一种具有抗炎作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其在制备抗炎药物中的应用

摘要

本发明公开了一种具有抗炎作用的吲哚?2?酰胺类化合物及其在制备抗炎药物中的应用，该吲哚?2?酰胺类化合物为式(I)～(Ⅲ)中的一种，式(I)中，R1选自烷氧基、卤素，R2选自可以被不同的取代基任选取代的烷基、哌嗪基、吗啉基、芳基或杂芳基，R3选自氢、甲氧基；式(II)中，R4选自烷基、苄基；式(Ⅲ)中，R5选自可以被烷酰基、磺酰基。本发明这一类以吲哚?2?酰胺为母核结构的类似物具有高效、广谱的抗炎用途。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类以吲哚-2-酰胺为母核结构的 类似物及用途。

背景技术

炎症作为一种重要的病理过程在人体中十分常见，它本身是作为机体 对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者 过分应答导致机体的自损伤时，就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴 随着炎症的介导和发生，而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤 加重，如急性肺损伤、风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉粥样硬 化、炎性肠病等。在这些过程中，促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等都 起到了重要的作用。目前现有技术中针对炎症的治疗药物较多，也出现了 大量的药物改进技术，其中针对吲哚类似物的发明及研究，成为本领域技 术人员的重要研究领域。

吲哚及其同系物和衍生物广泛存在于自然界，某些生理活性很强的天 然物质，如生物碱、植物生长素，色氨酸及含色氨酸的蛋白质等，都是吲 哚的衍生物。吲哚能发生亲电取代反应，多取代于3号位。取代吲哚是许 多色胺碱的基础结构，比如神经传递素复合胺，褪黑素，迷幻药，二甲基 色胺，5-甲氧基-二甲基色胺和LSD。其他的吲哚化合物包括植物生长素 (吲哚-3-乙酸)，血管舒张药物心得乐，抗炎药物消炎痛(吲哚美辛)。经 典抗炎药物吲哚美辛虽然具有很好的抗炎活性，但由于其是非选择性的 COX-2抑制剂，因此患者常伴有严重的胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、 腹痛、腹泻、溃疡，有时并引起胃出血及穿孔。大量文献表明传统的非甾 体抗炎药中以羧酸作为活性基团是导致其不良反应的主要原因，而新一代 的非甾体抗炎药如尼美舒利以磺酰基作为功能基团不仅提高了抗炎活性， 而且减少了这些常见的不良反应。由此可见，开发一类具有高效、广谱抗 炎效果并且不良反应少的药物，成为本领域技术人员亟待解决的技术问 题。

发明内容

本发明提供了一种具有抗炎作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其在制备 抗炎药物中的应用，该吲哚-2-酰胺类化合物具有高效、广谱的抗炎效果。

一种具有抗炎作用的吲哚-2-酰胺类化合物，结构为下列通式中的一 种：

式(I)中，R₁独立地选自H、卤素或烷氧基；R₂独立地选自H、烷 氧基、哌嗪基、吗啉基、芳基、杂芳基或可取代的苄氧基；R₃独立地选自 H、烷氧基；或R₂、R₃与连接它们的两个C形成五元环或者六元环；

n为0～2之间的整数；

式(II)中，R₄独立地选自H、烷基、烯丙基、取代或者未取代的苄 基；

式(Ⅲ)中，R₅独立地选自H、取代或者未取代的烷酰基、取代或者 未取代的磺酰基。

其中，所述的五元环或六元环可以包括一个或者两个的N、O或S， 同时，还可以含有不饱和键。

本发明人以吲哚美辛为先导化合物，并将羧酸与不同类型的苯胺缩合 形成酰胺，得到一系列以吲哚-2-酰胺为母核结构的新颖化合物，并从细胞 和动物层面测试其抗炎活性，试验结果表明这一类以吲哚-2-酰胺为母核结 构的类似物具有较好的抗炎活性，具有作为一种新的抗炎药物的潜力。

作为优选，所述的R₁独立地选自H、氯或甲氧基；

所述的R₂独立地选自H、甲氧基、乙氧基、吗啉基、4-甲基哌嗪基、 可取代的苄氧基或异丁烯氧基，所述的苄氧基上的取代基为F、Cl、甲基、 甲氧基、三氟甲基中的一个或多个；

所述的R₃独立地选自H或甲氧基；

所述的R₄独立地选自H、甲基、烯丙基、取代或者未取代的苄基， 所述的苄基上的取代基为F、Cl、Br、CF₃、甲氧基中的一个或者多个；

所述的R₅独立地选自H、丙烯酰基、丙酰基、2-氯乙酰基、甲磺酰基、 呋喃-2-酰基、二甲胺酰基。

作为优选，所述的吲哚-2-酰胺类化合物，选自下列10a-10w，13a-13h 或14a-14g中的任一化合物：

本发明还提供了一种所述的吲哚-2-酰胺类化合物在制备抗炎药物中 的应用。

作为优选，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎 症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。

所述疾病的病因至少部分地是由炎症引起，所述疾病包括但不限于以 下疾病：缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风 湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；治 疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及 运动后损伤性疼痛；急性的轻、中度疼痛，如，手术后、创伤后、劳损后、 原发性痛经、牙痛、头痛；缺血性再灌注，如，脑缺血再灌注、心肌缺血 再灌注；动脉粥样硬化；肝炎；淋巴炎；肺炎；痢疾；阑尾炎。

作为优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮 肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学 性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身 免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、 全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。

本发明还提供了一种药物组合物，包括有效成分和药用辅料，所述有 效成分包括所述的吲哚-2-酰胺类化合物或其可药用盐。

本发明的药物组合物可与现已上市的抗炎药物联合使用，制备得到的 防治炎症疾病类药物的组合物，已上市的抗炎药物包括各种甾体类抗炎药 物和非甾体类抗炎药物；药学上可接受的盐是这样一些盐，它们保持母体 化合物的理想的生物活性，并且没有给予不希望的毒理学作用，这样的盐 的例子包括与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；与有机 酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸等；以 及由元素阴离子形成的盐，如氯、溴和碘；

本发明药物组合物中的药用辅料指药学领域常规的药物载体，包括但 不限于任何被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载 体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、 表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。

所述的药物组合物的制剂形式可以为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、 栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。本 发明的制剂包括那些适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、肠胃外(例如， 皮下、肌肉、静脉内)以及经皮给药的制剂，尽管在任何给定的情况下， 最适宜的路线将取决于所治疗的病症的性质和严重性以及取决于所使用 的特定活性化合物的性质。

在本发明的说明书与权利要求书中，除非有相反的指定，否则下列术 语具有所指示的意义：

“烷基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不 饱和性，具有一至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子或一至六个碳原 子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如甲基、乙基、正丙基、1- 甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基 己基、2-甲基己基等。

“芳基”是指芳族单环或多环烃环系统，仅由氢与碳组成，且含有6至 19个碳原子，其中所述环系统可为部份饱和。芳基基团包括但不限于如芴 基、苯基及萘基的基团。

“取代芳酰基”是指式-CO-Ar-R。基团，其中R为如上文定义的烷基， 含有一至十二个碳原子或者下文将要定义的卤素。

“卤素”是指溴、氯、氟或碘。

“杂芳基”是指5至18元芳香族环基团，其包含三至十七个碳原子与 一至十个选自氮、氧及硫的杂原子。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明的吲哚-2-酰胺类 化合物具有良好的抗炎活性，而且不以羧酸作为活性基团，可以有希望减 少不良反应，是一种更有潜力的抗炎药物。

附图说明

图1A为本发明合成的以吲哚-2-酰胺为母核结构的类似物(10a-10w) 的化学结构。

图1B为本发明合成的以吲哚-2-酰胺为母核结构的类似物(13a-13h) 的化学结构。

图1C为本发明合成的以吲哚-2-酰胺为母核结构的类似物(14a-13g) 的化学结构。

图2A为本发明的以吲哚-2-酰胺为母核结构的类似物(10a-10w)对 脂多糖(LPS)刺激RAW264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的抑制的活 性；

图2B为本发明的以吲哚-2-酰胺为母核结构的类似物(13a-13h)对 脂多糖(LPS)刺激RAW264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的抑制的活 性。

图2C为本发明的以吲哚-2-酰胺为母核结构的类似物(14a-13g)对 脂多糖(LPS)刺激RAW264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的抑制的活 性。

图3A为活性化合物14f,14g对肺炎小鼠肺组织中髓过氧化物酶的抑 制活性；

图3B为活性化合物14f,14g对肺炎小鼠血清中炎症因子TNF-α的抑 制的活性。

图4A所示为活性化合物14f,14g对LPS诱导的急性肺损伤小鼠肺组 织的治疗效果图(HE染色)；

图4B所示为A所对应的数据统计图。

图5A所示为活性化合物14f,14g对LPS诱导的急性肺损伤小鼠肺组 织中巨噬细胞的浸润的抑制效果(F4/80免疫组化)；

图5B所示为A所对应的数据统计图。

图6所示为活性化合物14f,14g对LPS刺激的肺上皮细胞Beas-2B细 胞不同细胞因子的RNA表达的抑制作用；A、B、C、D、E、F分别为TNF-α， IL-6，IL-1β，COX-2，IL-12和IL-33。

具体实施方式

下文将结合具体附图详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下 述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的， 它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。

本发明的以吲哚-2-酰胺为母核结构的类似物的制备路线如下：

其中，类型I中的化合物(10a-10w)的合成步骤(步骤a-步骤b)：

步骤a中间体5-硝基吲哚-2-甲酸8的合成：称取原料7(25.0g, 106.8mmol)溶于500ml甲醇中，再向其中加入溶于300ml水中的NaOH (40g,1.0mmol)。溶液变为深红棕色，在室温下搅拌3h后反应完全，然后 用稀HCl调PH至1，析出大量固体，真空泵抽滤，粗产物再用THF/乙酸 乙酯/正己烷的混合体系重结晶得到19.6g中间体8，产率90％。

步骤b化合物10a-10w的合成：称取5-硝基吲哚-2-甲酸2(0.102g, 0.50mmol)和苯胺类9a-9w(0.495mmol)溶于6mlDMA中，再向其中加入 TBTU(0.40g,1.24mmol)和DIPEA(0.1mL,0.57mmol)。室温搅拌过夜， 反应完毕后向其中加入乙酸乙酯(3×20mL)和饱和NaHCO₃(20ml)萃取， 有机层用饱和NaCl(50ml)洗涤，并用无水MgSO₄干燥，抽滤，真空泵旋 干浓缩，硅胶柱层析(EtOAc:石油醚＝1:5)得到10a-10w，产物结构见图 1A所示。

类型II中的化合物(13a-13h)的合成(步骤c)：

步骤c称取上述产物10j(0.5mmol)和卤代烷(0.5mmol)溶于乙腈中， 再向其中加入K₂CO₃(1mmol)，加热到50℃，搅拌8h，反应完全后真空旋 干乙腈，向其中加入H₂O(10ml)，然后用EtOAC(3×20mL)萃取，有机层 用饱和NaCl(50ml)洗涤，并用无水MgSO₄干燥，抽滤，真空泵旋干浓缩， 硅胶柱层析(EtOAc:石油醚＝1:6)得到13a-13h，产物结构见图1B所示。

类型II中的化合物(14b-14g)的合成(步骤c)：

步骤d将上述产物13g(22.6mmol)溶于150ml乙醇中，并加入10％ 的Pd/C(0.5g)，并向反应瓶中通入H₂，室温下搅拌9h。反应完全后用硅 藻土抽滤，滤饼用甲醇洗涤。将滤液真空泵旋干得到紫红色固体14a，产 率90％。

步骤e称取上述产物14a(100mg,0.24mmol)溶于8mlDMA中，再向 其中加入DIPEA(1ml)，冰浴条件下向其中滴加不同的酰氯(0.3mmol)， 滴加完后让其自然升至室温反应过夜，反应完全后，向其中加入饱和 NaHCO₃(10ml)，然后用EtOAC(3×20mL)萃取，有机层用饱和NaCl(50ml) 洗涤，并用无水MgSO₄干燥，抽滤，真空泵旋干浓缩，硅胶柱层析(EtOAc: 石油醚＝1:6)得到14b-14g，产物结构见图1C所示。

实施例1所合成的化合物10a的化学结构表征数据

化合物(10a):5-硝基-N-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-Nitro-N-phenethyl-1H-indole-2-carboxamide

黄色粉末，产率：72.8％，熔点:141.3-143.5℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.293(s,1H),8.833(t,J＝6.0Hz,1H),8.703(s,1H), 8.065(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.566(d,J＝9.0Hz,1H),7.368(s,1H), 7.257-7.311(m,4H),7.202(t,J＝7.2Hz,1H),3.519-3.554(m,2H),2.881(t, J＝7.2Hz,2H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:160.15,146.10,142.20, 139.41,138.34,132.21×2,128.60×2,127.50×2,125.37,114.89,114.10, 112.20,40.72,35.21ppm.ESI-MSm/z:310.10(M+H)⁺，具体结构见图1A。

实施例2所合成的化合物10b的化学结构表征数据

化合物(10b):N-(4-甲氧基苯乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-Methoxyphenethyl)-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

白色粉末，产率:70.6％，熔点:150.6-153.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.288(s,1H),8.798(t,J＝6Hz,1H),8.703(s,1H), 8.065(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.565(d,J＝9.0Hz,1H),7.368(s,1H),7.171 (d,J＝8.4Hz,2H),6.856(d,J＝8.4Hz,2H),3.711(s,3H),3.474-3.508(m, 2H),2.808(t,J＝7.8,2H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:160.12,157.70, 141.20,139.23,135.34,131.21×2,129.60,126.37,119.06,118.27,113.76×2, 112.75,104.59,54.95,34.17,25.30ppm.ESI-MSm/z:339.1(M)⁺，具体结构 见图1A。

实施例3所合成的化合物10c的化学结构表征数据

化合物(10c):5-硝基-N-苯甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-Nitro-N-phenyl-1H-indole-2-carboxamide

黄色粉末，产率:75.6％，熔点:145.2-147.3℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.498(s,1H),8.755(s,1H),8.086(d,J＝9.0Hz,1H), 7.820(d,J＝7.2Hz,2H),7.678(s,1H),7.607(d,J＝9.0Hz,1H),7.385(t,J＝ 7.2Hz,2H),7.128(t,J＝7.2Hz,2H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ: 162.60,146.10,142.30,138.52,137.80,132.30×2,128.80×2,128.10, 121.59×2,114.85,114.00,112.20ppm.ESI-MSm/z:282.07(M+H)⁺，具体结 构见图1A。

实施例4所合成的化合物10d的化学结构表征数据

化合物(10d)：N-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-Methoxyphenyl)-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

黄色粉末，产率：75.6％，熔点:140.6-142.2℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.400(s,1H),8.736(s,1H),8.071(d,J＝7.8Hz,1H), 7.715(d,J＝9.0Hz,2H),7.614(s,1H),7.595(d,J＝9.6Hz,1H),6.959(d,J ＝8.4Hz,2H),3.757(s,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:161.80, 158.85,144.90,142.30,138.40,132.31×2,130.10,122.51×2,114.90, 114.50×2,113.91,112.10,55.60ppm.ESI-MSm/z:312.08(M+H)⁺，具体结构 见图1A。

实施例5所合成的化合物10e的化学结构表征数据

化合物(10e):N-(4-乙氧基苯基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-Ethoxyphenyl)-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

棕黄色粉末，产率：83.5％，熔点：155.6-157.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.440(s,1H),12.440(s,1H),10353(s,1H),8.760(d,J ＝2.4Hz,1H),8.101(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.687(d,J＝9.0Hz,2H),7.648 (s,1H),7.608(d,J＝9.0Hz,1H),6.948(d,J＝9.0Hz,2H),4.004-4.039(m, 2H),1.319-1.342(t,J＝7.2Hz,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ: 158.52,155.01,141.33,139.50,135.23,131.49,126.34,121.93×2,119.25, 114.42×2,114.05,112.86,105.69,63.10,14.69ppm.ESI-MSm/z:326.1 (M+H)⁺，具体结构见图1A。

实施例6所合成的化合物10f的化学结构表征数据

化合物(10f):5-氨基-N-(4-甲氧基苯乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-Amino-N-(4-methoxyphenethyl)-1H-indole-2-carboxamide

棕黄色固体，产率：80.5％，熔点：338.1-339.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.077(s,1H),8.582(t,J＝6.0Hz,1H),7.770(d,J＝9.0 Hz,1H),7.672(s,1H),7.658(d,J＝9.0Hz,1H),7.454(d,J＝8.4Hz,1H), 7.190(d,J＝8.4Hz,2H),6.863(d,J＝9.0Hz,2H),3.713(s,3H),3.492-3.526 (m,2H),2.825(t,J＝7.2Hz,2H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:160.25, 157.60,143.85,138.55,133.21,131.53,129.75×3,115.10,114.20×2,107.20, 54.83ppm.ESI-MSm/z:341.3(M+H)⁺，具体结构见图1A。

实施例7所合成的化合物10g的化学结构表征数据

化合物(10g):5-硝基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-Nitro-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-indole-2-carboxamide

黄色固体，产率：83.5％，熔点：250.4-253.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.455(s,1H),10.379(s,1H),8.777(s,1H),8.112(dd,J ＝1.8,9.0Hz,1H),7.668(s,1H),7.616(d,J＝9.0Hz,1H),7.232(s,2H), 3.797(s,9H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:158.74,152.70×2,141.39, 139.55,135.06,134.68,133.98,126.33,119.37,118.76,112.90,105.88, 98.17×2,60.14,55.80×2ppm.ESI-MSm/z:371.3(M)⁺，具体结构见图1A。

实施例8所合成的化合物10h的化学结构表征数据

化合物(10h):N-(2-甲基-1-H-吲哚-5-基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(2-Methyl-1H-indol-5-yl)-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

黄色固体，产率：35％，熔点：135.9-137.8℃.¹HNMR(600MH_Z, DMSO-d⁶)δ(ppm):10.16(2H,s,Ar-OH),7.74-7.72(1H,m, N-CH2-Benzene-4),7.60-7.59(4H,m,N-CH2-Benzene-2,3,5,6),7.48(2H,s, H-β,H-β'),7.22(2H,dd,J₁＝8.4H_Z,J₂＝1.8H_Z,H-6,H-6'),7.15(2H,s,H-2, H-2'),6.95(2H,d,J＝8.4H_Z,H-5,H-5'),6.05-5.98(2H,m, A,B-ArCH₂CH＝CH₂),5.13-5.08(4H,m,A,B-ArCH₂CH＝CH₂),4.50(4H,s, piperidone-CH₂-N-CH₂),3.36(2H,s,N-CH₂Benzene),3.35(4H,s, A,B-ArCH₂CH＝CH₂).¹³CNMR(600MH_Z,DMSO-d⁶)δ(ppm):186.1, 156.4×2,136.6×2,134.9×2,132.4×2,130.6×2,130.5×2,129.1×2,128.7, 128.2×2,127.2,126.5×2,125.8×2,115.8×2,115.3×2,61.2,54.3×2,33.5×2. ESI-MS,m/z:476.0(M)^-，具体结构见图1A。

实施例9所合成的化合物10i的化学结构表征数据

化合物(10i):N-(4-吗啉苯基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-(4-Morpholinophenyl)-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

棕黄色固体，产率：85.5％，熔点：328.1-329.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.428(s,1H),10.309(s,1H),8.753(d,J＝1.8Hz,1H), 8.098(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.655(d,J＝9.0Hz,2H),7.641(s,1H),7.606 (d,J＝9.0Hz,1H),6.972(d,J＝9.0Hz,2H),3.747(m,J＝5.6Hz,4H),3.088 (m,J＝5.6Hz,4H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:158.40,147.72, 141.32,139.49,135.34,130.62,126.37,121.46×2,119.22,118.56,115.30×2, 112.84,105.57,66.10×2,48.77×2ppm.ESI-MSm/z:367.5(M+H)⁺，具体结构 见图1A。

实施例10所合成的化合物10j的化学结构表征数据

化合物(10j):N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

棕黄色固体，产率：82.5％，熔点:259.1-262.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.422(s,1H),10.291(s,1H),8.749(d,J＝2.4Hz,1H), 8.096(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.639(s,1H),7.630(d,J＝7.2Hz,2H),7.606 (d,J＝9.0Hz,1H),6.955(d,J＝9.0Hz,2H),3.112(t,J＝4.8Hz,4H),2.456 (t,J＝4.8Hz,4H),2.222(s,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:158.59, 147.92,141.53,139.71,135.59,130.50,126.60,121.68×2,119.43,118.77, 115.74×2,113.06,105.76,54.83×2,48.60×2,45.98ppm.ESI-MSm/z:380.2 (M+H)⁺，具体结构见图1A。。

实施例11所合成的化合物10k的化学结构表征数据

化合物(10k):N-{[4-(3-甲基-2-丁烯)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚-2-甲 酰胺

N-{4-[(3-Methylbut-2-en-1-yl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-carboxa mide

棕黄色固体，产率：85.5％，熔点:275.2-277.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.411(s,1H),10.265(s,1H),9.318(s,1H),8.748(d,J＝ 2.4Hz,1H),8.095(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.620(d,J＝8.4Hz,2H),7.604 (d,J＝9.6Hz,1H),7.560(d,J＝6.6Hz,2H),6.776(d,J＝6.6Hz,2H),4.020 (t,J＝6.6Hz,1H),1.985(s,3H),1.725(s,3H).¹³CNMR(600MHz, DMSO-d₆)δ:158.40,151.53,146.73,141.20,139.79,138.75,135.19,133.44, 126.37,122.24×2,119.21,115.71,115.14×2,114.75,112.84,60.13,25.46, 14.08ppm.ESI-MSm/z:365.3(M)⁺，具体结构见图1A。

实施例12所合成的化合物10l的化学结构表征数据

化合物(10l):N-{[4-(4-甲基苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺 N-{4-[(4-Methylbenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

棕黄色固体，产率：85.5％，熔点:269.1-272.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.446(s,1H),10.366(s,1H),8.761(d,J＝1.8Hz,1H), 8.103(d,J＝9.0Hz,1H),7.690(d,J＝9.0Hz,2H),7.647(s,1H),7.608(d,J ＝9.0Hz,1H),7.340(d,J＝7.8Hz,2H),7.201(d,J＝7.8Hz,2H),7.026(d,J ＝9.0Hz,2H),5.052(s,2H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:158.54, 154.82,141.33,139.51,137.03,135.20,134.09,131.73,128.96×2,127.78×2, 126.34,121.90×2,119.27,118.62,114.90×2,112.87,105.72,69.28,20.77ppm. ESI-MSm/z:401.1(M)⁺，具体结构见图1A。

实施例13所合成的化合物10m的化学结构表征数据

化合物(10m):N-{[4-(4-氯苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-{4-[(4-Chlorobenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

棕黄色固体，产率：89.5％，熔点:217.8-220.5℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.448(s,1H),10.381(s,1H),8.763(d,J＝2.4Hz,1H), 8.103(d,J＝9.0Hz,1H),7.718(d,J＝9.0Hz,2H),7.650(s,1H),7.608(d,J ＝9.0Hz,1H),7.525(s,1H),7.433(d,J＝6.0Hz,1H),7.428(s,1H), 7.389-7.408(m,1H),7.051(d,J＝9.0Hz,2H),5.132(s,2H).¹³CNMR(600 MHz,DMSO-d₆)δ:158.56,154.51,141.33,139.77,139.51,135.16,133.09, 131.98,130.36×2,127.70,127.27×2,126.33,126.14×2,121.92×2,119.27, 118.63,114.93×2,112.86,105.74,68.44ppm.ESI-MSm/z:423.0(M+H)⁺，具 体结构见图1A。

实施例14所合成的化合物10n的化学结构表征数据

化合物(10n):N-{[4-(4-氟苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-{4-[(3-Fluorobenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

棕黄色固体，产率：81.2％，熔点:299.3-301.2℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.447(s,1H),10.381(s,1H),8.761(s,1H),8.132(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.707(d,J＝9.0Hz,1H),7.608(d,J＝9.0Hz,2H),7.472(s,1H), 7.449-7.460(m,1H),7.323(d,J＝7.2Hz,1H),7.303(d,J＝7.8Hz,1H), 7.049(d,J＝9.0Hz,2H),6.902(s,1H),5.137(s,2H).¹³CNMR(600MHz, DMSO-d₆)δ:163.01,161.40,158.56,154.55,141.34,140.11,139.52,135.17, 131.97,130.49,130.43,126.33,123.50,121.92×2,119.27,114.93×2,114.11, 112.87,105.75,68.53ppm.ESI-MSm/z:406.4(M+H)⁺，具体结构见图1A。

实施例15所合成的化合物10o的化学结构表征数据

化合物(10o):N-{[4-(3,5-二氟苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰 胺

N-{4-[(3,5-Difluorobenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-carboxamid e

棕黄色固体，产率：89.5％，熔点:312.6-314.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.448(s,1H),10.388(s,1H),8.763(s,1H),8.103(dd,J ＝2.4,9.0Hz,1H),7.713(d,J＝9.0Hz,1H),7.649(s,1H),7.609(d,J＝9.6 Hz),7.213(d,J＝2.4Hz,1H),7.188(d,J＝7.8Hz,2H),7.053(d,J＝8.4Hz, 2H),5.151(s,2H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:158.585×2,154.306, 141.348,139.527,135.156,132.130,126.336,121.935×3,119.289,118.647, 114.972×3,112.879,110.459,110.290,109.318,105.712,68.012ppm. ESI-MSm/z:423.0(M)⁺，具体结构见图1A。

实施例16所合成的化合物10p的化学结构表征数据

化合物(10p):N-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-[4-(Benzyloxy)-3-chlorophenyl]-5-nitro-1H-indole-2-carboxamide

棕黄色固体，产率：89.5％，熔点:238.7-239.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)11.409(s,1H),8.649(s,1H),8.054(d,J＝2.4Hz,1H), 7.927(d,J＝8.4Hz,1H),7.712(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.476-7.516(m,4H), 7.402-7.438(m,3H),7.343(t,J＝7.2Hz,1H),7.242(d,J＝9.0Hz,1H), 5.199(s,2H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:149.752,145.786, 136.983×2,133.360,128.696×3,128.139×2,127.736×3,121.606,121.499, 119.811×2,119.112,114.883×2,105.763,70.508ppm.ESI-MSm/z:422.1 (M)⁺，具体结构见图1A。

实施例17所合成的化合物10q的化学结构表征数据

化合物(10q):N-{3-氯-4-[(2,5-二甲基苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚 -2-甲酰胺

N-{3-Chloro-4-[(2,5-dimethylbenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-ca rboxamide

棕黄色固体，产率：85.3％，熔点:230.5-232.7℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)11.925(s,1H),10.605(s,1H),8.759(d,J＝1.8Hz,1H), 8.166(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.935(d,J＝2.4Hz,1H),7.731(d,J＝9.0Hz, 1H),7.670(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.514(s,1H),7.335(d,J＝9.0Hz,1H), 7.277(s,1H),7.122(d,J＝7.2Hz,1H),7.076(d,J＝7.8Hz,1H),5.135(d,J ＝6.6Hz,2H),2.308(s,3H),2.282(s,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ: 158.964,150.347,141.624,139.823,135.032,134.897,134.486,133.808, 132.686,130.351×2,129.516×2,128.969,126.516,122.149,121.413,120.378, 119.631,119.011,114.725,113.157,106.284,69.448ppm.ESI-MSm/z:449.1 (M)⁺，具体结构见图1A。

实施例18所合成的化合物10r的化学结构表征数据

化合物(10r):N-{3-氯-4-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚 -2-甲酰胺

N-{3-Chloro-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-carb oxamide

棕黄色固体，产率：86.5％，熔点:301.2-303.7℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.593(s,1H),10.625(s,1H),8.759(d,J＝2.4Hz,1H), 8.099(d,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.983(d,J＝2.4Hz,1H),7.717(d,J＝2.4,9.0 Hz,1H),7.671(s,1H),7.614(d,J＝9.0Hz,1H),7.405(d,J＝9.0Hz,2H), 7.274(d,J＝9.0Hz,1H),6.964(d,J＝8.4Hz,2H),5.116(s,2H),3.761(s, 3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:159.320,159.004,150.212,141.514, 140.003,132.781,129.638×3,128.693,126.535,122.043,121.512,120.242, 119.554,118.885,114.943,114.100×3,113.234,106.560,70.354ppm. ESI-MSm/z:452.0(M)⁺，具体结构见图1A。

实施例19所合成的化合物10s的化学结构表征数据

化合物(10s):N-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚 -2-甲酰胺

N-{3-Chloro-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-carb oxamide

棕黄色固体，产率：87.5％，熔点:269.3-272.1℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.571(s,1H),10.620(s,1H),8.754(d,J＝1.8Hz,1H), 8.094(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.970(d,J＝2.4Hz,1H),7.694(dd,J＝2.4, 9.0Hz,1H),7.669(s,1H),7.614(d,J＝9.0Hz,1H),7.449-7.486(m,1H), 7.331(d,J＝7.2Hz,1H),7.315(d,J＝12.0Hz,1H),7.270(d,J＝9.0Hz,1H), 7.165-7.198(m,1H),5.118(s,2H),3.763(s,3H).¹³CNMR(600MHz, DMSO-d₆)δ:159.587,158.963,150.151,141.633,139.824,138.462,135.024, 132.783,129.835,126.508,122.125,121.540,120.317,119.716×2,119.619, 119.003,114.861,113.490,113.236,1113.155,106.299,70.301ppm.ESI-MS m/z:451.9(M)⁺，具体结构见图1A。

实施例20所合成的化合物10t的化学结构表征数据

化合物(10t):N-{3-氯-4-[(3,5-二甲氧基苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲 哚-2-甲酰胺

N-{3-Chloro-4-[(3,5-dimethoxybenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2- carboxamide

棕黄色固体，产率：86.4％，熔点:275.7-277.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.469(s,1H),10.476(s,1H),8.781(d,J＝2.4Hz,1H), 8.108(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.958(d,J＝2.4Hz,1H),7.678(d,J＝9.0Hz, 1H),7.649(s,1H),7.611(d,J＝9.0Hz,1H),7.244(d,J＝9.0Hz,1H),6.634 (d,J＝2.4Hz,1H),6.458(m,J＝2.4Hz,1H),5.155(s,2H),3.748(s,6H).¹³C NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:160.794×2,158.960,150.090,141.626, 139.823,139.247,135.018,132.794,126.505,122.109,121.546,120.316, 119.626,119.007,114.860,113.154,106.302,105.445×2,99.628,70.267, 55.401×2ppm.ESI-MSm/z:483.0(M+H)⁺，具体结构见图1A。

实施例21所合成的化合物10u的化学结构表征数据

化合物(10u):N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚-2-甲 酰胺

N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-carbox amide

棕黄色固体，产率：82.3％，熔点:295.6-297.9℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.471(s,1H),10.487(s,1H),8.781(d,J＝1.8Hz,1H), 8.109(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.972(d,J＝2.4Hz,1H),7.694(dd,J＝2.4, 9.0Hz,1H),7.654(s,1H),7.614(d,J＝9.0Hz,1H),7.447-7.484(m,1H), 7.321(d,J＝7.2Hz,1H),7.305(d,J＝12Hz,1H),7.269(d,J＝9.0Hz,1H), 7.162-7.195(m,1H),5.239(s,2H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ: 161.617,158.976,149.960,141.626,139.830,135.000,132.943,130.809, 126.503,123.551,122.133,121.541,120.320,119.635,119.016,114.858×2, 114.329,11183,113.156,106.320,69.628ppm.ESI-MSm/z:462.5 (M+Na)⁺，具体结构见图1A。

实施例22所合成的化合物10v的化学结构表征数据

化合物(10v):N-{3-氯-4-[(2,6-二氯苄基)氧基]苯基}-5-硝基-1H-吲哚 -2-甲酰胺

N-{3-Chloro-4-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]phenyl}-5-nitro-1H-indole-2-car boxamide

棕黄色固体，产率：84.5％，熔点:309.2-311.6℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.486(s,1H),10.523(s,1H),8.790(d,J＝2.4Hz,1H), 8.114(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.961(d,J＝2.4Hz,1H),7.749(dd,J＝2.4, 9.0Hz,1H),7.670(s,1H),7.620(d,J＝9.0Hz,1H),7.585(d,J＝8.4Hz,2H), 7.494(t,J＝8.4Hz,1H),7.419(d,J＝9.0Hz,1H),5.316(s,2H).¹³CNMR (600MHz,DMSO-d₆)δ:159.019,150.353,141.635,139.839,136.418×2, 134.995,133.376,131.990,131.543,129.058×2,126.512,122.148,121.880, 120.402,119.656,119.033,115.455,113.168,106.367,66.721ppm.ESI-MS m/z:490.5(M)⁺，具体结构见图1A。

实施例23所合成的化合物10w的化学结构表征数据

化合物(10w):N-{3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基}-5-硝基-1H- 吲哚-2-甲酰胺

N-{3-Chloro-4-{[4-(trifluoromethyl)benzyl]oxy}phenyl}-5-nitro-1H-indo le-2-carboxamide

棕黄色固体，产率：80.4％，熔点:277.5-279.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)12.469(s,1H),10.491(s,1H),8.779(d,J＝1.8Hz,1H), 8.108(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.980(d,J＝2.4Hz,1H),7.794(d,J＝8.4Hz, 2H),7.684-7.707(m,3H),7.651(s,1H),7.614(d,J＝9.0Hz,1H),7.273(d,J ＝9.0Hz,1H),5.333(s,2H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:158.981, 149.913,141.767,141.633,139.826,134.991,133.009,128.058×3,126.500, 125.645,125.347,122.158,121.535,120.336,119.623,119.014,114.845, 113.158,106.327,69.602ppm.ESI-MSm/z:489.6(M)⁺，具体结构见图1A。

实施例24所合成的化合物13a的化学结构表征数据

化合物(13a):1-甲基-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-硝基-1H-吲哚-2- 甲酰胺

1-Methyl-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-nitro-1H-indole-2-carb oxamide

白色粉末，产率：72.8％，熔点:253.1-255.2℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.392(s,1H),8.731(d,J＝2.4Hz,1H),8.151(dd,J＝ 2.4,9.0Hz,1H),7.787(d,J＝9.0Hz,1H),7.616(d,J＝9.0Hz,2H),7.497(s, 1H),6.937(d,J＝9.0Hz,2H),4.065(s,3H),3.106(t,J＝4.8Hz,4H),2.450 (t,J＝4.8Hz,4H),2.219(s,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:159.009, 147.741,141.483,141.019,136.015,130.399,124.794,121.418×2,118.909, 118.457,115.448×2,111.383,107.277,54.621×2,48.396×2,45.784,32.136 ppm.ESI-MSm/z:394.4(M+H)⁺，具体结构见图1B。

实施例25所合成的化合物13b的化学结构表征数据

化合物(13b):1-烯丙基-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-硝基-1H-吲哚 -2-甲酰胺

1-Allyl-N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-5-nitro-1H-indole-2-carbox amide

白色粉末，产率：70.8％，熔点:253.2-254.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.415(s,1H),8.751(d,J＝1.8Hz,1H),8.142(dd,J＝ 2.4,9.0Hz,1H),7.765(d,J＝9Hz,1H),7.605(d,J＝9.0Hz,2H),7.534(s, 1H),6.933(d,J＝9Hz,2H),6.045-5.982(m,1H),5.295(d,J＝5.4Hz,2H), 5.092(dd,J＝1.2,10.8Hz,1H),4.884(dd,J＝1.8,17.4Hz,1H),3.103(t,J＝ 4.8Hz,4H),2.450(t,J＝4.8Hz,4H),2.219(s,3H).¹³CNMR(600MHz, DMSO-d₆)δ:158.993,147.747,141.638,140.518,135.496,134.210,130.351, 124.977,121.387×2,118.993,118.609,116.285,115.434×2,111.609,107.714, 54.597×2,48.391×2,46.629,45.769ppm.ESI-MSm/z:420.4(M+H)⁺，具体 结构见图1B。

实施例26所合成的化合物13c的化学结构表征数据

化合物(13c):1-(2,6-二氯苄基)-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-硝基 -1H-吲哚-2-甲酰胺

1-(2,6-Dichlorobenzyl)-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-nitro-1H- indole-2-carboxamide

白色粉末，产率：72.5％，熔点:252.1-253.8℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.415(s,1H),8.751(d,J＝1.8Hz,1H),8.142(dd,J＝ 2.4,9.0Hz,1H),7.765(d,J＝9.0Hz,1H),7.605(d,J＝9.0Hz,2H),7.534(s, 1H),6.933(d,J＝9.0Hz,2H),6.045-5.982(m,1H),5.295(d,J＝5.4Hz,2H), 5.092(dd,J＝1.2,10.8Hz,1H),4.884(dd,J＝1.8,17.4Hz,1H),3.103(t,J＝ 4.8Hz,4H),2.450(t,J＝4.8Hz,4H),2.219(s,3H).¹³CNMR(600MHz, DMSO-d₆)δ:159.448,147.804,141.606,140.672,137.584,135.077×2, 131.449,130.583,130.270,129.316×2,125.440,121.486×2,119.000,118.761, 115.451×2,111.127,107.406,54.604×2,48.389×2,45.773,44.769ppm. ESI-MSm/z:538.1(M+H)⁺，具体结构见图1B。

实施例27所合成的化合物13d的化学结构表征数据

化合物(13d):1-(3-氟苄基)-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-硝基-1H-吲 哚-2-甲酰胺

1-(3-Fluorobenzyl)-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-nitro-1H-ind ole-2-carboxamide

白色粉末，产率：69.2％，熔点:248.2-250.3℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.469(s,1H),8.776(d,J＝2.4Hz,1H),8.131(dd,J＝ 2.4,9.6Hz,1H),7.795(d,J＝9.0Hz,1H),7.599(s,1H),7.573(d,J＝9.0Hz, 2H),7.340-7.303(m,1H),7.070-7.043(m,1H),6.924(d,J＝9.0Hz,4H), 5.939(s,2H),3.097(t,J＝4.8Hz,4H),2.445(t,J＝4.8Hz,4H),2.215(s,3H). ¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:162.840,162.616,147.865,146.150, 145.213,142.310,142.102,137.695,132.211,132.532,130.152,127.321, 123.213,121.500×2,115.475,114.135,113.193,112.595×2,108.299, 54.619×2,48.390×2,47.087,45.795ppm.ESI-MSm/z:488.1(M+H)⁺，具体 结构见图1B。

实施例28所合成的化合物13e的化学结构表征数据

化合物(13e):1-(4-氯苄基)-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-硝基-1H-吲 哚-2-甲酰胺

1-(4-Chlorobenzyl)-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-nitro-1H-ind ole-2-carboxamide

白色粉末，产率：68.5％，熔点:224.8-226.5℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.446(s,1H),8.767(d,J＝2.4Hz,1H),8.125(dd,J＝ 2.4,9.0Hz,1H),7.787(d,J＝9.6Hz,1H),7.599(s,1H),7.573(d,J＝9.0Hz, 2H),7.341(d,J＝8.4Hz,2H),7.127(d,J＝9.0Hz,2H),6.923(d,J＝9.0Hz, 2H),5.911(s,2H),3.100(t,J＝4.8Hz,4H),2.456(t,J＝4.8Hz,4H),2.223(s, 3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:159.034,147.803,141.855,140.685, 136.936,135.352,131.939,130.219,128.549×2,125.164,121.485×2,125.164, 121.485×2,119.116,115.450×2,111.748,108.277,54.563×2,48.337×2, 46.945,45.721ppm.ESI-MSm/z:504.1(M+H)⁺，具体结构见图1B。

实施例29所合成的化合物13f的化学结构表征数据

化合物(13f):1-(4-溴苄基)-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-硝基-1H-吲 哚-2-甲酰胺

1-(4-Bromobenzyl)-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-nitro-1H-ind ole-2-carboxamide

白色粉末，产率：70.6％，熔点:242.3-244.1℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.447(s,1H),8.770(d,J＝2.4Hz,1H),8.125(dd,J＝ 2.4,9.0Hz,1H),7.785(d,J＝9.0Hz,1H),7.603(s,1H),7.574(d,J＝8.4Hz, 2H),7.475(d,J＝8.4Hz,2H),7.062(d,J＝7.8Hz,2H),6.923(d,J＝9.0Hz, 2H),5.895(s,2H),3.096(t,J＝4.8Hz,4H),2.443(t,J＝4.8Hz,4H),2.214(s, 3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:158.990,147.799,141.834,140.667, 137.352,135.324,131.441×2,130.188,128.809×2,125.137,121.452×2, 120.404,119.095,118.910,115.410×2,111.729,108.257,54.584×2,48.356×2, 46.992,45.762,ESI-MSm/z:548.4(M)⁺，具体结构见图1B。

实施例30所合成的化合物13g的化学结构表征数据

化合物(13g):N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-硝基-1-[4-(三氟甲基)苄 基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-nitro-1-[4-(trifluoromethyl)benz yl]-1H-indole-2-carboxamide

白色粉末，产率：72.6％，熔点:231.8-233.3℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.447(s,1H),8.793(d,J＝2.4Hz,1H),8.130(dd,J＝ 2.4,9.0Hz,1H),7.773(d,J＝9.0Hz,1H),7.664(s,1H),7.649(s,2H),7.561 (d,J＝9.0Hz,2H),7.276(d,J＝8.4Hz,2H),6.914(d,J＝9.0Hz,2H),6.027 (s,2H),3.091(t,J＝4.8Hz,4H),2.442(t,J＝4.8Hz,4H),2.213(s,3H).¹³C NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:158.931,145.428,142.775,141.929,140.748, 136.975,135.284,130.154,127.150×2,125.494×2,125.163,121.483×2, 119.160,119.032,117.398,115.402×2,111.685,108.320,54.577×2,48.345×2, 47.320,45.751ppm.ESI-MSm/z:538.0(M+H)⁺，具体结构见图1B。

实施例31所合成的化合物13h的化学结构表征数据

化合物(13h):1-(4-甲基苄基)-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-硝基-1H- 吲哚-2-甲酰胺

1-(4-Methoxybenzyl)-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-nitro-1H-i ndole-2-carboxamide

白色粉末，产率：75.7％，熔点:235.6-237.3℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.445(s,1H),8.782(d,J＝2.4Hz,1H),8.127(dd,J＝ 2.4,9.0Hz,1H),7.780(d,J＝9.0Hz,1H),7.635(s,1H),7.652(s,2H),7.569 (d,J＝9.0Hz,2H),7.365(d,J＝8.4Hz,2H),6.921(d,J＝9.0Hz,2H),6.012 (s,2H),3.842(s,3H),3.094(t,J＝4.8Hz,4H),2.445(t,J＝4.8Hz,4H), 2.254(s,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:162.437,158.120,149.251, 144.975,142.323,142.110,133.531,133.214,130.152×2,129.721,126.342, 123.510×2,114.921,114.100×2,113.972×2,112.110,54.533×2,52.677, 48.376×2,47.120,45.734ppm.ESI-MSm/z:500.21(M+H)⁺，具体结构见图 1B。

实施例32所合成的化合物14a的化学结构表征数据

化合物(14a):5-氨基-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-1-[4-(三氟甲基)苄 基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-Amino-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1-[4-(trifluoromethyl)ben zyl]-1H-indole-2-carboxamide

白色粉末，产率：72.6％，熔点:218.8-220.3℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.028(s,1H),7.620(d,J＝8.4Hz,2H),7.556(d,J＝9.0 Hz,2H),7.226(d,J＝7.8Hz,2H),7.190(d,J＝9.0Hz,1H),7.126(s,1H), 6.888(d,J＝9.0Hz,2H),6.914(d,J＝9.0Hz,2H),6.027(s,2H),3.091(t,J＝ 4.8Hz,4H),2.442(t,J＝4.8Hz,4H),2.213(s,3H).¹³CNMR(600MHz, DMSO-d₆)δ:160.039,147.445,144.152,142.896,132.358,131.048,130.785, 127.392,127.068×2,126.832,125.263×2,123.349,121.283×2,115.595, 115.469×2,111.056,104.827,103.270,54.623×2,48.500×2,46.625,45.777 ppm.ESI-MSm/z:508.3(M+H)⁺，具体结构见图1C。

实施例33所合成的化合物14b的化学结构表征数据

化合物(14b):5-丙烯酰氨基-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-1-[4-(三氟甲 基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-Acrylamido-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1-[4-(trifluoromethy l)benzyl]-1H-indole-2-carboxamide

白色粉末，产率：65.7％，熔点:231.2-233.2℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.190(s,1H),10.152(s,1H),8.202(d,J＝1.8Hz,1H), 7.637(d,J＝8.4Hz,2H),7.569(d,J＝9.0Hz,2H),7.484(d,J＝9.0Hz,1H), 7.412(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.382(s,1H),7.250(d,J＝7.8Hz,2H),6.905 (d,J＝9.0Hz,2H),6.494-6.449(m,1H),6.250(dd,J＝1.8,16.8Hz,1H), 5.935(s,2H),5.730(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),3.090(t,J＝4.8Hz,4H),2.459 (t,J＝4.8Hz,4H),2.225(s,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:162.893, 159.717,147.535,143.694,135.146,132.678,132.259,132.118,130.574, 127.085×2,126.206,125.693,125.363×2,121.385×2,118.119,115.451×2, 111.763,110.990,108.831,106.859,106.230,54.553×2,48.388×2,46.794, 45.688ppm.ESI-MSm/z:562.2(M+H)⁺，具体结构见图1C。

实施例34所合成的化合物14c的化学结构表征数据

化合物(14c):N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-丙酰胺基-1-[4-(三氟甲基) 苄基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-propionamido-1-[4-(trifluoromet hyl)benzyl]-1H-indole-2-carboxamide

白色粉末，产率：68.5％，熔点:222.2-224.1℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.167(s,1H),9.801(s,1H),8.092(d,J＝1.8Hz,1H), 7.631(d,J＝7.8Hz,2H),7.565(d,J＝9.0Hz,2H),7.443(d,J＝9.0Hz,1H), 7.350(s,1H),7.333(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.242(d,J＝7.8Hz,1H),6.900 (d,J＝9.0Hz,2H),5.925(s,2H),3.459-3.424(m,1H),3.081(t,J＝4.8Hz, 4H),2.438(t,J＝4.8Hz,4H),2.320(q,J＝7.2Hz,2H),2.209(s,3H),1.098 (t,J＝7.8Hz,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:171.598,159.751, 147.554,143.730,134.903,133.045,132.097,130.558,127.701,127.494, 127.069×2,125.665,125.324×2,125.102,121.376×2,118.107,115.425×2, 111.402,110.807,106.122,56.007,54.600×2,48.440×2,46.757,45.756ppm. ESI-MSm/z:564.4(M+H)⁺，具体结构见图1C。

实施例35所合成的化合物14d的化学结构表征数据

化合物(14d):5-(2-氯乙酰胺基)-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-1-[4-(三 氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-(2-Chloroacetamido)-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1-[4-(triflu oromethyl)benzyl]-1H-indole-2-carboxamide

白色粉末，产率：65.3％，熔点:216.2-218.1℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.171(s,1H),9.702(s,1H),8.162(d,J＝1.8Hz,1H), 7.635(d,J＝7.8Hz,2H),7.567(d,J＝9.0Hz,2H),7.465(d,J＝9.0Hz,1H), 7.402(s,1H),7.346(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.248(d,J＝7.8Hz,1H),6.903 (d,J＝9.0Hz,2H),5.944(s,2H),4.714(s,2H),3.473(s,1H),3.097(t,J＝4.8 Hz,4H),2.236(t,J＝4.8Hz,4H),2.126(s,3H).¹³CNMR(600MHz, DMSO-d₆)δ:164.370,161.393,148.138,147.542,143.675,143.641,132.553, 130.607,127.758,127.092×2,125.373×2,123.316,121.513×2,121.433, 115.927,115.481,112.464,111.994,54.492×2,48.311×2,46.845,43.606, 42.302ppm.ESI-MSm/z:564.4(M+H)⁺，具体结构见图1C。

实施例36所合成的化合物14e的化学结构表征数据

化合物(14e):N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-5-(甲基磺酰胺)-1-[4-(三氟 甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

N-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]-5-(methylsulfonamido)-1-[4-(triflu oromethyl)benzyl]-1H-indole-2-carboxamide

白色粉末，产率：65.7％，熔点:231.2-233.2℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.194(s,1H),9.446(s,1H),7.642(d,J＝8.4Hz,1H), 7.567(s,1H),7.552(s,1H),7.517(d,J＝9.0Hz,1H),7.371(s,1H),7.275(d, J＝8.4Hz,2H),7.154(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),6.907(d,J＝9.0Hz,2H), 5.928(s,1H),3.084(t,J＝4.8Hz,4H),2.912(s,3H),2.440(t,J＝4.8Hz,4H), 2.211(s,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:159.659,147.630,143.546, 135.889,132.630,131.470,130.457,127.175×2,126.010,125.375,126.010, 125.375×2,121.426×2,120.237,115.434×2,114.459,111.509,106.025, 54.600×2,48.427×2,46.849,45.767,38.673ppm.ESI-MSm/z:562.2 (M+H)⁺，具体结构见图1C。

实施例37所合成的化合物14f的化学结构表征数据

化合物(14f):5-(呋喃-2-甲酰胺基)-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯 基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-(Furan-2-carboxamido)-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1-[4-(trif luoromethyl)benzyl]-1H-indole-2-carboxamide

白色粉末，产率：67.2％，熔点:203.5-205.2℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.195(s,1H),10.159(s,1H),8.165(s,1H),7.927(s, 1H),7.641(d,J＝7.8Hz,2H),7.576(d,J＝9.6Hz,2H),7.549(d,J＝1.8Hz, 1H),7.504(d,J＝9.0Hz,1H),7.406(s,1H),7.322(d,J＝3.6Hz,1H),7.259 (d,J＝7.8Hz,2H),6.907(d,J＝9.0Hz,2H),6.700(q,J＝1.8Hz,1H),5.952 (s,2H),3.091(t,J＝4.8Hz,4H),2.460(t,J＝4.8Hz,4H),2.224(s,3H).¹³C NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:159.723,156.141,147.801,147.537,145.443, 143.698,135.539,132.256,131.969,130.575,127.088×2,125.596,125.347×2, 125.112,119.291×2,115.453×2,114.280,113.149,112.071,110.810,106.254, 56.012,54.548×2,48.382×2,46.810,45.676,18.543ppm.ESI-MSm/z:602.3 (M+H)⁺，具体结构见图1C。

实施例38所合成的化合物14g的化学结构表征数据

化合物(14g):5-(N,N-二甲基甲酰胺基)-N-[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯 基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酰胺

5-(3,3-Dimethylureido)-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1-[4-(triflu oromethyl)benzyl]-1H-indole-2-carboxamide

白色粉末，产率：68.4％，熔点:132.8-134.9℃.¹HNMR(600MHz, DMSO-d₆):δ(ppm)10.140(s,1H),8.196(s,1H),7.789(d,J＝1.8Hz,1H), 7.631(d,J＝8.4Hz,2H),7.567(d,J＝9.0Hz,2H),7.385(d,J＝9.0Hz,1H), 7.325(s,1H),7.307(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.239(d,J＝8.4Hz,2H),6.900 (d,J＝9.0Hz,2H),5.922(s,2H),3.085(t,J＝4.8Hz,4H),2.931(s,6H), 2.453(t,J＝4.8Hz,4H),2.220(s,3H).¹³CNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ: 159.829,156.236,147.489,143.860,134.671,134.164,131.731,130.629, 127.043×2,125.637,125.310×2,121.365×2,119.885,115.440×2,112.352, 110.283,105.976,56.009,54.566×2,48.411×2,46.740,45.698,36.211×2, 18.538ppm.ESI-MSm/z:579.2(M+H)⁺，具体结构见图1C。

实施例39本发明的以吲哚-2-酰胺为母核结构的类似物对脂多糖(LPS) 刺激巨噬细胞释放炎症因子的抑制的活性。

将实施例1～38制备出的化合物刺激RAW264.7巨噬细胞释放炎症因 子(TNF-α和IL-6)，抑制的方法测试了化合物的体外初步抗炎活性，具 体方法如下：1.2×10⁶个RAW264.7巨噬细胞用DMEM培养液培养于37℃， 24小时后更新培养液，并加入受测化合物(终浓度为10μM)预处理2小 时，再用0.5μg/mL的LPS继续处理22小时，收集培养液用ELISA法检 测TNF-α和IL-6含量；收集细胞检测总蛋白浓度，ELISA结果用相应的 总蛋白浓度相除较准，以LPS对照组的TNF-α和IL-6含量定标为100； 每个化合物重复测试3次，计算平均值和误差值。测试时用阳性药物吲哚 美辛和X12(见“SynthesisandAnti-inflammatoryEvaluationofNovel BenzimidazoleandImidazopyridineDerivatives”,ACSMed.Chem.Lett.2013, 4,69-74)做对照。图2为本发明以吲哚-2-酰胺为母核结构的类似物对脂 多糖(LPS)刺激RAW264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的抑制的活性。

结果表明本发明实施例1～38制备出的以吲哚-2-酰胺为母核结构的类 似物大部分对IL-6和TNF-α具有较好的抑制活性，其中化合物14f和14g 的活性最佳，且明显优于已上市抗炎药物吲哚美辛，具有成为抗炎新药的 潜力。实验数据见图2。

实施例40

本实施例进一步测试了实施例37和38制备出的活性化合物14f和14g 对肺炎小鼠肺组织中髓过氧化物酶的抑制活性，肺组织中的髓过氧化物酶 (MPO)活性是评价组织中中性粒细胞浸润情况的指标。方法：将肺组织匀 浆在含有二盐酸邻联茴香胺(0.167mg/Ml)的0.01％的H₂O₂溶液中孵育 30min。用酶标仪测定每个样品在460nm处吸收峰的OD值的变化，从而 推算出MPO的活力及H₂O₂减少的量和白细胞的数目，实验数据见图3A。 接下来测试了活性化合物14f,14g对肺炎小鼠血清中炎症因子TNF-α的抑 制的活性，方法同实施例39。实验数据见图3B。

实施例41

实施例37和38制备出的活性化合物14f，14g缓解急性肺损伤中肺 组织的病理学变化：实验数据见图4。化合物14f,14g缓解急性肺损伤中 肺组织的病理学变化，正常对照组大鼠肺泡腔清晰，结构完整，壁光滑； 气管滴注LPS造成急性肺损伤模型后，肺泡壁明显水肿、增厚，炎症细胞 浸润增加；给予化合物14f,14g治疗后细胞水肿、增厚显著减弱，且炎症 细胞浸润明显减少，与正常组差别不大，与之前报道过的活性化合物X12 有相同的效果。

实施例42

实施例37和38制备出的活性化合物14f和14g对LPS诱导的急性肺 损伤小鼠肺组织中巨噬细胞的浸润的抑制效果(F4/80免疫组化)：实验数 据见图5。F4/80是巨噬细胞的标志物。LPS组发现F4/80标志物明显增多， 而加入化合物14f,14g治疗后发现该标志物明显减少，与正常组相当，说 明这两个化合物能明显抑制巨噬细胞的浸润。

实施例43

实施例37和38制备出的活性化合物14f和14g对LPS刺激的肺上皮 细胞Beas-2B细胞不同细胞因子的RNA表达的抑制作用：实验数据见图 6，其中A、B、C、D、E、F分别为化合物对炎症因子TNF-α，IL-6，IL-1β， COX-2，IL-12和IL-33的RNA表达抑制效果。结果表明这两个化合物能 明显抑制这些与炎症相关的细胞因子RNA的表达，且优于之前报道的化 合物X12的效果。

上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用 以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包 含于本发明的专利范围内。

另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做 其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神 所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范 围之内。