)于1N HCl(1mL)和MeCN(5mL)中的混合物在30℃下搅拌3小时。接着在减压下去除溶剂，获得呈黄色油状的粗(S)-2-氨基-3-(3-((2,4-二甲氧基苯甲基)氧基)异恶唑-5-基)丙酸甲酯I-569(20mg，86％产率)，其不经任何纯化即用于下一步骤中。MS(ESI,阳离子)m/z:337.1(MH

步骤8：(S)-2-氨基-3-(3-((2,4-二甲氧基苯甲基)氧基)异恶唑-5-基)丙酸(I-570)

在0℃下向(S)-2-氨基-3-{3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-恶唑-5-基}丙酸甲酯I-569(1.2g，3.57mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加含LiOH(246mg，3.0当量)的H

步骤8：(S)-2-氨基-3-(3-((2,4-二甲氧基苯甲基)氧基)异恶唑-5-基)丙酸(I-571)。

向(S)-2-氨基-3-{3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-1,2-恶唑-5-基}丙酸I-570(300mg，0.93mmol)于二恶烷(10mL)和H

实例197：化合物197

使用I-34和GP5，由31.7mg固定于Rink酰胺树脂(估计负载0.19mmol/g)上的对应序列制备肽E-197，获得1.0mg呈白色固体状的E-197。ESI-MS实验值1160.8,C

实例198：化合物198

使用I-9和GP4，由64.4mg固定于Rink酰胺树脂(估计负载0.11mmol/g)上的对应序列制备肽E-198，获得3.2mg呈白色固体状的E-198。ESI-MS实验值1613.4,C

实例199：化合物199

使用I-9和GP4，由138.8mg固定于氯三苯甲基树脂(估计负载0.18mmol/g)上的对应序列制备肽E-199，获得6.5mg呈白色固体状的E-199。ESI-MS实验值1542.9,C

实例200：化合物200

使用I-9和GP4，由158mg固定于Rink酰胺树脂(估计负载0.16mmol/g)上的对应序列制备肽E-200，获得12mg呈白色固体状的E-200。ESI-MS实验值1556.2,C

实例201：化合物201

使用I-9和GP4，由184mg固定于Rink酰胺树脂(估计负载0.16mmol/g)上的对应序列制备肽E-201，获得14mg呈白色固体状的E-201。ESI-MS实验值1532.4,C

实例202：化合物202

使用I-443(*绝对构型任意指定)和GP4，由30mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-202，获得1.9mg呈白色固体状的E-202。ESI-MS实验值1157.3,C

实例203：化合物203

使用I-439(*绝对构型任意指定)和GP4，由30mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-203，获得1.2mg呈白色固体状的E-203。ESI-MS实验值1157.2,C

实例204：化合物204

使用I-430和GP4，由39.6mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-204，获得3.2mg呈白色固体状的E-204。ESI-MS实验值1152.3,C

实例205：化合物208

使用I-451和GP4，由46.6mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-205，获得6.4mg呈白色固体状的E-205。ESI-MS实验值1156.9,C

实例206：化合物207

使用I-454和GP4，由44.4mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-206，获得5.9mg呈白色固体状的E-206。ESI-MS实验值1156.9,C

实例207：化合物205

使用I-458和GP4，由37mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-207，获得4.8mg呈白色固体状的E-207。ESI-MS实验值1141.8,C

实例208：化合物206

使用I-461和GP4，由40.4mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-208，获得7mg呈白色固体状的E-208。ESI-MS实验值1145.3,C

实例209：化合物209

使用I-464和GP4，由44.2mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-209，获得2.2mg呈白色固体状的E-209。ESI-MS实验值1145.3,C

实例210：化合物210

使用I-466和GP4，由43.2mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-210，获得1.5mg呈白色固体状的E-210。ESI-MS实验值1148.9,C

实例211：化合物211

使用I-469和GP4，由48.2mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-211，获得1.5mg呈白色固体状的E-211。ESI-MS实验值1141.8,C

实例212：化合物212

使用I-471和GP4，由44.2mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-212，获得3.8mg呈白色固体状的E-212。ESI-MS实验值1145.3,C

实例213：化合物213

使用I-474和GP4，由44.1mg树脂R-1(估计负载0.18mmol/g)制备肽E-213，获得4.3mg呈白色固体状的E-213。ESI-MS实验值1141.9,C

实例214：化合物214

使用I-476和GP4，由45.9mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-214，获得3.0mg呈白色固体状的E-214。ESI-MS实验值1145.4,C

实例215：化合物217

实例E-215的合成描绘于流程167中：

流程167

向具有端盖的3mL聚丙烯管中的Rink酰胺树脂R-3(0.17mmol/g，60mg，0.01mmol)中添加20％v/v哌啶/DMF(2mL)。将管加盖，在环境温度下搅拌20分钟，且接着排空。将树脂用DMF(5×3mL)洗涤。添加羧酸I-519(25.2mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(27μL，15.0当量)和HATU(34.9mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。

将20％v/v哌啶/DMF(2mL)添加到树脂。将管加盖，在环境温度下搅拌20分钟，且接着排空。将树脂用DMF(5×3mL)洗涤。添加羧酸I-248(16.7mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(27μL，15.0当量)和HATU(34.9mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。使用1mL分裂试剂(88:2:5:5v/v/v/v TFA/TIS/PhOH/H

实例216：化合物226

使用I-478和GP4，由50mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-216，获得4.2mg呈白色固体状的E-216。ESI-MS实验值1153.4,C

实例217：化合物219

实例E-217的合成描绘于流程168中：

流程168

向具有端盖的3mL聚丙烯管中的Rink酰胺树脂R-3(0.17mmol/g，62.5mg，0.011mmol)中添加20％v/v哌啶/DMF(2mL)。将管加盖，在环境温度下搅拌20分钟，且接着排空。将树脂用DMF(5×3mL)洗涤。添加羧酸I-520(28mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(28μL，15.0当量)和HATU(36.3mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。

将20％v/v哌啶/DMF(2mL)添加到树脂。将管加盖，在环境温度下搅拌20分钟，且接着排空。将树脂用DMF(5×3mL)洗涤。添加羧酸I-248(17.5mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(28μL，15.0当量)和HATU(36.3mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。使用1mL分裂试剂(88:2:5:5v/v/v/v TFA/TIS/PhOH/H

实例218：化合物223

实例E-218的合成描绘于流程169中：

流程169

向具有端盖的3mL聚丙烯管中的Rink酰胺树脂R-3(0.17mmol/g，61.4mg，0.01mmol)中添加20％v/v哌啶/DMF(2mL)。将管加盖，在环境温度下搅拌20分钟，且接着排空。将树脂用DMF(5×3mL)洗涤。添加羧酸I-521(23.8mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(27μL，15.0当量)和HATU(35.6mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。

将20％v/v哌啶/DMF(2mL)添加到树脂。将管加盖，在环境温度下搅拌20分钟，且接着排空。将树脂用DMF(5×3mL)洗涤。添加羧酸I-248(17.2mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(27μL，15.0当量)和HATU(35.6mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。使用1mL分裂试剂(88:2:5:5v/v/v/v TFA/TIS/PhOH/H

实例219：化合物218

实例E-219的合成描绘于流程170中：

流程170

如实例218中所述进行从Rink酰胺树脂R-3(0.17mmol/g，66.7mg，0.011mmol)的Fmoc分裂。添加Fmoc-D-Asp(O

实例220：化合物221

实例E-220的合成描绘于流程171中：

流程171

如实例218中所述进行从Rink酰胺树脂R-3(0.17mmol/g，65.5mg，0.011mmol)的Fmoc分裂。添加羧酸I-522(42.5mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(29μL，15.0当量)和HATU(38mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。在进一步Fmoc分裂之后，添加羧酸I-248(18.3mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(29μL，15.0当量)和HATU(38mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得2.0mg呈白色固体状的E-220。ESI-MS实验值1159.3,C

实例221：化合物222

实例E-221的合成描绘于流程172中：

流程172

如实例218中所述进行从Rink酰胺树脂R-3(0.17mmol/g，64.8mg，0.011mmol)的Fmoc分裂。添加羧酸I-523(26mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(29μL，15.0当量)和HATU(37.6mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。在进一步Fmoc分裂之后，添加羧酸I-248(18.1mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(29μL，15.0当量)和HATU(37.6mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得1.4mg呈白色固体状的E-221。ESI-MS实验值1159.4,C

实例222：化合物224

实例E-222的合成描绘于流程173中：

流程173

如实例218中所述进行从Rink酰胺树脂R-3(0.17mmol/g，62.8mg，0.011mmol)的Fmoc分裂。添加羧酸I-524(24.3mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(29μL，15.0当量)和HATU(36.6mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。在进一步Fmoc分裂之后，添加羧酸I-248(17.6mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(29μL，15.0当量)和HATU(36.6mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得2.5mg呈白色固体状的E-222。ESI-MS实验值1155.9,C

实例228：化合物232

使用I-486和GP4，由44.5mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-228，获得4.8mg呈白色固体状的E-228。ESI-MS实验值1155.8,C

实例229：化合物233

实例E-229的合成描绘于流程179中：

流程179

如实例218中所述进行从Rink酰胺树脂R-1(估计负载0.125mmol/g，121.6mg，0.015mmol)的Fmoc分裂。添加Fmoc-β-Ala-OH(28.4mg，6.0当量)于DMF(3mL)中的溶液，接着添加DIPEA(40μL，15.0当量)和HATU(52mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，接着排出且将树脂用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤且在真空中干燥，以获得树脂R-4。

如上文所述对树脂R-4(49.3mg，估计负载0.125mmol/g，6.2μmol)进行Fmoc分裂，且添加羧酸I-528(6mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(16μL，15.0当量)和HATU(21mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着排出且将树脂用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤且在真空中干燥。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得5.6mg呈白色固体状的肽E-229。ESI-MS实验值1142.3,C

实例230：化合物234

实例E-230的合成描绘于流程180中：

流程180

如实例218中所述对树脂R-4(52.2mg，估计负载0.125mmol/g，6.5μmol)进行Fmoc分裂，且添加羧酸I-529(6mg，6.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加DIPEA(17μL，15.0当量)和HATU(22mg，9.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着排出且将树脂用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤且在真空中干燥。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得4.3mg呈白色固体状的E-230。ESI-MS实验值1140.8,C

实例234：化合物238

使用I-498和GP4，由46.2mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-234，获得6.1mg呈白色固体状的E-234。ESI-MS实验值1155.8,C

实例235：化合物239

实例E-235的合成描绘于流程184中：

流程184

如实例218中所述进行树脂R-1(111.9mg，估计负载0.125mmol/g，0.014mmol)的Fmoc去除保护基，接着添加硫代二乙酸酐(14.8mg，8.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液且将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。排出溶液且将树脂用DMF(5×)和DCM(5×)洗涤且在真空中干燥，以获得树脂R-5。

向树脂R-5(40.5mg，估计负载0.125mmol/g，5.1μmol)中添加胺盐酸盐I-532(7.8mg，8.0当量)和DIPEA(18μL，20.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加HATU(15.4mg，8.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，接着排出溶液且将树脂用DMF(5×)和DCM(5×)洗涤且在真空中干燥。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得1.7mg呈白色固体状的E-235。ESI-MS实验值1156.0,C

实例236：化合物240

使用I-490和GP4，由42.2mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-236，获得2.7mg呈白色固体状的E-236。ESI-MS实验值1155.3,C

实例237：化合物241

实例E-237的合成描绘于流程185中：

流程185

向树脂R-5(41.3mg，估计负载0.125mmol/g，5.2μmol)中添加胺盐酸盐I-533(7.9mg，8.0当量)和DIPEA(18μL，20.0当量)于DMF(1.2mL)中的溶液，接着添加HATU(15.7mg，8.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌3.5小时，接着排出溶液且将树脂用DMF(5×)和DCM(5×)洗涤且在真空中干燥。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得2.3mg呈白色固体状的肽E-237。ESI-MS实验值1156.0,C

实例239：化合物215

使用I-505和GP4，由49.5mg树脂(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-239，获得5.3mg呈白色固体状的E-239。ESI-MS实验值1137.7,C

实例240：化合物243

使用I-507和GP4，由47.1mg树脂(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-240，获得5.0mg呈白色固体状的E-240。ESI-MS实验值1148.7,C

实例241：化合物244

使用I-508和GP4，由53.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-241，获得3.7mg呈白色固体状的E-241。ESI-MS实验值1152.3,C

实例244：化合物247

使用I-122和GP5，由47.8mg树脂(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-244，获得7.0mg呈白色固体状的E-244。ESI-MS实验值1168.2,C

实例245：化合物248

使用I-126和GP5，由44.3mg树脂(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-245，获得3.3mg呈白色固体状的E-245。ESI-MS实验值1177.3,C

实例246：化合物249

使用I-137和GP5，由21.2mg树脂(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-246，获得1.5mg呈白色固体状的E-246。ESI-MS实验值1177.3,C

实例251：化合物220

实例E-251的合成描绘于流程190中：

流程190

如实例218中所述进行从Rink酰胺树脂R-3(0.18mmol/g，51.5mg，0.009mmol)的Fmoc分裂。添加羧酸I-538(24.4mg，6.0当量，*绝对构型不确定)于20％三甲基吡啶/DMF(1.5mL)中的溶液，接着添加HATU(19.4mg，5.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。在进一步Fmoc分裂之后，添加羧酸I-248(15.3mg，6.0当量)于20％三甲基吡啶/DMF(1.5mL)中的溶液，接着添加HATU(19.4mg，5.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得3.6mg呈白色固体状的E-251。ESI-MS实验值1156.8,C

实例252：化合物254

实例E-252的合成描绘于流程191中：

流程191

如实例218中所述进行从树脂R-1(估计负载0.125mmol/g，42mg，5.3μmol)的Fmoc分裂。接着将羧酸I-513(8mg，6.0当量)于DMF(1,3mL)中的溶液添加到树脂，接着添加DIPEA(14μL，15.0当量)和PyAOP(19.2mg，7.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时，且接着将树脂排出且用DMF(5×)、DCM(5×)洗涤且在真空中干燥。如关于实例218所描述地进行肽从树脂的分裂和纯化，获得4.0mg呈白色固体状的E-252。ESI-MS实验值1147.8,C

实例255：化合物257

如关于实例252所描述使用I-510，由49.7mg树脂(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-255(偶联时间：5小时)，获得5.7mg呈白色固体状的E-255。ESI-MS实验值1149.4,C

实例258：化合物260

流程195

如实例218中所述进行从树脂R-1(估计负载0.125mmol/g，46.2mg，5.8μmol)的Fmoc分裂。接着将羧酸I-517(11.2mg，6.0当量)于DMF(1,3mL)中的溶液添加到树脂，接着添加DIPEA(15μL，15.0当量)和HATU(12.1mg，5.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，且接着将树脂排出且用DMF(5×)、DCM(5×)洗涤且在真空中干燥。如关于实例218所描述进行肽从树脂的分裂和纯化，获得3.9mg呈白色固体状的E-258。ESI-MS实验值1165.4,C

实例262：化合物264

流程199

如实例218中所述对树脂R-4(39.3mg，估计负载0.125mmol/g，4.9μmol)进行Fmoc分裂，且添加羧酸I-541(4.2mg，6.0当量)于20％三甲基吡啶/DMF(1.3mL)中的溶液，接着添加HATU(10.3mg，5.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，接着排出且将树脂用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤且在真空中干燥。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得6.5mg呈白色固体状的E-262。ESI-MS实验值1138.4,C

实例263：化合物265

流程200

如实例218中所述对树脂R-4(40.7mg，估计负载0.125mmol/g，5.1μmol)进行Fmoc分裂，且添加羧酸I-542(9.2mg，11.5当量)于20％三甲基吡啶/DMF(1.3mL)中的溶液，接着添加HATU(10.3mg，5.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌19小时，接着排出且将树脂用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤且在真空中干燥。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得5.0mg呈白色固体状的E-263。ESI-MS实验值1141.8,C

实例264：化合物266

流程201

如实例218中所述对树脂R-4(43mg，估计负载0.125mmol/g，5.4μmol)进行Fmoc分裂，且添加羧酸I-543(8.2mg，8.9当量)于20％三甲基吡啶/DMF(1.3mL)中的溶液，接着添加HATU(11.2mg，5.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌19小时，接着排出且将树脂用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤且在真空中干燥。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得4.3mg呈白色固体状的E-264。ESI-MS实验值1145.3,C

实例265：化合物267

流程202

如实例218中所述对树脂R-4(36.6mg，估计负载0.125mmol/g，4.6μmol)进行Fmoc分裂，且添加羧酸I-544(7.3mg，8.6当量)于20％三甲基吡啶/DMF(1.3mL)中的溶液，接着添加HATU(9.6mg，5.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌19小时，接着排出且将树脂用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤且在真空中干燥。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得4.4mg呈白色固体状的E-265。ESI-MS实验值1148.9,C

实例268：化合物270

如实例252中所述使用I-518，由55.1mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-268，获得5.7mg呈白色固体状的E-268。ESI-MS实验值1165.4,C

实例283：化合物225

使用I-248和GP4，由102mg固定于Rink酰胺树脂(估计负载0.19mmol/g)上的对应序列制备肽E-283，获得6.6mg呈白色固体状的E-283。ESI-MS实验值1156.8,C

实例284：化合物285

使用I-494和GP4，由50.2mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-284，获得5.1mg呈白色固体状的E-284。ESI-MS实验值1155.8,C

实例288：化合物289

如实例254中所述使用I-552，由72.4mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-288，获得7.5mg呈白色固体状的E-288。ESI-MS实验值1156.4,C

实例289：化合物290

如实例254中所述使用I-557，由65.4mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-289，获得9.3mg呈白色固体状的E-289。ESI-MS实验值1155.8,C

实例290：化合物291

如实例254中所述使用I-559，由70.7mg树脂R-1(估计负载0.125mmol/g)制备肽E-290，获得4.8mg呈白色固体状的E-290。ESI-MS实验值1156.4,C

实例291：化合物292

实例E-291的合成描绘于流程208中：

流程208

如实例218中所述进行从Rink酰胺树脂R-3(0.19mmol/g，79.1mg，0.015mmol)的Fmoc分裂。添加羧酸I-571(49mg，6.0当量)于20％三甲基吡啶/DMF(1.5mL)中的溶液，接着添加HATU(31.4mg，5.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌14.5小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。在进一步Fmoc分裂之后，添加羧酸I-248(24.7mg，6.0当量)于20％三甲基吡啶/DMF(1.5mL)中的溶液，接着添加HATU(31.4mg，5.5当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌6.5小时，接着排出且用DMF(5×3mL)和DCM(5×3mL)洗涤树脂。将肽如实例218中所述从树脂分裂和纯化，获得5.3mg呈白色固体状的E-291。ESI-MS实验值1159.4,C

a)HitHunter cAMP分析

收获悬浮液细胞且根据以下程序再悬浮于1×HBSS(+10mM HEPES，625μM IBMX，0.2％BSA)中：将5μL的2×细胞悬浮液+1×抗体添加到各孔，其中最优选细胞密度为低容量384孔板中的每个孔10,000个细胞。如下进行独立的384孔稀释板中，激动剂于DMSO中的22点系列2×稀释液中的激动剂连续稀释。将80μL最高浓度的激动剂/DMSO添加到1号孔。将40μL从1号孔移出且将其添加到2号孔，接着平缓混合。将40μL从2号孔移出且将其添加到3号孔，接着平缓混合。重复此过程直到第22号孔。以类似方式建立用于额外激动剂的额外连续稀释。使用Labcyte ECHO将50nL的各2×激动剂连续稀释液一式两份地添加到分析板的指定激动剂行。将分析板在室温下培育30分钟。在激动剂培育之后，将5μL cAMP抗体试剂添加到所有孔。通过混合19份cAMP溶解缓冲液、5份底物试剂1、1份底物试剂2以及25份cAMP溶液D来制备cAMP工作检测溶液(Working Detection Solution)于独立的15ml聚丙烯管中的储备液。将5μL cAMP工作检测溶液添加到分析板的所有孔[注意：不要在小瓶中上下移液以使板混合或涡旋]。将板短暂地离心。将分析板在室温下在黑暗中培育1小时以发生免疫竞争反应。将5μL cAMP溶液A添加到分析板的所有孔[注意：不要在小瓶中上下移液以使板混合或涡旋]。将板短暂地离心。将分析板在室温下在黑暗中培育过夜。在Tecan i-control板读取器上使用发光模式以300ms积分时间读采样品。使用GraphPad Prism进行数据分析。HitHunter cAMP分析的结果呈现于表3和表3A中。

·在表3中，“+++++”表示EC

·在表3A中，对于GLP-1R数据：“+++++”表示EC

·在表3A中，对于GIP-R数据：“+++++”表示EC

表3

表3A

b)葡萄糖耐量测试(GTT)

材料：

Freestyle Lite血糖仪和条带；待测试的化合物；灭菌葡萄糖溶液200mg/ml。

程序：

在即将注射之前将化合物从1mM DMSO储备液稀释于PBS中。测量各小鼠的体重和基线血糖水平。使用无菌剪刀剪断尾巴；来自尾巴的血液用于测量葡萄糖。对于

表4：24小时葡萄糖耐测量试(GTT)

附注：AUC评分是基于相比于设定为100％的媒剂的％；AUC评分1＝0％-25％，AUC评分2＝26％-50％，AUC评分3＝51％-75％，AUC评分4＝76％-100％。

c)PathHunterβ-抑制蛋白分析

在低容量384孔组织培养板的每个孔中将5,000个细胞接种于适当细胞培养基中。将分析板与细胞一起在37℃和5％CO2下培育过夜。去除培养基，且添加5μL含有0.2％BSA的适当细胞培养基。如下进行独立的384孔稀释板中，激动剂于DMSO中的22点系列2×稀释液中的激动剂连续稀释。将80μL最高浓度的激动剂/DMSO添加到1号孔。将40μL从1号孔移出，且添加到2号孔，接着平缓混合。将40μL从2号孔移出且添加到3号孔，接着平缓混合。重复此过程直到第22号孔。以类似方式建立用于额外激动剂的额外连续稀释。使用Labcyte ECHO将100nL的各2×激动剂连续稀释液一式两份地添加到分析板的指定激动剂行。将分析板在37℃和5％CO

表5：β-抑制蛋白活性

d)小鼠中的条件性味觉厌恶(CTA)

在实验开始之前一周(第-7天)，将动物转移到单室双索环笼子中。放置50ml水瓶，且在再填充于相同索环中时不断替换以使动物适应于“水”侧。在7天基线用水量之后，动物开始味觉偏好程序。在第1天，动物经称重且在6pm断水。在采集日(第2天)，小鼠在“水”适应侧的相对侧上接近含有0.15％糖精溶液的单一瓶且使其食用3小时，从6pm到9pm。接着去除糖精瓶且称重以记录3小时食用量。基于糖精食用量分配小鼠以形成平衡组且将不食用糖精的动物从研究去除。在组形成之后，基于第1天的体重向动物皮下注射测试药物、媒剂(溶剂)或阳性厌恶药物(200nmol/kg利拉鲁肽)且返回到具有称重的水瓶的笼子中。在第3天，去除水且在6pm处称重。在第4天，对糖精瓶和水瓶两者称重且在6pm处同时返回到对应索环。在第5天，在6pm处去除瓶且称重。糖精食用量测量为食用的流体总量的百分比。将糖精食用量在取回期间的减少用作CTA强度的量度。利拉鲁肽和司美鲁肽用作阳性对照。结果概述于表6中。

表6：条件性味觉厌恶(CTA)

附注：糖精偏好评分是相比于设定为100％的媒剂(优选糖精溶液)；评分1＝0％-25％，评分2＝26％-50％，评分3＝51％-75％，评分4＝76％-100％。

已描述多个本发明的实施例。尽管如此，应理解可在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，其它实施例在以下权利要求书的范围内。

序列表

<110> 卡莫特治疗剂公司（CARMOT THERAPEUTICS, INC.）

<120> G蛋白偶联受体的调节剂

<130> 41517-0002WO1

<140>

<141>

<150> 62/647,604

<151> 2018-03-23

<160> 58

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 43

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(33)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(33)

<223> 此区域可包含20-30残基

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 1

Gly Thr Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

20 25 30

Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35 40

<210> 2

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Thr或Ile

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Tyr、Val或Leu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Ile或Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Tyr、Gln或Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Leu、Met或2-氨基-2-甲基戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Asp或Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> Lys、Gly或Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Ala或Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸或Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Glu或Leu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Val或Ile

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Asn、Ala或Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Leu或Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (25)..(25)

<223> Ala或Lys

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 2

Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Ala Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 3

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Thr或Ile

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Tyr、Val或Leu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Ile或Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Tyr、Gln或Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Leu、Met或2-氨基-2-甲基戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Asp或Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> Lys、Gly或Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Ala或Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Glu或Leu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Val或Ile

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Asn、Ala或Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Leu或Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (25)..(25)

<223> Ala或Lys

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 3

Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Ala Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 4

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 4

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 5

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 5

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 6

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 6

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 7

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 7

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 8

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 8

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 9

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 9

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 10

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 10

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala

1 5 10 15

Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 11

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 11

Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Arg Gln

1 5 10 15

Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 12

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列的叙述

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 12

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 13

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 13

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 14

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 14

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Val

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 15

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 15

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 16

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 16

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 17

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 17

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 18

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 18

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Val

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 19

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 19

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Gln Met Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 20

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 20

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 21

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> 2-氨基-2-甲基戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 21

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Xaa Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 22

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 22

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Arg Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser

35

<210> 23

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 23

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Val Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 24

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 24

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 25

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 25

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Arg Gly Lys Gly Pro

20 25 30

Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35 40

<210> 26

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 26

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 27

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 27

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 28

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 28

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 29

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> 2-氨基-3-(4-羟苯基)-2-甲基戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 29

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 30

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 30

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Val

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 31

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 31

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 32

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 32

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Arg Gly Lys Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 33

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 33

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 34

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 34

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 35

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Thr或Ile

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Tyr、Val、Leu或Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Ile或Ser

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Tyr、2-氨基-3-(4-羟苯基)-2-甲基戊酸、Gln、

Ala或2-氨基异丁酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Leu、Met或2-氨基-2-甲基戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Asp或Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> Lys、Gly、Arg或Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Gln或Ile

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Ala、His或Arg

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Ala、Gln或Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Ala、2-氨基异丁酸、Lys或Gln

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> Ala、Asp、Glu、2-氨基异丁酸或Leu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(19)

<223> Phe或Ala

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Val或Ile

<220>

<221> MOD_RES

<222> (21)..(21)

<223> Asn、Ala、Gln、Lys或Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Ile、Leu或Val

<220>

<221> MOD_RES

<222> (25)..(25)

<223> Ala、Lys或Ile

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26)..(29)

<223> 此区域可包含'Gly-Arg-Gly-Lys'或

'Gln-Arg'或'Gln'或'Gly'

<220>

<221> MOD_RES

<222> (39)..(39)

<223> Ser或不存在

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 35

Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Xaa

35

<210> 36

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 36

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 37

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 37

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 38

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> D-Glu

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 38

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 39

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 39

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala

1 5 10 15

Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 40

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 40

Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Ile Arg

1 5 10 15

Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Pro Ser Ser

20 25 30

Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 41

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 41

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 42

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 42

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 43

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 43

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Val Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 44

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 44

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 45

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 45

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 46

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 46

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 47

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 47

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Val Xaa Glu Phe Ile Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 48

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 48

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Gln Met Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 49

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 49

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 50

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> 2-氨基-2-甲基戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 50

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Xaa Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 51

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<400> 51

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Arg Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser

35

<210> 52

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 52

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Val Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 53

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 53

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 54

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 54

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Arg Gly Lys Gly Pro

20 25 30

Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

35 40

<210> 55

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 55

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 56

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 56

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 57

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 57

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys Gln Ala Ala

1 5 10 15

Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala

20 25 30

Pro Pro Pro Ser Lys

35

<210> 58

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的叙述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> 2-氨基-3-(4-羟苯基)-2-甲基戊酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (18)..(18)

<223> 2-氨基异丁酸

<220>

<223> 关于取代的详细说明与优选实施例参见提交申请的说明书

<400> 58

Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys Gln Ala

1 5 10 15

Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly

20 25 30

Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35