一种利用微通道反应装置合成含1,3-茚二酮螺环骨架的二氢呋喃的方法

摘要

本发明公开了一种利用微通道反应装置合成如III所示的含1,3‑茚二酮螺环骨架的二氢呋喃化合物的方法，以2‑亚苄基‑1,3‑茚二酮类化合物I和苯甲酰乙酸乙酯类化合物II为反应原料，利用微通道反应装置连续反应制备，所述微通道反应装置包括通过管道依次连接的进料泵、微混合器和微反应器。与现有技术相比，本发明首次以2‑亚苄基‑1,3‑茚二酮类化合物为底物制备新的含1，3‑茚二酮螺环骨架的二氢呋喃，该方法避免多组分反应，使用非金属催化剂和低毒溶剂，快速高效、绿色环保的合成产物。其中，R1选自卤代苯、C1‑C4烷基苯、C1‑C4烷氧基苯、硝基苯、呋喃或萘；R2选自卤代苯、C1‑C4烷基苯、C1‑C4烷氧基苯、硝基苯、呋喃、噻吩、吡啶基或萘。

说明书

技术领域

本发明属于二氢呋喃合成技术领域，具体涉及一种利用微通道反应装置合成含螺环 1,3-茚二酮结构的二氢呋喃的方法。

背景技术

2,3-二氢呋喃骨架是一类重要的杂环类化合物，普遍存在于多种具有生物活性的天然产物之中。另外，它也是一类重要的合成中间体，含此结构单元的很多化合物具有广泛的药物活性，包括抗菌、抗炎症、抗心脑血管疾病、抗癌、抗帕金森病等。因此研究人员对合成这类化合物的方法开展了长期的研究。

目前，二氢呋喃的制备方法主要有：(1)1,3-二羰基化合物与不饱和羰基化合物在碘的催化下两步反应合成一系列二氢呋喃衍生物，可参见文献(Tetrahedron Letters.,2017,58,541-545)；(2)硝基烯、醛和1,3-二羰基化合物在路易斯碱脯氨酸为催化剂作用下，通过多组分一锅法制取了一系列多官能团取代的2,3-二氢呋喃衍生物，可参考文献(Org Lett.2010,12,2064-2067)；(3)1,3-二羰基化合物与芳基烯烃在Cu(I)/Cu(II) 催化下发生分子间环化反应，得到一系列多取代二氢呋喃衍生物，可参考文献 (Chemistry-AEuropean Journal,2016,47,18925-18929)。尽管目前制备2,3-二氢呋喃的路线众多，然而这些方法依旧存在一些明显缺陷：使用过渡金属催化、多步反应、多组分反应、反应条件复杂、反应时间冗长、原子利用率低、环境不友好等等，大大限制了其工业化应用。

发明内容

发明目的：本发明针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置合成含1,3- 茚二酮螺环骨架的二氢呋喃的方法，以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、反应时间长、反应效率低等问题，在不使用金属催化剂的情况下，简单高效的实现含1,3-茚二酮螺环骨架的二氢呋喃的合成。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用微通道反应装置合成如 III所示的含1,3-茚二酮螺环骨架的二氢呋喃化合物的方法，以2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物I和苯甲酰乙酸乙酯类化合物II为反应原料，利用微通道反应装置连续反应制备，所述微通道反应装置包括通过管道依次连接的进料泵、微混合器和微反应器，所述方法包括如下步骤：

(1)将2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物Ⅰ、催化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液A；将苯甲酰乙酸乙酯类化合物II、氧化剂溶于有机溶剂中，制成均相溶液B；

(2)将上述步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B，通过进料泵分别同时泵入微混合器，混合后通入微反应器进行反应；

(3)收集微反应器的流出液(为有机相)，将有机相经真空浓缩得到粗产物，将粗产物分离纯化，即得含1,3-茚二酮螺环骨架的二氢呋喃化合物III；

其中，R

作为优选：

所述R

步骤(1)中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、水中的任意一种或几种，优选γ-戊内酯。

步骤(1)中，所述的催化剂为四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、碘化铵、N-溴代丁二酰亚胺中的任意一种或几种，优选四丁基碘化铵。

步骤(1)中，所述的氧化剂为过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、过硫酸钠、过硫酸铵、30wt％过氧化氢水溶液、二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酸叔丁酯中的任意一种或几种，优选二叔丁基过氧化物。

步骤(1)中，所述化合物I在均相溶液A中浓度为0.1mmol/mL；所述催化剂的浓度在均相溶液A中的浓度为0.01mmol/mL～0.04mmol/mL；所述化合物II在所述均相溶液B中的浓度为0.1mmol/mL～0.4mmol/mL；所述氧化剂在所述均相溶液B中的浓度为 0.1mmol/mL～0.6mmol/mL。

步骤(2)中，所述泵入微混合器中的均相溶液A和B中，化合物I、催化剂、化合物II、氧化剂的摩尔比为1：(0.1～0.4)：(1～4)：(1～6)，优选1：0.2：1.2：3。

步骤(2)中，控制均相溶液A和均相溶液B的泵入速度，使得均相溶液A与均相溶液B的体积比为1:(0.8～2)；优选地，均相溶液A与均相溶液B的体积比为1:1。

步骤(2)中，所述均相溶液A和B泵入微通道反应器的流速为 0.2mL/min～1.0mL/min，优选0.5mL/min；所述反应的温度为80℃-120℃，优选120℃；反应的停留时间为5～25min，优选反应的停留时间为10min。

所述微通道反应装置还包括连接在微反应器之后的接收器，所述进料泵包括第一进料泵和第二进料泵，两者通过管道以并联的方式与微混合器连接。

步骤(2)中，所述的微通道反应装置包括第一进料泵A、第二进料泵B、微混合器、微反应器和接收器；其中，第一进料泵A和第二进料泵B通过管道以并联的方式连接到微混合器上，微混合器、微反应器、接收器依次串联，所述的连接为通过管道连接。所述的微反应器中的管道为毛细管或聚四氟乙烯管，优选聚四氟乙烯管；所述的微通道反应器的反应体积为5ml～10ml，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm；最优选的，所述的微通道反应器的反应体积为10ml，反应器的盘管内径为0.5mm。

步骤(3)中，所述真空浓缩为旋蒸除去有机溶剂，且旋蒸的温度为45℃；所述的分离纯化包括使用石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂进行柱层析。

微通道反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微通道反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积 /体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性，以及产品质量的关键。除此之外，微流场反应系统中的工艺更加安全，节能，环保。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：

(1)本发明首次以2-亚苄基-1,3-茚二酮类化合物为底物制备新的含螺环1,3-茚二酮结构的二氢呋喃，该方法避免多步反应或者多组分反应提高原子利用率，使用非金属催化剂以及低毒溶剂，反应条件更加绿色，对环境友好。

(2)本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成，产品质量稳定，反应过程易控制，且能有效地提高反应的传质传热效果，提高反应过程的安全性，降低废水排放量，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1是本发明微通道反应装置流程示意图(以化合物1的制备为例)；

图2是本发明化合物实施例1的核磁图；

图3是本发明化合物实施例2的核磁图；

图4是本发明化合物实施例3的核磁图；

图5是本发明化合物实施例4的核磁图；

图6是本发明化合物实施例5的核磁图；

图7是本发明化合物实施例6的核磁图；

图8是本发明化合物实施例7的核磁图；

图9是本发明化合物实施例8的核磁图；

图10是本发明化合物实施例9的核磁图；

图11是本发明化合物实施例10的核磁图；

图12是本发明化合物实施例11的核磁图；

图13是本发明化合物实施例12的核磁图；

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

利用图1的装置图，按照下述步骤：(1)分别将按比例配置好的溶液A、溶液B、添加到注射泵a、b(第一进料泵和第二进料泵)中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合(微混合器)和反应(微反应器)；(3)微通道反应器的反应温度通过油浴锅控制；(4)收集流出反应液(接收器)，加入饱和的硫代硫酸钠淬灭，以HPLC方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物(除有特别说明之外，柱层析采用山东青岛康业鑫药用硅胶干燥剂有限公司生产的200-300目的硅胶)。

实施例1

将1mmol(0.234g)的2-亚苄基茚-1,3-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.23g)的苯甲酰乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为97％。

实施例2

将1mmol(0.264g)2-(4-甲氧基亚苄基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.23g) 的苯甲酰乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为84％。

实施例3

将1mmol(0.268g)的2-(3-氯亚苄基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.23g) 的苯甲酰乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为95％。

实施例4

将1mmol(0.279g)的2-(3-硝基亚苄基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.23g) 的苯甲酰乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为96％。

实施例5

将1mmol(0.224g)的2-(呋喃-2-基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、0.2mmol(0.074g) 的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.23g) 的苯甲酰乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为82％。

实施例6

将1mmol(0.284g)的2-(萘-2-基亚甲基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.23g) 的苯甲酰乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为92％。

实施例7

将1mmol(0.234g)的2-亚苄基茚-1,3-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.247g)的3-对甲苯基 -3-氧代丙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为91％。

实施例8

将1mmol(0.234g)的2-亚苄基茚-1,3-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.284g)的对硝基苯甲酰乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为98％。

实施例9

将1mmol(0.234g)的2-亚苄基茚-1,3-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.324g)的4-溴苯甲酰乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为85％。

实施例10

将1mmol(0.234g)的2-亚苄基茚-1,3-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.218g)的2-呋喃甲酰基乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为89％。

实施例11

将1mmol(0.234g)的2-亚苄基茚-1,3-二酮、0.2mmol(0.074g)的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.291g)的3-(萘-2-基)-3-氧代丙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为89％。

实施例12

将1mmol(0.264g)的2-(4-甲氧基亚苄基)-1H-茚-1,3(2H)-二酮、0.2mmol(0.074g) 的四丁基碘化铵溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液A；将1.2mmol(0.284g) 的对硝基苯甲酰乙酸乙酯、3mmol(0.44g)的叔丁基过氧化物溶于10ml的γ-戊内酯中，所得混合溶液记为溶液B，然后溶液A和溶液B按照流量体积比为1∶1泵入微通道反应装置中，流速为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微通道反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为10mL)于120℃下反应10min。微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为5:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物见表1，产率为96％。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

表1本发明的含1，3-茚二酮螺环骨架的二氢呋喃化合物