一种降糖药达格列净的制备方法

摘要

本发明公开一种降糖药达格列净的制备方法，该方法以4‑羟基苯甲醛为起始原料，经烷基化、羰基还原、氯代与对溴乙酰苯胺发生烷基化反应、重氮化、氯代得到达格列净中间体5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷，然后将中间体与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基得到降糖药达格列净。本发明的工艺路线所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；而且，本发明的工艺路线新颖，合成路线短，且反应中无危险复杂工艺，设备简单，操作简便，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制备方法，特别涉及一种针对2型糖尿病的降糖药达格列净的制备方法。

背景技术

达格列净(dapagliflozin，1)，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发，是首个获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。商品名为Farxiga。

达格列净合成方法主要有两种，一种方案是以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，付克酰基化，还原，然后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净；该方案的具体工艺路线如下：

这种方案起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。如专利：PCT Int.Appl.,2010022313,PCT Int.Appl.,2009026537；文献Journal of Medicinal Chemistry,51(5),1145-1149；2008。

另一种合成方案是以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应，然后与2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净。其具体工艺路线如下：

该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重。如专利CN104478670。

发明内容

发明目的：本发明针对达格列净现有制备方法存在的起始原料合成难度大、成本高、价格昂贵、有毒污染等问题，提供一种新的降糖药达格列净的制备方法。

技术方案：本发明所述的一种降糖药达格列净的制备方法，包括如下步骤：

(1)以4-羟基苯甲醛与碳酸二乙酯为原料，无溶剂反应，在相转移催化剂及碱催化下制备4-乙氧基苯甲醛；

(2)4-乙氧基苯甲醛经Pd/C催化氢化制备4-乙氧基苄醇；

(3)以4-溴苯胺与乙酸酐为原料反应制备4-溴乙酰苯胺；

(4)将步骤(2)制得的4-乙氧基苄醇与步骤(3)制得的4-溴乙酰苯胺溶于乙酸乙酯中，通过HF催化，60～80℃反应合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺；

(5)2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺在稀酸中脱保护合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺；

(6)2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺溶于浓酸中，低温下与亚硝酸钠反应合成重氮化物，然后与氯化亚铜反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷；

(7)5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基反应，得到降糖药达格列净。

上述步骤(1)：4-乙氧基苯甲醛的制备(I)，采用无毒的碳酸二乙酯为原料，合成过程中采用无溶剂反应体系，反应绿色，原料易得，成本低廉；具体反应如下：

本步骤中，相转移催化剂可选择四丁基溴化铵、四甲基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸铵等，优选四丁基溴化铵。

碱可以选择氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等，优选碳酸钾。

步骤(2)：4-乙氧基苄醇的制备(II)，具体反应如下：

本步骤中的反应在醇溶剂中进行，醇溶剂可选择甲醇、乙醇等。本步骤还原采用催化氢化的方式，反应过程绿色，收率高，成本低。

步骤(3)：4-溴乙酰苯胺的制备(III)，具体反应如下：

本步骤反应是个放热反应，反应时需要在冰浴下进行，滴加酰化剂乙酸酐。

本步骤反应采用不加催化剂的方式进行制备。溶剂为水/甲醇混合溶剂。

步骤(4)：2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺的制备(IV)，具体反应如下：

本步骤烷基化反应采用氢氟酸催化，避免了使用路易斯酸带来的后处理麻烦，反应后处理方便。

步骤(5)：2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)，具体反应如下：

本步骤中，溶剂选择甲醇，乙醇，四氢呋喃等，优选甲醇；稀酸可以选择稀盐酸，稀硫酸等，优选采用稀盐酸。

步骤(6)：5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(VI)，具体反应如下：

本步骤中，浓酸可以选择浓盐酸，浓硫酸，浓盐酸/乙酸，浓硫酸/乙酸，优选浓盐酸。

步骤(7)可分为1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯(VII)的制备和达格列净(VIII)的制备两步：

A、5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯在丁甲锂的催化下缩合反应，然后在酸性条件下与甲醇醚化反应制备1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯；具体反应如下：

本步骤中采用的溶剂可为乙醚、四氢呋喃、甲苯等，优选四氢呋喃/甲苯；酸性条件由有机酸提供，有机酸可以选择甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等，优选甲磺酸；

B、1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯通过三乙基硅氢还原脱甲氧基，得到降糖药达格列净。具体反应如下：

本步骤选用路易斯酸催化还原，路易斯酸可以选择氯化锌、氯化铝、氯化锂、三氟化硼等，优选氯化锌。还原剂可以选择三甲基硅氢，三乙基硅氢等，优选三乙基硅氢。

有益效果：与现有技术相比，本发明的显著优点在于，(1)本发明的工艺路线所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；(2)本发明的工艺路线新颖，合成路线短，且反应中无危险复杂工艺，设备简单，操作简便，适合工业化生产。

具体实施方式

下面对本发明的技术方案作进一步说明。

本发明的一种降糖药达格列净的制备方法，该方法以4-羟基苯甲醛为起始原料，经烷基化，羰基还原，氯代与对溴乙酰苯胺发生烷基化反应，重氮化，氯代，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药达格列净。

其具体工艺路线如下：

实施例

第一步、4-乙氧基苯甲醛的制备(I)

取4-甲基苯酚122kg，碳酸二乙酯800kg，加入碳酸钾220kg，四丁基溴化铵170kg，体系升温至130度反应10h，反应结束后，过滤除去固体，减压回收未反应完的碳酸二乙酯，残留液加入400kg水，300kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残留物减压蒸馏得得浅黄色液体136.5kg，收率91％。

第二步、4-乙氧基苄醇的制备(II)

取4-乙氧基苯甲醛150kg，溶于400kg无水乙醇中，加入1.5KgPd/C，通入H₂，加热回流反应6h，反应结束后，过滤，滤液减压回收溶剂，残留液减压蒸馏得浅黄色液体150kg，收率99％。

第三步、4-溴乙酰苯胺的制备(III)

去4-溴苯胺170kg，溶于300kg去离子水中，冰浴下搅拌30min，滴加250kg乙酸酐的甲醇溶液(乙酸酐110kg+甲醇140kg)，30min滴完，滴加完毕后，冰浴下继续搅拌30min，然后升至室温继续反应4h，反应结束后，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得土黄色固体209kg，收率99％。

第四步、2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺的制备(IV)

取4-乙氧基苄醇152kg，溶于300kg乙酸乙酯中，加入4-溴乙酰苯胺212kg，冰浴下分批加入HF 40kg，60min加完，体系冰浴下继续反应30min，然后体系加热回流反应7h，反应结束后，冷却至室温，1mol/L氢氧化钠溶液调节体系pH至8-9，萃取，有机层饱和食盐水洗，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，70％乙醇结晶得黄色结晶315kg，收率91％。

第五步、2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)

2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺34.7kg，溶于60kg甲醇，加入60kg 3mol/L的稀盐酸，80度加热回流反应6h，反应结束后，减压回收大部分溶剂，体系冷却至室温，体系用碳酸氢钠调节至pH8～9，析出大量白色固体，过滤，饱和食盐水洗涤，水洗至中性，干燥得白色固体28kg，收率93％。

第六步、5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(IV)

取5-溴-2-氨基-4'-乙氧基二苯甲烷15.3kg，溶于40kg浓盐酸中，冷却至-5℃，滴加亚硝酸钠的水溶液(3.5kg亚硝酸钠，水5kg)，滴加过程中温度不超过0℃，滴加完毕后，-5℃继续反应3h，然后加入到氯化亚铜的盐酸溶液(氯化亚铜5kg，10kg 3mol/L的盐酸)，加入完毕后，室温反应2h，升温至80℃反应2h，反应结束后，加入30kg乙酸乙酯萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，然后70％乙醇重结晶得淡黄色固体26.8kg，收率83％。

第七步、1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯的制备(VII)

取5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷32kg，无水THF/甲苯100kg(1：4)混合溶剂加至经氮气干燥的500升反应釜中，液氮冷至-78℃，缓慢滴加1.6mol·L^-1正己基锂的己烷溶液34L，维持此温度下搅拌1h。将冷至-78℃的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(26kg)的甲苯溶液100kg缓慢滴加至上述反应液中，-78℃反应3h，反应完毕后，在该温度下加入50kg甲烷磺酸的甲醇溶液(甲磺酸23kg+甲醇27kg)。于0℃搅拌反应4h，然后升温至40℃搅拌反应7h。5mol·L^-1的氢氧化钠水溶液加入反应液中，调至pH至7～8。搅拌30min，用乙酸乙酯(50kg×2)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色粘稠油状物34.6kg，收率78％。

第八步、达格列净的制备(VIII)

取1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯44kg，二氯甲烷50kg和乙腈150kg加入500L反应釜中，搅拌均匀。反应液冷却至-5℃，加入2kg氯化锌，搅拌30min，保持该温度滴加13kg Et₃SiH，滴毕，缓慢升温至10℃，反应3h。反应完毕，降温至-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至6～7。用乙酸乙酯(50kg×2)萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液，水洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯，加入40kg甲醇和二氯甲烷(1:1)的混合溶液，搅拌，大量固体析出，冷却搅拌1h。过滤，冷乙醇洗涤固体，50℃真空干燥过夜，得白色固体31kg，收率76％。纯度99.37％。