一种犬猫用伊曲康唑-特比奈芬复方注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及兽用药品领域，公开了一种犬猫用伊曲康唑-特比奈芬复方注射液及其制备方法，本发明由羟丙基-β-环糊精作为载体制备的一种新型复方制剂，具有抗菌谱广、疗效高、价格低等特点；产品包合率高，药物浓度高，达到治疗要求，稳定性较好；产品为复方注射液，毒性低，吸收良好，对犬猫的真菌性皮肤病能够发挥更好的治疗效果。

说明书

技术领域

本发明涉及兽用药品领域，特别是一种犬猫用伊曲康唑-特比奈芬复方注射液及其制备 方法。

背景技术

药物的控制释放是近几十年来发展期来的多学科交叉新领域。随高分子材料的的大量涌 现，其在药物制剂的研究生产中的应用日益广泛。可以说，要用高分子材料的每一个进步都 会对药物制剂的发展产生极大的推动力，使得药物制剂在质量上有了质的飞跃，这些材料的 出现使得药物的控释、缓释得以实现，与以往的普通药物制剂有着重要的优点。同时也是因 为临床的需要使得药物控释、缓释技术成为研究的热点。在临床上，许多药物的稳定性差， 生物利用度不高，药效发挥快作用时间短等不适合人们用药习惯，因此，限制了这些药物的 使用，药物控释缓释技术为这些药物的缺陷提供了很好的解决方案。为药物治疗疾病，造福 人类起着不可磨灭的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种犬猫用伊曲康唑-特比奈芬复方注射液及其制备方法，该复方 注射液具有抗菌谱广、疗效高、药效长、价格低廉等特点，为犬猫真菌性皮肤病的治疗提供 一种更为理想的复方新剂型。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明公开了一种犬猫用伊曲康唑-特比奈芬 复方注射液，复方注射剂包括了伊曲康唑1.0g，特比奈芬1.0g，羟丙基-β-环糊精35g，无 水乙醇3.0mL，丙二醇5mL，12mol/L浓盐酸370μL，双蒸水42mL。

本发明还公开了一种犬猫用伊曲康唑-特比奈芬复方注射液的制备方法，制备方法具体步 骤如下：

步骤1：将精确称取的伊曲康唑和特比奈芬分别放入烧杯A和烧杯B内，将羟丙基-β- 环糊精分成两份，分别放入烧杯C和烧杯D内，向烧杯A内加入丙二醇，再缓慢滴加12mol·L^-1浓盐酸，使伊曲康唑完全溶解；向烧杯B内加入无水乙醇，使特比奈芬完全溶解；将双蒸水 注入烧杯C和烧杯D内，使羟丙基-β-环糊精溶解；

步骤2：在磁力搅拌条件下，将烧杯A中的伊曲康唑溶液缓慢滴加入烧杯C内，与羟丙 基-β-环糊精溶液混合，滴加时间为每克伊曲康唑15min，将烧杯C置于恒温水浴锅内，在 40℃条件下包合，包合时间为24～36h，得包合物E溶液；同样在磁力搅拌条件下，将烧杯B 中的特比奈芬溶液缓慢滴加入烧杯D内，与羟丙基-β-环糊精溶液混合，滴加时间为每克特 比奈芬20min，将烧杯D置于恒温水浴锅内，在40℃条件下包合，包合时间为24～36h，得 包合物F溶液；

步骤3：将包合物E溶液用0.8mol·L^-1的氢氧化钠溶液进行pH值调节，pH值为5.5，将 烧杯D中的包合物F溶液倒入调节完pH值的装有包合物E溶液的烧杯C内，烧杯C内的混合 液体用0.45μm微孔滤膜过滤，装瓶后进行100℃流通蒸汽灭菌，即得犬猫用伊曲康唑-特比 奈芬复方注射液。

本发明具有以下有益效果：

1.本发明由羟丙基-β-环糊精作为载体制备的一种新型复方制剂，具有抗菌谱广、疗效 高、价格低等特点。

2.本发明产品包合率高，药物浓度高，达到治疗要求，稳定性较好。

3.本发明的产品为复方注射液，毒性低，吸收良好，对犬猫的真菌性皮肤病能够发挥更 好的治疗效果。

附图说明

图1为本发明制剂的紫外吸收图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发 明进行进一步详细说明。

实施例1

本发明公开了一种犬猫用伊曲康唑-特比奈芬复方注射液制备方法，具体步骤如下：

步骤1：精确称取伊曲康唑1.0g和特比奈芬1.0g分别放入烧杯A和烧杯B内，将羟丙 基-β-环糊精分成两份，分别放入烧杯C(含羟丙基-β-环糊精20～25g)和烧杯D(含羟丙 基-β-环糊精10～15g)内，向烧杯A内加入丙二醇5mL，再缓慢滴加12mol·L^-1浓盐酸370 μL，使伊曲康唑完全溶解；向烧杯B内加入无水乙醇3mL，使特比奈芬完全溶解；将双蒸 水注入烧杯C(含双蒸水24～30mL)和烧杯D(含双蒸水12～18mL)内，使羟丙基-β-环糊精 溶解。

步骤2：在磁力搅拌条件下，将烧杯A中的伊曲康唑溶液缓慢滴加入烧杯C内，与羟丙 基-β-环糊精溶液混合，滴加时间为每克伊曲康唑15min，将烧杯C置于恒温水浴锅内，在 40℃条件下包合，包合时间为24～36h，得包合物E溶液；同样在磁力搅拌条件下，将烧杯B 中的特比奈芬溶液缓慢滴加入烧杯D内，与羟丙基-β-环糊精溶液混合，滴加时间为每克特 比奈芬20min，将烧杯D置于恒温水浴锅内，在40℃条件下包合，包合时间为24～36h，得 包合物F溶液。

步骤3：将包合物E溶液用0.8mol·L^-1的氢氧化钠溶液进行pH值调节，pH值为5.5，将 烧杯D中的包合物F溶液倒入调节完pH值的装有包合物E溶液的烧杯C内，烧杯C内的混 合液体用0.45μm微孔滤膜过滤，装瓶后进行100℃流通蒸汽灭菌，即得犬猫用伊曲康唑-特 比奈芬复方注射液。

本实施所制备的复方注射液中伊曲康唑包合率达到80％，特比奈芬包合率达到70％，所制 备的注射液澄清，淡黄色，粘度适中。

实施例2

实验目的及方法：为了表征羟丙基-β-环糊精与伊曲康唑和特比奈芬的化学关系，本实 施例采用紫外吸收图谱表征的方式对合成制剂进行紫外吸收表征并分析，具体实验操作与相 关标准操作一致，此处不再赘述。

实验结果：如图1所示，使用酶标仪进行复方注射液波长扫描在250nm到310nm(λ) 范围内进行吸收谱带扫描，由图1可知复方注射液中的药物在262nm和289nm处形成峰值， 说明伊曲康唑与特比奈芬并没有发生反应，而是分别与羟丙基-β-环糊精形成了包合物。

实施例3

实验目的及方法：为了表征本申请制剂的生物毒性，本实施例通过建立小鼠模型，并进 行了急性毒性试验和亚慢性毒性试验，具体实验方法如下：急性毒性试验：经过预实验，复 方注射液中特比奈芬的半数致死量(LD50)高于伊曲康唑，故用药剂量以伊曲康唑计算。将 70只小白鼠随机分为7组，每组10只，雌雄各半，分笼饲养。其中，第7组为对照组(注 射生理盐水)。在预试验的基础上确定各组小鼠的用药量，相邻两组间剂量的比值为1.4，各 组小鼠具体用药剂量如表1所示。每只小白鼠按0.03mL·g^-1体重背部皮下注射，药液可用生 理盐水稀释，不同剂量组注射体积相同浓度不同。一次性对小白鼠皮下给药，注射后连续观 察7d，记录各组小白鼠死亡时间与数量，采用改进的寇氏法计算LD50和95％可信限。结果见 表2。

亚慢性毒性试验：80只小白鼠随机分为4组，每组20只，雌雄各半。其中，1～3组为 试验组，即低剂量组、中剂量组、高剂量组。给药剂量(以伊曲康唑量计算)分别为20mg· kg^-1·d^-1，40mg·kg^-1·d^-1和60mg·kg^-1·d^-1。第4组为空白对照组。采用背部皮下给药法，药液用 生理盐水稀释，按0.01mL·g^-1体重连续给药一个月，空白对照组注射同样体积的生理盐水。 试验过程中，小鼠自由进食及自由进水。每天称重，调整给药剂量。用药后的第29d进行血 液生化指标测定。每天称量各组小鼠体重，并观察小鼠的饮食、行为活动及临床症状等变化。 用Spss软件处理数据，结果见表3。检测丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(GOT)、碱性磷 酸酶(ALP)、血清肌酐(Scr)和血清尿素氮(BUN)。用Spss软件处理数据，结果见表4。 实验结果：

表1各组小白鼠给药剂量

注：*以伊曲康唑计

表2各组给药剂量及小白鼠死亡状况

注：*以伊曲康唑含量计

表3各组小白鼠体重的变化

注：同列数据上标字母不同者表示差异显著(P＜0.05)

表4小鼠肝肾指标的变化

注：同列数据上标字母不同者表示差异显著(P＜0.05)

如表1-4所示：复方注射液对小白鼠的LD50为84.22mg·kg^-1，LD50的95％可信限为 69.32～102.431mg·kg^-1；亚慢性毒性试验中，至28d称重时，高剂量组的平均体重与其它三 组比较，差异显著(P＜0.05)，说明高剂量药物影响小鼠的增重；高剂量组的ALT与其它3 组相比，差异显著(P＜0.05)，说明连续大剂量给药影响肝的功能。

实施例4

实验目的及方法：为了研究和评价本发明对犬真菌性皮肤病的治疗效果，本实施例选取 有明显真菌性皮肤病症状(前肢、背部患处被毛成近圆形脱落，存在红疹，皮肤覆有大量鳞 屑)的12只犬，经刮片镜检，发现主要病原菌为犬小孢子菌和癣菌，将12只犬随机分为3 组，每组4只。第一组给药量：4只犬按4mg·kg^-1皮下注射伊曲康唑给药；第二组给药量：4 只犬按4mg·kg^-1皮下注射特比奈芬给药；第三组给药量：4只犬按2mg·kg^-1(伊曲康唑量)皮 下注射复方注射液。各组每天给药1次，连续给药3d后，停药1周为1个疗程，治疗两个疗 程后对患病部位进行评价。

实验结果：治疗两个疗程后，第三组中2只犬痊愈，1只犬显效，犬患病部位的红疹消 失，逐渐长出了新的毛发，无痒感，检查未发现孢子；第一组中1只犬痊愈，1只显效；第 二组中，1只犬出现显效，2只犬见好转，1只犬无效。显效的犬红斑消失，患处长出了光亮 的毛发，镜检发现少量孢子，好转和治疗无效的犬患部长出新毛，但犬背部仍有痒感，有时 蹭墙，镜检发现有一定数量的孢子存在。从上述三组的治疗情况来看，第三组复方注射液的 治疗效果优于其它两组单方注射液。

实施例5

实验目的及方法：为了研究及分析本发明制剂的临床疗效学试验，本实施例采用在齐齐 哈尔动物医院及其六个分院、齐齐哈尔及周边地区的犬场、猫场进行了临床扩群治疗试验和 推广应用。

实验结果：本发明犬猫用伊曲康唑-特比奈芬复方注射液为抗真菌药物提供了一个新的组 合剂型，对犬猫真菌性皮肤病有显著效果，获得了较高的经济效益和社会效益，受到宠物主 人和广大犬场主的好评，具有广阔的市场应用前景。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何 熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵 盖在本发明的保护范围之内。