一种酸枣仁分散片的制备方法及酸枣仁分散片

摘要

本发明公开了一种酸枣仁分散片的制备方法及酸枣仁分散片。本发明酸枣仁分散片的制备方法，首先将酸枣仁烘干后在石油醚中提取后得到酸枣仁粉末，然后与乙醇加热回流得到第一中间酸枣仁粉末，继续冻干得到第二中间酸枣仁粉末；将第一中间酸枣仁粉末经索式提取等步骤得到第三中间酸枣仁粉末；按质量百分比：第二中间酸枣仁粉末5％‑15％，第三中间酸枣仁粉末5％‑15％，崩解剂10％‑20％；润滑剂1％‑10％，矫味剂1％‑5％，其余为填充剂合成为酸枣仁分散片。本发明的酸枣仁分散片服用方便、分散快速、易于吸收，生物利用度高、质量稳定，可吞服、吮服或用水分散后服用，尤其适合老人和吞咽困难者服用，有利于酸枣仁分散片的推广应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种酸枣仁分散片的制备方法及酸枣仁分散片，属于保健食品药品加工技术领域。

背景技术

随着社会竞争的日益加剧，工作和生活节奏不断加快，以及环境等多种因素的影响，人们所承受的精神压力越来越大，失眠的发生率呈明显上升趋势，已经成为威胁大众健康的严重问题。长期的失眠可以造成注意力、判断力和记忆日常工作能力的下降等一系列的机体损害，严重影响人们的健康状况、生活质量和工作效率等诸多方面，因此，开发安全有效的镇静催眠类天然活性成分及其产品具有重大意义。

酸枣仁是鼠李科植物酸枣的干燥成熟种子，生产于我国北方地区，是我国传统的具有明确养心安神功效的天然植物食材，早在元代《饮膳正要》中就有“酸枣仁粥”的记载，能够“治虚劳，心烦，不得睡卧”。现代临床及药理试验均证明酸枣仁有显著的镇静催眠作用以及抗惊厥作用，并且具有天然、安全、高效等特点。其中，酸枣仁皂苷是酸枣仁镇静催眠作用的主要活性成分，众多研究表明酸枣仁皂苷(以酸枣仁皂苷A、B为代表)可以通过多种机制，达到镇静催眠作用的效果。酸枣仁中的黄酮类化合物具有抗氧化活性，能够有效清除自由基。酸枣仁中的生物碱类化合物包括酸枣仁碱A、B、D、E、F、G_l、G₂、I_a、I_b、K、N-甲基巴婆碱、酸李碱、5-羟基-6-甲氧基去甲阿朴啡、安木非宾碱(amphibine)、酸枣仁环肽(sanjoinenine)、木兰花碱(magnoflorine)具有抗惊厥的作用。此外，酸枣仁中的还含有平均约32％质量份的脂肪酸类成分，其中包括油酸、亚油酸、棕榈酸等中不饱和脂肪酸，这些不饱和脂肪酸使酸枣仁具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗肿瘤等功能。酸枣仁中的白桦酯酸与酸枣仁油表现出良好的抗肿瘤活性，有研究表明酸枣仁中的白桦酯酸酯酸能够抑制人结肠癌细胞HT-29、人卵巢癌细胞A2780、人口腔上皮癌细胞KB等十余种肿瘤细胞的生长，且该抑制作用随白桦酯酸剂量的增加而增加。由此可见，酸枣仁本身的化学成分十分复杂，各种化学成分的药理活性和作用机制都不进相同，不同成分之间即可能存在协同作用，也可能存在互相之间的不良影响。但是现有技术中对于酸枣仁不同成分的药理作用研究存在明显不足，采用酸枣仁提取物作为主要成分制备的分散片本身成分仍然复杂，例如文献“HPLC-ELSD法测定酸枣仁分散片中两种成分含量的研究”(涂艳艳，亚太传统医药，第8卷第11期)公开的酸枣仁分散片中四种组要成分包括定斯皮诺素、酸枣仁皂苷A、B和白桦脂酸，其中斯皮诺素属于黄酮类化合物，酸枣仁皂苷A、B属于酸枣仁皂苷，白桦脂酸则属于羽扇豆烷型三萜类化合物。由此可见，现有技术中的酸枣仁分散片对酸枣仁提取的精细化程度不够，不同成分之间可能产生不良影响，降低酸枣仁分散片的镇静催眠的作用。

另外，现有技术中普通片剂是酸枣仁皂苷提取物的应用形式。片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物充分吸收；同时，当剂量较大而需一次服药较多时，对于老人、儿童和吞咽困难的患者常带来麻烦。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种酸枣仁分散片的制备方法。

本发明所述的酸枣仁分散片的制备方法，按照以下步骤进行：

A、将酸枣仁于65℃烘箱中烘干，用粉碎机将酸枣仁粉碎成颗粒状后过40目筛，放入70-80℃的石油醚中，平缓放入索氏提取器中；在90℃下加热回流，索氏提取12小时，至石油醚浸泡液呈无色；弃去提取液，将剩余物质自然风干后得到酸枣仁粉末，备用；

B、将步骤A中自然风干后得到酸枣仁粉末与体积百分比为90％的乙醇混合，然后将混合物置于水浴锅中，在95℃下加热回流7个小时，离心过滤，将得到的固体物质自然风干，得到第一中间酸枣仁粉末；收集滤液，旋转蒸发至没有液体，将剩余物质放入冰箱预冻48小时，然后冷冻干燥，得到第二中间酸枣仁粉末；

C、将步骤B中得到的第一中间酸枣仁粉末放入索式提取器中用氯仿回流6小时，药渣挥尽氯仿后置于圆底烧瓶中，甲醇回流提取3次，每次4小时；合并甲醇提取液，减压回收甲醇至干，残渣用水溶解并转移至分液漏斗中，用水饱和正丁醇萃取5次，合并正丁醇提取液，再用正丁醇饱和的氨试液洗涤2次，弃去洗液，将正丁醇提取液蒸干，得到第三中间酸枣仁粉末；

D、称取第二中间酸枣仁粉末、第三中间酸枣仁粉末、崩解剂、填充剂和矫味剂，并分别研细过筛备用；

E、按质量百分比：第二中间酸枣仁粉末5％-15％，第三中间酸枣仁粉末5％-15％，崩解剂10％-20％；润滑剂1％-10％，矫味剂1％-5％，其余为填充剂；以第二中间酸枣仁粉末和第三中间酸枣仁粉末为原料药，加入填充剂、崩解剂和矫味剂混合均匀，以75％的乙醇溶液为润湿剂制成软材，用不锈钢筛制粒，湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥1-2小时，干燥颗粒过筛整粒；

F、在上述干燥颗粒中加入润滑剂，用等量递增法混合均匀，压片。

所述崩解剂为交联羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种。

所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种。

所述矫味剂为蔗糖、甜菊苷、阿司帕坦、甜蜜素中的一种或两种。

所述填充剂为淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或两种。

所述第二中间酸枣仁粉末中含有斯皮诺素、酸枣黄素、6”’-阿魏酰斯皮诺素、6”’-对香豆酰斯皮诺素、当药素、6,8-二碳葡萄糖基芹菜素和芹菜素-6-C-[(6-O-对羟基苯甲酰)-β-D-吡喃葡萄基(1→2)]-β-D-吡哺葡萄糖苷。

进一步地，本发明还提供一种用上述方法制备的酸枣仁分散片。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明所述的酸枣仁分散片的制备方法对传统的酸枣仁提取进行了精化，除去了酸枣仁中与镇静催眠关系不大的成分，保留下的成分均是起镇静催眠作用的主要有效成分，克服了天然酸枣仁提取物中各种不同成分互相之间的药理学不良影响。另外，本发明的酸枣仁提取物采用分散片制剂，分散片的崩解不受生理环境影响，具有分散迅速、生物利用度高的特点；同时由于其均匀分散，避免了片剂在体内瞬时局部释放造成的局部浓度过高而致的不良反应。同时避免了液体制剂药物稳定性较差和贮运不便等缺点。本发明的酸枣仁分散片服用方便、分散快速、易于吸收，生物利用度高、质量稳定，可吞服、吮服或用水分散后服用，尤其适合老人和吞咽困难者服用，有利于酸枣仁分散片的推广应用。

具体实施方式

下面将对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

本申请所述的酸枣仁分散片的制备方法包括：

1.将酸枣仁于65℃烘箱中烘干，用粉碎机将酸枣仁粉碎成颗粒状后过40目筛，放入70-80℃的石油醚中，平缓放入索氏提取器中；在90℃下加热回流，索氏提取12小时，至石油醚浸泡液呈无色；弃去提取液，将剩余物质自然风干后得到酸枣仁粉末，备用；

2.将步骤1中自然风干后得到酸枣仁粉末与体积分数为90％的乙醇混合，然后将混合物置于水浴锅中，在95℃下加热回流7个小时，离心过滤，将得到的固体物质自然风干，得到第一中间酸枣仁粉末；收集滤液，旋转蒸发至没有液体，将剩余物质放入冰箱预冻48小时，然后冷冻干燥，得到第二中间酸枣仁粉末；

3.将步骤2中得到的第一中间酸枣仁粉末放入索式提取器中用氯仿回流6小时，药渣挥尽氯仿后置于圆底烧瓶中，甲醇回流提取3次，每次4小时；合并甲醇提取液，减压回收甲醇至干，残渣用水溶解并转移至分液漏斗中，用水饱和正丁醇萃取5次，合并正丁醇提取液，再用正丁醇饱和的氨试液洗涤2次，弃去洗液，将正丁醇提取液蒸干，得到第三中间酸枣仁粉末.

实施例1

1.称取第二中间酸枣仁粉末2.5g、第三中间酸枣仁粉末2.5g、交联羧甲基纤维素纳3.0g，微晶纤维素10g，滑石粉1.0g，甜菊苷0.5g，并分别研细过80目筛备用。

2.以第二中间酸枣仁粉末和第三中间酸枣仁粉末为原料药，以微晶纤维素为填充剂，以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，以甜菊苷为矫味剂，以75％的乙醇溶液为润湿剂制成软材，用18目不锈钢筛制粒，湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥1-2小时，干燥颗粒过18目筛整粒；

3.在上述干燥颗粒中加入滑石粉，用等量递增法混合均匀，压片制成50片酸枣仁分散片。

实施例2

1、称取第二中间酸枣仁粉末2.5g、第三中间酸枣仁粉末2.5g，交联羧甲基纤维素纳3.5g，可压性淀粉5g，微晶纤维素5g，硬脂酸镁0.5g，甜菊苷0.5g，并分别研细过筛备用。

2、以第二中间酸枣仁粉末和第三中间酸枣仁粉末为原料药，以可压性淀粉和微晶纤维素为填充剂(可压性淀粉和微晶纤维素的质量比为1:1)，以交联羧甲基纤维素纳为崩解剂，以甜菊苷为矫味剂，以75％的乙醇溶液为润湿剂制成软材，用18目不锈钢筛制粒，湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥1-2小时，干燥颗粒过18目筛整粒。

3、在上述干燥颗粒中加入硬脂酸镁，用等量递增法混合均匀，压片制成50片酸枣仁散片。

实施例3

1、称取第二中间酸枣仁粉末2.5g、第三中间酸枣仁粉末2.5g，交联羧甲基纤维素纳3.0g，可压性淀粉5g，微晶纤维素5g，滑石粉1.0g，甜菊苷0.5g，并分别研细过筛备用。

2、以第二中间酸枣仁粉末和第三中间酸枣仁粉末为原料药，以可压性淀粉和微晶纤维素为填充剂(可压性淀粉和微晶纤维素的质量比为1:1)，以交联羧甲基纤维素纳为崩解剂，以甜菊苷为矫味剂，以75％的乙醇溶液为润湿剂制成软材，用18目不锈钢筛制粒，湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥1-2小时，干燥颗粒过18目筛整粒。

3、在上述干燥颗粒中加入滑石粉，用等量递增法混合均匀，压片制成50片酸枣仁分散片。

分散均匀性检查：

根据《中华人民共和国药典》2010年版分散片项下的相关要求，将所得分散片实施例1-3每个实施例为一批，每批取供试品6片，置250ml烧杯中，加15-25℃的水，振摇，结果实施例1-3酸枣仁分散片在水中的崩解时间如表1所示，并且全部通过二号筛网。

表1：分散均匀性检查结果

实施例123分散均匀性(s)12015394

实施例1-3酸枣仁分散片在3min内完全崩解并全部崩解并通过2号筛，检查结果符合《中华人民共和国药典》2010年版分散片项下分散均匀性的要求。

脆碎度检查：

分散片受到震动或磨擦之后容易引起碎片、顶裂、破裂等。脆碎度反映分散片的抗磨损震动能力，是分散片质量标准检查的重要项目之一。

检查方法：取实施例1-3每个实施例所得酸枣仁分散片各20片，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，后置于脆碎度检查仪中振动4min，取出后过28目药品检验筛除去细粉和碎粒，称重后与原药片质量进行比较，其减失重量不得超过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片，检查结果如表2所示。

表2：脆碎度检查结果

实施例减重10.24％20.17％30.19％

实施例1-3制备的酸枣仁分散片减失重量远小于1％，并且未检出断裂、龟裂及粉碎的片，检查结果符合《中华人民共和国药典》2010年版片剂项下脆碎度的要求。

硬度检查：

使用片剂硬度测定仪对酸枣仁分散片的硬度进行测定。实施例1-3每个实施例为一批，每批取分散片6片，进行硬度检查。根据分散片相关研究表明，分散片硬度在3.0-7.5之间能够保持分散片的良好效果，具体检查结果如表3所示。

表3：硬度检查结果

由表3可知，实施例1-3制备的酸枣仁总皂苷分散片硬度均在3.0-7.5kg之间。

片重差异检查：

为了保证剂量准确，必须注意使分散片的重量差异符合规定。根据《中华人民共和国药典》，取实施例1-3每个实施例所得分散片各20片，精密称定总重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍(片重0.3g或0.3g以上，重量差异限度为±5％)检查结果如表4。

表4：片重差异检查结果

实施例平均片重(g)片重范围(g)片重差异范围(％)10.39410.3823-0.4066-3.25-3.1620.39280.3795-0.3984-3.38-1.9730.39520.3875-0.4169-1.32-4.54

3个实施例中酸枣仁分散片片重差异在±5％以内，结果符合《中华人民共和国药典》2010年版片剂项下片重差异的要求。

采用HPLC-DAD-ELSD法对3个实施例中酸枣仁分散片的主要成分进行同时测定，测定结果如表5。

表5酸枣仁分散片中主要成分的含量测定结果μg/g

实施例斯皮诺素酸枣仁皂苷A酸枣仁皂苷B白桦酯酸1965.47541.82575.9630.252926.73532.69558.7635.323931.56532.78569.2329.69

由表5的数据可以看出，由于对传统的酸枣仁提取进行了精化，除去了酸枣仁中与镇静催眠关系不大的成分，使得制成的分散片中，单位质量的分散片含有的镇静催眠有效成分的含量得到了很大的提升，其他成分例如被认为具备抗肿瘤活性的白桦酯酸的含量被抑制在很小的范围内。

综上所述，即为本申请实施例内容，而显然本申请的实施方式并不仅限于此，其可根据不同应用环境，利用本申请的功能实现相应的需求。