一种采用固定床微通道反应装置固载CuI以催化活性亚甲基化合物芳基化的方法

摘要

一种采用固定床微通道反应装置固载CuI以催化活性亚甲基化合物芳基化的方法，包括如下步骤：(1)将芳基卤代物ArX溶解于第一有机溶剂中；(2)将活性亚甲基化合物、氮氧多齿配体和有机碱溶于第二有机溶剂中；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中的固定床微结构反应器中；(4)将步骤(1)中得到溶液和步骤(2)中得到溶液在微通道反应装置的混合器中混合后，泵入步骤(3)中得到的固定床微结构反应器中，反应完成后收集流出液体即可；本发明中所使用的催化剂和配体价格便宜，易得，与现有技术中的同类型反应相比，本发明反应时间短，反应条件温和，有很好的应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种采用固定床微通道反应装置催化活性亚甲基化合物芳基化的方法。

背景技术

含有α-芳基取代基的羧酸及其衍生物是一类重要的有机化合物。由于其出现在许多天然产物中，并广泛应用于化学制药中，受到了研究者的极大关注。α-芳基乙酸(例如吲哚美辛、舒林酸、风湿定，双氯芬酸)和α-芳基丙酸(例如布洛芬，萘普生，酮洛芬)构成了非甾体类抗炎药的两大类。α-芳基取代的丙二酸二乙酯在合成α-芳基羧酸中具有很大的潜力，也是哺乳动物细胞膜受Ca2+激活的K+通道的有效调节剂。

丙二酸二乙酯作为一种活性亚甲基化合物，其芳基化方法中，钯和镍催化的方法曾受到特别的关注，但由于钯和镍催化剂存在毒性大、价格贵、稳定性差、以及对剧毒的有机磷配体的依赖性等缺点，不适合工业化生产。最近铜催化的芳基化方法取得了一定的进展。Buckwald报道利用邻苯基苯酚为添加剂在120℃下芳基碘化物与丙二酸二乙酯的偶联反应。马大为等人报道了利用L-脯氨酸作为添加剂，CuI作为催化剂的条件下40-70℃，卤代苯类化合物和活性亚甲基化合物较为方便地发生偶联反应。以溴代杂环化合物作为底物时，虽然得到了高产率88％，但反应温度高达90℃，反应时间长达24h，反应条件严苛。与丙二酸二乙酯结构类似的活性亚甲基化合物，如乙酰乙酸乙酯、2,4-戊二酮等，也存在同样的反应问题。

参考文献：Hennessy EJ,Buchwald SL.A general and mild copper-catalyzedarylation of diethyl malonate[J].Org Lett,2002,4(2):269-272.

CuI/l-Proline-Catalyzed Coupling Reactions of Aryl Halides withActivated Methylene Compounds[J].Xie X,Cai G,Ma D.Organic Letters,2005,7(21):4693-4695.

Room-temperature copper-catalyzed alpha-arylation of malonates[J].YipSF,Cheung HY,Zhou Z,et al.Org Lett,2007,9(17):3469-3472.

发明内容

本发明所要解决的问题在于提供一种反应方法，使芳基卤代物和活性亚甲基化合物在比较温和的条件下高效地进行偶联反应。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种采用固定床微通道反应装置固载CuI以催化活性亚甲基化合物芳基化的方法，可以采用以下的反应通式表示：

包括如下步骤：

(1)将芳基卤代物溶解于第一有机溶剂中；

(2)将活性亚甲基化合物、氮氧多齿配体和有机碱溶于第二有机溶剂中；

(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中的固定床微结构反应器中；

(4)将步骤(1)中得到溶液和步骤(2)中得到溶液在微通道反应装置的混合器中混合后，泵入步骤(3)中得到的固定床微结构反应器中，反应完成后收集流出液体即可。

步骤(1)中，所述芳基卤代物中的芳基为取代或非取代的芳基，优选为苯基或含N、O、S的五到七元环芳杂环；所述芳基上的取代基为硝基、氰基、卤素、取代或非取代C1-C6烷基、取代或非取代C1-C6烷氧基、取代或非取代C1-C6烷酰基、取代或非取代C1-C6酯基，优选的为硝基、氰基、卤素、取代或非取代C1-C6烷基、取代或非取代C1-C6烷氧基、取代或非取代C1-C6烷酰基；所述芳基卤代物中的卤代为碘代或溴代，所述芳基卤代物在第一有机溶剂中的为0.2～8.0mol/L。

步骤(2)中，所述活性亚甲基化合物为所述R和R’分别选自取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C1-C6烷氧基或取代或非取代的苯基；优选为取代或非取代的C1-C6烷基、取代或非取代的C1-C6烷氧基，更优选为甲基或甲氧基或乙氧基，所述活性亚甲基化合物在第二有机溶剂中的浓度为0.2～8.0mol/L，优选的为0.2～1mol/L；所述活性亚甲基化合物与步骤(1)中的所述芳基卤代物的摩尔比为1～3:1，优选为1～1.5:1。

步骤(2)中，所述氮氧多齿配体选自咪唑，吡嗪，苯并恶唑，苯并咪唑，1,10-菲啰啉；所述氮氧多齿配体与步骤(1)中所述芳基卤代物的摩尔比为0.2～0.6:1，优选为0.2～0.4:1。

步骤(2)中，所述有机碱选自DBU，三乙烯二胺，N,N-二甲基苯胺，三乙胺，优选的为三乙胺；所述有机碱与步骤(1)中所述芳基卤代物的摩尔比为1.5～8:1，优选为1.5～4:1。

步骤(1)或(2)中，所述的第一或第二有机溶剂选自DMSO，DMF，二氧六环，乙腈中的一种或多种，优选的第一和第二有机溶剂相同，为DMSO。

步骤(3)中，所述CuI与步骤(1)中所述芳基卤代物的摩尔比为0.1～0.4:1，优选为0.2～0.4:1；所述CuI粉末使用前研磨至颗粒大小小于0.1cm。

步骤(3)中，所述固定床微通道反应装置包括并联连接到微混合器上的第一进样装置、第二进样装置和依次顺序串联连接的微混合器、固定床微结构反应器和接收装置，其中各装置之间通过连接管连接；所述固定床微结构反应器的管道直径为0.1～10mm；长度为1～100m。

步骤(4)中，所述固定床微结构反应器中的反应液流速为0.1～15ml/min，反应温度为20～150℃，优选为60～80℃，反应停留时间为1～60min。

大部分芳基卤代物，特别是溴代芳杂环化合物，在此方法中产率普遍较高，而且反应条件温和，反应时间大大缩短；由于微反应器或者微通道的应用，使得操作更加的安全，方便。固定化催化剂CuI，避免了重金属进入后处理环节，后处理更加简便。

有益效果：本发明中所使用的催化剂和配体价格便宜，易得，与现有技术中的同类型反应相比，本发明反应时间短，反应条件温和，有很好的应用前景。

附图说明

图1为本发明的固定床微通道反应装置的示意图，其中1为第一进样装置，2为第二进样装置3为微混合器，4为固定床微结构反应器，5为接收装置。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

以下实施例所用的固定床微通道反应装置包括通过管道依次顺序连接的微混合器、固定床微结构反应器，反应原料通过泵实现输入微混合器及其之后的设备中。微混合器优选slit plate mixer LH25(hastelloy C)；固定床微结构反应器优选fixed bedmeander reactor HC(拜耳公司)。

实施例中，步骤(1)的原料、投料量等参数参考表1，表1中各标号含义如下：S1为第一有机溶剂，M1为芳基卤代物在第一有机溶剂中的浓度。

表1

芳基卤代物S1M1实施例13-溴吡啶DMSO1mol/L对比例13-溴吡啶DMSO1mol/L对比例23-溴吡啶DMSO1mol/L实施例22-氯-5-溴吡啶二氧六环1mol/L实施例32-硝基-5-溴吡啶DMSO0.2mol/L实施例44-溴苯乙酮DMSO1mol/L实施例54-溴苯腈DMSO1mol/L实施例64-碘吡啶DMSO8mol/L实施例73-溴-4-甲基吡啶DMSO1mol/L实施例82-氯-4-溴吡啶DMSO1mol/L实施例92-甲氧基-5-溴吡啶DMSO1mol/L实施例10对硝基溴苯DMSO1mol/L实施例114-溴-2-甲基吡啶DMSO1mol/L实施例123-溴-5-甲基吡啶DMSO1mol/L实施例133-溴-2-甲基吡啶DMSO1mol/L实施例143-溴-5-甲氧基吡啶DMSO1mol/L实施例153-溴喹啉DMSO1mol/L实施例163-溴吡啶DMSO1mol/L

步骤(2)的原料、投料量等参数参考表二，表二中各标号含义如下：D1、D2、D3分别为步骤(2)中活性亚甲基化合物、氮氧多齿配体和有机碱与步骤(1)中所述的芳基卤代物的摩尔比，S2为第二有机溶剂；

表2

步骤(3)和(4)的原料、投料量等参数参考表3，表3中各标号含义如下：D4为步骤(3)中CuI与步骤(1)所述的芳基卤代物的摩尔比，N为步骤(3)中固定床微结构反应器的管道直径，L为固定床微结构反应器的管道长度，V进入微结构反应器的溶液流速，为T为步骤(4)中，所述固定床微结构反应器中的反应温度，t为步骤(4)中反应停留时间，Y为反应总收率。

表3

实施例1：

(1)将3-溴吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与3-溴吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与3-溴吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与3-溴吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与3-溴吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品，产率81％；¹H>3)δ8.54(s,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.59(s,1H),4.24–4.11(m,4H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H)；¹³C>3)δ167.40,150.26,149.50,136.91,128.94,123.49,62.17,55.40,13.95.ESI-HRMS>12H₁₅NO₄(M+H)⁺requires>

对比例1：

(1)将3-溴吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与3-溴吡啶的摩尔比为3:1，苯并恶唑与3-溴吡啶的摩尔比为0.6:1，三乙胺与3-溴吡啶的摩尔比为8:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与3-溴吡啶的摩尔比为0.4:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速3ml/min，保持停留时间5min，于20℃进行反应；收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品，产率55％。

对比例2：

(1)将3-溴吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与3-溴吡啶的摩尔比为1:1，苯并恶唑与3-溴吡啶的摩尔比为0.2:1，三乙胺与3-溴吡啶的摩尔比为1.5:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与3-溴吡啶的摩尔比为0.1:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于150℃进行反应；收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品，产率61％。

实施例2：

(1)将2-氯-5-溴吡啶溶解于二氧六环中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于二氧六环中，丙二酸二乙酯与2-氯-5-溴吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与2-氯-5-溴吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与2-氯-5-溴吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与2-氯-5-溴吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，保持停留时间5min，于60℃进行反应；收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品，产率70％；¹H>3)δ8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(s,1H),4.22–4.09(m,4H),1.19(t,J＝7.1Hz,6H)；¹³C>3)δ167.06,151.36,150.09,139.72,127.87,124.20,62.33,54.57,13.92.ESI-HRMS>12H₁₄ClNO₄(M+H)⁺requires>

实施例3：

(1)将2-硝基-5-溴吡啶溶解于DMSO中，浓度为0.2mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与2-硝基-5-溴吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与2-硝基-5-溴吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与2-硝基-5-溴吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与2-硝基-5-溴吡啶的摩尔比为0.4:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品。产率81％；¹H>3)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.78(s,1H),4.29–4.15(m,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-HRMS>12H₁₄N₂O₆(M+H)⁺requires>

实施例4：

(1)将4-溴苯乙酮溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、DBU溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与4-溴苯乙酮的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与4-溴苯乙酮的摩尔比为0.4:1，DBU与4-溴苯乙酮的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与4-溴苯乙酮的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为40m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速0.5ml/min，保持停留时间60min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品。产率83％；¹H>3)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),4.66(s,1H),4.27–4.14(m,4H),2.58(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H)；¹³C>3)δ197.59,167.51,137.81,136.83,129.62,128.54,62.06,57.83,26.63,13.97.ESI-HRMS>15H₁₈O₅(M+H)⁺requires>

实施例5：

(1)将4-溴苯腈溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与4-溴苯腈的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与4-溴苯腈的摩尔比为0.4:1，三乙胺与4-溴苯腈的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与4-溴苯腈的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为2m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间1.5min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品。产率70％；¹H>3)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),4.65(s,1H),4.28–4.14(m,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H)；¹³C>3)δ167.11,137.82,132.28,130.25,118.44,112.27,62.27,57.78,13.96.ESI-HRMScalcd.for>14H₁₅NO₄(M+H)⁺requires>

实施例6：

(1)将4-碘吡啶溶解于DMSO中，浓度为8mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与4-溴吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与4-溴吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与4-溴吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与4-溴吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为80m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速4ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品。产率81％；¹H>3)δ8.58(d,J＝4.6Hz,2H),7.33(d,J＝5.9Hz,2H),4.57(s,1H),4.26–4.13(m,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H).¹³C>3)δ166.89,149.99,141.63,124.49,62.35,57.33,13.99.ESI-HRMS>12H₁₅NO₄(M+H)⁺requires>

实施例7：

(1)将3-溴-4-甲基吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与3-溴-4-甲基吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与3-溴-4-甲基吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与3-溴-4-甲基吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与3-溴-4-甲基吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品。产率71％；¹H>3)δ8.52(s,1H),8.39(d,J＝4.7Hz,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),4.79(s,1H),4.26–4.17(m,4H),2.32(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H).¹³C>3)δ167.60,150.22,149.01,146.26,128.31,125.63,62.21,53.06,19.33,14.05.ESI-HRMS>13H₁₇NO₄(M+H)⁺requires>

实施例8：

(1)将2-氯-4-溴吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与2-氯-4-溴吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与2-氯-4-溴吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与2-氯-4-溴吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与2-氯-4-溴吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品；产率83％；¹H>3)δ8.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),4.57(s,1H),4.26–4.19(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-HRMS>12H₁₄NO₄Cl(M+H)⁺requires>

实施例9：

(1)将2-甲氧基-5-溴吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与2-甲氧基-5-溴吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与2-甲氧基-5-溴吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与2-甲氧基-5-溴吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与2-甲氧基-5-溴吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品；产率78％；¹H>3)δ8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),4.53(s,1H),4.24–4.16(m,4H),3.91(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-HRMScalcd.for>13H₁₇NO₅(M+H)⁺requires>

实施例10：

(1)将对硝基溴苯溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并咪唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与对硝基溴苯的摩尔比为1.5:1，苯并咪唑与对硝基溴苯的摩尔比为0.4:1，三乙胺与对硝基溴苯的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与对硝基溴苯的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为10mm，长度为1m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速15ml/min，保持停留时间20min，于60°C进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品。产率91％；¹H>3)δ8.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),4.72(s,1H),4.28–4.19(m,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H).¹³C>3)δ167.13,147.96,139.80,130.58,123.80,62.48,57.69,14.08.ESI-HRMScalcd.for>13H₁₅NO₆(M+H)⁺requires>

实施例11：

(1)将4-溴-2-甲基吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与4-溴-2-甲基吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与4-溴-2-甲基吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与4-溴-2-甲基吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与4-溴-2-甲基吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品。产率75％；¹H>3)δ8.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.19(s,1H),7.14(d,J＝5.1Hz,1H),4.54(s,1H),4.26–4.17(m,4H),2.55(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).¹³C>3)δ167.12,158.95,149.43,141.74,123.95,121.48,62.32,57.43,24.51,14.08.ESI-HRMS>13H₁₇NO₄(M+H)⁺requires>

实施例12：

(1)将3-溴-5-甲基吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与3-溴-5-甲基吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与3-溴-5-甲基吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与3-溴-5-甲基吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与3-溴-5-甲基吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品。产率72％；¹H>3)δ8.39(d,J＝12.5Hz,2H),7.66(s,1H),4.59(d,J＝3.8Hz,1H),4.25–4.16(m,4H),2.34(s,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).¹³C>3)δ167.58,149.96,147.32,137.75,133.48,128.68,62.27,55.33,18.46,14.06.ESI-HRMS>13H₁₇NO₄(M+H)⁺requires>

实施例13：

(1)将3-溴-2-甲基吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与3-溴-2-甲基吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与3-溴-2-甲基吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与3-溴-2-甲基吡啶的摩尔比为8:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与3-溴-2-甲基吡啶的摩尔比为0.4:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品，产率74％；¹H>3)δ8.45(d,J＝4.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),4.85(d,J＝11.4Hz,1H),4.28–4.17(m,4H),2.59(d,J＝11.4Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H).¹³C>3)δ167.77,156.82,148.66,137.07,127.62,121.63,62.22,53.98,22.66,14.11.ESI-HRMS>13H₁₇NO₄(M+H)⁺requires>

实施例14：

(1)将3-溴-5-甲氧基吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与3-溴-5-甲氧基吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与3-溴-5-甲氧基吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与3-溴-5-甲氧基吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与3-溴-5-甲氧基吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.1mm，长度为100m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速0.2ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品；产率78％；¹H>3)δ8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.39(s,1H),4.62(s,1H),4.27–4.16(m,4H),3.86(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H).¹³C>3)δ167.51,155.74,142.45,137.84,129.53,121.30,62.33,55.76,55.20,14.11.ESI-HRMS>13H₁₇NO₅(M+H)⁺requires>

实施例15：

(1)将3-溴喹啉溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将丙二酸二乙酯、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，丙二酸二乙酯与3-溴喹啉的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与3-溴喹啉的摩尔比为0.4:1，三乙胺与3-溴喹啉的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与3-溴喹啉的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品；产率70％；¹H>3)δ8.90(s,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),4.81(s,1H),4.30–4.17(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H).¹³C>3)δ167.61,151.18,147.78,136.59,129.99,129.29,128.11,127.79,127.07,126.03,62.35,55.80,14.09.ESI-HRMS>16H₁₇NO₄(M+H)⁺requires>

实施例16：

(1)将3-溴吡啶溶解于DMSO中，浓度为1mol/L，得溶液a；(2)将2,4-戊二酮、配体苯并恶唑、三乙胺溶于DMSO中，2,4-戊二酮与3-溴吡啶的摩尔比为1.5:1，苯并恶唑与3-溴吡啶的摩尔比为0.4:1，三乙胺与3-溴吡啶的摩尔比为4:1，得溶液b；(3)将固体催化剂碘化亚铜加入到固定床微通道反应装置中，与3-溴吡啶的摩尔比为0.2:1；(4)将溶液a和溶液b同时分别泵入步骤(3)处理后的固定床微通道反应装置中混合，进而进入反应装置中的微反应器(直径为0.5mm，长度为20m)反应。溶液a和溶液b的流速比控制在1:1，流速1ml/min，保持停留时间15min，于60℃进行反应；(5)收集流出液体，EA/水萃取，合并有机相，添加无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯配置一定比例为流动相，分离杂质，得到产物纯品；产率80％；¹H>3)δ8.44(s,1H),8.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.52(s,1H),2.11(s,6H)；¹³C>3)δ201.40,151.20,148.40,135.96,129.74,121.68,75.40,28.55.ESI-HRMS>12H₁₅NO₄(M+H)⁺requires>