5′-硫代磷酸酯mRNA 5′-端(帽)类似物、包含所述类似物的mRNA、其获得方法和用途

摘要

本发明涉及在7‑甲基鸟苷核苷的5′位含有硫原子的mRNA 5′‑端(帽)的核苷酸类似物。所公开的化合物被DcpS酶(脱帽化清除剂)识别(结合和不水解)，因此可作为其抑制剂而具有治疗用途。DcpS是具有焦磷酸酶活性的帽特异性酶，其被鉴定为治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗靶标。一些所公开的化合物在磷酸链中具有其它修饰，其调节它们对DcpS酶的亲和力。本发明还涉及在5′端被含有5′‑硫代磷酸酯部分的mRNA 5′‑端(帽)类似物修饰的mRNA，所述mRNA在细胞条件中具有增加的稳定性和翻译活性，涉及它们的制备方法、它们的用途和含有它们的药物制剂，其中L1和L2独立地选自O和S，其中L1和L2的至少一个不是O。