一种钯催化不对称氢解消旋氧杂氮丙啶合成手性胺的方法

摘要

一种钯催化不对称氢解消旋取代氧杂氮丙啶合成手性磺酰胺的方法，其用到的催化体系是钯的手性双膦配合物。对消旋的取代氧杂氮丙啶氢解能得到相应的手性磺酰胺，其对映体过量可达到99％。本发明操作简便实用易行，催化剂商业可得，反应条件温和。此外，通过不对称氢解合成手性磺酰胺，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，对环境友好。

说明书

技术领域

本发明涉及一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化氢解消 旋取代氧杂氮丙啶合成手性磺酰胺的方法。

背景技术

氢解在有机合成和工业应用中占据着非常重要的地位(参考文献 一：(a)Arnold,M.R.Chem.Eng.Rev.1956,48,1629.(b)Martin,A.；Armbruster,U.；Gandarias, I.；Arias,P.L.Eur.J.LipidSci.Technol.2013,115,9.(c)Chaudhari,RaghunathV.；Torres,A.；Jin, X.Ind.Eng.Chem.Res.2013,52,15226.)。大多数的氢解反应主要用来合成消旋 或者是非手性的化合物，不对称氢解的例子到目前来说为数甚少。早 期对于不对称氢解反应的探索集中在对称环氧化合物和偕二卤化合 物的去对称化上(参考文献二：(a)Chan,A.S.C.；Coleman,J.P.J.Chem.Soc.Chem. Commun.1991,535.(b)Bakos,J.；Orosz,A.；Cserépi,S.；Tóth,I.；Sinou,D.J.Mol.Catal.A1997, 116,85.(c)Kündig,E.P.；Chaudhuri,P.D.；House,D.；Bernardinelli,G.Angew.Chem.,Int.Ed. 2006,45,1092.(d)Mercier,A.；Yeo,W.C.；Chou,J.-Y.；Chaudhuri,P.D.；Bernardinelli,G.； Kündig,E.P.Chem.Commun.2009,5227.)。近期，消旋叔醇化合物的不对称氢 解反应取得突破进展(参考文献三：(a)Chen,M.-W.；Chen,Q.-A.；Duan,Y.；Ye, Z.-S.；Zhou,Y.-G.Chem.Commun.2012,1698.(b)Zhou,J.-Q.；Sheng,W.-J.；Jia,J.-H.；Ye,Q.； Gao,J.-R.；Jia,Y.-X.TetrahedronLett.2013,54,3082.(c)Yin,Q.；Wang,S.-G.；You,S.-L.Org. Lett.2013,15,2688.)。然而，由于底物的在氢解环境中的脆弱和多变，拓 展不对称氢解反应的底物范围仍然是一个挑战。

自从氧杂氮丙啶在1957年被合成出来以后，它就成为人们研究 的热点目标。它被用于氧原子或氮原子转移反应、重排反应和环加成 反应等(参考文献四：(a)Davis,F.A.；Sheppard,A.C.Tetrahedron1989,45,5703.(b) Andreae,S.；Schmitz,E.Synthesis1991,327.(c)Davis,F.A.；Chen,B.-C.Chem.Rev.1992,92, 919.(d)Kumar,K.M.Synlett2012,2572.(e)Williamson,K.S.；Michaelis,D.J.；Yoon,T.P. Chem.Rev.2014,DOI:10.1021/cr400611n.)。而通常被人们称作戴维斯试剂的氮 磺酰取代的氧杂氮丙啶是最为广泛应用的一类氧杂氮丙啶。这类化合 物的特点就是它们因为有环张力的存在而易开环。

我们组近期发展了一种布朗斯特酸条件下均相钯催化消旋叔醇 的不对称氢解反应(参考文献五：Yu,C.-B.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.,Int.Ed.2013, 52,13365.)。我们设想能否采用相同的策略，用布朗斯特酸辅助氮磺酰 取代氧杂氮丙啶开环生成亚胺，然后再用不对称氢化的方法得到手性 胺。

发明内容

本发明的目的是提供一种应用钯的均相体系高度对映选择性催 化氢解消旋取代氧杂氮丙啶合成手性换酰胺的方法。本发明操作简便 实用，对映选择性高，产率好，且反应具有原子经济性，环境友好等 优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明以钯的手性双膦配合物催化剂，樟脑磺酸为添加剂，以实 现取代氧杂氮丙啶的不对称氢解，反应式和条件如下：

式中：

温度：0-50℃；

溶剂：二氯甲烷；

时间：15-24小时；

金属前体：三氟醋酸钯

手性配体：双膦配体；

添加剂：有机酸；

催化剂的制备方法为：把钯的金属前体和手性双膦配体在1.0毫 升丙酮中室温搅拌1小时，然后真空浓缩除去丙酮。

所述R为C1-C10的烷基，苯基及含有取代基的苯环，取代基为 F、Cl、Me、MeO中的一种取代基或二种取代基；

所述添加剂是樟脑磺酸，对甲基苯磺酸，酒石酸，苯甲酸中的一 种；

所述三氟醋酸钯和双膦配体为市售且未经处理。

反应步骤为：

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和手 性膦配体(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入1.0毫升 丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3.0毫升二氯甲 烷，将此溶液转到预先放有取代氧杂氮丙啶和有机酸化合物(式1中 底物用量的10mol％)的反应釜中，通入氢气600psi，50℃反应20 小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物。

所述催化剂为三氟醋酸钯和双膦配体的配合物，三氟醋酸钯及双 膦配体均为市售且无需任何处理。

所述添加剂为有机酸化合物，反应所用的有机酸为樟脑磺酸，对 甲基苯磺酸，酒石酸，苯甲酸。反应中有机酸使用量和取代氧杂氮丙 啶的摩尔比为1:10。

所述反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氟乙醇、四氢呋喃中的一种 或两种的混合。

本发明具有以下优点

1.反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，核磁 氢谱没有检测到副反应，使得能分离方便，能获得高的对映体过量纯 品。

2.能得到各种取代类型的手性磺酰胺。

3.催化剂制备方便，反应操作简便实用。

4.氢解反应条件温和。

5.得到的手性磺酰胺可以进一步衍生化到天然产物的合成中。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。

实施例1：条件的优化

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和手 性膦配体(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入1毫升丙 酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升二氯甲烷， 将此溶液转到预先放有底物1a(51.8毫克,0.2毫摩尔)和樟脑磺酸 (式1中底物用量的10mol％)的反应釜中，通入氢气600psi，50℃ 反应20小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的 产物，反应式和配体结构如下：

其产率以1,3,5-三甲氧基苯为内标由反应粗产物的¹HNMR来确 定，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，详见表1。

表1.消旋氧杂氮丙啶不对称氢解反应条件的优化^a

^aConditions:1(0.2mmol),Pd(OCOCF₃)₂(5.0mol％),(S,S’,R,R’)-TangPhos(5.5mol％),acid (10.0mol％),H₂(1000psi),solvent(3.0mL),50℃,20h^bDeterminedby¹HNMRspectroscopy analysisofthecrudeproducts.^cDeterminedbyHPLC.^dTheamountofcatalystis3.0mol％.

实施例2：钯催化不对称氢解合成各种手性磺酰胺2

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和 (S,S,R,R)-TangPhos(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入 1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升二 氯甲烷，将此溶液转移到预先放有底物(0.2毫摩尔)和L-CSA(式 1中底物用量的10mol％)的反应釜中，通入氢气至600psi，50℃ 下反应15-24小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到 纯的产物，反应式如下：

产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表 2。

表2.钯催化不对称氢解合成各种手性胺2^a

^aConditions:1(0.2mmol),Pd(OCOCF₃)₂(3.0mol％),(S,S’,R,R’)-TangPhos(3.3mol％),L-CSA (10.0mol％),H₂(600psi),DCM(3.0mL),50℃,20h.^bIsolatedyield.^cDeterminedbyHPLC. ^d.1000psi.

实施例3：钯催化不对称氢解合成各种手性磺酰胺4

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和 (S,S,R,R)-TangPhos(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入 1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升二 氯甲烷，将此溶液转移到预先放有底物(0.2毫摩尔)和L-CSA(式 1中底物用量的10mol％)的反应釜中，通入氢气至1000psi，70℃ 下反应15-24小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到 纯的产物，反应式如下：

产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表3。

表3.钯催化不对称氢解合成各种手性磺酰胺4^a

^aConditions:3(0.2mmol),Pd(OCOCF₃)₂(5.0mol％),(S,S’,R,R’)-TangPhos(5.5mol％),L-CSA (10.0mol％),H₂(1000psi),DCM(3.0mL),70℃,20h.^bIsolatedyield.^cDeterminedbyHPLC. ^dTheamountofcatalystis3.0mol％.

3-Phenyl-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2a):(Knowncompound),97％yield, (100MHz,CDCl₃)δ139.9,138.8,134.9,133.4,129.6,129.4,139.2,127.7,125.5, 121.2,61.5.HPLC:ChiracelOJ-Hcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝ 70/30,flow＝0.7mL/min,retentiontime20.8min(maj)and23.1min.

3-(2-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2b):(Knowncompound),96％ 4.88(br,1H),2.44(s,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ140.2,136.9,136.3,135.8, 133.4,131.4,129.6,129.2,128.2,127.2,125.3,121.4,58.4,19.5.HPLC:Chiracel OD-Hcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min, retentiontime15.0min(maj)and17.9min.

3-(3-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2c):(Knowncompound),97％ 133.4,129.9,129.5,129.2,128.2,125.5,124.8,121.1,61.4,21.4.HPLC:Chiracel OJ-Hcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min, retentiontime18.5min(maj)and20.9min.

3-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2d):(Knowncompound),94％ 3.2Hz,1H),5.05(br,1H),2.34(s,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ140.2,139.2, 135.8,135.0,133.4,130.0,129.5,127.6,125.5,121.2,61.3,21.3.HPLC:Chiracel OD-Hcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol=70/30,flow=0.7mL/min, retentiontime24.1minand29.1min(maj).

3-(4-Fluoro-phenyl)-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2e):(Knowncompound),96% Hz),139.7(d,J=0.9Hz),134.9,134.8(d,J=3.3Hz),133.5,129.8,129.6(d,J_C-F= 8.4Hz),125.4,121.3,116.3(d,J_C-F=21.7Hz),60.7(d,J_C-F=0.7Hz);¹⁹FNMR (376MHz,CDCl₃)δ-112.1.HPLC:ChiracelOD-Hcolumn,254nm,30℃, n-hexane/i-propanol=70/30,flow=0.7mL/min,retentiontime13.7min(maj)and 21.1min.

3-(2-Methoxyphenyl)-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2f):98%yield,98%ee(S), 125.3,121.3,121.1,111.2,56.4,55.7.HRMSCalculatedforC₁₄H₁₄NO₃S[M+H]⁺276.0689,found:276.0693.HPLC:ChiracelOJ-Hcolumn,230nm,30℃, n-hexane/i-propanol=70/30,flow=0.7mL/min,retentiontime18.7min(maj)and 30.3min.

3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2g):96%yield,97%ee (100MHz,CDCl₃)δ161.5,141.1,139.6,134.8,133.4,129.6,125.4,121.2,105.5, 100.8,61.5,55.6.HRMSCalculatedforC₁₅H₁₆NO₄S[M+H]⁺306.0795,found: 306.0799.HPLC:ChiracelOD-Hcolumn,230nm,30℃,n-hexane/i-propanol= 70/30,flow=0.7mL/min,retentiontime20.8min(maj)and23.8min.

3-Methyl-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2h):(Knowncompound),98%yield, 1H),5.04(br,1H),4.81-4.75(m,1H),1.60(d,J=6.7Hz,3H);¹³CNMR(100MHz, CDCl₃)δ141.9,135.6,133.3,129.3,124.0,121.3,53.5,21.5.HPLC:ChiracelOD-H column,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol=80/20,flow=0.7mL/min,retention time15.7min(maj)and20.1min.

3-n-Butyl-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2i):(Knowncompound),95%yield, (br,1H),4.69(dt,J=8.7,4.3Hz,1H),2.00-1.93(m,1H),1.82-1.71(m,1H), 1.52-1.26(m,4H),0.91(t,J=6.9Hz,3H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ140.8, 135.7,133.1,129.2,124.2,121.3,58.0,35.6,27.9,22.4,13.9.HPLC:ChiracelOD-H column,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol=80/20,flow=0.7mL/min,retention time11.2min(maj)and20.6min.

3-i-Butyl-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2j):(Knowncompound),96%yield,97% 6H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ141.5,135.5,133.1,129.1,124.2,121.2,56.1, 45.2,25.5,23.4,21.4.HPLC:ChiracelOD-Hcolumn,220nm,30℃, n-hexane/i-propanol=80/20,flow=0.7mL/min,retentiontime12.1min(maj)and 25.4min.

3-Cyclohexyl-1,2-benzisothiazoline1,1-dioxide(2k):(Knowncompound),94%yield, 97%ee(S),whitesolid,mp124-126℃,[α]²⁰_D=-34.0(c0.7,CHCl₃),[lit.⁶[α]²⁰_D= +54(c0.65,CHCl₃),>99%ee(R)]¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J=7.7Hz, ChiracelOD-Hcolumn,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol=80/20,flow=0.7 mL/min,retentiontime11.7min(maj)and34.3min.

2.12-2.03(m,1H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ140.6,140.5,135.7,133.2,129.4, 128.8,128.6,126.4,124.2,121.4,57.3,37.6,32.1.HRMSCalculatedforC₁₅H₁₆NO₂S [M+H]⁺274.0896,found:274.0900.HPLC:ChiracelOD-Hcolumn,220nm,30℃, n-hexane/i-propanol=80/20,flow=0.7mL/min,retentiontime24.6min(maj)and 46.0min.

3-Phenyl-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4a):(Knowncompound),87%yield,91%ee 1H),4.73(t,J=7.4Hz,1H),3.36-3.30(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.79-2.72(m, 1H),2.43-2.33(m,1H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ140.3,129.1,128.6,126.2, 58.3,48.3,32.3.HPLC:ChiracelOD-Hcolumn,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol =80/20,flow=0.8mL/min,retentiontime23.9minand31.3min(maj).

3-(2-Methylphenyl)-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4b):(Knowncompound),93%yield, 2.81-2.73(m,1H),2.37-2.26(m,4H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ138.3,134.8, 130.9,128.1,127.0,125.4,54.7,48.0,30.6,19.1.HPLC:ChiracelOD-Hcolumn,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol=80/20,flow=0.8mL/min,retentiontime21.2min and32.8min(maj).

3-(3-Methylphenyl)-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4c):(Knowncompound),90%yield, 2.42-2.36(m,4H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ140.2,139.0,129.3,129.0,126.8, 123.2,58.3,48.3,32.3,21.5.HPLC:ChiracelOD-H,220nm,30℃, n-hexane/i-propanol=80/20,flow=0.8mL/min,retentiontime21.2minand23.6 min(maj).

3-(4-Methylphenyl)-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4d):(Knowncompound),80%yield, (m,1H),2.41-2.33(m,4H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ138.4,137.3,129.8,126.1, 58.1,48.3,32.3,21.2.HPLC:ChiracelOD-Hcolumn,220nm,30℃, n-hexane/i-propanol=80/20,flow=0.8mL/min,retentiontime22.5minand33.3 min(maj).

3-n-Butyl-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4e):(Knowncompound),91%yield,colorless 6.9Hz,3H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ55.3,48.2,35.7,29.9,28.3,22.4,13.9. Eeofthisproductwasdeterminedbytheanalysisofproductderivedbythecinnamyl bromide.

N-Cinnamyl-n-Butyl-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4e’):Toasolutionof6ainTHF cinnamylbromide(2equiv.)wasintroduced.Toacceleratethereaction, tetrabutylammoniumbromideasPTCwasadded,andthenthereactionwasstirred overnight.Thewaterwasadded,andthemixturewasextractedwithether.The organicextractsweredriedoverNa₂SO₄andconcentrated.Theresiduewaspurified bycolumnchromatographyonsilicagel(petroleumether/EtOAc)togivecolorlessoil. 98%ee(S),[α]²⁰_D=-2.4(c,CHCl₃).¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J=7.3 Hz,2H),7.32(d,J=7.4Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),6.58(d,J=15.9Hz,1H), 6.27-6.20(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.41-3.38(m,1H), 3.27-3.21(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.07-2.01(m,1H), 1.79-1.73(m,1H),1.49-1.45(m,1H),1.34-1.20(m,4H),0.91-0.88(m,3H);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ136.4,134.2,128.7,128.0,126.7,124.5,57.1,46.8,45.7, 33.3,26.5,25.0,22.7,14.1.HRMSCalculatedforC₁₆H₂₃NO₂SNa[M+Na]⁺316.1342, found:316.1345.HPLC:ChiracelOJ-Hcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol =80/20,flow=0.7mL/min,retentiontime20.3min(maj)and27.4min.

3-Phenoxy-methyl-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4f):(Knowncompound),96%yield, (m,2H),6.99(t,J=7.4Hz,1H),6.89(d,J=7.9Hz,2H),4.78(d,J=4.7Hz,1H), 4.06-3.97(m,3H),3.25-3.15(m,2H),2.60-2.57(m,1H),2.37-2.31(m,1H);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ158.1,129.8,121.8,114.7,69.7,53.2,47.4,25.8.HPLC: ChiracelOD-Hcolumn,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol=70/30,flow=0.7 mL/min,retentiontime19.5min(maj)and28.5min.

3-(2-Methylphenoxy)-methyl-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4g):(Knowncompound), 4.82(br,1H),4.04-3.99(m,3H),3.24-3.13(m,2H),2.62-2.59(m,1H),2.38-2.34(m, 1H),2.22(s,3H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ156.1,131.0,127.0,126.8,121.4, 111.2,69.8,53.3,47.3,25.8,16.3.HPLC:ChiracelOD-H,220nm,30℃, n-hexane/i-propanol=70/30,flow=0.8mL/min,retentiontime17.8min(maj)and 22.7min.

3-(4-Methylphenoxy)-methyl-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4h):(Knowncompound), J=3.9Hz,1H),4.02-3.94(m,3H),3.23-3.14(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.35-2.31 (m,1H),2.28(s,3H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ156.0,131.1,130.2,114.6,69.8, 53.3,47.4,25.9,20.6.HPLC:ChiracelOJ-Hcolumn,220nm,30℃, n-hexane/i-propanol=75/25,flow=0.6mL/min,retentiontime44.4min(maj)and 48.6min.

3-[(Naphthalen-2-yloxy)methyl]-1,2-thiazolidine1,1-dioxide(4i):(Known 1H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),7.13-7.11(m,2H),4.83(d,J=5.9Hz,1H),4.13-4.10 (m,2H),4.04-4.01(m,1H),3.25-3.23(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.60-2.57(m,1H), 2.37-2.32(m,1H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ156.0,134.4,129.8,129.4,127.8, 126.9,126.7,124.2,118.5,107.2,69.7,53.2,47.4,25.8.HPLC:ChiracelOD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol=70/30,flow=0.8mL/min,retention time41.1min(maj)and44.6min.

本发明应用均相钯催化剂成功实现对取代氧杂氮丙啶的不对称 氢解得到手性磺酰胺，其产率可达98%，对映体过量可达到99%。本 发明操作简便易行，原料及催化剂均简单易得，反应条件温和。此外， 通过对取代氧杂氮丙啶不对称氢解合成手性磺酰胺，对映选择性高， 产率好，且反应具有原子经济性，对环境友好。