一种比卡鲁胺的制备方法

摘要

本发明提供一种比卡鲁胺的制备方法，包括如下步骤：将N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑甲基丙烯酰胺溶解于低级脂肪酸酯溶剂中，先后加入过碳酸钠及乙酸酐，搅拌加热，进行环氧化反应得到反应液；将所述反应液过滤，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，减压回收溶剂；加入石油醚冷却析晶，过滤后干燥得到比卡鲁胺。本发明提供的比卡鲁胺的制备方法，反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用。

说明书

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种比卡鲁胺的制备方法。

背景技术

比卡鲁胺(Bicalutamide)，化学名称为：N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-2-羟基丙酰胺。比卡鲁胺是由英国AstraZeneca公司研发成功，作为非甾体抗雄性激素化合物，能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺，可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性，在临床上用于治疗前列腺癌。比卡鲁胺由于其药效强，给药方便，副作用少，是现在临床上应用最多的抗雄激素类恶性前列腺癌治疗药物。

相关技术中，文献(Howard Tucker J.Med.Chem.1988,31,954-959,USP463605)公开了一种比卡鲁胺合成的方法，由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯酰化得酰胺1，间氯过氧苯甲酸氧化1得环氧化合物2，开环接对氟苯硫酚得3,3再经间氯过氧苯甲酸氧化得比卡鲁胺4，反应式如下所示：

该合成方法中釆用了间氯过氧苯甲酸为环氧化剂，氧化剂易产生大量的固体废弃物，造成极大的环境污染，并且过氧酸具有爆炸性，使用不安全，对安全生产操作要求很高；使用二氯乙烷为溶剂，因其毒性大，残留产品中难以去除，影响产品质量。

因此，实有必要提供一种新的比卡鲁胺的制备方法以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的是克服上述技术问题，提供一种反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用的比卡鲁胺的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种比卡鲁胺的制备方法，包括如下步骤：

将N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶解于低级脂肪酸酯溶剂中，先后加入过碳酸钠及乙酸酐，搅拌加热，进行环氧化反应得到反应液；

将所述反应液过滤，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，减压回收溶剂；

加入石油醚冷却析晶，过滤后干燥得到比卡鲁胺。

优选的，所述低级脂肪酸酯为常温下呈液体并具有2～6个碳原子的脂肪族的酯。

优选的，所述低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸乙酯中的一种。

优选的，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯或甲酸乙酯。

优选的，所述环氧化反应的反应温度为10～50℃。

优选的，所述环氧化反应的反应温度为35～45℃。

优选的，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺和过碳酸钠的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

优选的，所述过碳酸钠和乙酸酐的摩尔比为1:(0.3～0.8)。

优选的，所述环氧化反应的反应时间为1～12h。

与相关技术相比，本发明提供的一种比卡鲁胺的制备方法具有反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用的优点。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供一种比卡鲁胺的制备方法，包括如下步骤：

将N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶解于低级脂肪酸酯溶剂中，先后加入过碳酸钠及乙酸酐，搅拌加热，进行环氧化反应得到反应液；

将所述反应液过滤，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，减压回收溶剂；

加入石油醚冷却析晶，过滤后干燥得到比卡鲁胺。

本发明提供的制备方法以N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(中间体1)为原料，以过碳酸钠为氧源，以低级脂肪酸酯为溶剂，在10～50℃的反应温度下，使中间体1环氧化生成中间体2，反应式如下：

所述低级脂肪酸酯为常温下呈液体并具有2～6个碳原子的脂肪族的酯。优选的，所述低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸乙酯中的一种。进一步的，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯或甲酸乙酯。

所述环氧化反应为吸热反应，反应温度为反应温度为10～50℃。优选的，所述环氧化反应的反应温度为35～45℃，反应时间为1～12h。

过碳酸钠是一种无机化合物，白色粉末，其有效氧的含量为12～13％，它在有机溶剂中不溶解。环氧化反应的机理为：首先过碳酸钠与乙酸酐生成有机过氧化合物中间体，随后与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺反应生成环氧化合物。本方法的实质是通过过碳酸钠与乙酸酐作用制备过氧乙酸酐等环氧化试剂，它们在反应过程中边作用边与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺反应，避免了有机过氧化合物不稳定，容易分解的弱点，反应平稳，操作安全。

过碳酸钠与乙酸酐环氧化反应是固液两相反应，为了确保反应完全，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺和过碳酸钠的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

乙酸酐的作用是与过碳酸钠反应形成过氧乙酸酐，而过氧乙酸酐本身在向N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺转移了氧原子后又还原为乙酸酐。因此，乙酸酐可以循环使用。为了加快反应速度，实际操作时，所述过碳酸钠和乙酸酐的摩尔比为1:(0.3～0.8)。

实施例一

于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯150ml、过碳酸钠(18.84g，0.12mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在35～40℃温度下，滴加乙酸酐(7.14g，0.07mol)，滴加完毕后，缓慢升温到45℃，搅拌5h，TLC(薄层色谱)跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后加入石油醚80ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体24.6g，收率91.1％。

实施例二

于500ml三颈瓶中加入甲酸甲酯180ml、过碳酸钠(23.55g，0.15mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在35～40℃温度下，滴加乙酸酐(7.65g，0.075mol)，滴加完毕后，缓慢升温到50℃，搅拌6h，TLC跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收甲酸甲酯，回收甲酸甲酯后加入石油醚100ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体24.92g，收率92.3％。

实施例三

于500ml三颈瓶中加入乙酸甲酯200ml、过碳酸钠(21.98g，0.14mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在30～35℃温度下，滴加乙酸酐(8.16g，0.08mol)，滴加完毕后，缓慢升温到45℃，搅拌8h，TLC跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收乙酸甲酯，回收乙酸甲酯后加入石油醚85ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体25.2g，收率93.3％。

实施例四

于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯180ml、过碳酸钠(20.4g，0.13mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在35～40℃温度下，滴加乙酸酐(6.12g，0.06mol)，滴加完毕后，在40～45℃下搅拌8h，TLC跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后加入石油醚100ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体24.78g，收率91.8％。

实施例五

于500ml三颈瓶中加入甲酸乙酯200ml、过碳酸钠(21.98g，0.14mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在30～35℃温度下，滴加乙酸酐(10.2g，0.10mol)，滴加完毕后，升温到40～45℃搅拌10h，TLC跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收甲酸乙酯，回收甲酸乙酯后加入石油醚100ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体25.36g，收率93.9％。

结合实施例一实施例五可以看出本发明提供的一种比卡鲁胺的制备方法中收率可以达到91％以上。

与相关技术相比，本发明提供的一种比卡鲁胺的制备方法具有反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用的优点。

以上所述的仅是本发明的实施方式，在此应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出改进，但这些均属于本发明的保护范围。