含氟烷基取代的2,3‑二氢苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物的合成方法

摘要

本发明属于医药化工合成技术领域，公开了一种含氟烷基取代的2,3‑二氢苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物的合成方法。所述合成方法为：以2‑烯丙基苯酚或2‑烯丙基苯胺类化合物、碘取代含氟试剂为原料，钯为催化剂，膦为配体，碱为添加剂，有机溶剂为溶剂，在氮气氛围下，60～100℃搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至室温，反应液经乙酸乙酯萃取，减压去除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到产物，其反应如式(I)所示。本发明通过一步合成含氟烷基取代的2,3‑二氢苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物，合成方法简单易行、反应条件温和、对底物适应性广、产物收率高，具有良好的工业应用前景。

说明书

技术领域

本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种含氟烷基取代的2,3-二氢苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物的合成方法。

背景技术

二氟亚甲基化合物不仅有着一般含氟化合物的特性，还具有自己独特的化学性质和药用价值。例如：用二氟亚甲基代替羟基后可以极大地提高该分子在生物体内的稳定性，避免水解等不利影响，从而能大大提高其生物活性；同时，二氟亚甲基可以用来模拟分子中的氧原子；此外，如将二氟亚甲基引入到statone中，能够有效抑制天冬酰蛋白酶过渡态类似物(S.Thaisrivongs,D.T.Pals,W.M.Kati,S.R.Turner,L.M.Thomasco,J.Med.Chem.1985,28,1555)。

传统的引入二氟亚甲基官能团的主要方法有两种：一是直接氟化法，即通过亲电或亲核氟化试剂在非氟底物上直接引入氟原子((a)F.Beaulieu,L.-P.Beauregard,G.Courchesne,M.Couturier,F.LaFlamme,A.L’Heureux,Org.Lett.2009,11,5050；(b)A.L’Heureux,F.Beaulieu,C.Bennett,D.R.Bill,S.Clayton,F.LaFlamme,M.Mirmehrabi,S.Tadayon,D.Tovell,M.Couturier,J.Org.Chem.2010,75,3401)；另一种是含氟砌块法，即从含氟原料出发通过官能团转换和碳-碳键形成来构建含氟有机分子((a)R.Lin,S.Ding,Z.Shi,N.Jiao,Org.Lett.2011,13,4498；(b)C.Han,E.H.Kim,D.A.Colby,J.Am.Chem.Soc.2011,133,5802)。此类方法条件通常比较苛刻，所用氟化试剂或毒性大，或价格昂贵，而且有些反应条件剧烈，不易控制，选择性也较差。因而，急需寻找新的高效绿色的合成方法。目前，构建含二氟甲基官能团的方法主要集中在构建C_sp2-CF₂键：即采用钯、铜、金、镍等过渡金属催化合成芳烃的二氟甲基化，或者是双键的二氟甲基官能团化，用于实现较为高效的二氟烷基化反应研究(a)Q.Qi,Q.Shen,L.Lu,J.Am.Chem.Soc.2012,134,6548；b)L.An,Y.L.Xiao,Q.Q.Min,X.Zhang,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,9079；c)S.Ge,S.I.Arlow,M.G.Mormino,J.F.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.2014,136,14401；d)C.Shao,G.Shi,Y.Zhang,S.Pan,X.Guan,Org.Lett.2015,17,2652；e)Z.Feng,Q.Q.Min,H.Y.Zhao,J.W.Gu,X.Zhang,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,1270；f)Z.He,T.Luo,M.Hu,Y.Cao,J.Hu,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,3944)。然而在构建C_sp3-CF₂键的报道则相当较少(a)K.Uneyama,T.Yanagiguchi,H.Asai,Tetra.Lett.1997,38,7163；b)Z.Ye,K.E.Gettys,X.Shen,M.Dai,Org.Lett.2015,17,6074；c)P.Xu,K.Hu,Z.Gu,Y.Cheng,C.Zhu,Chem.Commun.,2015,51,7222；)，尤其是一步高效同时构建C_sp3-CF₂键和C-X键的报道更少(Z.Zhang,X.Tang,C.S.Thomoson,W.R.D.Jr,Org.Lett.2015,17,3528)。因此，发展环境友好的一步高效的构建含C_sp3-CF₂键和C-X键的合成方法一直受到科学界及工业界的广泛关注。

发明内容

为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种含氟烷基取代的2,3-二氢苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物的合成方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种含氟烷基取代的2,3-二氢苯并呋喃衍生物和吲哚衍生物的合成方法，包括如下步骤：

在反应封管中，以2-烯丙基苯酚或2-烯丙基苯胺类化合物、碘取代含氟试剂为原料，钯为催化剂，膦为配体，碱为添加剂，有机溶剂为溶剂，在氮气氛围下，60～100℃搅拌反应12～24小时，反应结束后冷却至室温，反应液经乙酸乙酯萃取，减压去除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到所述含氟烷基取代的2,3-二氢苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物；其反应如下式所示：

其中，X是指羟基、氨基、4-甲基-苯磺酰胺或2,3-二甲氧基-苯磺酰胺；I-R_f是指碘代二氟乙酸乙酯、碘代全氟丙烷、碘代全氟丁烷、碘代全氟己烷、碘代全氟辛烷或碘代全氟癸烷。

优选地，所述R¹与其连接的苯环构成苯基、对溴苯基、对氯苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对乙酰基苯基、对硝基基苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对甲醛基苯基、间氟苯基、邻甲基苯基、邻氰基苯基、邻甲醛基苯基、邻甲氧基苯基、2-甲基-4-醛基-苯基、3,5-二甲基-4-醛基-苯基、3-氟-4-醛基-苯基、2,3,5-三甲基-苯基或2H-苯并呋喃-3-酮。

优选地，所述的催化剂为四三苯基膦钯、二氯二乙腈钯、二氯二苯腈钯或二茂铁二氯化钯、醋酸钯。

优选地，所述的配体为四三苯基膦、双(二苯膦)-1,1'-联萘、1-三苯基膦-2-丙酮、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽或双(2-二苯基膦)苯醚。

优选地，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、三氟乙酸钠、三乙胺、叔丁醇钾或叔丁醇钠。

优选地，所述的溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈。

优选地，所述碘取代含氟试剂与2-烯丙基苯酚或2-烯丙基苯胺类化合物的摩尔比为(1～2):1。

优选地，所述催化剂的加入量与2-烯丙基苯酚或2-烯丙基苯胺类化合物的摩尔比为(0.05～0.1):1。

优选地，所述配体的加入量与2-烯丙基苯酚或2-烯丙基苯胺类化合物的摩尔比为(0.075～0.2):1。

优选地，所述碱的加入量与2-烯丙基苯酚或2-烯丙基苯胺类化合物的摩尔比为(1～2):1。

优选地，所述柱层析提纯所用洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(20～100):1。

相对于现有技术，本发明的制备方法具有如下优点及有益效果：

(1)本发明以2-烯丙基苯酚或2-烯丙基苯胺类化合物、碘取代含氟试剂为原料，在钯催化剂的促进下，发生含氟烷基官能团化环化反应，一步合成含氟烷基取代的2,3-二氢苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物，合成方法简单易行，所用原料低毒、廉价易得；

(2)本发明的合成反应采用常规封管容器即可，无需使用耐高温高压的反应釜，操作简单、安全，反应条件温和；

(3)本发明的合成方法对官能团适应性好、对底物适应性广、产物收率高、区域选择性好，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1是实施例1所得产物氢谱图；

图2是实施例1所得产物氟谱图；

图3是实施例1所得产物碳谱图；

图4是实施例6所得产物氢谱图；

图5是实施例6所得产物氟谱图；

图6是实施例6所得产物碳谱图；

图7是实施例7所得产物氢谱图；

图8是实施例7所得产物氟谱图；

图9是实施例7所得产物碳谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

在25毫升封管反应瓶中，加入0.15毫摩尔2-烯丙基苯酚、0.3毫摩尔碘代二氟乙酸乙酯、0.0075毫摩尔四三苯基膦钯、0.015毫摩尔1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、0.3毫摩尔碳酸铯、2毫升甲苯，反应体系在90℃搅拌反应19小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为71％。

本实施例所得产物的核磁氢谱图、氟谱图和碳谱图分别如图1、图2和图3所示，结构表征数据如下所示：

¹H>3)δ7.18-7.09(m,2H),6.86(m,1H),6.91-6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.05-4.98(m,1H),4.39-4.31(m,2H),3.41(dd,J＝9.1Hz,J＝15.6Hz,1H),2.94(dd,J＝7.0Hz,J＝15.6Hz,1H),2.79-2.65(m,1H),2.39(ddd,J＝4.7Hz,J＝14.8Hz,J＝27.4Hz,1H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C>3)δ163.8(t,J＝30.0Hz),158.6,128.3,125.7,125.0,120.9,114.8(dd,J＝248.8Hz,J＝252.1Hz),109.6,76.5(dd,J＝3.2Hz,J＝7.3Hz),63.1,40.9(t,J＝20.0Hz),35.8,13.9；¹⁹F>3)δ-101.87(dt,J＝12.6Hz,J＝263.6Hz,1F),-107.69(ddd,J＝14.8Hz,J＝22.1Hz,J＝263.6Hz,1F)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例2

在25毫升封管反应瓶中，加入0.15毫摩尔4-甲基2-烯丙基苯酚、0.3毫摩尔碘代二氟乙酸乙酯、0.0075毫摩尔四三苯基膦钯、0.015毫摩尔双(二苯磷)-1,1'-联萘、0.3毫摩尔碳酸钾、2毫升1,4-二氧六环，反应体系在90℃搅拌反应20小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为60％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H>3)δ6.97(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),5.02-4.95(m,1H),4.39-4.31(m,2H),3.36(dd,J＝9.0Hz,J＝15.6Hz,1H),2.89(dd,J＝7.0Hz,J＝15.6Hz,1H),2.77-2.73(m,1H),2.43-2.31(m,1H),2.27(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C>3)δ163.8(t,J＝30.0Hz),156.6,130.2,128.6,125.8,125.6,114.8(dd,J＝248.8Hz,J＝252.4Hz),109.1,76.6(dd,J＝3.2Hz,J＝7.0Hz),63.0,40.9(t,J＝20.0Hz),35.9,20.7,13.9；¹⁹F>3)δ-101.85(dt,J＝12.6Hz,J＝263.5Hz,1F),-107.67(ddd,J＝14.8Hz,J＝22.1Hz,J＝263.6Hz,1F)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例3

在25毫升封管反应瓶中，加入0.15毫摩尔4-溴-2-烯丙基苯酚、0.3毫摩尔碘代二氟乙酸乙酯、0.0075毫摩尔二氯二乙腈钯、0.015毫摩尔1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、0.3毫摩尔乙酸钾、2毫升1,4-二氧六环，反应体系在80℃搅拌反应20小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为75％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H>3)δ7.14-7.11(m,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),4.96(ddd,J＝5.0Hz,J＝8.1Hz,J＝15.9Hz,1H),4.33-4.21(m,2H),3.32(dd,J＝9.1Hz,J＝15.9Hz,1H),2.86(dd,J＝7.2Hz,J＝15.9Hz,1H),2.63(dddd,J＝8.2Hz,J＝13.3Hz,J＝14.7Hz,J＝21.3Hz,1H),2.32(ddt,J＝4.8Hz,J＝12.5Hz,J＝15.0Hz,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C>3)δ163.6(t,J＝31.0Hz),157.9,131.1,128.3,128.0,114.6(dd,J＝249.0Hz,J＝252.5Hz),112.7,111.1,77.3(dd,J＝3.3Hz,J＝7.2Hz),63.1,40.7(t,J＝23.1Hz),35.6,13.9；¹⁹F>3)δ-102.04(dt,J＝12.8Hz,J＝264.6Hz,1F),-107.48(ddd,J＝15.4Hz,J＝21.0Hz,J＝264.8Hz,1F)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例4

在25毫升封管反应瓶中，加入0.15毫摩尔4-乙酰氧基2-烯丙基苯酚、0.3毫摩尔碘代二氟乙酸乙酯、0.0075毫摩尔二氯二苯乙腈钯、0.015毫摩尔1,1,-双(二苯基膦)二茂铁、0.3毫摩尔乙酸铯、2毫升1,4-二氧六环，反应体系在100℃搅拌反应24小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为65％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H>3)δ7.83-7.79(m,2H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),4.41-4.29(m,2H),3.46(dd,J＝9.2Hz,J＝15.8Hz,1H),2.99(dd,J＝7.1Hz,J＝15.8Hz,1H),2.80-2.66(m,1H),2.53(s,3H),2.45(ddd,J＝4.7Hz,J＝15.6Hz,J＝19.2Hz,1H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C>3)δ196.6,163.6(t,J＝30.0Hz),162.8,131.2,130.5,126.6,125.6,114.6(dd,J＝249.7Hz,J＝252.7Hz),109.2,78.0(dd,J＝3.0Hz,J＝6.4Hz),63.1,40.7(t,J＝23.2Hz),35.1,26.4,13.9；¹⁹F>3)δ-102.14(dt,J＝12.9Hz,J＝265.1Hz,1F),-107.32(ddd,J＝15.6Hz,J＝20.5Hz,J＝265.1Hz,1F)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例5

在25毫升封管反应瓶中，加入0.15毫摩尔2-甲醛基-2-烯丙基苯酚、0.3毫摩尔碘代全氟丁烷、0.0075毫摩尔四三苯基膦钯、0.015毫摩尔1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、0.3毫摩尔三乙胺、2毫升1,4-二氧六环，反应体系在80℃搅拌反应18小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为80％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H>3)δ10.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),5.36-5.28(m,1H),3.52(dd,J＝9.1Hz,J＝15.9Hz,1H),3.07(dd,J＝7.5Hz,J＝16.0Hz,1H),2.90-2.76(m,1H),2.53(ddd,J＝6.7Hz,J＝16.8Hz,J＝22.9Hz,1H)；¹³C>3)δ188.3,160.8,130.9,128.0,127.1,121.3,119.8,77.7,36.8(t,J＝21.0Hz),35.2；¹⁹F>3)δ-81.13(m,3F),-112.81(s,2F),-124.51(s,2F),-125.96(m,2F)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例6

在25毫升封管反应瓶中，加入0.15毫摩尔N-(2-烯丙基苯基)-4-甲基-苯磺酰胺、0.3毫摩尔碘代二氟乙酸乙酯、0.0075毫摩尔二氯二苯腈钯、0.015毫摩尔双(2-二苯基膦)苯醚、0.3毫摩尔乙酸钠、2毫升1,4-二氧六环，反应体系在90℃搅拌反应24小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为30:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为45％。

本实施例所得产物的核磁氢谱图、氟谱图和碳谱图分别如图4、图5和图6所示，结构表征数据如下所示：

¹H>3D₆O)δ7.44(t,J＝8.7Hz,3H),7.12(dd,J＝8.0Hz,J＝16.8Hz,3H),6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),4.50-4.45(m,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.80(dd,J＝9.3Hz,J＝16.6Hz,1H),2.66-2.57(m,2H),2.48-2.32(m,1H),2.19(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C>3D₆O)δ164.1(t,J＝32.2Hz),145.4,141.8,135.5,132.7,130.6,128.6,128.1,126.3,126.0,118.1,116.3(t,J＝250.1Hz),63.9,58.0(t,J＝4.3Hz),41.8(t,J＝22.0Hz),35.5,21.5,14.2；¹⁹F>3D₆O)δ74.77(ddd,J＝13.2Hz,J＝18.0Hz,J＝264.1Hz,1F),71.88(dt,J＝17.9Hz,J＝264.1Hz,1F)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例7

在25毫升封管反应瓶中，加入0.15毫摩尔4-甲氧基-N-(2-烯丙基苯基)-4-甲基-苯磺酰胺、0.3毫摩尔碘代二氟乙酸乙酯、0.0075毫摩尔四三苯基膦钯、0.015毫摩尔4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、0.3毫摩尔乙酸铯、2毫升四氢呋喃，反应体系在90℃搅拌反应20小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为25:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为48％。

本实施例所得产物的核磁氢谱图、氟谱图和碳谱图分别如图7、图8和图9所示，结构表征数据如下所示：

¹H>3D₆O)δ7.52(dd,J＝8.5Hz,J＝15.9Hz,3H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(dd,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),6.72(s,1H),4.64-4.57(m,1H),4.45-4.36(m,2H),3.75(s,3H),2.80(dd,J＝8.8Hz,J＝16.6Hz,1H),2.75-2.65(m,2H),2.59-2.46(m,1H),2.36(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C>3D₆O)δ163.2(t,J＝3.3Hz),158.0,144.4,133.9(d,J＝3.3Hz),133.9,129.7,127.3,118.7,117.9,115.4(dd,J＝249.0Hz,J＝250.7Hz),113.2,110.7,63.0,57.5(t,J＝50.0Hz),40.6(t,J＝22.1Hz),34.7,20.5,13.3；¹⁹F>3D₆O)δ75.12(ddd,J＝13.8Hz,J＝16.5Hz,J＝264.6Hz,1F),71.58(dt,J＝18.1Hz,J＝264.7Hz,1F)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

实施例8

在25毫升封管反应瓶中，加入0.15毫摩尔N-(2-烯丙基苯基)-4-甲基-苯磺酰胺、0.3毫摩尔碘代全氟辛烷、0.0075毫摩尔四三苯基膦钯、0.015毫摩尔1,1,-双(二苯基膦)二茂铁、0.3毫摩尔乙酸钾、2毫升1,4-二氧六环，反应体系在90℃搅拌反应20小时，停止加热及搅拌，冷却至室温。乙酸乙酯萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为20:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为60％。

本实施例所得产物的结构表征数据如下所示：

¹H>3)δ7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.09-7.08(m,2H),4.58(tt,J＝3.1Hz,J＝10.4Hz,1H),3.06-2.92(m,2H),2.81(dd,J＝3.2Hz,J＝16.6Hz,1H),2.54-2.42(m,1H),2.39(s,3H)；¹³C>3)δ144.4,140.7,134.2,130.5,129.8,128.1,127.2,125.3,125.1,117.2,56.1,37.7(t,J＝20.0Hz),34.9,21.5；¹⁹F>3)δ95.76(t,J＝7.52Hz),65.45(m,1F),63.70(m,1F),55.45(s,2F),55.08(s,4F),54.23(s,2F),53.44(s,2F),50.74(s,2F)。

根据以上数据推断所得产物的结构如下式所示：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。