牡丹籽油自乳化软胶囊及其制备降血脂保健品或药物的应用

摘要

本发明提供了一种牡丹籽油自乳化软胶囊及其制备降血脂保健品或药物的应用。所述牡丹籽油乳化软胶囊中的有效成分为牡丹籽油自乳化组合物，所述牡丹籽油自乳化组合物由如下按重量百分数计算的组分组成：包含牡丹籽油的药物成分40～70%；乳化剂20～55%；助乳化剂5～20%。所述牡丹籽油自乳化软胶囊，其具有高度的分散性，优良的贮存稳定性，活性成分具有自乳化的特点，其生物利用度被大大提高，提高了牡丹籽油及药物的降血脂效果。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种牡丹籽油自乳化软胶囊及其制备降血脂保健品或药物的应用。

背景技术

牡丹籽油是从牡丹籽中提炼出来的一种疏水性金黄色透明油类物质。牡丹籽是毛莨科芍药属落叶灌木牡丹(PaeoniasuffruticosaAndr.)的种子。牡丹是一种多用型植物，在我国已有2000多年的应用历史，种植十分广泛。牡丹籽油目前在我国产量较大，是一种近来倍受关注的天然植物油资源。有关牡丹籽油化学成分及营养保健功能的研究目前正在深入，牡丹籽油的化学成分主要由脂肪酸组成：含有大量的不饱和脂肪酸(UFA)，其总量80%～92%之间，均明显高于有“液体黄金”之称的橄榄油、大豆油和花生油等常见植物油；特别值得关注的是，牡丹籽油中的UFA组成以α-亚麻酸为主，含量普遍在32%～67%，远远高于其他常见植物油；牡丹籽油具有十分明显的不饱和脂肪酸构成优势，同时含有人体较易吸收的单不饱和脂肪酸油酸，以及大量人体必需的多不饱和脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，是形成其营养和保健功能的重要物质基础。牡丹籽油除含有大量的UFA外，尚含有一些甾醇类化合物(谷甾醇、岩藻甾醇等)、脂溶性维生素E和角鲨烯等。其中，植物甾醇是合成维生素D3等甾类药物的重要中间体，并具有预防冠心动脉粥样硬化、促进胆固醇降解代谢等药用和保健价值；维生素E和角鲨烯则是重要的天然抗氧化剂，具有提高体内超氧化物歧化酶(SOD)活性、增强机体免疫能力、抗衰老等多种生理功能。此外，牡丹籽油中还含有微量元素Ca、Na、Fe、K、Zn、Mg、Cu等元素，均有显著的生理功能，对于维持正常的新陈代谢和人体健康至关重要。现代研究表明牡丹籽油有较高的营养与保健功能：降血脂作用、抗氧化作用、保肝作用、降血糖、提高机体免疫力、防晒美白等功效。2011年3月，卫生部下达《卫生部关于批准牡丹籽油作为新资源食品的公告》(2011年第9号)，批准了牡丹籽油为新资源食品。

研究表明牡丹籽油中α-亚麻酸可高达67%，牡丹籽油中的α-亚麻酸是一种ω-3系列多不饱和脂肪酸，被誉为“血液营养素”、“VF”和“植物脑黄金”，是一种人类身体健康不可缺少的多不饱和脂肪酸，是人类身体健康所必需营养物质。人体内不能自身合成α-亚麻酸，人体需要的α-亚麻酸必须通过饮食来获得。目前我国家庭食用油中所含α-亚麻酸相对较少。就算是被西方誉为“液体黄金”的橄榄油中α-亚麻酸含量也只有0.3%。从营养学角度看，以α-亚麻酸作为一种特别重要的脂肪酸，它的缺乏会对人体导致一系列严重后果。科学家经过长期的研究发现，人类大脑60%是由脂肪组成，这些脂肪中至少30%是ω-3脂肪酸(主要成份是α-亚麻酸)，ω-3脂肪酸的代谢物DHA和EPA与人体许多生命现象有关，对人体健康有重要作用。ω-3脂肪酸一旦缺乏，会导致身体多种疾病和身体机能的下降。实验发现：α-亚麻酸对高脂大鼠的血脂有明显的调节作用，可明显降低高脂大鼠血浆甘油三脂(TG)和总胆固醇(TC)水平。实验还发现，人体脂肪组织中α-亚麻酸增加1%，收缩压、舒张压和平均动脉压可下降666Pa；此外，α-亚麻酸有降血糖、预防心脑血管疾病、减少冠心病碎死风险、增强免疫力、抗炎、抗癌、保护视力、提高记忆力、抗氧化与延缓衰老、减肥、抑制结石形成等作用。因此，牡丹籽油的发现，从补充缺乏ω-3多不饱和脂肪酸的角度来说具有重大的意义。

近年来，牡丹籽油的研究与开发均较热们，申请的专利较多。如公开专利CN201410307108.5公开了“一种稳压降脂保健品”，又如中国专利CN201310474119.8公开了“一种具有降脂作用的牡丹籽油软胶囊及其制”。然而，在现有文献中，未发现有关“一种能增强降血脂作用的牡丹籽油自乳化软胶囊及其制备方法”的报道。目前市场应用的牡丹籽油主要以液体形式的食用调和油提供，如中国专利CN201410080184.7公开了“一种含牡丹籽油的调和油及其制备方法”。作为保健品应用的有以牡丹籽油配以药物直接压制的含牡丹籽油的软胶囊，如公开专利CN201510029776.0公开了“一种含有牡丹籽油的西洋参软胶囊及其制备方法”。实践证明，已有的含牡丹籽油的软胶囊及以牡丹籽油制备的食用调和油均存在着一定的缺陷。例如，其生物利用度低，药效不显著。

因此开发出具有更高生物利用度的牡丹籽油产品具有实际意义。

发明内容

本发明旨在克服上述现有技术的缺陷，提供一种牡丹籽油自乳化软胶囊。所述牡丹籽油自乳化软胶囊在服用后，在胃的蠕动下可自动形成乳状液，易被吸收，生物利用度高，具有明显的降血脂效果。

本发明的另一目的在于提供所述牡丹籽油自乳化软胶囊的制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述牡丹籽油自乳化软胶囊的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述发明目的。

一种牡丹籽油自乳化软胶囊，所述牡丹籽油乳化软胶囊中的有效成分为牡丹籽油自乳化组合物，所述牡丹籽油自乳化组合物由如下按重量百分数计算的组分组成：

包含牡丹籽油的药物成分40～70%；

乳化剂20～55%；

助乳化剂5～20%。

本发明所选牡丹籽油与适量的乳化剂、助乳化剂混合形成自乳化组合物，该组合物与水混合，通过温和搅拌便可形成水包油的乳剂，乳滴的粒径在1μm以下。因此，将该自乳化组合物制备成软胶囊，人体在服用该软胶囊后，随着胶囊的降解，有效成分在胃的蠕动下可自动形成乳状液，易被吸收，达到提升降血脂作用的效果。

所述包含牡丹籽油的药物成分可以是纯牡丹籽油，或牡丹籽油与具有降血脂功能的植物油或药物的混合物。

优选地，所述包含牡丹籽油的药物成分占所述牡丹籽油自乳化组合物重量的50~65%。

优选地，所述乳化剂占所述牡丹籽油自乳化组合物重量的20~45%。

优选地，所述乳化剂选自下列物质的一种或多种：豆磷脂、蛋黄卵磷脂、液态卵磷脂、脑磷脂、泊洛沙姆、月桂酸蔗糖酯、司盘-60、吐温-85、聚氧乙烯壬烷基酚醚、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、苄泽30、苄泽35、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚(氧乙烯单位为35～40)、失山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠或十二烷基苯磺酸钠。

优选地，所述乳化剂选自下列物质的一种或多种：豆磷脂、液态卵磷脂、蛋黄卵磷脂、失山梨醇脂肪酸酯。

优选地，所述助乳化剂选自下列物质的一种或多种：甘油、异丙醇、l，2-丙二醇、二乙二醇单乙醚、正丁醇、正辛醇、正庚醇、乙醇、聚氧乙烯脂肪酸酯或聚乙二醇400。

优选地，所述助乳化剂选自下列组合物的一种或多种：甘油、聚氧乙烯脂肪酸酯、正辛醇、聚乙二醇400。

所述牡丹籽油自乳化软胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1.将包含牡丹籽油的药物成分在10~50℃下，与乳化剂、助乳化剂溶解，充分搅拌，滤过，得到牡丹籽油自乳化组合物；

S2.制备软胶囊囊材；

S3.将牡丹籽油自乳化组合物与软胶囊囊材制成所述牡丹籽油自乳化软胶囊。

所述牡丹籽油自乳化软胶囊在作为降血脂保健品或药物中的应用。

所述S1.中，必要时还可以加入稳定剂、防腐剂等助剂。

优选地，所述S2.包括如下步骤：

将明胶加入溶胶罐中，加入配比的60~80℃水，加入防腐剂，必要时加入遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得软胶囊囊材。50-70℃保温，备用。

所述牡丹籽油自乳化软胶囊在制备降血脂保健品或药物中的应用。动物实验证明，本发明所述自乳化软胶囊在药效成分相同的情况下，与比普通的软胶囊相比，具有显著的降血脂功能。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明公开一种牡丹籽油自乳化软胶囊，其具有高度的分散性，优良的贮存稳定性，系统的变色及劣化被抑制，活性成分具有自乳化的特点，其生物利用度被大大提高，提高了牡丹籽油及药物的降血脂效果。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行阐述，然而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实施例，实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。凡在本专利的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明要求的保护范围之内。

实施例1

成分组成如表1所示：

表1牡丹籽油自乳化软胶囊成分组成

S1.按表1所示将豆磷脂、甘油和聚乙二醇-400混合，用剪切机(8000转／分)搅拌二次，第一次5分钟，第二次2分钟，使其分散均匀；

S2.加入温热的牡丹籽油，搅拌3次，每次2分钟，使成初乳，再转入到高压均质机匀化3次，滤过，形成均一的牡丹籽油乳浓缩液，即牡丹籽油的自乳化体系组合物A；

S3.将明胶加入溶胶罐中，加入配比的80℃水，加入防腐剂尼泊金乙酯，必要时加入遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得软胶囊囊材液。50～70℃保温，备用。取软胶囊囊材液、牡丹籽油的自乳化体系组合物A上软胶囊机，采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。

自乳化效果检测

取该牡丹籽油的自乳化体系组合物A0.5ml，加至l0ml人工胃液中，用玻璃棒缓和搅拌，即可迅速形成带有蓝色乳光的乳剂。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径为0.18μm。

实施例2

成分组成如表2所示：

表2牡丹籽油自乳化软胶囊成分组成

S1.按表2所示，，取牡丹籽油、液态卵磷脂、聚氧乙烯脂肪酸酯置于同一容器中超声搅拌混合均匀，形成均一的溶液即牡丹籽油的自乳化体系组合物B；

S2.将明胶加入溶胶罐中，加入配比的80℃水，加入防腐剂尼泊金乙酯，必要时加入遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得软胶囊囊材液。50～70℃保温，备用。取软胶囊囊材液、牡丹籽油的自乳化体系组合物B上软胶囊机，采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。

自乳化效果检测

取该牡丹籽油的自乳化体系组合物B0.5ml，加至l0ml人工胃液中，用玻璃棒缓和搅拌，即可迅速形成带有蓝色乳光的乳剂。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径为0.15μm。

实施例3

成分组成如表3所示：

表3牡丹籽油自乳化软胶囊成分组成

S1.按表3所示，，取牡丹籽油、液态卵磷脂、甘油置于同一容器中超声搅拌混合均匀，形成均一的溶液即牡丹籽油的自乳化体系组合物C；

S2.将明胶加入溶胶罐中，加入配比的80℃水，加入防腐剂尼泊金乙酯，必要时加入遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得软胶囊囊材液。50～70℃保温，备用。取软胶囊囊材液、牡丹籽油的自乳化体系组合物C上软胶囊机，采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。

自乳化效果检测

取该牡丹籽油的自乳化体系组合物C0.5ml，加至l0ml人工胃液中，用玻璃棒缓和搅拌，即可迅速形成带有蓝色乳光的乳剂。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径为0.12μm。

实施例4

成分组成如表4所示：

表4牡丹籽油自乳化软胶囊成分组成

S1.按表4所示将蛋黄卵磷脂、失山梨醇脂肪酸酯和正辛醇混合，用剪切机(8000转／分)搅拌二次，第一次5分钟，第二次2分钟，使其分散均匀；

S2.加入温热的牡丹籽油，搅拌3次，每次2分钟，使成初乳，再转入到高压均质机匀化3次，滤过，形成均一的牡丹籽油乳浓缩液，即牡丹籽油的自乳化体系组合物D；

S3.将明胶加入溶胶罐中，加入配比的80℃水，加入防腐剂尼泊金乙酯，必要时加入遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得软胶囊囊材液。50～70℃保温，备用。取软胶囊囊材液、牡丹籽油的自乳化体系组合物D上软胶囊机，采用压制法制备软胶囊，经干燥，洗涤，再干燥，分检，包装，得成品。

自乳化效果检测

取该牡丹籽油的自乳化体系组合物D0.5ml，加至l0ml人工胃液中，用玻璃棒缓和搅拌，即可迅速形成带有蓝色乳光的乳剂。对乳剂的粒径用TSM超细颗粒粒径分析仪进行测定，测得结果为乳滴的平均粒径为0.15μm。

实施例5牡丹籽油自乳化软胶囊与牡丹籽油软胶囊的降血脂功能比较

1实验材料

1.1实验样品

牡丹籽油：购自山东久大农业科技发展有限公司，批号20140928；

牡丹籽油自乳化软胶囊1号(0.5g/粒)，按实施例1的组方与方法制备而成，受试物为金黄色油状物，批号20141019；

牡丹籽油自乳化软胶囊2号(0.5g/粒)，按实施例2的组方与方法制备而成，受试物为金黄色油状物，批号20141018；

牡丹籽油软胶囊(0.5g/粒)，直接取上述牡丹籽油按实施例2的方法制备而成（区别在于软胶囊的内容物全部为牡丹籽油），受试物为金黄色油状物，批号20141022。

1.2实验动物

SPF级SD健康种雄性大鼠，60只，体重200g左右，广东省医学实验动物中心提供，动物质量合格证明编号：No.44411600000901。实验动物使用许可证号：SYXK（粤）2013-0002。

实验环境条件:温度23℃±2℃，相对湿度60%±10%，室内以自然光照明为主，通风良好，且环境保持安静，SPF级实验动物环境设施。

1.3高脂模型饲料

在维持饲料中添加1.2%胆固醇、5.0%猪油、0.2%胆酸钠，适量的酪蛋白、磷酸氢钙、石粉，制成模型饲料(由广东省疾病预防控制中心制备)。

1.4主要仪器

电子分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；80-2型低速离心机（江苏金坛市金城国盛实验仪器厂）；722型分光光度计（上海第三分析仪器厂）；HH-6数显恒温水浴锅（国华电器有限公司）；Epoch型酶标仪（美国）；KQ-250E型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）等。

1.5试剂见表5

表5使用试剂

1.6实验数据统计工具软件

实验所得数据均为数值变量资料。所有数据均采用SPSS统计软件（Ⅶ.5）对实验数据进行分析。

2实验方法

2.1实验原理

一般情况下，用高脂饲料喂食受试动物，同时给予受试样品喂食受试动物，

一段时间后，检测动物血清中TC,TG,LDL-C,HDL-C的浓度，通过空白对照组与高脂模型组、给予受试样品低、中、高剂量组的对比，可判定受试样品对高脂血症受试动物模型的影响和受试样品对受试动物体内脂质的吸收、脂蛋白的形成、脂质的降解或排泄的影响。

2.2实验步骤

选用健康成年大鼠，于屏障系统下以维持饲料饲喂观察5天。按大鼠体重随

机分为空白对照组(给予普通饲料)和模型实验组(含高脂类物质的饲料)。模型实验组给予模型饲料7天后，空白对照组和模型实验组大鼠不禁食，眼内毗采血。采血后尽快分离血清，测定血清TC,TG,LDL-C、HDL-C水平。根据TC水平将模型实验组随机分为模型对照组、低、中、高剂量组共4组。空白对照组与模型对照组比较，血清TC,TG,LDL-C,HDL-C水平均无显著性差异。

受试样品牡丹籽油的人体推荐摄入量为每人每日6g，每人按60kg体重计，即为每日0.1g/kg。按相当于人体推荐量的10倍确定受试样品牡丹籽油对大鼠降血脂功能试验的剂量，即牡丹籽油软胶囊、牡丹籽油自乳化软胶囊组大鼠每日食用受试样品的量分别为1.00g/kg、1.67g/kg，用玉米油配制受试物灌胃溶液，每日一次灌胃给予大鼠受试物溶液，灌胃体积均按1ml/100g计。牡丹籽油软胶囊、牡丹籽油自乳化软胶囊剂量组受试物溶液的浓度分别为100g/L、167g/L。以等体积的玉米油灌胃给予空白对照组和模型对照组。

实验动物分组：

①空白对照组:普通饲料+玉米油；

②模型对照组:高脂饲料+玉米油；

③牡丹籽油软胶囊组:高脂饲料+牡丹籽油(1000mg/kg，灌胃，相当于人体推荐量的10倍)；

④牡丹籽油自乳化软胶囊组:高脂饲料+牡丹籽油自乳化系统(1670mg/lkg，

牡丹籽油自乳化系统含牡丹籽油60%，灌胃，相当于人体推荐量的10倍)。

定期称体重并据此计算灌胃量，连续给予受试样品36d。实验结束时不禁食腹主动脉采血，静置，尽快分离血清，全自动生化分析仪检测血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。

2.3血清中TC,TG,LDL-C,HDL-C的测定

TC的测定：采用酶比色法(COD-CE-PAP法)；TG的测定：采用酶法(GPO-PAP法)；LDL-C的测定：采用酶联免疫法(ELISA)；HDL-C的测定：采用磷钨酸镁沉淀法(PTA-Mg2+沉淀法)。

2.4结果判定

比较TC,TG,LDL-C,HDL-C变化情况，若实验组与正常对照组比较差异有统计学意义，可判定血清TC,TG,LDL-C,HDL-C结果阳性。

依据《辅助降血脂功能评价方法》，试食组自身比较及试食组与对照组组间比较，受试动物血清TG降低，差异有显著性，同时血清TC和LDL-C不显著高于对照组，血清HDL-C不显著低于对照组，试验组血清TG有效率显著高于对照组，可判定该受试样品辅助降低TG功能试食试验结果阳性。

辅助降低胆固醇功能结果判定:模型对照组和空白对照组比较，血清TC或LDL-C升高，差异有显著性，血清TG差异无显著性，判定模型成立。各剂量组与模型对照组比较，任一剂量组血清TC或LDL-C降低，差异有显著性，并且各剂量组血清HDL-C不显著低于模型对照组，血清TG不显著高于模型对照组，可判定该受试样品辅助降低胆固醇功能动物实验结果阳性。

2.5实验数据统计

实验所得数据均为数值变量资料，采用SPSS数据处理软件进行单因素方差分析和t检验，实验数据采用平均数士标准差（），如果P<0.01，表示差异有显著性意义，即该组经过对比结果呈阳性。

3实验结果

3.1牡丹籽油软胶囊对大鼠体重的影响见表6。由表6可见，受试物各剂量组的动物体重与模型对照组比较，差异均无显著性意义(P>0.05)，即牡丹籽油软胶囊对实验动物体重无影响。

表6牡丹籽油软胶囊对大鼠体重的影响（，n=12）

3.2牡丹籽油软胶囊对大鼠血脂含量水平的影响

3.2.1实验前大鼠血脂含量

实验前大鼠血脂含量见表7。经方差分析，实验前空白对照组与其他各组比较大鼠血清TC,TG,LDL-C,HDL-C含量差异有统计学意义(P<0.05)，说明高脂模型成立；模型对照组与各剂量组比较大鼠血清TC,TG,LDL-C,HDL-C含量差异均无统计学意义(P>0.05).

表7实验前各组大鼠血清TC,TG,LDL-C,HDL-C含量比较（，n=12）

3.2.2实验后大鼠血脂含量水平

实验后大鼠血脂含量见表8。与空白对照组比较，模型对照组的TC,TG,LDL-C含量均显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)，说明高脂模型成立。与模型对照组比较，牡丹籽油自乳化软胶囊组TC,TG,LDL-C含量均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；牡丹籽油自乳化软胶囊组的HDL-C含量显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)。

表8实验后各组大鼠血清TC,TG,LDL-C,HDL-C含量比较（,n=12）

注:与空白对照组比较:^##P<0.01；与模型对照组比较:^*P<0.05,^**P<0.01；与牡丹籽油软胶囊组比较:^▲P<0.05,^▲▲P<0.01；

4结论

本实验结果表明，经口给予大鼠不同剂量的牡丹籽油软胶囊样品，与空白对照组比较，模型对照组的TC,TG和LDL-C显著升高，差异均有统计学意义，说明高脂模型成立。与模型对照组比较，牡丹籽油自乳化软胶囊组的血清TC,TG和LDL-C显著降低，差异均有统计学意义；牡丹籽油自乳化软胶囊组的血清HDL-C显著升高，差异有统计学意义。与牡丹籽油软胶囊组比较，牡丹籽油自乳化软胶囊组的血清TC,TG和LDL-C亦显著降低，差异均有统计学意义；牡丹籽油自乳化软胶囊组的血清HDL-C亦著升高，差异有统计学意义。根据实验数据及结果可以判定牡丹籽油自乳化软胶囊具有降血脂功能，且其降血脂功能明显优于牡丹籽油软胶囊。