含有中链甘油酯的即释型膜包衣及用其包被的基质

摘要

本发明要求保护用在口服剂型如压缩片剂及其他可口服摄入的基质上的即释型膜包衣组合物，其含有中链甘油酯作为防粘剂。所述膜包衣组合物可以直接涂于基质，或是在基质已用亚包衣包被后再行包被。在优选的方面，聚合物是聚乙烯醇，而中链甘油酯是辛酸(8碳链)及癸酸(10碳链)的甘油单酯和二酯。还公开了包含本发明的膜包衣组合物的水性悬液、将包衣涂于基质的方法以及经包被的基质本身。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求申请日为2014年1月21日的美国临时申请序列号61/929,735的优先权，其内容在此通过提述并入本文。

1.技术领域

本发明涉及含有中链甘油酯作为防粘剂的即释型膜包衣制剂。本发明还涉及具有此类膜包衣的药物基质及其制备方法。

2.发明背景

现有技术描述了防粘剂在膜包衣组合物中用于即释和肠溶膜包衣应用的用途。通常指定的美国专利8,388,983描述了膜包衣制剂，其包含几乎不溶于水的细粒径防粘剂。这些防粘剂在室温下单独存在、作为膜包衣制剂的一部分和分散于水中时呈固态。尽管含有这些细粒径防粘剂的膜包衣具有许多优点，例如优良的防潮性和高生产率，但当使用这些包衣时偶见美观问题。这种几乎不溶于水的细粒径防粘剂可能存在于剂型上的标识(logos)中，或可能作为片剂表面的斑点而观察到，尤其是包衣颜色较暗时。

因而，对于具有良好防潮特性和高生产率优势的改进的膜包衣组合物的需求依然存在。本发明满足了这种需求。

3.发明概述

令人惊奇地发现，当包被于药物组合物上时，含有中链甘油酯作为防粘剂的即释型膜包衣制剂良好地分散于室温水中，且在小于两小时内完全崩解于模拟的胃液和肠液二者中。本发明的膜用于包被在口服基质如片剂上达到了改进的产品外观，例如在降低可见斑点数量方面，以及与现有技术的配制的包衣系统相比，达到具有相当的或更好的防潮性能。

本发明涉及含有中链甘油酯作为防粘剂的完全配制的膜包衣系统的开发。本发明还涉及包含中链甘油酯的水性分散液，通过将膜包衣材料(系统)分散于室温水中制备所述水性分散液的方法，以及具有包含中链甘油酯的本发明膜包衣在其上干燥的可口服摄入的基质。

在本发明的一个方面，提供了用于制药及相关技术的粉末膜包衣组合物。优选的干粉末膜包衣组合物包括一种或多种聚合物，如聚丙烯醇(下文有时缩写为“PVA”)、作为防粘剂的中链甘油酯及任选的增塑剂、助流剂、色素及其他膜包衣制剂常用的添加剂。在本发明优选的方面，所述中链甘油酯包含辛酸(8碳链)的甘油单酯和二酯及癸酸(10碳链)的甘油单酯和二酯的混合物。

在本发明的另一个方面，提供了上述膜包衣组合物在室温水中制备的水性分散液。所述分散液优选地含有约5％至约40％的非水成分含量。在又一个方面，包括了用所述包衣悬液包被可口服摄入的基质的方法，以及通过这些方法制备的包被的基质。

在本发明一个优选的方面，当以本文所述的量(重量增加)包被于可口服摄入的基质上时，制备的即释型膜包衣在2小时内完全崩解于模拟的胃液和肠液中。此外，包被的可摄入的基质在经包被的可口服摄入的基质表面上具有低水平的可见斑点，尤其是在可能含有标识等的凹印区或凹雕区。即释型膜包衣系统的该组合特性相对于现有技术和现存的市售产品具有明显优势。

4.发明详述

就本发明而言，对如下术语含义进行进一步说明：

“可口服摄入的基质”应当理解为任何药学上可接受的剂型，例如片剂、胶囊、小胶囊，等等，或意在用于吞咽的任何其他兽用或糖果产品；

“干粉末”应当理解为摸上去相对干燥的粉末，而不是实质上不含液体的粉末；

“室温”应当理解为一般范围为约20℃(68°F)至约30℃(86°F)+/-3℃的平均温度；

“甘油(glycerin)”意同“甘油(glycerol)”，而“甘油酯(glycerol esters)”意同“甘油酯(glycerides)”；

“模拟的胃液”是pH为约1至约5.5的介质，其可以是经缓冲的或未经缓冲的、含有酶或不含酶的；且

“模拟的肠液”是pH为约5.5至约8的介质，其可以是经缓冲的或未经缓冲的、含有酶或不含酶的。

本发明的“膜包衣组合物”包含一种或多种聚合物、中链甘油酯和任选的助流剂、色素、表面活性剂和其他膜包衣辅助剂。

聚合物可以是膜包衣领域中常用的即释膜成形剂的任一种。其可以包括：羟丙甲纤维素(羟基丙基甲基纤维素)、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯醇(PVA)、和基于PVA的共聚物。优选等级的PVA是通过将聚乙酸乙烯酯上的86.5至89mol％的乙酸酯基水解而制备的PVA。PVA共聚物可以包括PVA-聚乙二醇接枝共聚物，如以商品名KOLLICOAT IR销售的那些，或PVA-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物，如以商品名POVACOAT销售的那些。在一些方面，所述聚合物具有足够小的粒径，优选小于250微米，从而在形成水性包衣溶液时促进在室温水中的溶解。这些聚合物的两种或更多种可以一起使用。对于本发明的许多方面而言，PVA是优选的聚合物。

在大多数实施方案中，包含于本发明粉末混合物中的聚合物的量按重量约为20％至约70％。在一些优选的实施方案中，其范围是约25％至约60％，而更优选范围是约30％至约50％。当两种或更多种聚合物一起使用时，所述聚合物的组合总量为按重量约20％至约70％。同样的，当使用两种或更多种聚合物时，优选聚合物总量为约25％至约60％，而更优选是约30％至约50％。

中链甘油酯可以是具有6至10个碳原子的脂肪族羧酸的甘油单酯、二酯和三酯。此类酸的实例包括直链酸，如己酸、庚酸、辛酸(也称为羊脂酸)、壬酸和癸酸(也称为羊蜡酸)；以及总碳含量为6至10个原子的支链脂肪族羧酸。最优选的甘油单酯、二酯和三酯在室温保持为液态。当采用甘油二酯或三酯时，各分子上的羧酸模块可以是相同的或不同的。还可以采用酯类的混合物，所述酯类可以是具有不同羧酸的单酯、二酯或三酯。

通常，甘油的羧酸酯是单酯、二酯和三酯的混合物。由于羟基的存在，优选的是单酯和二酯，下文将进行解释。在制备甘油酯时，常常将单酯、二酯和三酯形成在一起。酯类的相对比率取决于制造条件和试剂比例。可以将三酯从混合物去除，但从制造角度来看，完全去除所有痕量三酯常常不是经济上可行的。因此，许多市售的单酯和二酯产品含有低水平的三酯，例如按重量至多10％，即甘油单酯和二酯按重量计90％。

同样地，在许多情况下，市售的单酯和二酯产品中可能有少量的未反应的甘油(至多约10％)。这些低水平的甘油的存在并不明显影响单酯和二酯的特性。中链甘油酯还可以含有少量(至多按重量10％)的高分子量甘油酯，而对其特性没有不良影响。这些可以包括具有11-18个碳原子的羧酸。优选所述中链甘油酯在室温下保持为液态。

在本发明最优选的方面，中链甘油酯包含辛酸(8碳链)及癸酸(10碳链)的甘油单酯和二酯的混合物。优选为单辛酰基癸酸甘油酯(glycerolmonocaprylocaprate)。欧洲药典(EP)中列出的I型单辛酰基癸酸甘油酯是其一个例子，并可从Cremer Oleo,GmbH and Co.KG,Hamburg,Germany以商品名Imwitor 742购得。可供选择的供应商包括Columbus OH的Abitec，其产品可以商品名Capmul MCM,EP和Capmul MCM,NF购得。I型单辛酰基癸酸甘油酯包含45-75％单酯，20-50％二酯，少于10％三酯和少于3％游离甘油。碳链分布为50-90％C8(或8个碳)，10-50％C10，少于3％C12及少于1％C14。另一个优选的单辛酰基癸酸甘油酯包含49-61％单酯和7％或更少的游离甘油。

中链甘油酯主要用作防粘剂以减少药片与药片相粘的发生，其可以发生在用基于本发明组合物的水性悬液/分散液来对药片等进行膜包被的过程中。不受任何具体理论的束缚，据信对于聚合物而言单酯和二酯作为防粘剂作用良好，因为它们具有游离羟基和羧酸酯。中链甘油酯上的羟基能与聚合物链上的羟基形成氢键，而更疏水的酯基则充当限制聚合物链之间过度相连的屏障。两种机制共同作用以防止聚合物链的分子间联系，否则其会造成粘性。所述干粉末混合物中存在的中链甘油酯防粘剂的总量取决于实际需要，但其范围可以广至按重量约1％至约30％。优选地，其范围为按重量约2％至约15％，更优选为约3％至约7％。

任选地使用助流剂来帮助药片互相流过，从而产生光滑表面抛光。滑石和高岭土是优选的助流剂。优选等级的滑石90％的组成颗粒小于50微米，以消除包衣的可口服摄入的基质表面上可见斑点的存在。更优选等级的滑石90％的组成颗粒小于20微米，以进一步减少可见斑点的存在，并且还增强分散特性。如果存在助流剂的话，其量取决于实际需要，但其范围可以广至按重量约1％至约50％。优选地，其范围为按重量约4％至约40％，更优选为约10％至约35％。

还可任选地添加色素，其可以是任何食物或药学上批准的色素、遮光剂或染料。例如，所述色素可以是铝色淀、氧化铁、二氧化钛、天然色素或珍珠光泽色素(例如基于云母的色素，其以商品名Candurin销售)。此类色素的例子列于US 4543570中，其通过提述并入本文。当包含色素时，该色素可用于粉末混合物中，其范围为(按重量)约大于0至约40％色素，优选为约4％至约32％，更优选为约7％至约30％。然而，应当理解的是，本发明的粉末混合物中采用色素的量足以或有效地赋予要包被的基质表面外层包衣所需的外观。

此外，所述粉末混合物还可以包含膜包衣中常见的补充或辅助成分。此类佐剂的非限制性例子包括表面活性剂、助悬剂(suspension aids)、甜味剂、调味剂、增塑剂等等，及其混合物。优选的表面活性剂为月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80。月桂基硫酸钠是更为优选的表面活性剂。干膜包衣组合物可以含有的表面活性剂范围为约0.1％至约5％，更优选为约1％至约4％。表面活性剂的用途和功能是增强膜形成过程，如现有技术经常教导和使用的那样。

用普通技术人员已知的标准干混或混合技术来制备所述粉末混合物。例如，分别称取各成分，将其添加至合适的装置并共混足够的时间，直至获得成分基本均匀的混合物。当然，达到此种基本均匀所需的时间取决于批量大小及所用的装置。添加液体(如中链甘油酯)以确保不发生显著的聚集或分离。这可以通过在共混期间逐步向干成分添加液体中链甘油酯来完成。还可以采用预先共混，其中首先将所述液体中链甘油酯添加至部分干成分，然后添加剩余的干材料。预先共混物可以大量制备，并按需使用以减少较小批量所需的混合时间。在所有情况下，当将所述液体中链甘油酯添加至干成分时，必须将组分混合一段足以确保匀质性的时间。

如上文所述，批量大小根据需要而变化。合适的共混设备非限制性例子包括扩散混合器，如横向流、V-混合器、或hub混合器，其可获取自Patterson-Kelly，或常规混合器，如可以使用Ruberg/Azo、Readco/CVM或Servolift混合器。前述制剂的共混还可以通过将成分加工为颗粒形式来完成，以产生非粉尘的颗粒包衣组合物，其方法包括但不限于湿法制粒(wetmassing)、流化床造粒、喷雾造粒和干燥压粒(dry compaction)、滚转压粒(rollercompaction)或重击(slugging)。其他共混方式对于普通技术人员是明显的。

根据本发明的一些优选的干膜包衣组合物包括：

从上表可以看出，优选的干膜包衣组合物会包括上文所述的至少一个聚合物和中链甘油酯。附加的成分如果包含在内的话，会导致聚合物和中链甘油酯的量成比例降低，但两个组分会继续处在本文所述的范围内，从而干混物中所有成分的总量按重量为100％。

出于说明而非限制的目的，可以通过将100克上述共混的粉末混合物分散于400克室温水中，来形成具有约20％非水成分的水性分散液。将水盛入合适的容器，即直径约等于最终悬液深度的容器。将低剪切混合器(优选其具有直径约为混合容器直径三分之一的混合刀片)降入水中并打开，从而由容器边缘向下至约略高于混合刀片处产生涡流以避免空气滞留。将100克的干膜包衣组合物以干粉末不会过度积累的添加速率添加至涡流。调整混合刀片的速度和深度以避免将空气卷入悬液，从而避免起泡。低速(优选为350rpm或更低)搅拌悬液一段时间，所述时间足以确保形成匀质混合物。用上述批量大小作为前导，需要约45分钟的混合时间。然后悬液可即用于喷涂于药物基质等之上。普通技术人员会认识到，有许多方法来制备固体在水中基本匀质的混合物，并且本发明的范围绝不取决于所使用的装置。预期的是，合适的水性分散液在其中含有约5％至约40％，优选约15％至约35％的非水成分。

在本发明更进一步的实施方案中，提供了用本发明的膜包衣制剂包被的可口服摄入的基质。经包被的基质具有优良的外观和均匀性以及在潮湿和氧环境中增强的稳定性。

如下文实施例将描述的，所述方法包括将膜包衣组合物以水性悬液涂在可口服摄入的基质的表面。可将所述膜包衣用作常用于包被此类制品的锅(pan)包衣或喷雾包衣工艺的一部分。所涂包衣的量取决于一些因素，包括膜包衣的性质和功能性、要包被的基质及涂覆包衣所采用的装置等等。在本发明的一些即释应用中，所述基质是片剂且包被至约2.5％至约5.0％的理论重量增量。优选地，理论重量增量为所述基质的重量约1.0％至约4.5％，更优选的理论重量增量为约2.0％至约4.0％。如上文所述，本发明的包衣溶液除所述粉末混合物和水之外还可以包含辅助成分。

上文所述经包被的可口服摄入的基质还可以含有亚包衣膜，其包被在所述可口服摄入的基质和本发明的包含中链甘油酯的膜包衣之间。所选择的亚包衣优选基于可食用的膜包衣组合物，其可兼容并粘附于可口服摄入的基质及本发明的包衣二者。因此，技术人员可以从各种各样的制药或食品工业可接受的包衣进行选择，用作本发明的亚包衣。还将所述亚包衣涂于基质上以为可口服摄入的基质提供约0.25％至约5.0％重量增量。

无论所采用的方法或膜包衣组合物包含的具体材料如何，本发明的可口服摄入的基质都包含聚合物和中链甘油酯。

5.实施例

如下实施例用于提供对本发明的进一步说明，但绝非意图以任何方式限制本发明的有效范围。所有成分以重量百分比(％)表示。

实施例1

用于本发明的干包衣组合物的优选制剂如下：

干膜包衣组合物的制备：

通过将所有干成分(PVA，滑石，月桂基硫酸钠和二氧化钛)添加至实验室混合器中并共混5分钟直至产生匀质混合物，从而制备干膜包衣组合物。然后将唯一的液体组分，单辛酰基癸酸甘油酯，逐步加入干混合物，并在引入所有液体后将总混合物再共混2分钟。

水性分散液的制备：

将干膜包衣组合物(100克)分散于400克的室温水中，以制备具有20％w/w非水成分的水性包衣悬液。将水盛入容器，所述容器具有约等于最终悬液深度的直径。将低剪切混合器降入水中并打开，从而由容器边缘向下至约略高于混合刀片处产生涡流以避免空气滞留。将100克的干膜包衣组合物以干粉末不会过度积累或起泡的添加速率添加至涡流。调整混合刀片的速度和深度以避免将空气卷入悬液，从而避免起泡。低速(优选为350rpm或更低)搅拌悬液45分钟，以形成适于包衣的匀质水性分散液。

片剂的包衣

在配备了锅插件(直径为15”)和一个喷枪(装有孔径为1mm的喷嘴)的O’Hara LabCoat全穿孔侧面通风包衣锅(O’Hara LabCoat fully perforatedside-vented coating pan)中，用上述的水性分散液来喷涂2.5千克批量的凸面安慰剂药片(10mm直径)。平均包衣参数为：入口温度(IT)76℃，排放温度(ET)48℃，包衣床温(BT)45℃，气流297立方米/hr，水中的差压-0.1in.，雾化气压(AP)1.4bar，锅速度(pan speed,PS)18rpm。在30克/分钟的喷涂速率处未见药片与药片或药片与包衣锅相粘。将4.0％的理论包衣重量增量涂于药片上。所得的包被的药片是光滑的、非粘性的且有光泽的。

湿气渗透速率的确定：

首先通过将分散液相继喷涂至固定在加热至60℃的金属板上的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)平坦表面上，从上述水性分散液制备铸型膜(cast film)样品，来确定湿气渗透速率(MVTR)。进而获得100微米厚的膜用于测试。在Mocon PermaTran-W 1/50单元上测量所述膜的MVTR，其中以80％RH梯度在25℃测试样品。由实施例1的制剂制备的铸型膜的MVTR为95克H₂O/天/m²。

包衣药片的视觉评估

仔细观察了100片随机挑选的药片上小白斑点的存在情况。100片药片仅有9片在其表面具有至少一个非常小的斑点。未观察到标识填充。

崩解测试：

根据USP崩解法进行了崩解测试。如前文所述制备了6片药片并置于篮中，所述篮装配并浸于模拟胃液(0.1N HCl，pH 1.2)或模拟肠液(pH 6.8磷酸盐缓冲液)中。将篮以约28-32个循环/分钟的速率上下移动。在整个测试期间评估药片的完整性，并记录第一个和最后一个药片崩解的时间。然后将这些值用于确定各个介质中样品的平均崩解时间。0.1N HCl和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的药片的平均崩解时间分别为86和93秒。

比较实施例A

制备了与实施例1中相似的制剂，其中从所述制剂中除去了单辛酰基癸酸甘油酯，并增加滑石水平来补足。

以类似实施例1中所述的方式进行水性分散液的制备及包衣过程。所述制剂在水介质中分散不佳，并观察到显著的起泡。当以30克/分钟的喷涂速率涂覆包衣时，每次运转观察到20-25片药片粘在包衣锅内。100片药片中的100片全部显示药片表面存在可见斑点，并观察到标识填充。

实施例2-12

以类似实施例1中所述的方法制备膜包衣组合物(各100克)和包含其的水性分散液。包衣性能和药片特性与之相似地进行评估。

实施例2-6均显示，显现白色斑点的药片数量和粘在包衣锅内的药片数量相比于比较实施例A均显著降低。当单辛酰基癸酸甘油酯的量为组合物的至少4％时，观察到了最大改进。

*由于粘度限制，实施例9中制备的水性分散液含有15％而非20％的非水组分。

实施例7-10均显示，显现白色斑点的药片数量和粘在包衣锅内的药片数量相比于比较实施例A均显著降低。当表面活性剂(月桂基硫酸钠)水平变化且聚合物类型改变时也是如此。

实施例11和12显示，当改变表面活性剂类型时，显现白色斑点的药片数量和粘在包衣锅内的药片数量相比于比较实施例A均显著降低。

实施例13-15均显示，当把聚合物从PVA改为Kollicoat IR且用单辛酰基癸酸甘油酯作为防粘剂时，显现白色斑点的药片数量和粘在包衣锅内的药片数量相比于比较实施例A均显著降低。

尽管描述了目前认为的本发明的优选实施方案，但本领域技术人员会认识到还可在不违背本发明主旨的前提下可对其进行变化和修改。意即所有此类变化和修改都落在本发明真正的范围内。