一种乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷的廉价合成方法

摘要

本发明公开了一种乙基香兰素‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷的廉价合成方法，α‑溴代四乙酰基葡萄糖与乙基香兰素在20～80℃、无水、碱性条件下，反应生成乙基香兰素四‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷；乙基香兰素四‑O‑乙酰基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷再脱乙酰基得到乙基香兰素‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷。本发明的合成方法不仅成本低廉，操作简单，而且避免了昂贵的碳酸银或剧毒的汞盐、以及具有难闻气味的吡啶的使用，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成技术领域，具体涉及一种乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷的廉价合成方法。

背景技术

糖苷是一类重要的潜香物质，其是单糖或低聚糖的半缩醛羟基和另一分子中的羟基、氨基等失水而产生的化合物。香味分子与葡萄糖等结合成糖苷后，不具挥发性或挥发性很低，因此稳定性大大提高。在烟草、水果、酒类和其他产品中发现许多糖苷形式的香气物质。例如，乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷已有FEMA、GRAS号，可安全使用。

酚苷是糖苷的一种，由于酚的亲核性较差，酚类糖苷化的发生比较困难。酚苷类化合物的合成，最经常采用的是Koenigs-Knorr法。Koenigs-Knorr法采用溴或氯苷作为糖基给体，在碳酸银或溴化汞等催化剂的促进下，与受体发生糖苷化反应。此方法的优点是给体制备方便，并且反应性良好，但是需要用昂贵的重金属银盐或剧毒的汞盐作催化剂，并且需要用毒性较大且具有难闻气味的吡啶作碱。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷的廉价合成方法，步骤短、操作简单、原料易得、反应条件温和，高收率得到目的化合物，避免了使用昂贵的碳酸银或剧毒的汞盐，同时也避免了具有难闻气味的吡啶。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，包括：

1)式Ⅱ所示的α-溴代四乙酰基葡萄糖与式Ⅲ所示的乙基香兰素在20～80℃、无水、碱性条件下，反应生成式Ⅳ所示的乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；该步骤1)可以用如下的反应式来表示：

2)式Ⅳ所示的乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷脱乙酰基得到式Ⅰ所示的乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷；该步骤2)可以用如下的反应式来表示：

所述步骤1)中，所述α-溴代四乙酰基葡萄糖与乙基香兰素的摩尔比为1:1～2。

所述步骤1)中，生成式Ⅳ化合物的反应是在碱性条件下进行的，碱性条件由适当的碱提供，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。

所述步骤1)中，生成式Ⅳ化合物的反应是在适当的第一溶剂中进行的，所述第一溶剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉中的至少一种。

所述步骤1)中，生成式Ⅳ化合物的反应的无水条件通过在反应体系中添加4A分子筛实现。

所述步骤1)中，生成式Ⅳ化合物的反应温度为25～75℃。

所述步骤1)中，生成式Ⅳ化合物的反应时间为1～48h。

所述步骤1)中，所述的碱的用量为α-溴代四乙酰基葡萄糖的1.0～10.0当量。

所述步骤2)中，生成式Ⅰ化合物的脱乙酰基反应是在碱性条件下进行的，碱性条件由适当的碱提供，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。

所述步骤2)中，生成式Ⅰ化合物的脱乙酰基反应是在适当的第二溶剂中进行的，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

具体地，反应操作过程如下：

1)在反应瓶中加入式Ⅱ所示的α-溴代四乙酰基葡萄糖、式Ⅲ所示的乙基香兰素、碱、第一溶剂及4A分子筛，在25～75℃下反应1～48h。反应完后，加入有机溶剂稀释体系，过滤除去不溶物，随后加入水萃取分层。有机相经碱液洗涤后，干燥并浓缩，将得到的残余物通过柱层析分离，即得式Ⅳ所示的乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；

2)在反应瓶中加入式Ⅳ所示的乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷、碱及第二溶剂，在20～60℃下反应1～24h。反应完后，中和体系至pH＝6.5，减压除去溶剂，将得到的残余物通过柱层析分离即得产品。

本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：

本发明的优点在于：在碱、碱性的溶剂构成的碱性条件下，通过简短的路线、简单的操作，高收率地制备了乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷。该路线不仅成本低廉，操作简单，避免了使用昂贵的碳酸银或剧毒的汞盐，同时也避免了具有难闻气味的吡啶，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容：

实施例1

1)乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

在反应瓶中加入α-溴代四乙酰基葡萄糖(8.22g，20.0mmol)、碳酸钾(4.14g，30.0mmol)、三乙胺(80mL)、乙基香兰素(4.98g，30.0mmol)。随后加入4A分子筛(2.0g)，加热至50℃搅拌反应20h。用TLC跟踪反应。反应完毕后，加入100mL乙酸乙酯，随后过滤除去不溶物。加入100mL水，充分振荡后分液得有机相。有机相再依次用饱和碳酸钾溶液和饱和食盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥后，浓缩得油状物。将油状物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到8.14g半固半液状物质，收率82％，为乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。

ESI-MS(m/z):497[M+H]⁺；¹H>3)δ:1.43-1.46(t,J＝6.8Hz,3H),2.02-2.09(m,12H),3.85-3.89(m,1H),4.08-4.13(q,J＝7.2Hz,2H),4.17-4.21(dd,J＝12,2Hz,1H),4.26-4.30(dd,J＝12,4.8Hz,1H),5.14-5.21(m,2H),5.29-5.37(m,2H),7.19-7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.42(m,2H),9.88(s,1H)。

2)乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

在反应瓶中，依次加入甲醇钠(0.54g，10.0mmol)和甲醇(10mL)，随后加入乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4.96g，10.0mmol)，30℃下反应1h。反应结束后，加入氯化氢甲醇溶液中和体系至pH＝6.5。减压除去溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到3.02g白色粉末，收率92％，mp 189～190℃，为乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷。

ESI-MS(m/z):329[M+H]⁺；¹H>3)δ:1.42-1.45(t,J＝7.0Hz,3H),3.40-3.54(m,4H),3.68-3.71(m,1H),3.87-3.89(m,1H),4.15-4.18(m,2H),4.89(s,4H),5.07-5.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.30-7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.49-7.52(d,J＝8.4Hz,1H),9.82(s,1H)。

实施例2

1)乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

在反应瓶中加入α-溴代四乙酰基葡萄糖(8.22g，20.0mmol)、碳酸钠(3.18g，30.0mmol)、二异丙基乙基胺(80mL)、乙基香兰素(4.98g，30.0mmol)。随后加入4A分子筛(2.0g)，加热至40℃搅拌反应30h。用TLC跟踪反应。反应完毕后，加入100mL乙酸乙酯，随后过滤除去不溶物。加入100mL水，充分振荡后分液得有机相。有机相再依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥后，浓缩得油状物。将油状物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到7.73g半固半液状物质，收率78％，为乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。

2)乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

在反应瓶中，依次加入叔丁醇钠(0.96g，10.0mmol)和叔丁醇(10mL)，随后加入乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4.96g，10.0mmol)，30℃下反应1h。反应结束后，加入氯化氢甲醇溶液中和体系至pH＝6.5。减压除去溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到2.89g白色粉末，收率88％，为乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷。

实施例3

1)乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

在反应瓶中加入α-溴代四乙酰基葡萄糖(8.22g，20.0mmol)、碳酸铯(9.77g，30.0mmol)、三乙胺(80mL)、乙基香兰素(4.98g，30.0mmol)。随后加入4A分子筛(2.0g)，加热至60℃搅拌反应10h。用TLC跟踪反应。反应完毕后，加入100mL乙酸乙酯，随后过滤除去不溶物。加入100mL水，充分振荡后分液得有机相。有机相再依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥后，浓缩得油状物。将油状物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到7.14g半固半液状物质，收率72％，为乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。

2)乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

在反应瓶中，依次加入乙醇钠(0.68g，10.0mmol)和乙醇(10mL)，随后加入乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4.96g，10.0mmol)，30℃下反应1h。反应结束后，加入氯化氢乙醇溶液中和体系至pH＝6.5。减压除去溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到2.95g白色粉末，收率90％，为乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷。

实施例4

1)乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

在反应瓶中加入α-溴代四乙酰基葡萄糖(8.22g，20.0mmol)、碳酸钾(4.14g，30.0mmol)、N-甲基吡咯烷(80mL)、乙基香兰素(4.98g，30.0mmol)。随后加入4A分子筛(2.0g)，加热至50℃搅拌反应20h。用TLC跟踪反应。反应完毕后，加入100mL乙酸乙酯，随后过滤除去不溶物。加入100mL水，充分振荡后分液得有机相。有机相再依次用饱和碳酸钾溶液和饱和食盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥后，浓缩得油状物。将油状物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到8.43g半固半液状物质，收率85％，为乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。

2)乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成：

在反应瓶中，依次加入甲醇钠(0.54g，10.0mmol)和甲醇(10mL)，随后加入乙基香兰素四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4.96g，10.0mmol)，30℃下反应1h。反应结束后，加入氯化氢甲醇溶液中和体系至pH＝6.5。减压除去溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到3.02g白色粉末，收率92％，mp 189～190℃，为乙基香兰素-β-D-吡喃葡萄糖苷。

以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。