法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-03-16
授权
授权
2016-07-20
实质审查的生效 IPC(主分类):C07J41/00 申请日:20151105
实质审查的生效
2016-06-22
公开
公开
技术领域
本发明涉及醋酸乌立妥生产工艺中一种新的有关物质及其合成方法和用途,属于药物化 学领域。
背景技术
醋酸乌立妥(Ulipristalacetate)是一种性激素,对孕酮受体有拮抗及部分激动作用。它 阻止孕酮占据其受体,从而阻断由孕酮正常启动的基因转录而不能合成开始和维持妊娠所必 需的蛋白,干扰排卵,同时可导致子宫内膜变化。
含药30mg的片剂是新一代紧急避孕药,在未保护的性交或避孕失败后的120小时(五 日)内使用,终止妊娠。含药5mg的醋酸乌立妥用于治疗子宫肌瘤。
醋酸乌立妥是合成的孕酮受体调节剂,在我国还未上市。在各国药典中也还没有被收载, 公开的文献中报道了单去甲醋酸乌立妥,双去甲醋酸乌立妥和11α-醋酸乌立妥杂质及制备, 其它相关的杂质和制备工艺报道也较少。
发明内容
本发明提供一种在醋酸乌立妥生产工艺中发现的一种新的有关物质,并提供了一条经济、 简单的该有关物质的制备方法,以及其作为醋酸乌立妥生产工艺中有关物质的标准品,用于 控制醋酸乌立妥质量的用途。
本发明的有关物质为17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9 -二烯-3,20-二酮,结构式如下:
本发明的有关物质17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9 -二烯-3,20-二酮没有任何文献报道过,是一种全新的物质。
本发明还提供17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20 -二酮的制备方法,包括如下步骤:醋酸乌立妥在氧化钙和单质碘条件下反应得到单去甲醋酸 乌立妥;单去甲醋酸乌立妥于甲酸和甲酸盐体系反应得到目标杂质17α-乙酰氧基-11α-(4-N- 甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮,其工艺路线为:
本发明还提供了17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二烯 -3,20-二酮的用途,即作为醋酸乌立妥生产工艺中一种杂质检测的标准品应用。
本发明的有益效果为:
制备高纯度的醋酸乌立妥杂质17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕 甾-4,9-二烯-3,20-二酮,可作为醋酸乌立妥成品检测分析中的杂质的标准品,从而提高醋酸 乌立妥成品检测分析对杂质17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4, 9-二烯-3,20-二酮的准确定位和定性,有利于加强对该杂质的控制,从而提高醋酸乌立妥成品 质量。
附图说明
图1为醋酸乌立妥的高效液相图谱
图2为17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮 的高效液相图谱
附图说明:A为17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20- 二酮、B为醋酸乌立妥
具体实施方式
实施例1
氮气保护下,在配有温度计和恒压滴液漏斗的3L四口瓶中加入醋酸乌立妥30g,无水甲 醇和四氢呋喃共750ml,开启搅拌,加入氧化钙33g,降温至-10℃,滴加90g碘的甲醇四氢 呋喃溶液,滴加完毕后,搅拌1.5h至反应完全,加入饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应,经乙 酸乙酯提取,干燥,浓缩,精制后得黄色固体单去甲醋酸乌立妥26g。
实施例2
在装有温度计的250ml三口瓶中加入5g单去甲醋酸乌立妥,10ml甲酸,0.7g甲酸铵, 搅拌升温至40-45℃,保温反应3-4h,至原料斑点消失。冷却至室温,加入40ml二氯甲烷, 使反应液溶清后加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-8,二氯甲烷提取有机相,经干 燥,浓缩,柱层析纯化后得淡黄色固体lg,即为目标杂质17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N- 甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。
高分辨质谱ESI(+):490.26(M+1),512.24(M+23),528.22(M+39)
表一和表二分别为17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二 烯-3,20-二酮的氢谱数据和碳谱数据。
表一:17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20- 二酮核磁共振氢谱数据(CDCl3)
表二:17α-乙酰氧基-11α-(4-N-甲基-N-甲酰基苯基)19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20- 二酮核磁共振碳谱数据(CDCl3)
机译: 醋酸西妥立酯的制备方法
机译: 分离的阿托西汀杂质,阿托西汀杂质的产生方法及其作为参考标准品的用途
机译: 结晶化合物,药物组合物,结晶化合物的用途,结晶伏立西汀氢溴酸盐水合物,结晶伏立西汀氢溴酸盐水合物的制备方法,结晶化合物的制备方法和结晶伏立西汀氢溴酸盐水合物的用途