含有多奈哌齐的透皮药物递送系统

摘要

本发明的某些实施方案涉及包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为活性成分的透皮药物递送系统，更具体地涉及包含含药物基质层的透皮药物递送系统，所述含药物基质层包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐、苯乙烯共聚物、氢化松香甘油酯以及可选的烃类树脂。

说明书

技术领域

本发明的某些实施方案涉及包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为活性成分的透皮药物递送系统，更具体地涉及包含含药物基质层的透皮药物递送系统，所述含药物基质层包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐、苯乙烯共聚物、氢化松香甘油酯以及可选的烃类树脂。

背景技术

痴呆是通常伴随有多种复杂的认知障碍例如记忆丧失、智力退化、人格改变、异常行为等的疾病。该综合征是脑退行性疾病，是中枢神经系统(CNS)的脑疾病之一。该综合征中，神经细胞的不断凋亡诱导退行性CNS疾病，其进而导致神经网络不可逆的功能障碍和身体相应功能的永久性破坏。脑退行性疾病诱导普通或特定的神经细胞凋亡。然而，由于分化的神经细胞没有再生潜能，因此神经细胞的细胞凋亡导致脑功能不可逆的损伤。

阿尔兹海默氏痴呆的最常用治疗剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂，乙酰胆碱酯酶是降解乙酰胆碱酯的酶。实例包括但不限于多奈哌齐(Aricept^TM)、卡巴拉汀(Exelon^TM)、加兰他敏(Reminyl^TM)等。这些乙酰胆碱酯酶抑制剂中，多奈哌齐于1996年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗患有痴呆的患者，并已用于治疗轻度、中度或重度阿尔茨海默氏痴呆。多奈哌齐对乙酰胆碱降解酶(例如，乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶)的可逆抑制增加了阿尔茨海默患者的大脑中乙酰胆碱的量，从而激活胆碱能神经元(主要使用乙酰胆碱作为神经递质的神经元)。

多奈哌齐的商业制剂已作为片剂销售，将其经口施用至患有阿尔兹海默氏痴呆的患者。然而，已经报道，多奈哌齐的这些口服制剂不可能避免肝的首过效应，此外已知这些口服剂型产生胃肠道副作用例如消化不良、腹泻、胃肠道刺激等。此外，患有完全晚期痴呆的患者通常难以依从口服剂量方案。

通过引用并入本文的美国专利公开案第2004/0258741号和韩国专利公开案第10-2005-0037405号教导了基于合成橡胶共聚物例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)和/或聚异丁烯(PIB)的透皮递送系统。然而，由于该透皮递送系统显示多奈哌齐相对低的皮肤渗透速率，因此为了克服这种限制，其被制造成具有非常大的表面积。该递送系统大尺寸的结果是，当将透皮递送系统通过单次施用而应用于患者1-2天时，患者的依从性可能会降低。此外，如果透皮递送系统的基质中药物浓度大于8％，则形成结晶固体，其会降低粘合力，导致活性剂的皮肤渗透率不均匀，并造成存储问题，从而导致药物很难在其中维持高浓度。

此外，通过引用并入本文的美国专利公开案第2010/0080842号、第2008/0138388和第2009/0175929号教导了通过使用具有羧酸官能团或羟基官能团的丙烯酸压敏粘合剂以及使用特定的吸收促进剂或特定的晶体多奈哌齐(B型晶体)或特定的结晶抑制剂(含有羧基的甲基丙烯酸酯共聚物)获得的透皮递送系统。然而，如果丙烯酸粘合剂用作透皮递送系统基质，则由于多奈哌齐与压敏粘合剂层中的丙烯酸类共聚物之间的相互作用，压敏粘合剂层中的药物扩散变慢，该相互作用也减少了药物从压敏粘合剂层向皮肤的移动。为了解决这个问题，通过引用并入本文的韩国专利公开案第10-2009-0101667号公开了通过使用EVA(乙烯醋酸乙烯酯)粘合剂和松香酯树脂作为结晶抑制剂获得的透皮递送系统。

此外，通过引用并入本文的国际专利申请公开案第WO 2011/049038号公开了通过将活性剂多奈哌齐溶解于含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、氢化松香甘油酯、液态石蜡和吸收促进剂的粘合剂中获得的透皮递送系统。然而，该透皮药物递送系统导致不令人满意的副作用，例如中重度的皮肤刺激。痴呆是需要长时间应用透皮贴剂的慢性疾病。中重度的皮肤刺激会使患者的依从性显著下降，并且会难以实现任何有效的治疗。此外，如果从透皮药物递送系统中消除皮肤刺激性材料如吸收促进剂的任何使用以减少对皮肤的刺激，则还有另一个问题，例如会显著降低皮肤渗透。

发明内容

本发明的某些方面提供了包含含有多奈哌齐或其盐作为活性成分的含药物基质层的透皮药物递送系统，其中所述基质层含有苯乙烯共聚物、氢化松香甘油酯以及可选的烃类树脂。在一个实施方案中，透皮药物递送系统不仅提供高的皮肤渗透率，而且还连续维持药物在血浆中至少24小时的治疗有效浓度。在另一个实施方案中，所述透皮药物递送系统减少或防止甚至在长时间存储后多奈哌齐的结晶并使皮肤刺激最小化。

因此，本发明的某些方面提供了含有多奈哌齐的透皮药物递送系统，其具有连续24小时以上的高皮肤渗透性、优异的稳定性和减小的皮肤刺激。

应理解，为方便起见，本申请全文使用单数形式例如“一个/种(a)”，“一个/种(an)”和“该/所述(the)”，但是，除非上下文或明确声明指出，单数形式旨在包括复数。而且，应理解，本文提到的每一期刊文章、专利、专利申请、出版物等在此通过引用整体并入本文并用于所有目的。应理解所有的数值范围为包括该数值范围内的每一个数值点，并且应将其解释为单独地记载每个数值点。涉及相同组分或性质的所有范围的端点是包括在内的，并且旨在可被独立地组合。

具体实施方式

本发明的某些方面提供包含含有多奈哌齐或其盐作为活性成分的含药物基质层的透皮药物递送系统，其中基质层含有苯乙烯共聚物、氢化松香甘油酯和可选的烃类树脂。

在一个实施方案中，透皮药物递送系统不仅提供高的皮肤渗透率，而且还连续维持药物在血浆中至少24小时的治疗有效浓度。

在另一个实施方案中，透皮药物递送系统减少或防止甚至在长时间存储后多奈哌齐的结晶并使皮肤刺激最小化。

因此，本发明的某些实施方案提供含有多奈哌齐的透皮药物递送系统，其具有连续24小时以上的高皮肤渗透性、优异的稳定性和减小的皮肤刺激。

根据本发明一些实施方案的方面，提供了包含含有多奈哌齐或其盐作为活性成分的含药物基质层的透皮药物递送系统，其中基质层含有苯乙烯共聚物和氢化松香甘油酯。本发明的该实施方案和其他实施方案的透皮递送系统还可包含烃类树脂。本发明的另一个实施方案还可含有增塑剂。可使用的增塑剂的非详尽清单包括：石油基油(例如，石蜡工艺油、环烷工艺油、芳香族工艺油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物油(例如，橄榄油、山茶油、妥尔油、花生油、蓖麻油等)、硅油、二元酸酯(例如，邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液态橡胶(例如，聚丁烯、液态异戊二烯橡胶等)、液态脂肪酸酯(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等)、二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等。

在本发明的另一个实施方案中，透皮药物递送系统可以由背衬层、含药物基质层和释放层组成。

在本发明某些实施方案的透皮药物递送系统中，基于含药物基质层的总重量，多奈哌齐或其药学上可接受的盐以2-25wt％、优选5-20wt％、更优选7-15wt％的量存在。

苯乙烯共聚物为选自苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯共聚物中的一种或多种。基于含药物基质层的总重量，苯乙烯共聚物以10-85wt％、优选20-70wt％、更优选30-65wt％、最优选33-55wt％的量存在。

基于含药物基质层的总重量，本发明某些实施方案的透皮药物递送系统还可包括含量为5-85wt％、优选10-65wt％、更优选20-50wt％、最优选30-50wt％的氢化松香甘油酯和/或烃类树脂，氢化松香甘油酯与烃类树脂的重量比为1:1-1:4。

在本发明另一个实施方案的透皮药物递送系统中，基于含药物基质层的总重量，烃类树脂以10-85wt％、优选20-70wt％、更优选30-65wt％、最优选33-55wt％的量存在。

基于含药物基质层的总重量，本发明某些实施方案的透皮药物递送系统可含有以2-40wt％、优选5-50wt％、更优选5-20wt％、最优选5-15wt％的量存在的氢化松香甘油酯。

在本发明的某些实施方案中，加入的烃类树脂包含于苯乙烯共聚物中。基于含药物基质层的总重量，含有烃类树脂的苯乙烯共聚物的量为10-85wt％，优选20-85wt％，更优选30-85wt％，最优选50-85wt％。

本发明某些实施方案的透皮药物递送系统提供含有以下的含药基质：苯乙烯共聚物、氢化松香甘油酯，以及可选的烃类树脂。在一个实施方案中，透皮药物递送系统不仅提供多奈哌齐提高的皮肤渗透率，而且还维持多奈哌齐在血浆中至少24小时或更久时间内一致的治疗有效浓度。在其他实施方案中，透皮药物递送系统可抑制长时间存储期间多奈哌齐的结晶并减少皮肤刺激。因此，本发明某些实施方案的透皮药物递送系统可改善患有阿尔兹海默症的患者的药物依从性。

在本发明某些实施方案的透皮药物递送系统中，多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以以足以获得治疗有效血药浓度的量使用，例如，基于含药物基质层的总重量，以2-25wt％、优选5-20wt％、更优选10-17wt％、更优选7-15wt％的量使用。如果多奈哌齐或其药学上可接受的盐的量大于25wt％，则透皮药物递送系统中可能形成药物结晶，这导致减小粘合力或降低药物的吸收速率。

本发明某些实施方案的透皮药物递送系统含有苯乙烯共聚物作为基质形成材料。苯乙烯共聚物协助形成基质，也帮助维持基质的结构。通过苯乙烯共聚物基质可均匀地分散多奈哌齐或其药学上可接受的盐。苯乙烯共聚物为选自苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯共聚物中的一种或多种。在另一个实施方案中，苯乙烯共聚物为选自商购可得的共聚物中的一种或多种。商购可得的苯乙烯共聚物包括但不限于Kraton^TMD1161(KratonPerformance>TMD1102。苯乙烯共聚物的量足以形成基质，或者基于含药物基质层的总重量，其量为20-70wt％，优选20-50wt％，更优选20-40wt％。

本发明某些实施方案的透皮药物递送系统中的氢化松香甘油酯起增粘剂的作用，不仅提高透皮药物递送系统的粘性，而且抑制多奈哌齐在含药基质中的结晶。不受任何特定理论的束缚，氢化松香甘油酯例如Foral^TM85(Pinova,Inc.,Brunswick,Georgia，美国)具有最佳极性以有助于提高多奈哌齐在包含疏水苯乙烯共聚物的含药基质中的溶解性。然而，本发明人还发现，如果氢化松香甘油酯用作唯一的增粘剂，可能降低多奈哌齐的吸收或皮肤渗透，并且还会增加皮肤刺激。

在另一个实施方案中，本发明人还发现，通过组合使用烃类树脂解决了该问题。换句话说，当将氢化松香甘油酯和烃类树脂加入到含有苯乙烯共聚物的基质中时，含药基质的粘着性提高，多奈哌齐从含药物基质的皮肤渗透增加，并且皮肤刺激显著降低。另一方面，仅使用苯乙烯共聚物和烃类树脂而不使用氢化松香甘油酯制备含药基质，在长期储存后会产生更多结晶化的多奈哌齐。参见表6。另一方面，如本发明某些实施方案所证实，当含有苯乙烯共聚物的基质与氢化松香甘油酯和烃类树脂组合使用时，有效降低了药物多奈哌齐的结晶化。

本发明某些实施方案的烃类树脂包括环状烃类树脂、无环烃类树脂或芳香族烃类树脂。烃类树脂为例如C_5-9饱和的无环烃类树脂，C_5-9饱和的环状烃类树脂。此外，饱和的烃类树脂选自商购可得的树脂，例如Escorez^TM5380(ExxonMobil>TMR100(Zeon>TM87-6911(Henkel>

在本发明某些实施方案的透皮药物递送系统中，基于含药基质的总重量，氢化松香甘油酯和烃类树脂的总量为10-75wt％，优选40-60wt％，或更优选30-50wt％。此外，基于所述基质的总重量，氢化松香甘油酯的重量比为1:1-2:9，或者为8-38wt％。当氢化松香甘油酯和烃类树脂的总wt％超过38％时，有可能有副作用如皮疹和由于皮疹所致的降低的患者依从性，或者降低的皮肤渗透。另一方面，当氢化松香甘油酯和烃类树脂的总wt％小于8％时，则药物可能析出晶体。

在本发明的一个实施方案中，提供了包括含有多奈哌齐或其盐作为活性成分的含药物基质层的透皮药物递送系统，其中基质层含有苯乙烯共聚物，以及可选的氢化松香甘油酯，条件是没有吸收促进剂。

在本发明的另一个实施方案中，提供了不含吸收促进剂的透皮药物递送系统。在该另一个实施方案中，本发明该方面的透皮药物递送系统包括含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐、苯乙烯共聚物、氢化松香甘油酯以及烃类树脂但不含吸收促进剂的含药基质。本发明某些实施方案的透皮药物递送系统具有优良性能例如高的皮肤渗透，因此，与传统的透皮系统不同，可以具有不含吸收促进剂的透皮药物递送系统。换句话说，本发明某些实施方案的透皮药物递送系统可避免使用吸收促进剂例如月桂醇、柠檬酸三乙酯、十四碳酸异丙酯、乳酸鲸蜡酯、油醇、山梨醇单油酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚桂醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、吡咯硫代癸烷(pyrrothiodecane)、乙酸钠等。不含吸收促进剂的透皮递送系统可避免传统透皮递送系统的问题例如皮肤刺激、安全性问题等。

可通过在释放层上形成含药物基质层然后在其上形成背衬层来制备本发明某些实施方案的透皮药物递送系统。对于释放层，可以使用透皮药物递送系统领域中使用的常规释放衬层或它们的层压物。例如，可以使用膜、纸，或它们的层压物，它是用硅氧烷树脂或氟树脂涂布聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等制成的。而且，透皮药物递送系统领域中常规使用的药物非可吸收和柔性材料可以用作背衬层(也称为“背衬膜”)。例如，可以使用聚烯烃、聚醚、多层乙烯醋酸乙烯酯膜、聚酯、聚氨酯等。例如，可通过将多奈哌齐或其药学上可接受的盐和丙烯酸酯-橡胶混合粘合剂可选地连同吸收促进剂和/或结晶抑制剂溶解于合适的溶剂(例如，乙酸乙酯等)中，将所得溶液流延(casting)在涂有硅氧烷的释放层上，接着干燥混合物，然后层压背衬层来制备本发明某些实施方案的透皮药物递送系统。

应理解，可以使用上述成分的不同组合来制备上述透皮药物递送系统的成分，并且如上所述的具体实施方案是这些组合的非限制性实例。例如，根据本发明制备的透皮药物递送系统可以包含或排除：吸收促进剂、氢化松香甘油酯或增塑剂。为了制备具有所需释放曲线的透皮系统，包含或不包含这些成分取决于个体基础，由本领域技术人员选择。

与现有技术中已知的效率较低的透皮贴剂相比，由本发明的透皮药物递送系统提供的高扩散率赋予的优点是使贴剂尺寸减小。结果是，在某些实施方案中，根据应用的面积，本发明贴剂的尺寸可为约2cm²-约20cm²，包括例如3.5cm²、5cm²、7cm²、10cm²、10.5cm²或15cm²。在某些实施方案中，更小的尺寸，例如优选2cm²作为小尺寸，使患者的不适感最小化，鼓励依从治疗方案。

实施例

将参照下述实验例和比较例进一步详细描述本发明的所选实施例。这些实施例仅用于说明的目的，而不是意在限制本发明的范围。

实施例1-4

根据表1所示的组分和量制备透皮药物递送系统。向多奈哌齐、苯乙烯共聚物、氢化松香甘油酯和烃类树脂的混合物中加入环己烷和氯仿的混合物(1:2，v/v)作为溶剂，如此得到的固体含量为30％，同时搅拌。搅拌各混合物后，将所得的各溶液流延在涂有硅氧烷的释放衬层上，并干燥。将聚乙烯膜层压至所得的各层以形成背衬膜，从而制备各个含多奈哌齐的透皮药物递送系统。

表1.

实施例5-6

根据表2所示的组分和量制备透皮药物递送系统。向多奈哌齐、含有烃类树脂的苯乙烯共聚物即Duro-Tak^TM87-6911和氢化松香甘油酯的混合物中加入己烷和氯仿的混合物(1:4，v/v)作为溶剂，如此得到的固体含量为50％，同时搅拌。搅拌各混合物后，将所得的各溶液流延在涂有硅氧烷的释放衬层上，并干燥。将聚乙烯膜层压至所得的各层以形成背衬膜，从而制备各个含多奈哌齐的透皮药物递送系统。

表2.

比较例1-8

根据表3所示的组分和量制备透皮药物递送系统。向多奈哌齐、苯乙烯共聚物和增粘剂(氢化松香甘油酯，以及可选的烃类树脂)的混合物中加入环己烷和氯仿的混合物(1:2，v/v)作为溶剂，如此得到的固体含量为30％，同时搅拌。搅拌各混合物后，将所得的各溶液流延在涂有硅氧烷的释放衬层上，并干燥。将聚乙烯膜层压至所得的各层以形成背衬膜，从而制备各个含多奈哌齐的透皮药物递送系统。

表3.

比较例9

向多奈哌齐(10wt％)和含有烃类树脂的苯乙烯共聚物即Duro-Tak^TM87-6911的混合物中加入己烷和氯仿的混合物(1:4，v/v)作为溶剂，如此得到的固体含量为50％，同时搅拌。搅拌该混合物后，将所得的各溶液流延在涂有硅氧烷的释放衬层上，并干燥。将聚乙烯膜层压至所得的各层上以形成背衬膜，从而制备各个含有多奈哌齐的透皮药物递送系统。

实验例1.测量皮肤渗透率

将实施例1、实施例3和实施例4、比较例2、比较例5、比较例7和比较例8制备的透皮药物递送系统应用在无毛发的小鼠皮肤上，用于测量皮肤渗透率。特别是，在实验前即刻从无毛发的小鼠(6-8周龄)切除皮肤。将每个透皮药物递送系统切成2cm²大小，然后附在分离的皮肤上。将每个所得的皮肤固定在具有夹具的流通扩散池(Flow-Through>

表4.

柱C-18(Gemini，10cm，5μm)流动相乙腈/磷酸盐缓冲液(pH 2.7)＝70/30流速1mL/分钟波长315nm温度30℃

表5显示了如上所述通过测量皮肤渗透率获得的结果。

表5.

皮肤渗透率(μg/cm²/h)(平均值±标准偏差)实施例113.21±1.01实施例316.29±0.71实施例418.03±2.50比较例210.36±0.95比较例59.59±0.50比较例79.06±0.40比较例87.37±0.23

从表5所示的结果可以看出，与通过仅使用氢化松香甘油酯获得的透皮药物递送系统相比，本发明某些实施方案中通过组合使用氢化松香甘油酯和烃类树脂获得的透皮药物递送系统显示显著增加的皮肤渗透率。

实验例2.评价结晶化

将实施例1-6和比较例1、比较例3、比较例4、比较例6和比较例9制备的透皮药物递送系统在室温下存储3个月，目视监测这些样品中结晶的形成。结果示于表6中。

表6.

评价透皮药物递送系统中的结晶化实施例1未观察到结晶。实施例2未观察到结晶。实施例3未观察到结晶。实施例4未观察到结晶。实施例5未观察到结晶。实施例6未观察到结晶。比较例1一天后形成结晶。比较例3两个月后形成结晶。比较例4一天后形成结晶。比较例6两个月后形成结晶。比较例9一个月后形成结晶。

从表6的结果可以确认，在通过本发明制备的透皮药物递送系统中没有观察到结晶。然而，在仅使用烃类树脂作为增粘剂而制备透皮药物递送系统的比较例1、比较例3、比较例4、比较例6和比较例9中，都观察到多奈哌齐结晶的形成。

实验例3.评价皮肤刺激

将实施例5和实施例6以及比较例2和比较例5制备的透皮药物递送系统切成4cm²大小，并应用于三(3)名志愿者的皮肤以评价皮肤刺激性。结果示于表7中。

表7.

评价皮肤刺激实施例5未观察到皮肤刺激。实施例6未观察到皮肤刺激。比较例2观察到皮肤刺激。比较例5观察到皮肤刺激。

从表7的结果可以确认，通过本发明制备的透皮药物递送系统没有观察到皮肤刺激。然而，比较例2和比较例5都显示皮肤刺激。