用作犬尿氨酸单加氧酶抑制剂的3‑(6‑烷氧基‑5‑氯苯并d异噁唑‑3‑基)丙酸

摘要

式(I)化合物及其盐(其中：R1为杂芳基，其为未取代的或被甲基、乙基、卤素或＝O取代；和R2为H、甲基或乙基)是KMO抑制剂且可用于治疗多种障碍，例如急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、急性肾病、急性肾损伤、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、HIV感染、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭。

说明书

技术领域

本发明涉及5-氯苯并[d]异噁唑化合物、它们的制备方法、包含5-氯苯并[d]异噁唑化合物的药物组合物和它们在治疗多种病症或障碍例如急性胰腺炎和由KMO介导的其他病症或障碍中的用途。

背景技术

犬尿氨酸单加氧酶(KMO)是位于线粒体外膜上的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性单加氧酶。已知KMO将L-犬尿氨酸(KYN)氧化成3-羟基犬尿氨酸(3HK)，其为色氨酸分解代谢的主要途径的一部分。然后3HK通过犬尿氨酸酶(KYNU)和3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶(3-HAAO)转化成3-羟基邻氨基苯甲酸和喹啉酸。

KMO在包括肝、胎盘、肾[Alberati-Giani，FEBS Lett.410：407-412(1997)]、内皮细胞和单核细胞的组织中高度表达，以及在脑的小神经胶质细胞和巨噬细胞中处于较低水平。

升高水平的3HK和喹啉酸以及降低水平的犬尿烯酸(KYNA)(通过替代途径由犬尿氨酸形成)已涉及许多疾病，包括亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)[Amaral，Outeiro等人Journal of Molecular Medicine 2013：91(6)：705-713]和急性胰腺炎[Mole，McFerran等人.British Journal of Surgery 2008：95：855-867]。在CNS中，3-HK和喹啉酸已被证明是神经毒性的且KYNA具有神经保护作用。因此，预期KMO氧化活性的抑制将导致降低水平的3-HK和喹啉酸和升高水平的KYNA并可能在这些疾病中表现出益处。

有大量的证据表明，色氨酸代谢在一系列急性损伤环境中也发生变化。例如，增加的犬尿氨酸水平与创伤后败血症的发展有关[Pellegrin，2005，Logters，2009]，而升高水平的犬尿氨酸和3-HK与急性胰腺炎中器官衰竭的发展有关[Mole，McFerran等人，BritishJournal of Surgery 2008：95：855-867]。色氨酸代谢的这种失调部分由于作为炎症级联一部分的吲哚胺2,3双加氧酶(IDO，该酶将色氨酸转化成N-甲酰基犬尿氨酸)的诱导，但器官功能障碍的发展表现为依赖于下游代谢产物[Mole，McFerran等人，British Journal ofSurgery 2008：95：855-867]。

急性胰腺炎(AP)是由例如酒精消耗过度或胆结石等因素导致的器官的局部损伤所引起的。出现的腹痛非常严重，且患者在发作后将常常被迅速送往急诊部门，而升高的血清淀粉酶作为诊断指标。在大多数情况下，该疾病是自限性的，且该疼痛在24-36小时内缓解。但是，对于剩余的20-30％的患者，出现全身炎症反应，导致迅速发展成多器官功能障碍(MOD)。这导致长期滞留于重症监护病房(ICU)，平均17天，死亡率超过30％。尽管需求的高度未满足以及疾病的严重性，仍没有有效的治疗，目前的护理标准纯粹是支持性的。

WO2013016488、WO2011091153、WO2010017132、WO2010017179、WO2010011302、WO2008022286和WO2008022281描述了靶向神经变性障碍或疾病的KMO抑制剂。EP1475385、EP1424333描述了靶向退行性和炎性病症的KMO抑制剂。仍然需要用于治疗由KMO介导的各种病症或障碍(例如急性胰腺炎和与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症)的KMO抑制剂。WO2015091647公开了作为KMO抑制剂的5-氯苯并[d]噁唑-2(3H)-酮衍生物。

现已发现一类化合物，其为KMO抑制剂。KMO抑制剂可用于治疗各种病症或障碍，例如，急性胰腺炎和与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的急性病症。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物或其盐：

其中R¹和R²如下定义。

具体化合物已被证明是KMO抑制剂。抑制KMO的化合物可用于治疗多种障碍，例如急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、急性肾病、急性肾损伤、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、HIV感染、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭。

因此，本发明还涉及治疗由KMO介导的病症或障碍的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由KMO介导的障碍或病症的药物中的用途。

发明详述

在第一方面，提供了式(I)化合物或其盐：

其中：

R¹为未取代的杂芳基或被甲基、乙基、卤素或＝O取代的杂芳基；和

R²为H、甲基或乙基。

在一个实施方案中，R¹为5-元杂芳基，其包含一个氮原子或一个氧原子且还包含氮原子，或为6-元杂芳基，其包含一个、两个或三个氮原子，其中所述杂芳基为未取代的或被甲基、乙基、卤素或＝O取代。

在一个实施方案中，R¹选自噁唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基；其中所述噁唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基可为未取代的或被甲基、乙基、卤素或＝O取代。

在一个实施方案中，R¹选自未取代的噁唑基以及吡啶基、哒嗪基和嘧啶基；其中所述吡啶基、哒嗪基和嘧啶基可为未取代的或被甲基、卤素或＝O取代。

在一个实施方案中，R¹选自未取代的噁唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基；其中所述吡啶基和嘧啶基可为未取代的或被甲基、卤素或＝O取代且所述哒嗪基可为未取代的或被甲基或＝O取代。

在一个实施方案中，R¹选自噁唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基；其中所述噁唑基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基可为未取代的或被甲基、卤素或＝O取代。

在一个实施方案中，R¹选自2-噁唑基、3-噁唑基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-哒嗪基和2-嘧啶基；其中所述2-噁唑基、3-噁唑基、2-吡啶基、3-哒嗪基和2-嘧啶基可为未取代的或被甲基、卤素或＝O取代，和所述3-吡唑基可为未取代的或被乙基取代。

在一个实施方案中，R¹选自2-噁唑基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-哒嗪基和2-嘧啶基；其中所述2-噁唑基、2-吡啶基、3-哒嗪基和2-嘧啶基可为未取代的或被甲基、卤素或＝O取代。

在一个实施方案中，R¹选自2-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、2-吡啶基、3-哒嗪基和2-嘧啶基；其中所述2-噁唑基可为未取代的或被甲基或乙基取代，5-噁唑基可为未取代的或被乙基取代，3-吡唑基可为未取代的或被乙基取代，2-吡啶基可为未取代的或被甲基、乙基、卤素或＝O取代，所述3-哒嗪基可为未取代的或被甲基取代，和所述2-嘧啶基可为未取代的或被甲基或卤素取代。

在一个实施方案中，R¹选自2-噁唑基、2-吡啶基、3-哒嗪基和2-嘧啶基；其中所述2-吡啶基可为未取代的或被甲基、卤素或＝O取代和所述3-哒嗪基可为未取代的或被甲基取代。

在一个实施方案中，R¹选自2-噁唑基、2-吡啶基、3-哒嗪基和2-嘧啶基；其中所述2-吡啶基可为未取代的或被甲基或卤素取代和所述3-哒嗪基可为未取代的或被甲基取代。

在一个实施方案中，R¹选自2-噁唑基、2-吡啶基、3-哒嗪基和2-嘧啶基；其中所述2-吡啶基可为未取代的或被甲基、氯或氟取代和所述3-哒嗪基可为未取代的或被甲基取代。

在一个实施方案中，R¹选自2-噁唑基、2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、3-哒嗪基、6-甲基-3-哒嗪基、5-乙基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、5-氯-2-嘧啶基、5-甲基-2-嘧啶基、2-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、5-氯-2-嘧啶基和2-嘧啶基。

在一个实施方案中，R¹选自2-噁唑基、2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、3-哒嗪基、6-甲基-3-哒嗪基和2-嘧啶基。

在一个实施方案中，R¹为未取代的或取代的吡啶基。

在一个实施方案中，R¹为2-吡啶基。

在一个实施方案中，R¹为未取代的或取代的哒嗪基。

在一个实施方案中，R¹为取代的哒嗪基。

在一个实施方案中，R¹为甲基哒嗪基。

在一个实施方案中，R¹为6-甲基哒嗪-3-基。

在一个实施方案中，R²为H。

在一个实施方案中，R²为甲基。

在一个实施方案中，R¹为2-吡啶基和R²为甲基。

在一个实施方案中，R¹为6-甲基哒嗪-3-基和R²为甲基。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸

3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；和

3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸

3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；和

3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-{5-氯-6-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(外消旋)；

3-(5-氯-6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

二醇3-(5-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

(S)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(外消旋)；

3-(5-氯-6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

二醇3-(5-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

3-{5-氯-6-[(1R)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(外消旋)；

3-(5-氯-6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

二醇3-(5-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

(S)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(外消旋)；

3-(5-氯-6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

二醇3-(5-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

3-(5-氯-6-((6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

和

3-{5-氯-6-[(1R)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸，三(羟甲基)氨基甲烷)盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与硫酸(1:1)的复合物；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸钠；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与(S)-2-氨基-5-胍基戊酸(1:1)的复合物；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与(S)-2,6-二氨基己酸(1:1)的复合物；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸盐酸盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与甲磺酸(1:1)的复合物；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸N-苄基-2-苯基乙胺盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸N¹,N²-二苄基乙烷-1,2-二胺盐(1:2)；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸N¹-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺盐(1:3)；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与4-甲基苯磺酸(1:1)的复合物；

3-(5-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(外消旋)；

3-(5-氯-6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-((6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

(S)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸，三(羟甲基)氨基甲烷)盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与硫酸(1:1)的复合物；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸钠；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与(S)-2-氨基-5-胍基戊酸(1:1)的复合物；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与(S)-2,6-二氨基己酸(1:1)的复合物；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸盐酸盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与甲磺酸(1:1)的复合物；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸N-苄基-2-苯基乙胺盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸N¹,N²-二苄基乙烷-1,2-二胺盐(1:2)；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸N¹-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺盐(1:3)；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸与4-甲基苯磺酸(1:1)的复合物；

3-(5-氯-6-(吡啶-2-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(外消旋)；

3-(5-氯-6-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(噁唑-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-(哒嗪-3-基甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(嘧啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

3-(5-氯-6-((6-甲基哒嗪-3-基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-甲基吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

(S)-3-(5-氯-6-(1-(5-氯吡啶-2-基)丙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-乙基吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

3-{5-氯-6-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(6-甲基哒嗪-3-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-甲基嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(S)-3-{5-氯-6-[1-(5-氯嘧啶-2-基)丙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸；

(R)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；

(S)-3-(5-氯-6-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸；和

3-{5-氯-6-[(1R)-1-(3-氟吡啶-2-基)乙氧基]-1,2-苯并噁唑-3-基}丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物为：

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物为：

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物为：

3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物为：

药学上可接受的盐的形式的3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物为：

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物为：

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物为：

(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物为：

药学上可接受的盐的形式的(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物为3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物为3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物为3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物为药学上可接受的盐的形式的3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物为(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物为(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，式(I)化合物为(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，式(I)化合物为药学上可接受的盐的形式的(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸。

在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为乙醇胺盐。

术语和定义

式(I)化合物及其盐在下文中称为“本发明化合物”。

本文所用术语“卤素”或“卤”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。合适的卤素的实例是氟和氯。

本文使用的术语“杂芳基”是指包含一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳香环。例如，当“杂芳基”表示5-元环时，所述环包含选自O、N或S的杂原子并可任选地含有1至3个其他氮原子(例如还可包含一、二或三个氮原子)。当“杂芳基”表示6-元环时，所述环可包含1-3个氮原子。该5-或6-元杂芳环的实例包括，但不限于，吡咯基、三唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、呋咱基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。

“对映体过量”(ee)是用百分比表示的一种对映异构体超过另一种的量。在外消旋形式中，由于两种对映异构体以相同的量存在，所以所述对映体过量为零(0％ee)。但是，如果一种对映异构体富集，使得其构成该产物的95％，那么该对映体过量将为90％ee(富集的对映异构体的量(95％)减去另一对映异构体的量(5％))。

“对映体富集”是指对映体过量(ee)大于零的产物。例如，“对映体富集”是指对映体过量大于50％ee、大于75％ee和大于90％ee的产物。

“对映异构纯”是指对映体过量为99％或以上的产物。

包括在本发明化合物范围内的是式(I)化合物及其盐的所有溶剂合物(包括水合物)、复合物、多晶型物、放射性标记的衍生物和立体异构体。

包括在本发明化合物范围内的是式(I)化合物及其盐的所有溶剂合物(包括水合物)、复合物、多晶型物、前药、放射性标记的衍生物和立体异构体。

本发明化合物的前药包括在本发明的范围内。在一个实施方案中，本发明化合物不是前药。

本文所用术语“前药”是指在体内例如通过在血液中的水解转化成其具有医学作用的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs asNovel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，和在Edward B.Roche编辑的，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987和在D.Fleishner，S.Ramon和H.Barba“Improvedoral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130。前药是任何共价键合的载体，当向患者给药所述前药时在体内释放式(I)化合物。前药通常通过以下制备：以使得修饰在体内裂解产生母体化合物的方式修饰官能团。前药可包括，例如，本发明化合物，其中该羧酸基团与任意基团连接，当给药至患者时，裂解以形成所述羧酸基团。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)本发明化合物的羧酸官能团的膦酸酯、氨基甲酸酯、乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。

本发明化合物能够形成碱加成盐。该盐可通过与合适的碱，任选在合适的溶剂例如有机溶剂中反应形成，得到可通过结晶或过滤分离的盐。

本发明化合物也能够形成酸加成盐。这样的盐可通过与合适的酸，任选在合适的溶剂例如有机溶剂中反应形成，得到可通过结晶和过滤分离的盐。

应当理解，本文关于式(I)化合物及其盐涵盖了作为游离碱、游离酸或其盐(例如其药学上可接受的盐)的式(I)化合物。因此，在一个实施方案中，本发明涉及作为游离碱的式(I)化合物。在另一实施方案中，本发明涉及作为游离酸的式(I)化合物。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其盐。在其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐。

由于其在医学上的潜在用途，应当理解，对于在医药中的使用，本发明化合物的盐应当是药学上可接受的。本文使用术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物所需生物活性并呈现最小的不希望的毒理作用的盐。药学上可接受的盐对于本领域技术人员将是显而易见的，并包括描述于Berge，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中的那些。

药学上可接受的碱盐包括，但不限于，铵盐、碱金属盐例如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐，以及与有机碱的盐，包括伯胺、叔胺和仲胺的盐，例如叔丁胺、环己胺、二甲胺、三甲胺、二乙基三胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(TRIS)、乙醇胺和N-甲基-D-葡萄糖胺。

药学上可接受的碱加成盐包括，但不限于，铵盐、碱金属盐例钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐以及与有机碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，例如叔丁胺、环己胺、二甲胺、三甲胺、二乙基三胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(TRIS)、乙醇胺、胆碱和N-甲基-D-葡萄糖胺。

药学上可接受的酸盐包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基苯甲酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、月硅酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐和2,5-二羟基苯甲酸盐。

药学上可接受的酸加成盐包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基苯甲酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、月硅酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐和2,5-二羟基苯甲酸盐。

在一个实施方案中，所述盐为药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为乙醇胺盐。

本发明一些化合物能够以立体异构体形式存在。应理解，本发明包括这些化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。不同的立体异构体形式可通过本领域已知的方法彼此分离(例如通过手性HPLC分离)或任意给定的立体异构体可通过立体特异性或不对称合成获得。本发明还延伸到任何互变异构及其混合物。

本发明的一些化合物可包含不对称中心(也称为手性中心)，因此可以单一对映异构体或其混合物存在。当存在于式(I)或本文所述的任意化学结构中的手性中心的立体化学没有规定时，其结构旨在包括任意立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可用作外消旋修饰物，包括外消旋混合物和外消旋体、对映异构体富集的混合物，或作为对映异构体纯的单一立体异构体。

含有一个或多个不对称中心的式(I)化合物的单一立体异构体可通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，该拆分可通过以下进行：(1)形成非对映异构的盐、复合物或其他衍生物；(2)与立体异构特异性试剂的选择性反应，例如通过酶的氧化或还原；或(3)在手性环境中的气液或液相色谱，例如，在手性载体上，如具有结合的手性配体的二氧化硅或在手性溶剂的存在下。应当理解，当所需立体异构体通过上述分离方法中的一种转化成另一化学实体时，需要另一步骤来释放所需形式。或者，可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种来合成特定的立体异构体。

在一个方面，提供了式(I)化合物，其中R₂不为H，和其中所述(R)对映异构体以大于90％的对映体过量(“ee”)存在。

在一个实施方案中，所述(R)对映异构体以大于95％ee存在。

在一个实施方案中，所述(R)对映异构体以大于99％ee存在。

本发明包括其范围内所有可能的化学计量和非化学计量形成的式(I)化合物的盐。

本发明的一些化合物可以溶剂合物的形式存在。本文所用术语“溶剂合物”是指由溶质(在本发明中，式(I)化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这种溶剂可不干扰该溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。如果所用的溶剂是水，则该溶剂合物可被称为水合物。

将进一步理解，以结晶形式存在的本发明的一些化合物，包括其各种溶剂合物，可呈现多晶型(即能够以不同晶体结构存在)。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。本发明包括这些多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积、几何排布和该结晶固态的其他描述方面不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常呈现不同的熔点、红外光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。应当理解，可通过例如改变或调整用于制备该化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可形成多晶型物。此外，一种多晶型物可在一些条件下自发地转化成另一种多晶型物。

式(I)化合物及其盐可以是同位素标记的，并因此与本发明化合物相同，但一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可并入本发明化合物的同位素的实例是氢、碳、氮、氟的同位素，例如³H、¹¹C、¹⁴C和¹⁸F。这种同位素标记的化合物用于药物和/或底物组织分布测试。例如，¹¹C和¹⁸F同位素在PET(正电子发射断层扫描)中特别有用。PET用于脑部成像。同位素标记的本发明化合物通常可通过进行下文公开的方法来制备，将易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

缩写

conc.浓

DCM二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DMFN,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

ESI电喷雾电离

h小时

HEPES4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高效液相色谱

LCMS 液相色谱-质谱

MeCN 乙腈

min分钟

mL 毫升

Ms/mesyl 甲磺酰基

NMR核磁共振

R-CBS(R)-3,3-二苯基-1-甲基吡咯并[1,2-c]-1,3,2-氧杂氮杂硼杂

环戊烯

RT 室温

Rt 保留时间

SFC超临界液相色谱

THF四氢呋喃

TFA三氟乙酸

TRIS 2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇

化合物制备

本发明化合物(其中R¹和R²如上文所定义)可大体上根据反应式1合成：在不存在偶联试剂的情况下用式(IV)的CH(R¹)(R²)OMs处理3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(IIIa)(式(III)化合物，其中R为乙基)或3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯(IIIb)(式(III)化合物，其中R为甲基)，或在存在偶联试剂的情况下用式(V)的CH(R¹)(R²)OH处理，然后皂化或酸介导的水解式(II)的酯。

反应式1

式(III)的3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸烷基酯可大体根据反应式2和3合成，起始于4-氯间苯二酚。

反应式2

反应式3

式(IV)的甲磺酸酯CH(R¹)(R²)OMs可从式(V)的外消旋醇合成，所述式(V)的外消旋醇是由式(VI)的醛或酮的还原得到的，其大体上根据反应式4(生成外消旋的活化醇)或从式(V)的手性醇合成，所述式(V)的手性醇是由式(VI)的酮的手性转向获得的，其大体上根据反应式5(生成手性富集的活化醇)

反应式4

反应式5

或者，式(IV)的甲磺酸酯可由式(IX)的羧酸大体上根据反应式6合成。在合适的偶联试剂(例如HOBT和EDCI)的存在下，用N,O-二甲基羟胺处理式(IX)的羧酸得到式(VII)的Weinreb酰胺，然后用式(VIII)的格氏试剂处理，得到式(VI)的酮。用合适的还原剂(例如硼氢化钠(NaBH₄))还原式(VI)的酮得到非手性醇(V)，其可任选被活化，例如通过引入合适的活性基团形成式(IV)的甲磺酸酯(例如甲磺酸酯：用活化剂处理(例如用甲磺酰氯(MsCl)处理)，在合适的溶剂中(例如二氯甲烷(DCM)中)，使用合适的碱(例如三乙胺(Et₃N))，以合适的温度(例如室温))。

反应式6

或者，式(IV)的甲磺酸酯可大体上根据反应式7合成，通过在合适的溶剂中(例如THF中)，以合适的温度(例如0℃)，用式(VIII)的格氏试剂处理式(X)的氰基化合物，得到式(VI)的酮或醛。

在合适的溶剂中(例如甲醇(MeOH)中)，在非手性条件下(例如使用硼氢化钠(NaBH₄))还原式(VI)的醛或酮，得到式(V)的非手性醇。

在手性条件下，例如使用R-CBS((R)-3,3-二苯基-1-甲基吡咯并[1,2-c]-1,3,2-氧杂氮杂硼杂环戊烯)和硼烷-二甲基硫化物，在合适的溶剂中(例如THF中)，还原式(VI)的酮(R₂不为H)，得到手性醇(VA)。

式(V)的非手性醇或式(VA)的手性醇可任选被活化，例如形成相应的式(IV)或式(IVA)的甲磺酸酯(其通过引入合适的活化基团(例如甲磺酸酯)，用活化剂处理(例如用甲磺酰氯(MsCl)处理)，在合适的溶剂中(例如二氯甲烷(DCM)中)，使用合适的碱(例如三乙胺(Et₃N))，以合适的温度(例如室温))。

反应式7

本领域技术人员将理解，在上述一些步骤中可能需要保护一些反应性取代基。可使用标准保护和脱保护技术，例如描述于“Greene T.W.Protective groups in organicsynthesis，New York，Wiley(1981)”中的那些。例如，可将伯胺保护成邻苯二甲酰亚胺、三氟乙酰基、苄基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基或三苯甲基衍生物。羧酸基团可被保护成酯。醛或酮可被保护成缩醛、缩酮、硫缩醛或硫缩酮。使用本领域熟知的常规方法实现这些基团的脱保护。例如，在合适的溶剂中(例如二氯甲烷、乙醚、1,4-二噁烷、异丙醇或其混合物中)，使用酸(例如盐酸或三氟乙酸)将保护基例如叔丁基氧基羰基除去。

对于任何前述反应或方法，可采用常规的加热和冷却方法，分别例如温度调节的油浴或温度调节的加热板和冰/盐浴或干冰/丙酮浴。可使用常规的分离方法，例如从水或非水溶剂中萃取或萃取到水或非水溶剂中。可使用干燥有机溶剂、溶液或萃取物的常规方法，例如用无水硫酸镁或无水硫酸钠振荡，或通过疏水玻璃料。根据需要可使用常规的纯化方法，例如结晶和色谱，例如硅胶色谱或反相色谱。可使用常规溶剂结晶，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丁醇或其水性混合物。应当理解，具体的反应时间和温度可由反应监测技术，例如薄层色谱和LCMS确定。

一般方法

除非另外说明，起始材料是市售可得的。所有溶剂和市售试剂均为实验室级并按原样使用。

当表示非对映异构体且仅提及相对立体化学时，或当表示对映异构体且绝对立体化学未知时，使用实线或虚线实体键或者，当表示非对映异构体且仅提及相对立体化学时，或当表示对映异构体且绝对立体化学未知时，在手性中心处使用“or1”表示具体化合物的绝对立体化学未知，即所绘制的化合物可以是R对映异构体或S对映异构体。当绝对立体化学是已知的且所述化合物是单一对映异构体时，则适当地使用实线或虚线楔形符号而不在手性中心使用“or1”。

分析方法

LCMS方法

LCMS方法I

Agilent 1200-6110，

信号表：信号A：214nm，信号B：254nm；

柱温：40℃

柱：HALO C18 4.6*50mm，2.7μm

HPLC方法

手性SFC方法

手性SFC数据

使用在“ChemBioDraw Ultra v12”中的化合物命名程序，或者使用“ACD Name Pro6.02”获得中间体和实施例的名称。

中间体

中间体1：1-(5-氯-2,4-二羟基苯基)乙酮

在0℃，向4-氯间苯二酚(30.0g，208.3mmol)在三氟化硼乙醚复合物(150mL)中的搅拌溶液中滴加冰醋酸(20mL)。将该反应混合物加热至80℃并保持2天。完全耗尽起始材料后，将该反应混合物冷却，倾倒至10％醋酸钠水溶液并搅拌1h。将析出的固体过滤，真空干燥1h，用乙醚洗涤并真空干燥，得到1-(5-氯-2,4-二羟基苯基)乙酮(18.0g，47％)，其为灰白色固体。

¹H>6)：δ12.32(s，1H)，11.39(s，1H)，7.88(s，1H)，6.47(s，1H)，2.55(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>-；Rt＝1.83min；方法A。

中间体1a(中间体1替代制备)：1-(5-氯-2,4-二羟基苯基)乙酮

向4-氯间苯二酚(1.0Kg，6.92mol)在三氟化硼乙醚复合物(4L)中的搅拌溶液中加入冰醋酸(411mL)。将该反应混合物在80℃加热，并搅拌2天。完全耗尽起始材料后，将该反应混合物冷却至0℃，倾倒至10％醋酸钠水溶液中并搅拌12h。将析出的固体通过过滤分离，用乙醚(100mL)洗涤并真空干燥(～44h)，得到1-(5-氯-2,4-二羟基苯基)乙酮(860g，66％)，其为灰白色固体。

¹H>3)：δ12.46(s，1H)，7.70(s，1H)，6.60(s，1H)，6.00(s，1H)，2.56(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>-；Rt＝2.80min；方法C。

中间体2：1-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮

向1-(5-氯-2,4-二羟基苯基)乙酮(例如中间体1制备)(6.0g，32.2mmol)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(5.11g，37.0mmol)并在室温保持10min。向其中加入甲硫醚(3.07mL，32.2mmol)并在室温搅拌2天。完全耗尽起始材料后，将该反应混合物过滤并将该滤液减压浓缩，得到粗产物，将其用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用3％乙酸乙酯在石油醚中，得到1-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(4.20g，65％)，其为白色固体。

¹H>3)：δ12.65(s，1H)，7.69(s，1H)，6.48(s，1H)，3.93(s，3H)，2.56(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>-；Rt＝1.05min；方法B。

中间体2a(中间体2替代制备)1-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮

在0℃，向1-(5-氯-2,4-二羟基苯基)乙酮(例如中间体1a所制备)(860g，4.61mol)在丙酮(5L)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(763g，5.53mol)和甲硫醚(446mL，4.61mol)并在室温搅拌2天。耗尽起始材料后，将该反应溶液过滤并减压浓缩。将该粗产物通过用10％DCM在己烷中研磨纯化(1.5L；在10℃搅拌1h)。将获得的固体过滤，用己烷洗涤并真空干燥，得到1-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(800g，86％)，其为灰白色固体。

¹H>6)：δ12.52(s，1H)，7.94(s，1H)，6.69(s，1H)，3.91(s，3H)，2.58(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>-；Rt＝3.62min；方法D。

中间体3：6-氯-4-羟基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮

向氢化钠(60％在矿物油中；7.4g，187mmol)在甲苯(300mL)中的搅拌溶液中加入1-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(例如中间体2所制备)(13.0g，65mmol)在甲苯(200mL)中的溶液。30min后，加入碳酸二乙酯(15.3g，130mmol)和温热至120℃持续2天。该反应完成后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将分离的水层用稀盐酸溶液酸化至pH～2。将析出的固体过滤并真空干燥，得到6-氯-4-羟基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮(9.0g，61％)，其为白色固体。

¹H>6)：δ12.56(s，1H)，7.76(s，1H)，7.20(s，1H)，5.49(s，1H)，3.95(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝0.85min；方法B。

中间体3a(中间体3替代制备)：6-氯-4-羟基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮

在惰性气氛下，向氢化钠(60％在矿物油中；246.5g，6.16mol)在甲苯(1L)中的搅拌溶液中加入1-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(例如中间体2a所制备)(300g，1.49mol)在甲苯(1L)中的溶液。在10℃30min后，在10℃加入碳酸二乙酯(292mL，2.41mol)。将该反应混合物加热并在100℃加热24h。该反应完成后，将该溶液冷却至室温，用冰冷水稀释并用6N盐酸水溶液酸化(至pH～2)。将固体析出物过滤并真空干燥，得到6-氯-4-羟基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮(300g，88％)，其为白色固体。

¹H>6)：δ12.60(bs，1H；可被D₂O交换)，7.76(s，1H)，7.19(s，1H)，5.50(s，1H)，3.95(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝1.93min；方法A。

中间体4：2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸

在惰性气氛下，向乙醇钠在乙醇(3.05g钠金属溶于乙醇(200mL)中)中的新鲜制备溶液中加入盐酸羟胺(9.1g，131.1mmol)和6-氯-4-羟基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮(例如中间体3所制备)(3.0g，13.2mmol)。将该反应搅拌并加热回流(95℃)6天。完全转化起始材料后，将该反应混合物减压浓缩。将所得残余物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤，然后用稀盐酸溶液酸化(最多至pH～1)。将析出的固体过滤并真空干燥，得到2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸(2.0g，62％)，其为灰白色固体。¹H>6)：δ12.91(s，1H)，7.97(s，1H)，7.55(s，1H)，4.05(s，2H)，3.97(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝1.82min；方法A。

中间体4a(中间体4替代制备)：2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸

在0-10℃惰性气氛下，向盐酸羟胺(143g，2.20mol)在乙醇(1.5L)中的搅拌溶液中加入乙醇钠(150g，2.20mol)。在相同温度下，向其中加入6-氯-4-羟基-7-甲氧基-2H-色烯-2-酮(例如中间体3a所制备)(100g，441.3mmol)。将该反应混合物在约80℃加热并搅拌16h。完全转化起始材料后，将该反应混合物减压浓缩。将所得残余物用水稀释。将所得溶液用2N盐酸酸化(最多pH约2)并搅拌1h。将该固体析出物过滤并真空干燥(约4h)，得到2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸(60g，56％)，其为灰白色固体。

¹H>6)：δ12.85(s，1H；可被D₂O交换)，7.95(s，1H)，7.53(s，1H)，4.04(s，2H)，3.97(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝2.24min；方法C。

中间体5：2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸甲酯

在室温，向2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸((例如中间体4所制备)(2.0g，8.2mmol)在甲醇(100mL)中的搅拌溶液中加入浓硫酸(2mL)在甲醇(100mL)中的溶液并加热回流，然后保持4h。完全耗尽起始材料后，将该反应混合物减压浓缩。将所得残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸甲酯(2.0g，95％)，其为棕色固体。

¹H>3)：δ7.69(s，1H)，7.07(s，1H)，3.99(m，5H)，3.77(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝2.15min；方法A。

中间体6：2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙醇

在0℃，向氢化铝锂的搅拌溶液(15.6mL，1M的THF溶液)中加入2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸甲酯((例如中间体5所制备)(2.0g，7.8mmol)在THF(100mL)中的溶液。将该反应温热至室温并搅拌4h。完全耗尽起始材料后，经30min将该反应混合物用乙酸乙酯淬灭，然后用硫酸钠水溶液淬灭。将所得非均质混合物通过Celite^TM垫过滤。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将该粗产物用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用25％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙醇(0.8g，44％)，其为灰白色固体。

¹H>6)：δ8.01(s，1H)，7.49(s，1H)，4.86(t，J＝5.3Hz，1H；可被D₂O交换)，3.96(s，3H)，3.80(td，J＝6.4，5.3Hz，2H)，3.06(t，J＝6.4Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；94.1％；Rt＝2.94min；方法C。

中间体6a(中间体6替代制备)：2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙醇

在0℃惰性气氛下，向2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸乙酯(例如中间体14所制备)(60g，223mmol)在乙醇(1.3L)和THF(300mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(16.87g，446mmol)。将该反应在60-70℃加热4h。完全耗尽起始材料后，将该挥发物减压除去，得到残余物。将该残余物用冰冷水稀释并用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，将其通过用戊烷和己烷研磨纯化，得到2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙醇(44.3g，88％)，其为棕色固体。

¹H>6)：δ8.01(s，1H)，7.49(s，1H)，4.85(t，J＝5.3Hz，1H；可被D₂O交换)，3.96(s，3H)，3.80(td，J＝6.3，5.1Hz，2H)，3.06(t，J＝6.3Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝3.31min；方法D。

中间体7：甲磺酸2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酯

在0℃，向2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙醇(例如中间体6所制备)(0.8g，3.5mmol)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(0.32mL，4.2mmol)和三乙胺(1.82mL，14.0mmol)。将该反应温热至室温并搅拌16h。完成后，将该反应混合物用水稀释。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到甲磺酸2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酯(1.0g，粗品)，其为灰白色固体，其不经纯化直接用于下一步。

¹H>6)：δ8.11(s，1H)，7.54(s，1H)，4.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(s，3H)。

中间体7a(中间体7替代制备)：甲磺酸2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酯

在0℃，向2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙醇(例如中间体6a所制备)(44.3g，195.1mmol)在DCM(520mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(78.8g，780.6mmol)和甲磺酰氯(44.4g，390.3mmol)。将该反应搅拌16h。该反应完成后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其通过用己烷研磨纯化，得到甲磺酸2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酯(54g，90％)，其为棕色固体。

¹H>6)：δ8.09(s，1H)，7.53(s，1H)，4.61(t，J＝6.3Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.41(t，J＝6.3Hz，2H)，3.16(s，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝3.27min；方法C。

中间体8：3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙腈

在室温，向甲磺酸2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酯(例如中间体7所制备)(1.0g，3.27mmol)在DMSO(100mL)中的搅拌溶液中加入氰化钠(1.6g，32.7mmol)。将该反应加热至100℃并搅拌2h。耗尽起始材料后，将该反应混合物冷却并倾倒至冰冷水(100mL)。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将该粗产物用乙醚洗涤，得到3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙腈(498mg，64％)，其为灰白色固体。

LCMS(ESI)：m/z 237/239[M+H⁺]；Rt＝3.29min；方法C。

中间体8a(中间体8替代制备)3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙腈

在室温，向甲磺酸2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酯(例如中间体7a所制备)(220g，721.3mmol)在DMSO(1.5L)中的搅拌溶液中加入NaCN(176.7g，3.606mol)。将该反应在80℃加热并持续4h。耗尽起始材料后，将该反应混合物用冰冷水稀释并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将该粗产物用正戊烷洗涤，得到3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙腈(154g，90％)，其为灰白色固体。

¹H>6)：δ8.11(s，1H)，7.54(s，1H)，3.97(s，3H)，3.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.03(t，J＝7.2Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝3.49min；方法D。

中间体9：3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸

向3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙腈(例如中间体8所制备)(600mg，粗品)在乙醇(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(508mg，12.7mmol)。将该反应混合物搅拌回流16h。将该反应完成后，将该反应混合物减压浓缩。将所得残余物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。将该水层用稀盐酸酸化(最低pH约2)并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(500mg，77％)，其为灰白色固体。

¹H>6)：δ12.24(bs，1H；可被D₂O交换)，8.05(s，1H)，7.50(s，1H)，3.96(s，3H)，3.15(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝1.92min；方法A。

中间体9a(中间体9替代制备)：3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸

在0℃，向3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙腈(例如中间体8a所制备)(154g，652.5mmol)在乙醇(1.4L)中的搅拌溶液中加入NaOH(130.5g，3.262mol)在水(840mL)中的溶液。将该反应混合物在80℃加热16h。该反应完成后，将该混合物减压蒸发。将所得残余物用冰冷水稀释并用稀盐酸(最低pH约2)酸化。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到固体。将其用石油醚研磨，得到3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(160g，96％)，其为棕色固体。

¹H>6)：δ12.25(s，1H；可被D₂O交换)，8.05(s，1H)，7.50(s，1H)，3.96(s，3H)，3.15(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝1.93min；方法A。

中间体10：3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯

向3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(例如中间体9所制备)(400mg，1.56mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中加入浓硫酸(2-3滴)并加热回流4h。将该反应完成后，将该反应混合物减压浓缩。将所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(435mg，98％)，其为灰白色固体。

¹H>3)：δ7.66(s，1H)，7.05(s，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.23(t，J＝7.9Hz，2H)，2.88(t，J＝7.9Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝2.43min；方法A。

中间体10a(中间体10替代制备)：3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯

在10℃，向3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(例如中间体9a所制备)(160g，627.4mmol)在乙醇(1.6L)中的搅拌溶液中滴加浓硫酸(160mL)。将该反应混合物加热回流4h。该反应完成后，将该混合物减压浓缩。将所得残余物用饱和碳酸氢钠溶液中和。将该固体析出物通过过滤分离并用石油醚洗涤，得到3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(150g，84％)，其为棕色固体。

¹H>6)：δ8.06(s，1H)，7.49(s，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.19(t，J＝7.3Hz，2H)，2.84(t，J＝7.3Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝2.41min；方法A。

中间体11：3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯

在0℃，向3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(例如中间体10所制备)(415mg，1.46mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中滴加无水氯化铝(975mg，7.33mmol)。将该反应混合物加热至回流温度并保持16h。该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该粗产物用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯在己烷中作为洗脱液，得到3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(338mg，86％)，其为灰白色固体。

¹H>6)：δ11.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.12(s，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.16(t，J＝7.3Hz，2H)，2.82(t，J＝7.3Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝2.14min；方法A。

中间体11a(中间体11替代制备)：3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯

在0℃，向3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(例如中间体10a所制备)(150g，528.7mmol)在DCM(2.5L)中的搅拌溶液中滴加氯化铝(351.5g，2643mmol)。将该反应混合物加热回流16h。该反应完成后，将该混合物用水稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该粗品固体用石油醚洗涤，得到3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(90g，63％)，其为棕色固体。

¹H>6)：δ11.11(s，1H；可被D₂O交换)，7.97(s，1H)，7.12(s，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.16(t，J＝7.3Hz，2H)，2.82(t，J＝7.3Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝2.40min；方法A。

中间体12：甲磺酸(S)-1-(吡啶-2-基)乙酯

在0℃，向(S)-1-(吡啶-2-基)乙醇(150mg，1.21mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.25mL，1.82mmol)和甲磺酰氯(0.11mL，1.46mmol)。将该反应在0℃搅拌30min。该反应完成后，将该反应混合物用水稀释并将有机层分离。有机相用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到甲磺酸(S)-1-(吡啶-2-基)乙酯(215mg)，其为粘稠液体，其不经纯化直接用于下一步。

中间体12a(中间体12替代制备)：甲磺酸(S)-1-(吡啶-2-基)乙酯

在0℃，向(S)-1-(吡啶-2-基)乙醇(35g，284.2mmol)在DCM(700mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(42.79g，423.6mmol)和甲磺酰氯(36.2g，317.8mmol)。将该反应在室温搅拌2h。该反应完成后，将该反应溶液用盐水洗涤并将有机相减压蒸发，得到甲磺酸(S)-1-(吡啶-2-基)乙酯(57g，99％)，其为粉色液体，其无需纯化直接用于下一反应。

中间体13：(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯

在室温，向3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(例如中间体11所制备)(150mg，0.55mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(115mg，0.83mmol)和甲磺酸(S)-1-(吡啶-2-基)乙酯(例如中间体12所制备)(168mg，0.83mmol)在DMF(6mL)中的溶液。将该反应混合物在60℃加热12h。该反应完成后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2X 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗产物。将该粗产物用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，其使用20％乙酸乙酯在己烷中作为洗脱液，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(180mg，86％)，其为油状物。

¹H>6)：δ8.59(m，1H)，8.08(s，1H)，7.83(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.51(dt，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.33(ddd，J＝7.7，4.8，1.1Hz，1H)，5.77(q，J＝6.3Hz，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.16(t，J＝7.3Hz，2H)，2.83(t，J＝7.3Hz，2H)，1.68(d，J＝6.3Hz，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝2.50min；方法A。

中间体13a(中间体13替代制备)：(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯

在0-10℃，向3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(例如中间体11a所制备)(48g，177.9mmol)在DMF(800mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(61g，442mmol)和甲磺酸(S)-1-(吡啶-2-基)乙酯(例如中间体12a所制备)(57g，283.5mmol)。将该反应混合物在75-80℃加热16h。该反应完成后，将该反应混合物用饱和氯化铵溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物减压蒸发。将该粗产物用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，用13％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(54g，81％)，其为淡黄色半固体。

¹H>6)：δ8.58(m，1H)，8.08(s，1H)，7.82(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.51(dt，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.32(ddd，J＝7.7，4.9，1.1Hz，1H)，5.76(q，J＝6.4Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.16(t，J＝7.3Hz，2H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝2.51min；方法A。

中间体14：2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸乙酯

在10℃，向2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸(例如中间体4a所制备)(60g，248.3mmol)在乙醇(750mL)中的搅拌溶液中滴加浓硫酸(60mL)。将该反应混合物加热回流并保持2h。完全耗尽起始材料后，将该反应减压浓缩。将该残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸乙酯(60g，90％)，其为棕色固体。

¹H>3)：δ7.69(s，1H)，7.05(s，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.94(s，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝2.37min；方法A。

中间体15：1-氯-2,4-二甲氧基苯

向4-氯间苯二酚(100g，691.8mmol)在丙酮(1000mL)中加入碳酸钾(286.4g，2075.3mmol)并将该反应混合物在室温搅拌30min。加入硫酸二甲酯(500mL)；将该混合物加热至60℃并搅拌16h。将该混合物过滤并浓缩该滤液，得到1-氯-2,4-二甲氧基苯，其为黄色油(124g，粗品)。

¹H>3)δ7.23(s，1H)，6.51(d，J＝2.7Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)]。

中间体16：4-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸

在0℃，向1-氯-2,4-二甲氧基苯(例如中间体15所制备，124g，691.8mmol)在DCM(1000mL)中加入琥珀酸酐(76.2g，760.98mmol)。还在0℃加入氯化铝(120g，899.34mmol)，将该反应混合物温热至室温并搅拌30min。将该混合物倾倒至冰水(1000mL)中，过滤并干燥，得到4-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，其为白色固体(127g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.40min，[M+H]⁺273。

中间体17：4-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸甲酯

在0℃，向4-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(例如中间体16所制备，127g，465.7mmol)在MeOH(500mL)中加入亚硫酰氯(66.5g，558.8mmol)。将该反应混合物温热至室温并搅拌16h。除去溶剂，向该残余物中加入水(500mL)并将该混合物用DCM(500mL x 3)萃取。将该合并的有机相用硫酸钠干燥并用硅胶柱色谱纯化[二氧化硅，200-300目，1000g，用石油醚/乙酸乙酯4:1至DCM/MeOH 100:1洗脱]，得到4-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸甲酯，其为粉色固体(120.4g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.54min，[M+H]⁺287。

中间体18：4-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸甲酯

向4-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸甲酯(例如中间体17所制备，120.4g，420mmol)在MeCN(800mL)中加入碘化钠(93.9g，630mmol)和氯化铝(56g，420mmol)。加入后，将该混合物倾倒至冰水(1000mL)中并用乙酸乙酯(600mL x 4)萃取。将该合并的有机相浓缩并用硅胶柱色谱纯化[二氧化硅，200-300目，500g，用石油醚/乙酸乙酯5:1至DCM/MeOH100:1洗脱]，得到4-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸甲酯，其为黄色固体(95.3g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.57min，[M+H]⁺273。

中间体19：4-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(羟基亚胺基)丁酸甲酯

向4-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸甲酯(例如中间体18所制备，95.3g，272.68mmol)在吡啶/MeOH(1:1，500mL)中加入盐酸羟胺(72.6g，1044.6mmol)并将该反应混合物在100℃搅拌16h。除去溶剂，向该残余物中加入水(500mL)并将该混合物用DCM(500mL x 3)萃取。从该合并的有机相中除去溶剂并将该残余物用硅胶柱色谱纯化[二氧化硅，200-300目，500g，用DCM:MeOH 100:1洗脱]，得到4-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(羟基亚胺基)丁酸甲酯，其为黄色固体(50g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.48min，[M+H]⁺288。

中间体20：3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯

将4-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(羟基亚胺基)丁酸甲酯(例如中间体19所制备，53.4g，185.6mmol)加至吡啶/醋酸酐(1:1，500mL)中并将该反应混合物在110℃搅拌16h，然后在120℃搅拌16h。除去溶剂并将该残余物用硅胶柱色谱纯化[二氧化硅，200-300目，500g，用石油醚/乙酸乙酯5:1至DCM/MeOH 100:1洗脱]，得到2批3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯(紫色固体，20g)和(白色固体，9g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.53min，[M+H]⁺270，对于这两批次。

中间体21：3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯

在室温，向3-(5-氯-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯(例如中间体20所制备，29g，107.53mmol)在DCM(500mL)中加入氯化铝(72g，537.7mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16h。将该混合物倾倒至冰/水(500mL)中，用DCM(400mL x 3)萃取并用硫酸钠干燥。除去溶剂并将该残余物用硅胶柱色谱纯化[二氧化硅，200-300目，200g，用DCM/石油醚1:1至DCM/乙酸乙酯100:3洗脱]，得到3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯，其为黄色固体(22g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.39min，[M+H]⁺256。

中间体22：(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯

向3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯(例如中间体21所制备，21.5g，84.1mmol)在THF(300mL)中加入(S)-1-(吡啶-2-基)乙醇(10.3g，84.1mmol)、三苯基膦(26.5g，100.92mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(17.6g，100.92mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌16h。除去溶剂并将该残余物用硅胶柱色谱纯化[二氧化硅：200-300目，300g，用石油醚/乙酸乙酯7:1洗脱]，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯，其为淡黄色油(28g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.61min，[M+H]⁺361。

中间体23：6-甲基-2-对甲苯磺酰基-2,3-二氢哒嗪-3-甲腈

将3-甲基哒嗪(47g，500mmol)在DCM(500mL)中的溶液加至三甲基氰硅烷(90g，900mmol)和氯化铝(0.4g)并将该混合物在室温搅拌30min。在室温滴加对甲苯磺酰氯(163.8g，900mmol)的DCM溶液并将该反应混合物在室温搅拌16h。蒸发该溶剂并将残留的固体用乙醇(300mL)洗涤，得到6-甲基-2-对甲苯磺酰基-2,3-二氢哒嗪-3-甲腈，其为白色固体(115g)。

¹H>3)δ7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，6.23(dd，J＝9.2，6.7Hz，1H)，6.14–6.06(m，1H)，5.70(d，J＝6.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.15(s，3H)。

中间体23a(中间体23替代制备)：6-甲基-2-对甲苯磺酰基-2,3-二氢哒嗪-3-甲腈

向3-甲基哒嗪(289g，3.07mol)在DCM(4L)中的溶液中加入三甲基氰硅烷(368g，3.68mol)和氯化铝(2.5g，18.8mmol)并将该反应混合物在室温搅拌30min。在室温分批加入对甲苯磺酰氯(670g，3.68mol)并将该反应在室温搅拌3h。蒸发所述溶剂并将固体用乙醇(2L)洗涤，得到6-甲基-2-对甲苯磺酰基-2,3-二氢哒嗪-3-甲腈，其为白色固体(688g)。

¹H>3)δ7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，6.23(dd，J＝9.2，6.7Hz，1H)，6.10(d，J＝9.2Hz，1H)，5.70(d，J＝6.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.14(s，3H)；LCMS(A)：Rt＝1.47min，MH⁺276。

中间体24：6-甲基哒嗪-3-甲腈

在室温，将6-甲基-2-对甲苯磺酰基-2,3-二氢哒嗪-3-甲腈(例如中间体23所制备，115g，0.41mol)在THF(1L)中的溶液中滴加1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(75g，0.49mol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，蒸发溶剂并加入DCM(2L)。将该混合物用(1L)洗涤，干燥并浓缩。将该残余物用柱色谱纯化[二氧化硅，200-300目，500g，用石油醚/乙酸乙酯1:2洗脱]，得到6-甲基哒嗪-3-甲腈，其为黄色固体(37.6g)。

LCMS(方法I)：Rt＝0.93min，[M+H]⁺120。

中间体24a(中间体24替代制备)：6-甲基哒嗪-3-甲腈

在室温，向6-甲基-2-对甲苯磺酰基-2,3-二氢哒嗪-3-甲腈(688g，2.5mol)在THF(3L，无水)中的溶液中滴加1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(400g，2.63mol)并将该反应混合物在室温搅拌2h。蒸发溶剂并将DCM(3L)加至该残余物中。将该混合物用水(2L)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将该残余物用柱色谱纯化(二氧化硅，2Kg，用石油醚/乙酸乙酯1:1洗脱)，得到6-甲基哒嗪-3-甲腈，其为黄色固体(228g)。

¹H>3)δ7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，2.86(s，3H)；LCMS(方法I)：Rt＝1.01min，MH⁺120。

中间体25：1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酮

在-10℃，向6-甲基哒嗪-3-甲腈(例如中间体24所制备，28g，250mmol)在甲苯(300mL)和乙醚(300mL)中的溶液中滴加甲基溴化镁(3M的乙醚溶液，208ml，625mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2h。加入盐酸(2N，400mL)并在0℃搅拌15min.，然后将该水相用碳酸氢钠碱化。将该混合物用DCM(500mL x 3)萃取，干燥并蒸发。将该残余物用快速色谱纯化[二氧化硅，200-300目，500g，用石油醚/乙酸乙酯2:1洗脱]，得到1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酮，其为棕色固体(20g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.08min，[M+H]⁺137。

中间体25a(中间体25替代制备)：1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酮

在-10℃氮气下，向6-甲基哒嗪-3-甲腈(228g，1.92mol)在甲苯(2L，无水)和乙醚(2L，无水)中的溶液中加入甲基溴化镁(3M的乙醚溶液，0.77L，2.3mol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h并通过加入盐酸(2N，2L)淬灭。分离水相并用碳酸氢钠(固体)调节至pH 7-8。将该水相用DCM(2L x 3)萃取，用硫酸镁干燥并蒸发。将该残余物用柱色谱纯化(二氧化硅：100-200目，2Kg，用石油醚/乙酸乙酯1:1洗脱)，得到1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酮，其为棕色固体(151g，58％)。

¹H>3)δ8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.81(s，3H)；LCMS(方法I)：Rt＝1.11min，MH⁺137。

将一部分该原料(70g，515mmol)溶于盐酸(2N，500mL)中，将该反应混合物在室温搅拌2h，然后用碳酸氢钠(固体)调节至pH 8。将该混合物用DCM(500mL x 3)萃取，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酮，其为棕色固体(68g)。

¹H>3)δ8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.80(s，3H)；LCMS(方法I)：Rt＝1.11min，MH⁺137。

中间体26：(S)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙醇

向(R)-3,3-二苯基-1-甲基吡咯并[1,2-c]-1,3,2-氧杂氮杂硼杂环戊烯(R-CBS，1M的甲苯溶液，10mL，10mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入硼烷-甲基硫化物复合物(2M，5mL，10mmol)并将该反应混合物在室温搅拌1h。加入1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酮(例如中间体25所制备，1.36g，10mmol)并将该反应混合物在室温氮气下搅拌4h。加入MeOH，蒸发溶剂并将该残余物用快速色谱纯化[二氧化硅：200-300目，40g，用石油醚/乙酸乙酯1:1至DCM/MeOH 10:1洗脱]，得到(S)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙醇(330mg)。

LCMS(方法I)：Rt＝0.55min，[M+H]⁺139。

中间体26a(中间体26替代制备)：(S)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙醇

向1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酮(58.7g，431mmol)和RuCl₂[(R)-xylbinap][(R)-daipen](CAS号220114-32-9，1.05g，0.862mmol)在异丙醇(800mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(10.5g，86.2mol)并将该反应混合物在室温氢气氛下(50psi)搅拌72h。将该挥发物蒸发并将该残余物用柱色谱纯化[二氧化硅：100-200目，1Kg，用DCM/MeOH>

¹H>3)δ7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，5.11(q，J＝6.5Hz，1H)，4.11(s，1H)，2.72(s，3H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H)；LCMS(方法I)：Rt＝0.50min，MH⁺139。

中间体27：1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙醇

在室温，向1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酮(例如中间体25所制备，10g，73.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入硼氢化钠(5.58g，147mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2h。蒸发溶剂并加入DCM。将该混合物过滤并将该残余物用DCM洗涤。将该合并的有机相蒸发并将该残余物用快速色谱纯化[二氧化硅，200-300目，80g，用DCM/MeOH 20:1洗脱]，得到1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙醇，其为油(8.2g)。

LCMS(方法I)：Rt＝0.55min，[M+H]⁺139。

中间体28：甲磺酸1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酯

向1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙醇(例如中间体27所制备，8.2g，59.4mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入三乙胺(7.2g，71.3mmol)和甲磺酰氯(8.55g，59.4mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应用水(50mL)淬灭，用DCM(50mL x 3)萃取并将该合并的有机相干燥并蒸发溶剂。将该残余物用快速色谱纯化[二氧化硅：200-300目，80g，用DCM/MeOH20:1洗脱]，得到甲磺酸1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酯，其为棕色油(9.8g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.16min，[M+H]⁺217。

中间体29：3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯

向3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯(例如中间体21所制备，7.67g，30mmol)和甲磺酸1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙酯(例如中间体28所制备，30mmol)在MeOH(500mL)中加入碳酸钾(8.28g，60mmol)并将该反应混合物在70℃搅拌16h。蒸发溶剂并将该残余物用硅胶柱色谱纯化[二氧化硅，200-300目，150g，用DCM/乙酸乙酯10:1洗脱]，得到3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯，其为白色固体(8.5g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.48min，[M+H]⁺376。

中间体30：(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯

向(S)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙醇(20.7g，150mmol)和3-(5-氯-6-羟基苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯(38.2g，150mmol)在THF(200mL，无水)和甲苯(200mL，无水)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(31.3g，180mmol)和三苯基膦(47.2g，180mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，将该挥发物蒸发并将该残余物用柱色谱纯化(二氧化硅：100-200目，1.5Kg，用DCM/乙酸乙酯5:1洗脱)，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯，其为灰白色固体(49.5g)。

¹H>3)δ7.65(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.86(d，J＝6.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.20(t，J＝7.3Hz，2H)，2.88(t，J＝7.4Hz，2H)，2.74(s，3H)，1.84(d，J＝6.5Hz，3H)；LCMS(方法I)：Rt＝1.43min，MH⁺376。

实施例

实施例1：(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸

向(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(例如所制备中间体13)(180mg，0.48mmol)在THF:乙醇:水(5:2:2；9mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂水合物(40mg，0.96mmol)并在室温保持2h。将该反应完成后，将该反应减压浓缩并用柠檬酸酸化至pH～4。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到固体，将其用石油醚(2X 10mL)研磨，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(75mg，45％)，其为半固体。

¹H>6)：δ12.24(s，1H；可被D₂O交换)，8.58(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.82(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.33(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，5.76(q，J＝6.4Hz，1H)，3.12(t，J＝7.3Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝1.05min；方法B。

实施例1a(实施例1替代制备)：(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸

在0-10℃，向(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸乙酯(例如中间体13a所制备)(53g，141.6mmol)在THF:水(1:1；1L)中的搅拌溶液中加入一水合氢氧化锂(23.77g，566.6mmol)并在室温搅拌2h。该反应完成后，将该混合物减压浓缩并用水稀释。将所得溶液用乙醚洗涤并酸化至pH～2。将所得溶液用DCM萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。将该粗材料用正戊烷研磨，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(48g，96％)，其为灰白色固体。

¹H>6)：δ12.25(s，1H；可被D₂O交换)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.82(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.33(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，5.77(q，J＝6.4Hz，1H)，3.13(t，J＝7.3Hz，2H)，2.74(t，J＝7.3Hz，2H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>

将所得固体用手性制备型SFC纯化，得到99.99％对映异构纯的(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(35g)，其为白色固体。

¹H>6)：δ12.25(s，1H；可被D₂O交换)，8.58(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.82(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.33(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，5.77(q，J＝6.4Hz，1H)，3.13(t，J＝7.3Hz，2H)，2.74(t，J＝7.3Hz，2H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；99.6％；Rt＝3.33min；方法E；手性HPLC：99.99％ee；方法G。

制备型手性SFC条件：柱/尺寸：CHIRALPAK-IA(250mm>2＝50.0％；甲醇％＝50.0％；总流速：90g/min；反压：100bar；UV：235nm；堆积时间：38.0min；仪器：Thar>

分析型手性SFC条件：柱/尺寸：CHIRALPAK-IA(250mm>2＝60.0％；甲醇％＝40.0％；总流速：4g/min；反压：100bar；UV：292nm；堆积时间：1.82min。

实施例1b：(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸，三(羟甲基)氨基甲烷)

将(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(例如实施例1所制备)(70mg，0.20mmol)和三(羟甲基)氨基甲烷(24mg，0.20mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在60℃加热2h。2h后，将该反应混合物减压浓缩，得到半固体，然后将其用乙醚(10mL)研磨，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸，三(羟甲基)氨基甲烷)盐(72mg，76％)，其为灰白色固体。

¹H>6)：δ8.58(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.82(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.32(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，5.76(q，J＝6.4Hz，1H)，4.68(bs，6H；可被D₂O交换)，3.27(s，6H)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H)，2.64(t，J＝7.3Hz，2H)，1.68(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS(ESI)：m/z>+]；Rt＝1.99min；方法A。

实施例1c-1m以与实施例1b的制备类似的方式制备。实施例2-28以与实施例1或1a类似的方式制备。

还制备了(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸2-氨基乙醇盐、(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸1,2-乙二磺酸盐和硫酸双((R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸)酯。

实施例1n(实施例1替代制备)：(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸

向(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯(例如中间体22所制备，28g，77.6mmol)在THF(500mL)中加入氢氧化锂(1N，310mL，310mmol)并将该混合物在室温搅拌1h。除去有机溶剂，加入盐酸(1N)直至所述混合物到达pH 6，然后将该混合物用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取。将该合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将该残余物溶于THF(50mL)，加入己烷(300mL)并将所得固体用过滤分离并干燥，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸，其为白色固体(22.7g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.46min，[M+H]⁺347。

¹H>3OD)δ8.55(ddd，J＝4.9，1.7，0.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.83(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(ddd，J＝7.6，4.9，1.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.62(q，J＝6.4Hz，1H)，3.19(t，J＝7.3Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H)；HPLC：214nm100％，254nm>

实施例20a(实施例20替代制备)：(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸

向3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯(例如中间体29所制备，8.5g，22.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入氢氧化锂(3N，30mL，90.8mmol)并将该溶液在室温搅拌2h。蒸发溶剂，加入水(50mL)并将该pH用盐酸(1N)调节至pH 2-3。将该固体通过过滤分离并在空气中干燥，得到白色固体。将该固体用手性-制备型-HPLC纯化[SFC，柱：chiralpak-IC,CO₂-MeOH(甲酸)]，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸，其为灰白色固体(3.57g)。

LCMS(方法I)：Rt＝1.37min，[M+H]⁺362。¹H>6-DMSO)δ12.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.03(dd，J＝12.7，6.3Hz，1H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.73(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLC：214nm>

实施例20b(实施例20替代制备)：(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸

向(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸(79.5g，220mmol，ee 89.5％)在MeCN(2L)中加入L(+)-精氨酸(38.3g，220mmol)并将该反应混合物在55℃搅拌0.5h。将该混合物冷却至室温，将该固体过滤并用MeCN(200mL)洗涤并在空气中干燥，得到白色固体。将该固体加至盐酸(37％，1.5L)中，并在室温搅拌1h，过滤并将该固体用水(500mL x3)洗涤并在空气中干燥，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸，其为白色固体,(68g，ee 100％)。

¹H>6-DMSO)δ12.29(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.04(q，J＝6.4Hz，1H)，3.13(t，J＝7.3Hz，2H)，2.74(t，J＝7.3Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.74(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS(方法I)：Rt＝1.36min，MH⁺362。

实施例20c(实施例20替代制备)：(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸

向(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸甲酯(87g，231.5mmol)在THF(500mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2N水溶液，462mL)，将该反应混合物在室温搅拌4小时，将该有机溶剂蒸发并将残余水相用乙酸乙酯(500mL x 3)洗涤。将该水相用盐酸(2N)酸化至pH＝2-3，将该固体通过过滤分离并用水(300mL x 3)洗涤。将该固体空气干燥，得到(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸，其为淡黄色固体(76g，92％，ee 89.5％)。

¹H>6-DMSO)δ12.28(s，1H)，8.08(s，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.03(q，J＝6.3Hz，1H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.74(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS(方法I)：Rt＝1.40min，MH⁺362。

使用方法

本发明的具体化合物是KMO抑制剂。抑制KMO的化合物可用于治疗由KMO介导的各种病症或障碍，例如急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、急性肾病、急性肾损伤、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、HIV感染、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭。

其他病症或障碍包括良性或恶性的过度增殖性疾病，其中各种组织和器官的细胞表现出生长、增殖、迁移、信号传导、衰老和死亡的异常模式。通常，过度增殖性疾病是指与细胞不受控制的增殖相关的疾病和障碍，包括但不限于导致癌症和良性肿瘤的器官和组织细胞的不受控制的生长。与内皮细胞相关的过度增殖性疾病可导致血管生成疾病，例如血管瘤、子宫内膜异位症、肥胖症、年龄相关性黄斑变性和各种视网膜病变，以及由于在治疗动脉粥样硬化中支架植入引起再狭窄的EC和平滑肌细胞的增殖。涉及成纤维细胞的过度增殖性疾病(即纤维发生)包括但不限于过度的结疤(即纤维化)的疾病，例如年龄相关性黄斑变性、与心肌梗塞相关的心脏重构和衰竭、过度的伤口愈合，如通常因为手术或损伤、瘢痕疙瘩和纤维瘤以及支架置入术。

其他这种病症或障碍包括移植排斥(T细胞的抑制)和移植物抗宿主病、全身性炎症疾病、脑炎症性疾病，包括疟疾和非洲锥虫病，以及肺炎球菌性脑膜炎。

此外，这些病症或障碍包括肝硬化、慢性胰腺炎、肝纤维化、肺纤维化和缺血再灌注损伤。

其他这种病症或障碍包括，例如，神经退行性疾病、精神病性或神经性疾病或障碍、克雅二氏病、创伤诱导的神经变性、高压神经综合征、肌张力障碍、橄榄体脑桥小脑萎缩、多发性硬化、癫痫、中风后果、脑缺血、缺血性障碍，包括中风(局灶性缺血)、缺氧、多发梗塞性痴呆、脑创伤或损伤的后果、脊髓损伤、痴呆例如老年痴呆、AIDS-诱导的脑病、其他感染相关性脑病、病毒性或细菌性脑膜炎、由病毒、细菌和其他寄生虫引起的感染性疾病(例如，一般性中枢神经系统(CNS)感染，例如病毒、细菌或寄生虫感染，例如，脊髓灰质炎、莱姆病(伯氏疏螺旋体感染))、感染性休克、癌症、大脑定位癌、肝性脑病、系统性红斑狼疮、痛觉缺失和阿片戒断综合征、饮食行为、精神失常症，例如失眠、工作记忆力严重不足、长期记忆力存储严重不足、认知减退、注意力严重不足、执行能力严重不足、信息处理缓慢、神经活动迟缓、焦虑症、广泛性焦虑症、恐慌性焦虑症、强迫症、社交恐惧症、表演焦虑症、创伤后应激障碍、急性应激性反应、调整反应、分离焦虑症、酒精戒断焦虑症、抑郁障碍、发育中或老年脑病、糖尿病及其并发症、Tourette综合征、脆性X综合征、自闭症谱障碍、导致思维感觉、语言和涉及其他方面的能力的严重且普遍的损伤的障碍、情绪障碍、以情绪状态异常为特征的心理障碍，例如但不限于，双相情感障碍、单极抑郁症、重度抑郁症、内源性抑郁症、更年期抑郁症、反应性抑郁症、精神病性抑郁症、由潜在的医学病症引起的抑郁症、循环性心境障碍、情绪障碍症、一般医学病症引起的心境障碍、没有特别明确的情绪障碍和物质诱发的情绪障碍。

此外，这些病症或障碍还包括，例如，急性坏死性胰腺炎、AIDS(病)、无菌性脑膜炎、脑病，例如，抽动秽语综合征、埃斯博格综合征、雷特综合征、普遍性发育障碍、老年相关性脑病和发育性脑病、耗损综合征、一氧化碳中毒、心跳骤停或功能不全和失血性休克(全脑缺血)、白内障形成和眼睛老化、中枢神经系统疾病、脑血管病、慢性疲劳综合征、慢性应激、认知障碍、惊厥性障碍，例如癫痫大发作和癫痫小发作的变体和复杂部分性癫痫、糖尿病、神经系统疾病(例如，运动障碍、L-DOPA诱导的运动障碍、药物成瘾、疼痛和白内障)、药物依赖、药物戒断、喂食障碍、格-巴二氏综合征和其他神经病、免疫性疾病、免疫紊乱和旨在改变生物反应的治疗(例如给药干扰素或白细胞介素)、中枢和/或外周神经系统的炎性疾病、损伤(创伤、多发创伤)、精神和行为障碍、代谢疾病、疼痛疾病或选自以下的障碍：炎性疼痛、神经性疼痛或偏头痛、异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病性神经病变相关的神经性疼痛、多器官衰竭、接近淹溺、坏死、脑肿瘤、包括淋巴瘤和其他恶性血液病症的肿瘤性疾病、神经系统疾病(高压神经综合征、感染)、尼古丁成瘾和其他成瘾性疾病(包括酒精中毒、大麻、苯二氮杂卓、巴比妥酸盐、吗啡和可卡因依赖)、食欲改变、睡眠障碍、睡眠模式的改变、能量缺乏、疲劳、自卑、自责、不恰当内疚、频繁的想死或自杀、计划或尝试自杀、绝望或无价值的感觉、精神运动性激动或迟滞、思考、集中或做决定的能力降低、作为神经保护剂、脊髓病、系统性红斑狼疮、对脑和脊髓的创伤性损伤和震颤综合征和平衡不佳、运动迟缓、僵直、震颤、说话方式变化、面部表情缺失、写字过小症、吞咽困难、流口水、混乱、恐惧、性功能障碍、语言损伤、决策损伤、剧烈的情感爆发、攻击、幻觉、冷漠、抽象思维损伤。

此外，这种病症或障碍还包括，例如，心血管疾病，其是指心脏和循环系统的疾病和障碍。这些疾病通常与血脂蛋白异常和/或血脂异常有关。心血管疾病包括，但不限于，心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗死和充血性心力衰竭、冠心病、高血压和低血压。

特别地，这种病症或障碍包括其中升高水平的色氨酸代谢物与疾病的严重程度和预后不良相关的病症或障碍，包括休克、多器官衰竭患者的创伤、严重急性胰腺炎和慢性肾脏疾病(Logters，T.T.，等人(2009)Shock 32：29-34，Dabrowski等人(2014)Inflammation37：223-234，Changsirivathanathamrong等人(2011)Critical Care Medicine 39：2678-2683，Mole，D.J.，et al.(2008)Br J Surg 95：855-867，Zhao(2013)Renal Failure 35：648-653，Pawlak，K.等人(2009)Blood Coagulation和Fibrinolysis 20：590-594，Kabayashi，T.等人(2014)Biochemical和Biophysical Research Communications 445：412-416)。

本发明的治疗方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明的个别实施方案包括通过向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗上述障碍中任一个的方法。

如本文所用，对于障碍的“治疗”是指：(1)改善或预防所述障碍或该障碍的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)：导致障碍或对该障碍有关的生物学级联中的一个或多个点，或(b)：该障碍的一个或多个生物学表现，(3)减轻与该障碍有关的一种或多种症状或影响，或(4)减缓该障碍的进展或该障碍的一种或多种生物学表现。

如上文所述，障碍的“治疗”可包括预防所述障碍。应当理解，“预防”不是绝对术语。在医学中，“预防”是指预防性给药以显著降低障碍或其生物学表现的可能性或严重性，或延迟该障碍或其生物学表现的发生。

如本文所用，关于式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或其他药物活性剂的“有效量”是指在合理的医学判断范围内足以治疗患者的病症的化合物的量。化合物的有效量将根据所选择的具体化合物(例如，将考虑化合物的效力、有效性和半衰期)而变化；所选择的给药途径；正在治疗的障碍；正在治疗的障碍的严重性；正在治疗的患者的年龄、大小、体重和身体状况；待治疗的患者的治疗史；治疗的持续时间；同时治疗性质；所需治疗效果；和类似因素，但仍可通过本领域技术人员常规确定。

本文使用“患者”是指人(包括成人和儿童)或其他哺乳动物。在一个实施方案中，“患者”是指人。

在另一方面，本发明还提供了治疗由KMO介导的病症或障碍(例如前述障碍)的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗以下疾病的方法：急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、急性肾病、急性肾损伤、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、HIV感染、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗以下疾病的方法：急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗急性胰腺炎的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗急性胰腺炎的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗急性胰腺炎的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗慢性肾脏疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗慢性肾脏疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，提供了治疗慢性肾脏疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

在其他方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由KMO介导的病症或障碍。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、急性肾病、急性肾损伤、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、HIV感染、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性胰腺炎。

在一个实施方案中，提供了(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性胰腺炎。

在一个实施方案中，提供了(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性胰腺炎。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗慢性肾脏疾病。

在一个实施方案中，提供了(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗慢性肾脏疾病。

在一个实施方案中，提供了(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗慢性肾脏疾病。

在其他方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由KMO介导的病症或障碍的药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、急性肾病、急性肾损伤、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、HIV感染、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭的药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭的药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗急性胰腺炎的药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗急性胰腺炎的药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗急性胰腺炎的药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾脏疾病的药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾脏疾病的药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性肾脏疾病的药物中的用途。

用于前述治疗方法的本发明具体化合物为(R)-3-(5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

用于前述治疗方法的本发明具体化合物为(R)-3-(5-氯-6-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)乙氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)丙酸或其药学上可接受的盐。

组合物

本发明化合物通常但不必须在给药至患者之前配制成药物组合物。因此，在另一方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物，其可通过适当地在室温和大气压下混合制备，通常适于口服、胃肠外或直肠给药，因此，可以是片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、重构粉末、可注射或可输注溶液或混悬液或栓剂的形式。

合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选择的具体剂型而变化。此外，可根据它们在该组合物中起作用的特定功能选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进产生均匀剂型的的能力选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据促进产生稳定剂型的能力选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据给药至患者后促进将化合物或式(I)化合物或其药学上可接受的盐从一个器官或机体的一部分搬运或运输到另一器官或机体的另一部分的能力选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据增强患者顺应性的能力选择一些药学上可接受的赋形剂。

合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、湿润剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味料、调味剂、掩蔽剂、着色剂、抗结剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，一些药学上可接受的赋形剂可起到一种以上的功能并可根据在该制剂中存在多少赋形剂以及该制剂中存在哪些其他赋形剂来起到额外的作用。

本领域技术人员具有本领域的知识和技术，使其能够选择适量的合适的药学上可接受的赋形剂用于本发明。此外，还有许多本领域技术人员可用的资料，其描述药学上可接受的赋形剂并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association和thePharmaceutical Press)。

使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明药物组合物。本领域常用的一些方法描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。

本发明的药物组合物，其可通过适当地在室温和大气压下混合制备，通常适于口服、胃肠外或直肠给药，因此，可以是片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、重构粉末、可注射或可输注溶液或混悬液或栓剂的形式。

根据给药方法，本发明药物组合物可含有0.1重量％-99重量％的活性材料。在治疗前述病症或障碍中所用的化合物的剂量将以通常的方式随着病症或障碍的严重程度、受试者的体重和其他类似因素而变化。但是，作为一般指导，合适的单位剂量可为0.05至5000mg、1.0至500mg或1.0至200mg，并且这样的单位剂量可以每天一次或每天多次给药，例如每天两次或三次。这种治疗可能会延长数周、数月或数年。

在一个实施方案中，优选可注射或可输注溶液，或重构粉末。

在一个实施方案中，优选适于口服制剂的组合物。

用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型，其可含有常规赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；和可接受的湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可根据正常药学实践中熟知的方法进行包衣。

口服液体制剂可为例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以是在使用前用水或其他合适载剂重构的干燥产品的形式。这种液体制剂可含有常规添加剂，例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水载剂(其可包括食用油，例如杏仁油、油脂、乙醇或分馏的植物油)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)，以及，如果需要，适当的常规调味剂或着色剂、缓冲盐和甜味剂。口服给药的制剂可适当地配制以提供控制活性化合物的释放。

对于胃肠外给药，使用本发明化合物或其药学上可接受的盐和无菌载剂制备液体单位剂型。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如安瓿或多剂量，使用本发明化合物或其药学上可接受的盐和无菌载剂，任选地加入防腐剂。该组合物可以采取油性或水性载剂中的混悬液、溶液或乳液的形式，且可含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以是粉末形式，其用于在使用前与合适的载剂一起构成，所述载剂例如无菌无热原水。根据所用载剂和浓缩，所述化合物可悬浮或溶于该载剂中。在制备溶液时，可将所述化合物溶解用于注射并在装入合适的小瓶或安瓿之前过滤灭菌，并密封。有利地，将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于所述载剂中。为了提高稳定性，可将所述组合物装入小瓶中，然后冷冻，并在真空下除去水分。胃肠外混悬液以基本相同的方式制备，除了将所述化合物混悬于载剂中而不是溶解于载剂中，并且灭菌不能通过过滤完成。所述化合物可通过暴露于环氧乙烷进行灭菌，然后悬浮于无菌载剂中。有利地，将表面活性剂或润湿剂包含在该组合物中以促进化合物的均匀分布。

洗剂可用水性或油性基质配制，通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂可用还含有一种或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或悬浮剂的水性或非水介质配制。它们也可含有防腐剂。

本发明化合物也可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。

本发明化合物也可配制成缓释剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉注射给药。因此，例如，本发明化合物可与合适的聚合物或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶的衍生物，例如，微溶的盐。

对于鼻内给药，本发明化合物可以配制成通过合适的计量或单位剂量装置进行给药的溶液或者与合适的载体一起配制成使用合适的递送装置给药的粉末混合物。因此，本发明化合物可配制用于口服、口腔、胃肠外、局部(包括眼和鼻)、储存或直肠给药或以适于通过吸入或吹入(通过口或鼻子)给药的形式。

本发明化合物可以软膏、霜剂、凝胶、洗剂、阴道栓剂、气溶胶或滴剂(例如眼滴剂、耳滴剂或鼻滴剂)的形式配制用于局部给药。软膏和霜剂可以，例如，与加入合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质一起配制。给药至眼的软膏可以灭菌方式，使用无菌组分制造。

本发明提供了药物组合物，其用于治疗急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、急性肾病、急性肾损伤、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、HIV感染、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

本发明提供了药物组合物，其用于治疗急性胰腺炎、慢性肾脏疾病、与全身炎症反应综合征(SIRS)有关的其他病症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、脊髓小脑共济失调、帕金森病、艾滋病痴呆复合征、肌萎缩侧索硬化(ALS)、抑郁症、精神分裂症、败血症、心血管休克、严重创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、急性胆囊炎、重度烧伤、肺炎、扩大外科手术、缺血性肠病、严重急性肝病、严重急性肝性脑病或急性肾功能衰竭，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

生物数据

KMO抑制可通过在如本文所述的人克隆酶上进行的MS Rapidfire测试来确定。已经使用本文所述的MS Rapidfire功能测试或实质相似的测试来证明实施例的化合物在KMO酶上的抑制活性。

KMO MS Rapidfire测试方案

材料和方法

材料

L-犬尿氨酸(Kyn)、3-羟基-DL-犬尿氨酸(3-HK)、还原型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸2’-磷酸四钠盐水合物(NADPH)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸(Hepes)、DL-二硫苏糖醇(DTT)、乙二胺四乙酸(EDTA)、CHAPS和三氟乙酸(TFA)购自Sigma-Aldrich Ltd.(Gillingham，Dorset，UK)。HPLC-级乙腈和甲酸由Fisher Scientific(Loughborough，UK)提供。

人KMO的克隆和表达

通过PCR，从pcDNA5/FRT/V5-His-TOPO/hKMO(由爱丁堡大学提供的载体)扩增全长人KMO，并使用BamH1和Sal1限制酶切位点克隆到pGEX6P-1(GE Healthcare)。将编码N-末端谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签的DNA，然后Pre-Scission蛋白酶切割位点和所述全长KMO通过PCR从pGEX6P-1-KMO扩增并使用Xbal和EcoR1限制酶切位点克隆到pFastbac1(Invitrogen)。

使用BAC-至-BAC技术(Invitrogen)将Fastbac1GST-KMO转入杆状病毒基因组，并制备杆粒DNA并使用Cellfectin II(Invitrogen)转染到草地夜蛾(Spodopterafrugiperda，Sf9)细胞中。通过使用抗GST-过氧化物酶偶联物的蛋白印迹分析可以观察到预期分子量(Mr 82,634)的蛋白质的表达。

从表达人GST-KMO的Sf9细胞制备膜

从单克隆产生P1病毒原液并用于感染在3L科宁冯巴赫瓶中的Sf9细胞的3x 1.5L培养物。所述Sf9细胞在Hyclone SFX培养基(Thermo Scientific)中生长至约3x 10⁶个细胞/ml并以3的额定感染复数进行感染。48小时后收集细胞并且所述细胞通过在含有蛋白酶抑制剂的50mM>

RapidFire高通量质谱测试

方法1

在DMSO中制备11点，3倍连续稀释的测试化合物并将100nL的这些溶液使用Echo555acoustic分配器(Labcyte，Sunnyvale，CA)分配至384-孔V-型聚丙烯板(Greiner Bio-one，Stonehouse，UK)。得到在10μL最终测试体积中的100μM至1.7nM的最终测试浓度范围(见下文)。将100nL DMSO分别分配到第6柱和第18柱(作为高和低对照)中，其中通过预先分配30μL的0.5％(v/v)TFA来预先灭活柱18中的酶。

使用分离的KMO-膜测定人KMO的条件为50mM Hepes，pH 7.5，2mM DTT，1mM EDTA，100μM CHAPS，200μM NADPH，10μM犬尿氨酸和8μg/ml KMO-膜，10μL的总反应体积。

通过首先将5μL的2x酶溶液(16μg/ml KMO-膜在50mM Hepes，pH 7.5中，2mM DTT，2mM EDTA，200μM CHAPS)装入含有100nL化合物的板中并在室温培养10min来进行测定。通过加入5μL的2x底物溶液(400μM NADPH，20μM犬尿氨酸在50mM Hepes，pH 7.5中，2mM DTT)来开始反应并在室温培养2h，然后用30μL 0.5％(v/v)TFA淬灭该反应。将该板以2500rpm离心10min，然后分析。所有的添加均使用Multidrop Combi分配器(Thermo FisherScientific)。

将淬灭的测试板转移到高通量RapidFire200集成自动进样器/固相萃取(SPE)系统(Agilent Technologies，Wakefield，MA)中。将样品从各孔中吸出500ms并将10μL直接装载到RapidFire微量SPE C18(C型)的柱上，将其用含有0.1％(v/v)甲酸的HPLC级水洗涤3s以除去非有机组分。然后使用含0.1％(v/v)甲酸的80％(v/v)乙腈/水，在3s的洗脱循环中将分析物洗脱到质谱仪中，然后将该柱通过用含有0.1％(v/v)甲酸的水洗涤500ms进行平衡。总循环时间为7s，能够在大约45min内分析384孔板。

使用配备有电喷雾界面并以正离子模式操作的Sciex API4000三重四极杆质谱仪(Applied Biosystems，Concord，Ontario，Canada)检测Kyn和3-HK。使用多重反应监测仪(MRM)来检测Kyn和3-HK，分别使用m/z 209.4至192.0和m/z 225.3至208.2的Q1/Q3转变。质谱仪使用5500V的ESI电压和600℃的源温度，每次转变的采样时间为50ms。

数据分析

单独的MRM转变储存为文本文件且使用峰级分软件(3.6版本)将提取的离子色谱积分并处理。

使用3-HK的积分峰面积在ActivityBase(ID Business Solutions Ltd，Surrey，UK)中分析数据。将剂量-反应曲线拟合成等式(1)：

其中a为未抑制的响应，d为被完全抑制的响应，[I]为抑制剂浓度，IC₅₀为得到0.5x(a-d)的[I]，和S为Hill斜率。

方法2

在DMSO中制备11点，3倍连续稀释的测试化合物并将100nL的这些溶液使用Echo555acoustic分配器(Labcyte，Sunnyvale，CA)分配至384-孔V-型聚丙烯板(Greiner Bio-one，Stonehouse，UK)。得到在10μL最终测试体积中的10μM至0.17nM的最终测试浓度范围(见下文)。将100nL DMSO分别分配到第6柱和第18柱(作为高和低对照)中，其中通过预先分配50μL的0.5％(v/v)TFA来预先灭活柱18中的酶。

使用分离的KMO-膜测定人KMO的条件为50mM Hepes，pH 7.5，2mM DTT，1mM EDTA，100μM CHAPS，200μM NADPH，10μM犬尿氨酸和4μg/ml KMO-膜，10μL的总反应体积。

通过首先将5μL的2x酶溶液(8μg/ml KMO-膜在50mM Hepes，pH 7.5中，2mM DTT，2mM EDTA，200μM CHAPS)装入含有100nL化合物的板中并在室温培养30min来进行测定。通过加入5μL的2x底物溶液(400μM NADPH，20μM犬尿氨酸在50mM Hepes，pH 7.5中，2mM DTT)来开始反应并在室温培养2h，然后用50μL 0.5％(v/v)TFA淬灭该反应。将该板以3000rpm离心10min，然后分析。所有的添加均使用Multidrop Combi分配器(Thermo FisherScientific)。

将淬灭的测试板转移到高通量RapidFire200集成自动进样器/固相萃取(SPE)系统(Agilent Technologies，Wakefield，MA)中。将样品从各孔中吸出650ms并将10μL直接装载到RapidFire微量SPE C18(C型)的柱上，将其用含有0.1％(v/v)甲酸的HPLC级水洗涤1500ms以除去非有机组分。然后使用含0.1％(v/v)甲酸的80％(v/v)乙腈/水，在1500ms的洗脱循环中将分析物洗脱到质谱仪中，然后将该柱通过用含有0.1％(v/v)甲酸的水洗涤500ms进行平衡。总循环时间为7s，能够在大约45min内分析384孔板。

使用配备有电喷雾界面并以正离子模式操作的Sciex API4000三重四极杆质谱仪(Sciex,Warrington,Cheshire,UK)检测Kyn和3-HK。使用多重反应监测(MRM)来检测Kyn和3-HK，分别使用m/z 209.2至192.0和m/z 225.2至208.1的Q1/Q3转变。质谱仪使用5500V的ESI电压和650℃的源温度，每次转变的采样时间为50ms。

数据分析

单独的MRM转变储存为文本文件且使用峰级分软件(4.0版本)将提取的离子色谱积分并处理。

使用3-HK的积分峰面积在ActivityBase(ID Business Solutions Ltd，Surrey，UK)中分析数据。将剂量-反应曲线拟合成等式(1)：

其中a为未抑制的响应，d为被完全抑制的响应，[I]为抑制剂浓度，IC₅₀为得到0.5x(a-d)的[I]，和S为Hill斜率。

实施例1-54的化合物按至少一种上述测试中所述进行测定。本领域技术人员将认识到，功能活性的体外结合测试和基于细胞的测试易受实验变化的影响。因此，应当理解，下面给出的pIC₅₀值仅是示例性的。

示例性的本发明化合物在至少一种上述MS Rapidfire测试中具有≥5.0的pIC₅₀中位数值。

一些示例性的本发明化合物在至少一种上述MS Rapidfire测试中具有≥5.5的pIC₅₀中位数值。

实施例1、1a-1m、2、3、5-9、13、15-17、20、22、23、25和27在至少一种上述MSRapidfire测试中具有≥8.0的pIC₅₀中位数值。实施例29、31、35、37、39、41、43、46、47、49和51在至少一种上述MS>50中位数值。

实施例1b在至少一种上述MS>50中位数＝8.6。实施例3和7在至少一种上述MS>50中位数值为8.6。实施例20在至少一种上述MSRapidfire测试中的pIC₅₀中位数值为8.7。实施例25在至少一种上述MS>50中位数值为8.4。实施例20a和20b在至少一种上述MS>50中位数值为8.7。