一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法

摘要

本发明属于涉及一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法，包括如下组分，托拉塞米、聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠和注射用水，上述组分的重量比为(20‑80):(100‑2000):(0.5‑10):(1‑10):(5000‑15000)，包括如下步骤：1)量取注射用水，水温控制在30‑65℃；2)依次加入聚乙二醇400、氨丁三醇和氢氧化钠，搅拌均匀；3)加入托拉塞米，搅拌；4)用氢氧化钠溶液调节pH值至8.5‑9.5，加水定容；5)过滤，得到托拉塞米注射液；本发明旨在通过优化投料顺序，缩短配料时间；不采用活性炭吸附工序，以减少药物安全性风险；全部工序采用中低温，控制降解杂质的产生。

说明书

技术领域

本发明属于一种药物制剂技术领域，具体是涉及到一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法。

背景技术

托拉塞米是一种吡啶-磺酰脲类袢利尿剂，其化学名称为1－异丙基－3－[(4–间甲苯氨基－3－吡啶基)磺酰基]脲，分子式：C

结构式为：

高血压是临床多发病之一，多伴有多种心血管危险因素。利尿药通过排尿利尿，减少体内循环中钠和水的含量，使血容量下降而降低血压。托拉塞米作为新一代高效髓袢利尿剂，与其他利尿剂相比，有起效迅速，作用持久，量效关系稳定，适应症广泛，耐受性好等特点。适用于治疗发生于多种组织多种原因所致的中重度水肿、急慢性心力衰竭，防治急慢性肾衰，治疗肝硬化腹水、脑水肿以及急性毒物和(或)药物中毒，以及抢救原发性高血压危象和多器官功能衰竭等急重症。托拉塞米注射液由于其使用方便快捷，在抢救急重症方面有其自然的优势。

托拉塞米目前已在世界40多个国家上市销售。托拉塞米注射液最早于1991年在德国上市，商品名为“TOREM”，持证商为Berlin-Chemie AG公司(MENARINI在德国的子公司)，规格为2ml：10mg，4ml：20mg，目前仍然在售。注射液比较粉针，有使用方便快捷的优点，特别是在用于抢救急重症患者时，但目前原研托拉塞米注射液存在杂质高，稳定性较差，价格昂贵等缺点。

目前的托拉塞米注射液的制备方法通常为，量取一定量的注射用水，加入1％-50％的增溶剂(聚乙二醇400)后，按制剂常规用量加入托拉塞米，待溶解完全后，加入0.1-5％的稳定剂(氨丁三醇)，补水至全量，搅拌均匀，加入活性炭高温吸附30分钟，脱碳过滤，加入药用碱，调节pH值大于等于9.0，除菌过滤，经中间体检验合格后灌装，121℃15min灭菌、包装入库。如中国专利公开号为CN 101007003A的专利申请公开的制备方法所述。托拉塞米为在水中几乎不溶的结晶性粉末，在加入增溶剂后，直接加入托拉塞米，完全溶解时间较长。托拉塞米对热不稳定，经活性炭高温吸附30分钟，易产生降解杂质，导致杂质增高。另外活性炭吸附易导致托拉塞米原料损失，且吸附易产生元素杂质，具有安全性风险。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法，制备得到的托拉塞米注射液，杂质低，稳定性好。

本发明的内容包括一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液，包括如下组分，托拉塞米、聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠和注射用水，托拉塞米、聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠和注射用水的重量比为(20-80):(100-2000):(0.5-10):(1-10):(5000-15000)。

优选的，低杂质高稳定的托拉塞米注射液由如下组分组成，托拉塞米、聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠和注射用水，托拉塞米、聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠和注射用水的重量比为(20-80):(100-2000):(0.5-10):(1-10):(5000-15000)。

本发明提供一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液的制备方法，包括如下步骤：

1)量取一定量的注射用水，水温控制在30-65℃；

2)依次加入聚乙二醇400、氨丁三醇和氢氧化钠，搅拌均匀；

3)加入托拉塞米，搅拌至完全溶解；

4)用氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.5，加水定容至全量；

5)过滤，得到托拉塞米注射液。

优选的，过滤的方式为通过0.45um和0.22um的微孔滤膜。

优选的，所述步骤2)中加入的氢氧化钠的重量为氢氧化钠总量的95-100％。

本发明的有益效果是，本发明旨在通过优化投料顺序，缩短配料时间；不采用活性炭吸附工序，以减少药物安全性风险；全部工序采用中低温，控制降解杂质的产生。

托拉塞米在不同pH缓冲溶液中的溶解度，随着pH的升高，先降低然后再升高，为两性物质，既有酸性又有碱性。如表1所示。

表1不同pH时溶解度比较

在pH7.0中性条件下，托拉塞米溶解度仅为0.748g/L，而当pH上升2个单位时，溶解度增加了超7倍。由此可见，在碱性环境下，托拉塞米能更加快速的溶解。

本发明通过在投托拉塞米原料前，提前加入氨丁三醇和氢氧化钠，提供一个碱性的缓冲体系，有效提高托拉塞米的溶解速度，大大缩短了制备时间；采用过滤除菌，规避了高温灭菌操作过程中产生的杂质。本发明极大地降低托拉塞米注射液的杂质，提高其稳定性，操作极为简单。本申请的制备方法规避了杂质的产生，杂质低，稳定性好。

具体实施方式

实施例1托拉塞米注射液的制备方法

制备方法为：

(1)量取一定量的注射用水，水温控制在30℃；

(2)依次加入聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠(氢氧化钠量为总氢氧化钠量的95％)，搅拌均匀；

(3)加入托拉塞米，搅拌至完全溶解；

(4)用氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.5，加水定容至全量，取样检测中间产品。

(5)经过0.45um和0.22um的微孔滤膜滤过，进行充氮灌封，检漏、灯检。

实施例2托拉塞米注射液的制备方法

制备方法为：

(1)量取一定量的注射用水，水温控制在45℃；

(2)依次加入聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠(氢氧化钠量为总氢氧化钠量的95％)，搅拌均匀；

(3)加入托拉塞米，搅拌至完全溶解；

(4)用氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.5，加水定容至全量，取样检测中间产品。

(5)经过0.45um和0.22um的微孔滤膜滤过，进行充氮灌封，检漏、灯检。

实施例3托拉塞米注射液的制备方法

制备方法为：

(1)量取一定量的注射用水，水温控制在65℃；

(2)依次加入聚乙二醇400、氨丁三醇、氢氧化钠(氢氧化钠量为总氢氧化钠量的95％)，搅拌均匀；

(3)加入托拉塞米，搅拌至完全溶解；

(4)用氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.5，加水定容至全量，取样检测中间产品。

(5)经过0.45um和0.22um的微孔滤膜滤过，进行充氮灌封，检漏、灯检。

对比例1

各组分含量同实施例1。

量取一定量的注射用水，水温控制在30℃，加入聚乙二醇400后，加入托拉塞米，待溶解完全后，加入氨丁三醇，补水至全量，搅拌均匀，加入活性炭高温吸附30分钟，脱碳过滤，加入氢氧化钠，调节pH值为8.5-9.5，除菌过滤，经中间体检验合格后灌装，121℃15min灭菌、包装入库。

对对比例1进行了修改，使其符合单因素对比的原则，

稳定性试验：将实施例1、实施例2、实施例3、对比例1，在影响因素高温(温度60℃±2℃)、光照4500Lx±500Lx条件下放置10天，于第10天取样，检测性状、pH值、含量、有关物质(杂质总量)、可见异物，并与0天数据比较。结果表明本发明的有关物质明显低于对比例1，且pH、含量均稳定。

结果如表2所示：

从表2的数据，我们可以看出，通过改变原辅料加入顺序，调节了氢氧化钠的加入时间，采取过滤除菌工艺，不仅仅降低了杂质含量，而且明显提高了注射液在光照和高温时的稳定性。