一种由头颈动脉粥样硬化斑块引起的脑梗死风险的评估方法

摘要

一种由头颈动脉粥样硬化斑块引起的脑梗死风险的评估方法，包括以下步骤：1)、对斑块进行高分辨率磁共振扫描，定量确定斑块特征；2)、根据高分辨磁共振得到的图像，通过体素叠加的方法重建出斑块的几何结构，在分叉处填充组织防止接触，并计算出斑块的形变和载荷；3)、将斑块形态结构、组份、炎症和所承受的力学载荷参量归类为破裂相关和血栓形成相关,根据各个参数具体的数值，每个数值将会被赋予不同的危险系数，按如下公式确定出破裂总风险数值和血栓形成总风险数值。本发明提供了一种有效实现头颈动脉粥样硬化斑块稳定性的评价方法，并由此划分脑梗死风险。

说明书

技术领域

本发明属于医学图像处理领域。通过磁共振影像和力学分析建立一个评价动脉粥样硬化稳定性的方法，并进一步基于此提供脑梗死风险的评估方法。

背景技术

脉粥样硬化(Atherosclerosis)是引起中风和心肌梗死最主要的原因，每年超过30％的死亡归因于该疾病，参照文献1(WHO.Global status report on noncommunicablediseases 2014.Geneva,Switzerland,2014.即世界卫生组织.全球非传染性疾病报告2014.日内瓦，瑞士，2014)。目前在临床上，对于长在不同动脉段的粥样斑块，使用不同的影像方法来判断其稳定性，并结合病人的基础健康信息制定相应的干预策略，例如，超声多普勒多用于评价颈动脉处斑块；而CT多用于评价长在冠状动脉里的斑块。这些无创影像技术能显示动脉管腔，从而能够计算出粥样斑块引起的狭窄度。

狭窄度是目前临床上最主要的一项评价指标。例如，对于有症状的颈动脉斑块，以70％为分界线；狭窄度高于该数值的，手术治疗有助于降低病人中风的风险，参照文献2(MRC European Carotid Surgery Trial:interim results for symptomatic patientswith severe(70-99％)or with mild(0-29％)carotid stenosis.European CarotidSurgery Trialists'Collaborative Group.Lancet,1991；337:1235-43；即MRC欧洲颈动脉外科试验:重度(70-99％)或轻度(0-29％)狭窄的有症状病人的中期结果.欧洲颈动脉外科试验合作组.柳叶刀,1991；337:1235-43)；而低于该数值而高于50％的，临床试验结果显示，手术的益处不是很大，参照文献3(Endarterectomy for moderate symptomaticcarotid stenosis:interim results from the MRC European Carotid SurgeryTrial.Lancet,1996；347:1591-3.即对中度狭窄的有症状病人的内膜剥脱术:欧洲颈动脉外科试验的中期结果.柳叶刀,1996；347:1591-3)；狭窄度在50％以下的，手术无益处，参照文献2。然而，绝大多数有症状的病人，其狭窄度是小于50％的，参照文献4(Naylor AR.Whyis the management of asymptomatic carotid disease so controversial？Surgeon,2015；13:34-43.即Naylor AR.为什么无症状颈动脉粥样硬化疾病的处理会这么矛盾？外科医生,2015；13:34-43)。因此，使用狭窄度来评价斑块的稳定性有很大的局限性，参照文献5(Teng Z,Brown AJ,Gillard JH.From Ultrasonography to High Resolution MagneticResonance Imaging:Towards an Optimal Management Strategy for VulnerableCarotid Atherosclerotic Plaques.EBioMedicine,2016；3:2-3.即Teng Z,Brown AJ,Gillard JH.从超声波检查法到高分辨率磁共振影像:关于高危颈动脉粥样斑块的优化处理策略.E生物医学,2016；3:2-3)。正因为如此，目前使用的各种指南，不建议使用超声多普勒对无症状人群进行颈动脉粥样硬化疾病进行筛查，参照文献6(LeFevre ML,ForceUSPST.Screening for asymptomatic carotid artery stenosis:U.S.PreventiveServices Task Force recommendation statement.Ann Intern Med,2014；161:356-62.即LeFevre ML,Force USPST.无症状颈动脉狭窄的筛查:美国预防服务任务小组推荐声明.内科医学年鉴,2014；161:356-62)。

大量组织病理学研究结果显示，动脉粥样斑块是一复杂、不规则、多组分的结构，往往包含有富含脂质的坏死区(Lipid-rich necrotic core)；斑块内出血(intraplaquehemorrhage)；钙块(calcium)和纤维帽(Fibrous cap)，参照文献7(Gao P,Chen ZQ,BaoYH,Jiao LQ,Ling F.Correlation between carotid intraplaque hemorrhage andclinical symptoms:systematic review of observational studies.Stroke,2007；38:2382-90.即Gao P,Chen ZQ,Bao YH,Jiao LQ,Ling F.颈动脉斑块内血肿和临床症状:观察性研究的系统总结.中风,2007；38:2382-90)。小规模的临床研究表明，这些详细的组分特征和病人后续的病情发展有紧密的关系，参照文献8-15(Kolodgie FD,Gold HK,Burke AP,Fowler DR,Kruth HS,Weber DK,Farb A,Guerrero LJ,Hayase M,Kutys R,Narula J,FinnAV,Virmani R.Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma.NEngl J Med,2003；349:2316-25.即Kolodgie FD,Gold HK,Burke AP,Fowler DR,KruthHS,Weber DK,Farb A,Guerrero LJ,Hayase M,Kutys R,Narula J,Finn AV,Virmani R.斑块内出血和冠脉粥样化的进展.新英格兰医学杂志,2003；349:2316-25.Sadat U,Teng Z,Young VE,Walsh SR,Li ZY,Graves MJ,Varty K,Gillard JH.Association betweenbiomechanical structural stresses of atherosclerotic carotid plaques andsubsequent ischaemic cerebrovascular events--a longitudinal in vivo magneticresonance imaging-based finite element study.Eur J VascEndovascSurg,2010；40:485-91.即Sadat U,Teng Z,Young VE,Walsh SR,Li ZY,Graves MJ,Varty K,Gillard JH.颈动脉粥样斑块中的结构应力和继发脑梗塞事件的关系—一个基于活体磁共振影像的有限元分析纵向研究.欧洲血管和腔内血管外科杂志,2010；40:485-91.Michel JB,VirmaniR,Arbustini E,Pasterkamp G.Intraplaque haemorrhages as the trigger of plaquevulnerability.Eur Heart J,2011；32:1977-85.即Michel JB,Virmani R,Arbustini E,Pasterkamp G.斑块内血肿是斑块不稳定的触发器.欧洲心脏杂志,2011；32:1977-85.Altaf N,Daniels L,Morgan PS,Auer D,MacSweeney ST,Moody AR,GladmanJR.Detection of intraplaque hemorrhage by magnetic resonance imaging insymptomatic patients with mild to moderate carotid stenosis predictsrecurrent neurological events.J VascSurg,2008；47:337-42.即Altaf N,Daniels L,Morgan PS,Auer D,MacSweeney ST,Moody AR,Gladman JR.在有轻中度颈动脉狭窄的有症状病人中，磁共振影像检查的斑块内血肿能预测继发神经事件.血管外科杂志,2008；47:337-42.Altaf N,MacSweeney ST,Gladman J,Auer DP.Carotid intraplaque hemorrhagepredicts recurrent symptoms in patients with high-grade carotidstenosis.Stroke,2007；38:1633-5.即Altaf N,MacSweeney ST,Gladman J,Auer DP.颈动脉斑块内血肿可预测有重度颈动脉狭窄病人的继发症状.中风,2007；38:1633-5.EliasziwM,Streifler JY,Fox AJ,Hachinski VC,Ferguson GG,Barnett HJ.Significance ofplaque ulceration in symptomatic patients with high-grade carotidstenosis.North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial.Stroke,1994；25:304-8.即Eliasziw M,Streifler JY,Fox AJ,Hachinski VC,Ferguson GG,BarnettHJ.斑块溃疡对有重度颈动脉狭窄的有症状病人的意义.北美有症状颈动脉内膜剥脱试验.中风,1994；25:304-8.Singh N,Moody AR,Gladstone DJ,Leung G,Ravikumar R,Zhan J,Maggisano R.Moderate carotid artery stenosis:MR imaging-depicted intraplaquehemorrhage predicts risk of cerebrovascular ischemic events in asymptomaticmen.Radiology,2009；252:502-8.即Singh N,Moody AR,Gladstone DJ,Leung G,Ravikumar R,Zhan J,Maggisano R.中度颈动脉狭窄:磁共振影像检测的斑块内血肿可预测无症状男性继发脑梗塞事件的危险.放射学,2009；252:502-8.Takaya N,Yuan C,Chu B,Saam T,Underhill H,Cai J,Tran N,Polissar NL,Isaac C,Ferguson MS,Garden GA,Cramer SC,Maravilla KR,Hashimoto B,Hatsukami TS.Association between carotidplaque characteristics and subsequent ischemic cerebrovascular events:aprospective assessment with MRI--initial results.Stroke,2006；37:818-23.即Takaya N,Yuan C,Chu B,Saam T,Underhill H,Cai J,Tran N,Polissar NL,Isaac C,Ferguson MS,Garden GA,Cramer SC,Maravilla KR,Hashimoto B,Hatsukami TS.颈动脉斑块特征和继发脑梗塞事件的相关性:基于磁共振初步结果的回顾性评价.中风；2006；37:818-23)。另外，斑块的炎症情况也和斑块稳定性密切相关，参照文献16(Rudd JH,Warburton EA,Fryer TD,Jones HA,Clark JC,Antoun N,Johnstrom P,Davenport AP,Kirkpatrick PJ,Arch BN,Pickard JD,Weissberg PL.Imaging atherosclerotic plaqueinflammation with[18F]-fluorodeoxyglucose positron emissiontomography.Circulation,2002；105:2708-11.即Rudd JH,Warburton EA,Fryer TD,JonesHA,Clark JC,Antoun N,Johnstrom P,Davenport AP,Kirkpatrick PJ,Arch BN,PickardJD,Weissberg PL.用18-氟脱氧葡萄糖正电子放射层扫描术影像粥样斑块的炎症.循环,2002；105:2708-11)。目前临床上用来显示血管腔的影像技术，包括超声多普勒，CT造影(CTA)，磁共振造影(MRA)和数字剪影(DSA)，都无法显示或者只能部分显示这些斑块组分；而磁共振具有良好的软组织分辨能力，能够准确地显示出这些斑块组分，参照文献17-19(Toussaint JF,LaMuraglia GM,Southern JF,Fuster V,Kantor HL.Magnetic resonanceimages lipid,fibrous,calcified,hemorrhagic,and thrombotic components of humanatherosclerosis in vivo.Circulation,1996；94:932-8.即Toussaint JF,LaMuragliaGM,Southern JF,Fuster V,Kantor HL.活体磁共振影像人的粥样斑块中的脂质，纤维化，钙化，血肿和血栓成分.循环,1996；94:932-8.Gortler M,Goldmann A,Mohr W,WidderB.Tissue characterisation of atherosclerotic carotid plaques byMRI.Neuroradiology,1995；37:631-5.即Gortler M,Goldmann A,Mohr W,Widder B.磁共振中的颈动脉粥样斑块组织特征.神经放射学,1995；37:631-5.Underhill HR,HatsukamiTS,Fayad ZA,Fuster V,Yuan C.MRI of carotid atherosclerosis:clinicalimplications and future directions.Nat Rev Cardiol,2010；7:165-73.即UnderhillHR,Hatsukami TS,Fayad ZA,Fuster V,Yuan C.颈动脉粥样斑块的磁共振影像:临床应用和未来方向.自然心脏病学综述,2010；7:165-73)和炎症情况，参照文献20(Truijman MT,Kwee RM,van Hoof RH,Hermeling E,van Oostenbrugge RJ,Mess WH,Backes WH,DaemenMJ,Bucerius J,Wildberger JE,Kooi ME.Combined 18F-FDG PET-CT and DCE-MRI toassess inflammation and microvascularization in atheroscleroticplaques.Stroke,2013；44:3568-70.即Truijman MT,Kwee RM,van Hoof RH,Hermeling E,van Oostenbrugge RJ,Mess WH,Backes WH,Daemen MJ,Bucerius J,Wildberger JE,KooiME.结合18氟脱氧葡萄糖正电子放射层扫描术影像和动态增强磁共振影像评估斑块的炎症和毛细血管.中风,2013；44:3568-70)。另一方面，大部分的中风和心肌梗死都是由于斑块破裂引起的，参照文献21(Rothwell PM,Gibson R,Warlow CP.Interrelation betweenplaque surface morphology and degree of stenosis on carotid angiograms andthe risk of ischemic stroke in patients with symptomatic carotid stenosis.Onbehalf of the European Carotid Surgery Trialists'Collaborative Group.Stroke,2000；31:615-21.即Rothwell PM,Gibson R,Warlow CP.血管造影显示的斑块表面形态和狭窄度和有症状病人继发脑梗塞事件之间的关系.代表欧洲颈动脉外科试验合作组.中风,2000；31:615-21)。在生理条件下，粥样斑块承受来自脉动血压的力学作用，如果纤维帽中的应力载荷超过它的材料强度，斑块就会破裂，并可能引发血管阻塞，参照文献22(Tang D,Teng Z,Canton G,Yang C,Ferguson M,Huang X,Zheng J,Woodard PK,Yuan C.Sites ofrupture in human atherosclerotic carotid plaques are associated with highstructural stresses:an in vivo MRI-based 3D fluid-structure interactionstudy.Stroke,2009；40:3258-63.即Tang D,Teng Z,Canton G,Yang C,Ferguson M,HuangX,Zheng J,Woodard PK,Yuan C.人的颈动脉斑块破裂位置是和高结构应力有关:一个基于活体磁共振影像的三维流固耦合研究.中风,2009；40:3258-63)。因此，结合斑块形态、内部组分结构、炎症特征和其所承受的力学载荷将有助于提高评价斑块稳定性的正确度。

目前缺乏具体的、定量化的方法综合考虑斑块形态、内部组分结构、炎症特征和其所承受的力学载荷，对斑块稳定性进行评估。

发明内容

为了克服已有方法无法进行稳定性评估的不足，本发明提供了一种有效实现头颈动脉粥样硬化斑块稳定性的评估方法，并进一步基于此提供一种脑梗死风险的评估方法。

本发明解决其技术问题所采用的方案包括以下步骤：

一种由头颈动脉粥样硬化斑块引起的脑梗死风险的评估方法，结合斑块形态结构、组份、炎症和所承受的力学载荷对斑块稳定性进行定量分析，并基于此得到脑梗死的风险，包括以下步骤：

1)、对斑块进行高分辨率磁共振扫描，定量确定斑块如下特征：最小管腔面积，最大管腔曲率，斑块偏心率，斑块负荷，斑块长度，斑块体积，斑块高度和长度比，管壁纤维区域比，管壁脂质区域比，管壁钙化区域比，管壁出血区域比，是否存在附壁血栓，纤维帽是否不完整和最薄纤维帽厚度；

2)、根据高分辨磁共振得到的图像，通过体素叠加的方法重建出斑块的几何结构，在分叉处填充组织防止接触，并计算出斑块的形变和载荷；

3)、将斑块形态结构、组份、炎症和所承受的力学载荷等参量归类为破裂相关和血栓形成相关，根据各个参数具体的数值，每个数值将会被赋予不同的危险系数，按如下公式确定出破裂总风险数值和血栓形成总风险数值，

R_r＝Σγ_iF_ij，R_T＝∑γ_iF_ij(1)

其中，R_r表示破裂风险数值，而R_T表示血栓形成风险数值；F_ij(j＝1,2,3,4)表示第i个参数对应的危险系数，也就是F_ij＝j；而且γ_i是第i个参数的权重。

进一步，力学分析过程如下：

1.1、图像分割

将病灶位置的医学图像分割得到斑块管腔和外壁的边界，得到斑块内外壁边界后，进行多序列的血管配准，然后通过多序列对比，或者根据定量序列得到的各个像素的T1,T2和T2*值，确定该像素表征的组织成分，包括脂质，血肿，钙化组织和纤维化组织；

1.2、零压力形态获取

假设粥样硬化病变血管段的轴向拉伸比为δ₁％，得到管腔收缩率，δ₂，和管外壁收缩率，δ₃，后，根据公式(2)，

$>{\delta }_k=\frac{L_k-L_i}{L_o-L_i}({\delta }_3-{\delta }_2)+{\delta }_2---\left(2\right)$>

相对于管腔中心距离对管壁中每个像素点的位置进行重新计算，从而得到零压力状态图；L_i和L_o分别为在像素点和管腔几何中心辐射线上的，管腔和外壁的轮廓点到管腔几何中心的距离；

1.3、几何结构重建

一系列在斑块不同位置的图像通过叠合的方法得到斑块整体的几何结构；

1.4、避免分叉接触的方法

在两个分支之间填充上不可压缩的结缔组织；

1.5、本构关系

对斑块的各个组分赋予材料性质；

1.6、运动和变形控制方程

斑块固体变形遵循如下控制方程，边界条件和约束条件：

ρ_sv_i,tt＝σ_ij,j(i,j＝1,2)

σ_ij·n_j|_外壁＝0>

其中[v_i]和[σ_ij]分别表示位移向量和应力张量；ρ_s是各个组分的密度；t表示时间；[n_j]表示法向量；上标k，l表示不同组分；流体的控制方程为基于任意ALE形式的Navier-Stokes方程：

$>\rho [\frac{\partial U}{\partial t}+\left(\right(U-U_g)·▿)U]=-▿p+\mu {▿}^{2}U---\left(4\right)$>

$>▿·U=0$>

其中U表示流体速度，U_g是网格速度，p是压力，而μ是血液的动力粘度；出口和入口处的载荷条件为：

p|_inlet＝p_in(t),p|_outlet＝p_out(t)

流体和固体在管壁处的完全耦合条件为：

σ_ij·n_j|_内壁＝p(t)

对于狭窄度小于预设值的病灶，认为血液的流动是层流；高于预设值的则需要考虑湍流；

对于斑块中力学载荷的计算，鉴于考虑三维固体模型能得到相当准确的结果，求解如下载荷条件下的方程(3)；

σ_ij·n_j|_内壁＝p(t)

此处的p(t)可为p_in(t)或者有计算流体动力学模拟得到的管壁的压力结果。

也可以通过计算流体动力学分析，得到流体表面的压力分布，也就是求解如下边界条件的方程(4)；

U|_Γ＝0

得到流体表面压力分布后，最为载荷条件施加在固体的内壁；

1.7、约束和载荷条件设置

约束施加在模型的两端：1.7.1)在有结缔组织的一端，选取一侧中间部分的两个节点，将其x和y方向上的位移设置为0，所有方向的旋转都设为0；1.7.2)在模型另外没有分叉的一端，选取同一侧相同方位的两个节点，将其x和y方向上的位移设置为0，所有方向的旋转都设为0；

在两端平面或平面上的节点施加位移载荷，其数值为其中L₀为几何模型的长度；

1.8、力学分析结果提取

对全局采用99％的标准，剔除可能由于网格扭曲等因素导致的不合理的最大1％数值；而后选择病变区域作为目标区域；

对于固体部分，目标区域具体定义为斑块增生区域和肩部区域，将斑块区域的体积扩增10-15％，作为目标区域；提取区域中的随时间变化的最大主应力，主伸长比或者冯米斯应力(von Mises stress)，用于表征斑块所承受的载荷和形变，以及载荷和形变的变化量；

流体部分的目标区域为固体部分目标区域的管腔表面部分，抽取的信息为随时间变化的压力和流动引起的切应力。

再进一步，所述步骤3)中，得到两者的总风险数值后，如果二者都高，表示由该病症引起的中风风险极高；如果R_T高，而R_r低，表示中风风险高；如果R_T低，而R_r高，则表示病灶向不稳定方向发展的可能性高；如果二者都低，表示风险低。更进一步，所述步骤1.2中，零压力形态获取过程如下：1.2.1)将磁共振图像的层厚除以δ₁％；1.2.2)往管腔平面几何中心(x₀,y₀)方向，收缩内壁节点，使其距离为原来的δ₂％；几何中心通过以下公式确定：

$>(x_0,y_0)=\frac{1}{n}({\Sigma }_i^n{x}_i,{\Sigma }_i^n{y}_i)---\left(5\right)$>

其中(x_i,y_i)为某一平面或投影到某一平面内管腔节点的坐标，n为节点数；1.2.3)将外壁节点沿该节点和(x₀,y₀)方向向外扩张，使其距离为原来的δ₃％，使得变形后的几何模型体积和原来的体积保持不变；1.2.4)在内壁处加压，计算整个固体模型的变形；1.2.5)调整δ₂使得变形后管腔形态和从图像得到的管腔形态的不匹配率小于预设数值。

所述步骤1.2中，零压力形态获取过程如下：1.2.1)根据分割好的管腔和外壁轮廓，得到活体状态的体积；1.2.2)将图像整体缩小为原图的δ₂％，重新分割内壁轮廓；1.2.3)将磁共振图像的层厚除以δ₁％；1.2.4)将原图像沿管腔平面几何中心方向向外扩张δ₃％，重新分割外壁轮廓，计算体积，使得变形后的几何模型体积和原来的体积保持不变；1.2.5)按照下述几何结构重建步骤，得到三维结构；1.2.6)在内壁处加压，计算整个固体模型的变形；1.2.7)调整δ₂使得变形后管腔形态和从图像得到的管腔形态的不匹配率小于预设数值。

所述步骤1.3中，通过叠合的方法得到斑块整体的几何结构过程如下：1.3.1)基于图像分割得到的斑块管腔和外壁边界确定斑块和血管部分，也就是两个边界之间的像素；1.3.2)叠合从二维图像得到的单层三维结构从而得到斑块的整体三维结构，每个二维像素的相应组织体素对应有限元模型的一个六面体网格，由此可对整个几何模型进行结构化六面体网格划分。

对几何结构的边界做光滑处理，光滑处理过程：A)、得到二值图后，抽取出每个层面的外壁节点，从而形成一个三维点云；B)、使用不同的卷积核对这个点云进行光滑，以得到对应二值图的灰度图，相应的等值面和光滑后每个节点处的法线方向；C)、计算灰度图中各个像素离最近外边界的距离，保留距离大于一定数值的像素，这等价于做了一个面收缩操作；D)、沿着记录的节点法线方向，将收缩后的节点映射到等值面生成新的节点；E)、新生成的节点和被映射的节点形成新的六面体单元；得到具有光滑内外壁表面的三维几何模型。

所述步骤1.4中，填充区域由如下步骤确定：1.4.1)分叉出现后，即出现两个外壁轮廓，确定每个外壁轮廓的几何中心；1.4.2)在连接这两个中心直线的两边的一定距离d处做两条直线，这两条直线和外壁轮廓所围的区域即为填充区域；结缔组织的填充可在零压力形态确定后再进行。

所述步骤1.7中，在流固耦合分析中，有两种加载方式：A)、在流体部分的两端施加不同入口和出口压力载荷，即p_in(t)和p_out(t)；；B)、在流体的入口处施加流量或者速度载荷，在出口处施加压力载荷。在只考虑固体的分析中，只需在管腔的内表面施加p_in(t)或者由计算流体动力学模拟得到的管壁压力分布。

本发明的技术构思为：提出一种定量化的方法，综合斑块信息，包括斑块几何形态、组分、炎症和力学因素，用于评价斑块的稳定性。为了快速得到斑块中的力学载荷本，还提出一种基于图像体素快速建立粥样斑块几何结构的方法。该方法不同于先前提出的，基于斑块内外边界和组分边界的方法，参照专利23(Tang D,Teng Z.Automatic VascularModel Generation Based on Fluid-structure Interactions(FSI).In:Patent US,editor.USA:Worcester Polytechnic Institude,2013.即Tang D,Teng Z.基于流固耦合的自动血管模型生成.在:美国专利,编辑.美国:伍斯特工学院,2013)。

本发明的有益效果主要表现在：根据血管中粥样斑块的组分、形态、炎症和其所承受的力学载荷，计算出斑块破裂风险系数和形成血栓的风险系数，并由此划分脑梗死风险。

附图说明

图1是个体筛选，检查和评估流程图(合并症主要包括心脑血管疾病；基础健康信息主要包括家族遗传信息，个人日常生活和工作状况)。

图2是斑块力学分析流程图。

图3是基于磁共振图像建立斑块三维几何结构，其中，A是根据斑块管腔和管壁得到的二值图；B是由被管腔和外壁轮廓包围的像素叠合而成的三维几何结构，为清楚起见，防止分叉管接触的结缔组织没有显示在图中。

图4是为避免处理接触问题，在分叉区域的两个分支的外壁之间填充结缔组织的示意图。

图5是直接测量得到的粥样硬化组织的应力--应变曲线(各图中的锯齿线)，基于能量法的平均数据点(各图中的方块)和拟合得到的应力—应变曲线(各图中的黑色光滑曲线)(A:粥样硬化段的血管中膜；B:粥样斑块纤维帽；C:脂质组织；D:血肿组织)。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步描述。

参照图1～图5，一种由头颈动脉粥样硬化斑块引起的脑梗死风险的评估方法，数据收集和处理流程体现在图1中。对于怀疑头颈部处有动脉粥样硬化疾病的个体，使用如下医学影像设备之一或组合，超声多普勒，经颅多普勒检查，全身CT，全身磁共振，进行筛查确定病灶位置。

结合斑块形态结构、组份、炎症和所承受的力学载荷对斑块稳定性进行定量分析，并基于此得到脑梗死的风险,包括以下步骤：

1)、对斑块进行高分辨率磁共振扫描，定量确定斑块如下特征：最小管腔面积，最大管腔曲率，斑块偏心率，斑块负荷，斑块长度，斑块体积，斑块高度和长度比，管壁纤维区域比，管壁脂质区域比，管壁钙化区域比，管壁出血区域比，是否存在附壁血栓，纤维帽是否不完整和最薄纤维帽厚度；

2)、根据高分辨磁共振得到的图像，通过体素叠加的方法重建出斑块的几何结构，在分叉处填充组织防止接触，并计算出斑块的形变和载荷；

3)、将斑块形态结构、组份、炎症和所承受的力学载荷等参量归类为破裂相关和血栓形成相关，根据各个参数具体的数值，每个数值将会被赋予不同的危险系数，按如下公式确定出破裂总风险数值和血栓形成总风险数值，

R_r＝Σγ_iF_ij，R_T＝∑γ_iF_ij(1)

其中，R_r表示破裂风险数值，而R_T表示血栓形成风险数值；F_ij(j＝1,2,3,4)表示第i个参数对应的危险系数，也就是F_ij＝j；而且γ_i是第i个参数的权重。

进一步，进行力学分析：由于斑块生长在血管内壁，在生理状态下，斑块承受来自脉动血压的力学载荷作用。如果该载荷太大，超过斑块自身的材料强度，那么斑块就会破裂。粥样斑块的组份和形态可以通过高分辨率、多对比度磁共振进行描述，但目前的影像技术无法探测斑块内部所承受的力学载荷，只能通过有限元方法计算出来。快速分析方法的具体步骤见图2，过程如下：

1.1、图像分割

图像分割是进行力学分析的第一个步骤，可通过各种自动、半自动和手动方法分割得到斑块管腔和外壁的边界(参照专利：基于形状先验和相似性约束的颈动脉内外壁自动分割方法，中国，CN201510088158)。得到斑块内外壁边界后，进行多序列的血管配准(参考专利：，一种基于多序列医学图像的血管配准方法，中国，CN201510088135)。然后，通过多序列对比，得到管腔和外壁边界之间的组织成分，包括脂质，血肿，钙化组织和纤维化组织；或者根据定量序列得到的各个像素的T1,T2和T2*值，确定该像素表征的组织成分。

1.2、零压力形态获取

在活体状态下，斑块和血管都受到来自血压的作用，并存在轴向拉伸，参照文献24(Holzapfel GA,Sommer G,Gasser CT,Regitnig P.Determination of layer-specificmechanical properties of human coronary arteries with nonatheroscleroticintimal thickening and related constitutive modeling.Am J Physiol HeartCircPhysiol,2005；289:H2048-58.即Holzapfel GA,Sommer G,Gasser CT,Regitnig P.确定人的冠脉存在内膜增生的血管的分层力学性质和本构关系.美国生理学杂志心脏循环生理,2005；289:H2048-58)，因此图像是在斑块和血管的受力状态下得到的。然而由于材料和控制方程的非线性，力学分析需要基于零应力状态下的几何形态。局限于目前的科技水平，我们还无法无创地得到活体组织的零应力状态，因此作为一种近似，我们通过一种收缩方法得到零压力状态作为数值分析的起始状态，参照文献22和文献25(Huang Y,Teng Z,Sadat U,Hilborne S,Young VE,Graves MJ,Gillard JH.Non-uniform shrinkage forobtaining computational start shape for in-vivo MRI-based plaquevulnerability assessment.J Biomech,2011；44:2316-9.即Huang Y,Teng Z,Sadat U,Hilborne S,Young VE,Graves MJ,Gillard JH.非均匀收缩方法处理活体磁共振斑块影像得到数值计算起始形状.生物力学杂志,2011；44:2316-9)。假设粥样硬化病变血管段的轴向拉伸比为δ₁％(一般为105％，参照文献24)。具体过程如下：(1)将磁共振图像的层厚除以δ₁％；(2)往管腔平面几何中心(x₀,y₀)方向，收缩内壁节点，使其距离为原来的δ₂％(初始值可设为95％)。几何中心可通过以下公式确定：

$>(x_0,y_0)=\frac{1}{n}({\Sigma }_i^n{x}_i,{\Sigma }_i^n{y}_i)---\left(5\right)$>

其中(x_i,y_i)为某一平面或投影到某一平面内管腔节点的坐标，n为节点数；(3)将外壁节点沿该节点和(x₀,y₀)方向向外扩张，使其距离为原来的δ₃％，使得变形后的几何模型体积和原来的体积保持不变；(4)在内壁处加压(对于有心电门控的，加载舒张压；没有心电门控的，加载平均压)，计算整个固体模型的变形；(5)调整δ₂使得变形后管腔形态和从图像得到的管腔形态的不匹配率小于预设数值(可设为5％)。

零压力形态的获取也可以基于图像，为了减小缩放操作引入的误差，往往需要把图像整体放大(具体倍数视情况而定，建议2-4倍)。具体步骤如下：(1)根据分割好的管腔和外壁轮廓，得到活体状态的体积；(2)将图像整体缩小为原图的δ₂％，重新分割内壁轮廓；(3)将磁共振图像的层厚除以δ₁％；(4)将原图像沿管腔平面几何中心方向向外扩张δ₃％，重新分割外壁轮廓，计算体积，使得变形后的几何模型体积和原来的体积保持不变；(5)按照下述几何结构重建步骤，得到三维结构；(6)在内壁处加压(对于有心电门控的，加载舒张压；没有心电门控的，加载平均压)，计算整个固体模型的变形；(7)调整δ₂使得变形后管腔形态和从图像得到的管腔形态的不匹配率小于预设数值。

在计算δ₂和δ₃的过程中，假设几何模型是均质的，即不考虑各种斑块成分。得到δ₂和δ₃后，每个节点沿其和(x₀,y₀)连线方向移动距离的百分比，δ_k，将根据其与对应管腔平面几何中心的距离，通过如下线性插值公式确定，

$>{\delta }_k=\frac{L_k-L_i}{L_o-L_i}({\delta }_3-{\delta }_2)+{\delta }_2---\left(2\right)$>

其中i和o是离节点k和(x₀,y₀)连线最近的管腔和外壁边界的节点；L_i和L_o分别是i和o到(x₀,y₀)的距离；L_k是k到(x₀,y₀)的距离。

另外零压力形态也可以通过逆弹性静应力分析(Inverse elastostatic stressanalysis)得到，参照文献26和27(Raghavan ML,Ma B,Fillinger MF.Non-invasivedetermination of zero-pressure geometry of arterial aneurysms.Ann Biomed Eng,2006；34:1414-9.即Raghavan ML,Ma B,Fillinger MF.无创伤确定动脉瘤的零压力几何形态.生物医学工程年鉴,2006；34:1414-9.Lu J,Zhou X,Raghavan ML.Inverseelastostatic stress analysis in pre-deformed biological structures:Demonstration using abdominal aortic aneurysms.J Biomech,2007；40:693-6.即LuJ,Zhou X,Raghavan ML.存在预变形的生物结构中的逆弹性应力分析:在腹主动脉瘤中的应用.生物力学杂志,2007；40:693-6)。但该方法只在动脉瘤的力学分析中验证过，而对动脉粥样斑块的有效性还未见报道。

无论通过什么方法，得到δ₂和δ₃后，根据公式(2)，基于管腔中心对每个像素点的位置进行重新计算，从而得到零压力状态图。

1.3、几何结构重建

虽然一张磁共振图像中的像素是二维的，它实际上表征三维组织体素的信号，因此可以认为一个二维的像素对应的是一个三维的组织体素，从而能够从二维图像快速建立三维几何结构。由于沿着一定方向，我们得到一系列在斑块不同位置的图像，因此可以通过叠合的方法得到斑块整体的几何结构。具体过程如下：1.3.1)基于图像分割得到的斑块管腔和外壁边界确定斑块和血管部分，也就是两个边界之间的像素(图3A)；1.3.2)叠合从二维图像得到的单层三维结构从而得到斑块的整体三维结构(图3B)。每个二维像素的相应组织体素对应有限元模型的一个六面体网格，由此可对整个几何模型进行结构化六面体网格划分。可将每个六面体进一步细分，例如每个边分成2份，就将原来了一个网格变成8个小网格，从而得到更细分的几何模型。几何模型的细分，也可以通过对原始磁共振图像的重新采样实现，也就是将原始n×m的图像按比例放大为(n×k)×(m×k)，而后根据上述步骤(1-3)建立几何模型。如果n×k或者m×k不为整数，将会带来1个像素的误差。新图像的平面分辨率将变为原来的k²分之一。重新采样后，各个像素的灰度值，可通过不同插值方法得到，例如双三次插值函数。

由于每个像素表示一个立方体或者长方体，因此叠合得到的三维结构在任何边界都是锯齿状的(图3B)。这和真实情况不相符，而且无法得到收敛的数值分析结果，因此需要对边界做光滑处理，尤其是斑块管腔和外壁。下面以外壁为例，描述本发明的光滑处理过程：A得到图3A所示的二值图后，抽取出每个层面的外壁节点，从而形成一个三维点云；B使用不同的卷积核对这个点云进行光滑，以得到对应二值图的灰度图，相应的等值面(例如，等值面的数值可设为0.5)和光滑后每个节点处的法线方向；C进一步计算灰度图中各个像素离最近外边界的距离，保留距离大于一定数值(例如1)的像素，这等价于做了一个面收缩操作；D沿着记录的节点法线方向，将收缩后的节点映射到等值面生成新的节点；E新生成的节点和被映射的节点形成新的六面体单元。根据同样的步骤，可对管腔表面进行光滑。最后可以得到具有光滑内外壁表面的三维几何模型。

得到固体几何结构后，流体部分的几何结构可通过固体的管腔边界得到。

1.4、避免分叉接触的方法

存在分叉的情况下，在加载过程中，分支外壁可能会接触，因此需要定义接触面。在存在接触的情况下，需要多次迭代，从而增加计算时间，甚至会出现不收敛的情况，导致力学分析失败。为了避免这个问题，本发明在两个分支之间填充上不可压缩的结缔组织(图4)，从而避免在模拟加载过程中出现分支外表面的接触情形。这也和实际生理情况相符。填充区域可由如下步骤确定：1.4.1)分叉出现后(出现两个外壁轮廓)，确定每个外壁轮廓的几何中心；1.4.2)在连接这两个中心直线的两边的一定距离d处做两条直线。这两条直线和外壁轮廓所围的区域即为填充区域。为了降低填充区域带来的额外计算量，d可以尽量小(建议2-3个像素的距离)。结缔组织的填充可在零压力形态确定后再进行，对应的锯子面光滑操作参见几何结构重建。

1.5、本构关系

重建好斑块的几何结构后，需要对斑块的各个组分赋予材料性质(本构关系)。我们的研究发现，在目前常用的材料模型中，如下改进的Mooney-Rivlin应变能密度函数(modified Mooney-Rivlin strain energy density function)具有较好的数值稳定性，

$>W=C_1({\bar{I}}_1-3)+D_1[e^{D_2({\bar{I}}_1-3)}-1]+\kappa (J-1)---\left(6\right)$>

其中，J＝det(F)，F是变形梯度，I₁是变形梯度张量的第一不变量，即λ_j(j＝1,2,3)是在特征方向上的伸长比；κ是表示不可压缩的Lagrangian乘子；C₁，D₁和D₂是材料常数，通过拟合实验数据得到。我们的实验得出如下不同组分的材料常数，参照文献28(Teng>1＝0.138kPa，D₁＝3.833kPa和D₂＝18.803；纤维帽--C₁＝0.186kPa，D₁＝5.769kPa和D₂＝18.219；脂质--C₁＝0.046kPa，D₁＝4.885kPa和D₂＝5.426；以及血肿--C₁＝0.212kPa，D₁＝4.260kPa和D₂＝5.312。对应的应力-应变曲线见图5。钙的材料常数是基于他人的实验结果得到的，参照文献29(Ebenstein>1＝1.147×10⁵kPa，D₁＝7.673×10⁴kPa和D₂＝2.838×10^-8。

1.6、运动和变形控制方程

斑块固体变形遵循如下控制方程，边界条件和约束条件：

ρ_sv_i,tt＝σ_ij,j(i,j＝1,2)

σ_ij·n_j|_外壁＝0>

其中[v_i]和[σ_ij]分别表示位移向量和应力张量；ρ_s是各个组分的密度；t表示时间；[n_j]表示法向量；上标k，l表示不同组分。流体的控制方程为基于任意LagrangianEulerian(ALE)形式的Navier-Stokes方程：

$>\rho [\frac{\partial U}{\partial t}+\left(\right(U-U_g)·▿)U]=-▿p+\mu {▿}^{2}U---\left(3\right)$>

$>▿·U=0$>

其中U表示流体速度，U_g是网格速度，p是压力，而μ是血液的动力粘度。出口和入口处的载荷条件为：

p|_inlet＝p_in(t),p|_outlet＝p_out(t)

流体和固体在管壁处的完全耦合条件为：

σ_ij·n_j|_内壁＝p(t)

对于狭窄度小于70％的病灶，可认为血液的流动是层流；高于70％的，则需要考虑湍流。

我们的研究表明，对于斑块中力学载荷的计算，仅仅考虑三维固体模型，而不需要考虑流体的作用，就可以得到相当准确的结果³¹。在这种情况下，只要求解如下载荷条件下的方程(3)；

σ_ij·n_j|_内壁＝p(t)

对于狭窄度比较大的病灶，跨病灶的压力降可能会比较大，因此需要考虑流体的影像。我们的研究结果显示，单向的流固耦合就可以达到满意的精度，参照文献30(HuangY,Teng Z,Sadat U,Graves MJ,Bennett MR,Gillard JH.The influence ofcomputational strategy on prediction of mechanical stress in carotidatherosclerotic plaques:comparison of 2D structure-only,3D structure-only,one-way and fully coupled fluid-structure interaction analyses.J Biomech,2014；47:1465-71.即Huang Y,Teng Z,Sadat U,Graves MJ,Bennett MR,Gillard JH.计算策略对颈动脉粥样斑块应力计算的影像:2D结构,3D结构,单向流固耦合和完全流固耦合模型的比较.生物力学杂志,2014；47:1465-71)。这两种简化都大大提高计算速度和降低收敛难度。单向流固耦合等价于计算流体动力学分析，也就是认为流体的外壁是固壁并遵循无滑移条件，即，

U|_Γ＝0

计算得到的管壁压力再作为载荷条件施加到固体部分的内壁。

1.7、约束和载荷条件设置

为得到病变区域准确的力学分析结果，需要对入口和出口段进行延长，以消除出入口效应，延长段的长度以5-10倍等效半径为宜。在分叉部分填充的结缔组织也一起延长。在进行力学分析前，需要对几何模型施加约束以消除刚体位移。约束施加在模型的两端：(1)在有结缔组织的一端，选取一侧中间部分的两个节点，将其x和y方向上的位移设置为0，所有方向的旋转都设为0；(2)在模型另外没有分叉的一端，选取同一侧相同方位的两个节点，将其x和y方向上的位移设置为0，所有方向的旋转都设为0。

在活体中，血管存在轴向拉伸，因此需要在两端平面或平面上的节点施加位移载荷，其数值为其中L₀为几何模型的长度。

在流固耦合分析中，可以有两种加载方式：(1)在流体部分的两端施加不同入口和出口压力载荷，即p_in(t)和p_out(t)；(2)在流体的入口处施加流量或者速度载荷，在出口处施加压力载荷。在只考虑固体的分析中，只需在管腔的内表面施加p_in(t)。

1.8、力学分析结果提取

根据磁共振分辨率的不同，网格数量和积分点的数目也会不同，例如固体部分的网格数量可达25万左右。因此一个有限元分析得到的数据量将会很大，为此需要合理定义感兴趣的区域，提取有用的特征信息。对全局采用99％的标准，剔除可能由于网格扭曲等因素导致的不合理的最大1％数值；而后选择病变区域作为目标区域。对于固体部分，目标区域具体定义为斑块增生区域和肩部区域(肩部定义为斑块和相对正常管壁组织的连接处)；通常将斑块区域的体积扩增10-15％，就可作为目标区域。提取区域中的随时间变化的最大主应力(Maximum principal stress)，主伸长比(Maximum principal stretch)或者冯米斯应力(von Mises stress)，用于表征斑块所承受的载荷和形变，以及载荷和形变的变化量。

流体部分的目标区域为固体部分目标区域的管腔表面部分，抽取的信息为随时间变化的压力和流动引起的切应力。

粥样斑块引起的中风风险评估：确定存在动脉粥样硬化斑块后，对斑块行高分辨率磁共振扫描，定量确定斑块如下特征：最小管腔面积(MLA)，最大管腔曲率，斑块偏心率，斑块负荷(PB)，斑块长度(PL)，斑块体积(PV)，斑块高度和长度比(RHL)，管壁纤维区域比，管壁脂质区域比，管壁钙化区域比，管壁出血区域比，是否存在附壁血栓，纤维帽是否不完整，和最薄纤维帽厚度。另外根据高分辨磁共振得到的图像，重建出斑块的几何结构，并计算出斑块的形变和载荷。

斑块特征和参数将被分为两类：破裂相关和血栓形成相关(见表1)。血栓的形成主要和斑块的大小(体积)、斑块中的脂质和内出血的大小；而斑块破裂和管腔面积，曲率，斑块纤维帽的形态和斑块脂质和出血块的大小等相关。根据各个参数具体的数值，每个数值将会被赋予不同的危险系数，例如，狭窄度在0-29％或者100％的危险系数为1；30-49％的危险系数为2；50-69％的危险系数为3；70-99％的危险系数为4。对于只有是或否的参数，例如，是否存在附壁血栓，危险系数则只为4或者1，也就是存在附壁血栓的危险系数为4，而不存在的危险系数则为1。得到各个参数对应的危险系数后，按如下的公式确定出破裂总风险数值和血栓形成总风险数值，

R_r＝Σγ_iF_ij，R_T＝Σγ_iF_ij>

其中，R_r表示破裂风险数值，而R_T表示血栓形成风险数值；F_ij(j＝1,2,3,4)表示第i个参数对应的危险系数，也就是F_ij＝j；而且γ_i是第i个参数的权重。不同斑块形态和组份对斑块的稳定性有不同的作用，例如斑块出血、纤维帽是否完整和厚薄要比斑块长度对于评价斑块稳定性的作用更大，因此不同参数将被赋予不同权重。得到两者的总风险数值后，如果二者都高，表示由该病症引起的中风风险极高；如果R_T高，而R_r低，表示中风风险高；如果R_T低，而R_r高，则表示病灶向不稳定方向发展的可能性高；如果二者都低，表示风险低。对于不同风险等级，采用如表2所示干预方案。对于干预后，风险没有降低，并且有征兆的个体，建议更加积极的治疗方案，包括内膜剥脱或腔内支架治疗。

表1为斑块形态、组份和力学载荷与斑块破裂风险和血栓形成风险之间的关系。

表1

表2为风险和干预方案

表2

表2的风险评估方法没有考虑图1中的危险系数3和4是基于如下原因：(1)合并症和基础健康信息往往只作为第一阶段的筛查标准，也就是危险系数3或者4高的个体才会被建议参加进一步的影像检查和进一步的风险评估；(2)危险系数3和4都低的个体，中风的可能性极低，暂时不是该发明的目标人群；(3)对于危险系数1高的个体，危险系数3或者4往往都高。