一种注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂的制备方法，利用pH调节剂碳酸氢钠对亚胺培南的增溶作用，增加了亚胺培南在水溶液中的溶解度，加入抗氧化剂减少了亚胺培南和西司他汀钠无菌粉末制剂在生产和储存过程中的氧化变质，减少了药用辅料的使用，简化了制作工艺，节约了成本，同时降低了有关物质的含量，能够保证生产质量稳定的注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂及其制备方法。

背景技术

亚胺培南：(+)–(5R,6S)-3[[2-(亚氨甲基氨基)乙基]硫]-6-[(R)-1-氰基乙基]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2羧酸一水合物，亚胺培南是第一个稳定存在的硫霉素衍生物，是一种新的β-内酞胺抗生素，它通过特异地抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成而显示广谱高效的抗菌活性，对革兰氏阳性及阴性菌，包括厌氧菌均有作用，特别对金葡菌、粪链球菌、绿脓杆菌及脆弱拟杆菌的抗菌活性比头孢呱酮等第三代头孢烯类药物要好得多。

西司他丁钠:(+)-(Z)-7-[[(R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫]-2-[(S)-2,2-二甲基环丙烷羧酰胺基]-2-庚烯酸钠，亚胺培南对β-内酰胺酶稳定，但单独使用能被肾脏脱氢肽酶Ⅰ代谢失活，与此酶的抑制剂西司他汀联用时，西司他汀阻碍了脱氢肽酶Ⅰ对抗生素的作用，从而阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，增加了泌尿道中亚胺培南的浓度，同时也减少了亚胺培南的肾毒性。

亚胺培南西司他汀钠复方制剂是一种广谱的抗生素。临床应用于对其敏感菌引起的各种感染，特别适 用于多种菌联合感染和需氧菌及厌氧菌的混合感染：如败血症、感染性心内膜炎下腹腔感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、妇科感染、骨和关节感染、皮肤及软组织感染等。健康人静滴本品时，两药的血药浓度均显示剂量依赖性，主要经肾排泄，其血浆t_1/2约为1小时，当给同剂量后尿中排泄量为血浆清除的70％。亚胺培南西司他汀钠复方制剂是临床评价很高的抗重症感染药物之一，但由于亚胺培南在水溶液中的溶解度较差，国内现有的上市药品均系由二者粉末混合后分装在大输液瓶中而得，直接用瓶冻技术生产注射用粉针较为困难，需要加入一系列的增溶剂或助溶剂，这种方法无形中增加了辅料用量，增加了注射给药时出现溶血风险的几率。另外，亚胺培南和西司他汀钠对热敏感，除了β内酰胺环易发生分解外，分子结构中也含有硫，极易被氧化生成亚砜形式的杂质，在溶液中较不稳定。实验证明常温下溶液状态保持4小时即有大量杂质生成。

本发明人经过大量的实验，发现NaHCO₃在作为pH调节剂的同时，还可以增加亚胺培南的溶解度，同时起到了增溶剂和pH调节剂的作用，减少了其他药用辅料的加入，且加入少量的抗氧化剂减少了亚胺培南西司他汀钠在制备和储存过程中的氧化变质。利用本发明制成的注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂性质稳定，储存方便，制作工艺简单，弥补了现有工艺的不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂及其制备方法。

本发明的目的通过以下方法实现：

一种注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂，包括抗菌剂、抑制剂、增溶剂以及pH调节剂，其特征在于：所述抗菌剂为亚胺培南，所述抑制剂为西司他汀钠，所述亚胺培南与西司他汀钠的重量比为0.5:1-3:1，所述增溶剂为碳酸氢钠，所述pH调节剂选自医药上允许的无机酸、有机酸、无机碱、有机碱中的任一种或者二者以上。

优选的，所述无菌粉末制剂还包括抗氧化剂和冻干保护剂，所述的抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C和半胱氨酸中的一种。

进一步的，所述亚胺培南与所述西司他汀钠之间的重量比为1:1，所述pH调节剂为碳酸氢钠。

更进一步的，所述抗氧化剂为亚硫酸钠或半胱氨酸。

优选的，所述亚胺培南、西司他汀钠和碳酸氢钠的重量比为1:1:0.3，所述的亚胺培南、西司他汀钠和抗氧化剂的重量比为1:0.3～2:0.01～0.2。

进一步的，本发明注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂主要由亚胺培南、西司他汀钠和其它药用辅料成分组成。亚胺培南与西司他汀钠的重量比为0.5:1-3:1。药用辅料包括pH调节剂、增溶剂、抗氧化剂和冻干保护剂；其中，pH调节剂包括医药上允许的无机酸、有机酸、无机碱、有机碱中的任一种或者二者以上，pH调节剂与亚胺培南的重量比为1：0.01～0.5；抗氧化剂包括焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C和半胱氨酸等，抗氧化剂与亚胺培南的重量比为1:0.01～0.2；增溶剂为NaHCO₃。>3，抗氧化剂优选为亚硫酸钠或半胱氨酸。亚胺培南、西司他汀钠和NaHCO₃的重量比优选1:1:0.05～0.5。

优选的，本发明所述的注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂以下重量配比的成分组成：

最优重量配比为亚胺培南：西司他汀钠：NaHCO₃：抗氧化剂＝1:1:0.3:0.05，其中抗氧化剂优选为亚硫酸钠或半胱氨酸。

本发明所诉的注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂含有相当于西司他汀100～500mg的西司他汀钠和100mg～500mg的亚胺培南。

本发明还提供了一种注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂的制备方法，步骤包括：

(1)无菌混合：称取一定量的亚胺培南、西司他汀钠和抗氧化剂，在无菌条件下将增溶剂溶于注射用水中，将亚胺培南、西司他汀钠和抗氧化剂加入其中，将增溶剂、亚胺培南、西司他汀钠和抗氧化剂充分溶解，用pH调节剂调pH至6.5～8.5，

(2)灌装：溶液先用40μm微孔过滤膜进行初过滤，再采用0.2μm进行过滤膜再过滤，再过滤后的溶液灌装入经过灭菌的玻璃瓶中，

(3)冷冻干燥：在灭菌的玻璃瓶内加入冻干保护剂，先对冷冻干燥器中的玻璃瓶进行预冻温度为-50℃～-25℃的预冻，然后再进行温度在-20℃～-5℃之间的升华干燥，最后再进行温度在0℃～25℃之间的再干燥，再干燥后再进行真空干燥步骤即可得到白色冻干的注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂。

本发明所述的注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂可经用注射用溶剂溶解后直接注射给药，用于对其敏感菌引起的各种感染。

本发明所述的注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂和其制备方法不涉及有机溶媒和高分子增溶剂或助溶剂的使用，避免了有机溶剂残留，提高了制剂的质量，减少了溶血等毒副作用，本发明的制备方法还解决了混匀难度大以及易氧化产生杂质的问题。

实施例

通过以下实施例将进一步描述本发明，这些实施例在任何意义上均不限制本发明。而且本领域技术人员根据本发明描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1

注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂

处方(1000瓶)：

制备工艺：

(1)无菌条件下，将10g碳酸氢钠溶于500mL注射用水中制成pH调节剂待用。

(2)无菌条件下将20g碳酸氢钠溶于500mL注射用水中，加入100g亚胺培南和100g西司他汀钠，搅拌溶解。加入5g亚硫酸钠，搅拌溶解，将(1)中所得的pH调节剂加入其中，pH＝7.1。

(3)将(2)所得的溶液用0.2μm的过滤膜过滤，然后平均分装入1000个经过灭菌的小瓶中。

(4)小瓶置于冷冻干燥器中，-40±5℃下预冻3小时，然后将温度调至-10±5℃进行升华干燥，5小时后将温度升至5±5℃进行再干燥，3小时后得到白色冻干产品。封口，得注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂，每瓶含有亚胺培南和西司他汀钠各100mg。

实施例2注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂

处方(1000瓶)：

制备工艺：

(1)无菌条件下，将30g碳酸氢钠溶于400mL注射用水中制成pH调节剂待用。

(2)无菌条件下将70g碳酸氢钠溶于600mL注射用水中，加入250g亚胺培南和250g西司他汀钠，搅拌溶解。加入12g亚硫酸钠，搅拌溶解，将(1)中所得的pH调节剂加入其中，pH＝7.7。

(3)将(2)所得的溶液用0.2μm的过滤膜过滤，然后平均分装入1000个经过灭菌的小瓶中。

(4)小瓶置于冷冻干燥器中，-40±5℃下预冻3小时，然后将温度调至-10±5℃进行升华干燥，6小时后将温度升至5±5℃进行再干燥，3小时后得到白色冻干产品。封口，得注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂，每瓶含有亚胺培南和西司他汀钠各250mg。

实施例3注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂

处方(1000瓶)：

制备工艺：

(1)无菌条件下，将80g碳酸氢钠溶于800mL注射用水中制成pH调节剂待用。

(2)无菌条件下将170g碳酸氢钠溶于2000mL注射用水中，加入500g亚胺培南和500g西司他汀钠，搅拌溶解。加入25g亚硫酸钠，搅拌溶解，将(1)中所得的pH调节剂加入其中，pH＝7.9。

(3)将(2)所得的溶液用0.2μm的过滤膜过滤，然后平均分装入1000个经过灭菌的小瓶中。

(4)小瓶置于冷冻干燥器中，-40±5℃下预冻5小时，然后将温度调至-10±5℃进行升华干燥，8小时后将温度升至5±5℃进行再干燥，3小时后得到白色冻干产品。封口，得注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂，每瓶含有亚胺培南和西司他汀钠各500mg。

实施例4

注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂

处方(1000瓶)：

制备工艺：

(1)无菌混合：在无菌条件下将100gNaHCO₃溶于注射用水中制成pH调节剂，将180gNaHCO₃、500g亚胺培南、500g西司他汀钠和25g硫代硫酸钠加入水中充分溶解，用pH调节剂调pH至8，

(2)灌装：将容易先用40μm微孔过滤膜进行初过滤，再采用0.2μm进行过滤膜再过滤，再过滤后的溶液灌装入经过灭菌的玻璃瓶中，

(3)冷冻干燥：在灭菌的玻璃瓶内加入冻干保护剂，先对冷冻干燥器中的玻璃瓶进行预冻温度为-50℃～-25℃的预冻，然后再进行温度在-20℃～-5℃之间的升华干燥，最后再进行温度在0℃～25℃之间的再干燥，再干燥后再进行真空干燥步骤即可得到白色冻干的注射用亚胺培南西司他汀钠无菌粉末制剂。

在本发明中，将水与特定有机溶剂按照一定比例混合后，不仅增加了西司他丁钠的溶解度，使其能够达到与亚胺培南按照1:1配比的要求，又能减少粉末对有机溶剂的吸附使终产品水分含量与溶剂残留符合相关要求，分别小于1.5％和1.0％，极大减少了其对药物稳定性和安全性的影响。