一种新型三唑类抗真菌药物的制备方法

摘要

本发明涉及一种新型三唑类抗真菌药物的制备方法，具体涉及泊沙康唑的制备方法，包括，在常压条件下，不需用Pd催化剂催化将化合物II脱苄基反应，制备泊沙康唑；反应结束后，在酸性条件下先用水不溶性有机溶剂萃取，可显著除去基因杂质氯化苄。本发明提供的方法，操作简便，安全性高，终产品质量可控，纯度和收率均较高。

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种新型三唑类抗真菌药物的制备方法。

背景技术

泊沙康唑（posaconazole）CAS:171228-49-2，化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；结构式如下式I所示：

泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，是由先灵葆雅公司开发的第二代三唑类抗真菌药物，于2005年10月25日在欧洲首次上市，美国FDA于2009年9月15日批注口服混悬剂，2013年11月25日批准缓释片剂，注射剂也已获得FDA优先审评，其开发和应用日益普及，用于受侵袭性真菌感染的成年患者的治疗，尤其对那些难治预的和忍受不了其他常用的抗真菌剂的患者有特别的疗效。其抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌，包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病（接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等）也有效。具有代谢稳定、低毒、生物利用度高、低蛋白结合率、分布广泛、较长的半衰期以及较好的耐受性和疗效。

授权公告号为CN1057089C的中国专利最早公开了泊沙康唑的具体结构。

WO2013042138公开了泊沙康唑的制备方法，采用将化合物II通过使用含钯（Pd）的催化剂催化脱苄基反应制备泊沙康唑；

WO2011158248公开了化合物II在金属催化剂（如含钯（Pd）的催化剂）和氢源以及有机酸存在条件下脱去苄基以制备泊沙康唑的方法；

CN101824009A公开了化合物II的制备方法，以及由化合物II在Pd/C催化下，加入甲酸反应，脱去苄基，最后制备得到泊沙康唑的方法；

WO2009141837A公开了化合物II在矿物质酸和贵金属催化，以及氢气加压条件下脱去苄基，制备泊沙康唑的方法；

另外，WO2011158248以及美国专利US5714490等都报导了由化合物II脱苄基制备泊沙康唑的方法；

这些报导的合成方法中都使用了贵金属，如含钯（Pd）的催化剂。利用此法制备泊沙康唑时，由于需要在高压下催化加氢反应，对反应设备的要求很高，操作繁琐复杂，而且安全隐患很大，且催化剂的物料成本也很高，生产中也不方便监控，不利于工业生产。并且利用钯（Pd）催化制备的产品，其中的重金属含量，尤其是钯（Pd）含量，难以控制，尤其对于泊沙康唑注射剂剂型，钯（Pd）含量需要控制在1ppm以内。采用以上方法，为了控制重金属含量，增加了工艺控制的难度，而且也很难确保产品能够符合各种剂型原料药的质量标准，不利于将原料药广泛地应用于不同剂型的制剂产品。

目前急需要提供一种制备方法简单，收率高，质量可控的泊沙康唑的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种不需要用贵金属催化剂在常压下就能脱去苄基，反应结束后通过简单后处理就能有效除去氯化苄等基因杂质，制备得到高纯度和高收率的泊沙康唑的方法。

为达到上述目的，本发明提供了以下技术方案：

一种制备泊沙康唑的方法，所述方法包括以下步骤：

1）将化合物II直接与浓盐酸反应；

2）反应结束后，反应液用水稀释，在酸性条件下用水不溶性有机溶剂萃取，收集水相；

3）向水相加入水不溶性有机溶剂，然后用碱性水溶液调节pH至5~8，萃取，收集有机相；

4）将有机相浓缩，结晶得到泊沙康唑。

进一步的，步骤4）有机相浓缩后，用乙醇溶解，然后加入活性炭脱色除杂，过滤，再向滤液中加入水搅拌回流，冷却析晶，过滤，得到粗品I；其中乙醇用量为化合物II的7~30倍（v/w），向滤液中加入水的体积是乙醇体积的1/6~1/15；进一步的优选，乙醇用量为化合物II的9倍（v/w），向滤液中加入水的体积是乙醇体积的1/9。

进一步的，优选将粗品I用乙醇/水的混合溶液进行重结晶，得到泊沙康唑纯品。其中，所述乙醇/水的体积比为6~15:1，优选9:1；粗品I与乙醇/水混合溶液的重量体积比为1:7~15（w/v），优选10:1（w/v）。

其中，步骤1）化合物II直接与浓盐酸反应的温度为20℃~100℃，优选温度为60℃~65℃。

步骤2）所述水不溶性有机溶剂为二氯甲烷、甲苯，乙酸乙酯，叔丁基甲醚，正庚烷，正己烷，乙醚或丁酸乙酯。

步骤2）所述酸性条件下是指反应液加水稀释后，pH不高于3；例如将反应液加水稀释1~300倍，优选所述的酸性条件是指反应液加水稀释1~20倍。

步骤3）所述碱性水溶液包括有机碱的水溶液和无机碱的水溶液；其中，所述的无机碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃或K₂CO₃；所述有机碱为C1~C4醇的碱金属盐，C1~C4烷基锂或C1~C4烷基氨基锂或氨水；所述的C1~C4醇的碱金属盐例如甲醇钠、乙醇钠，所述的C1~C4烷基锂，例如，二异丙基氨基锂；进一步的，优选所述的碱性水溶液为NaOH、KOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、K₂CO₃的水溶液，或者氨水。所述碱性水溶液的浓度为5%~50%，优选20%。

进一步的，优选，步骤3）用碱性水溶液调节pH至6~7。

进一步的，优选所述的泊沙康唑纯品的HPLC纯度不低于99.5%

更进一步的，优选，所述制备泊沙康唑的方法包括：

1）、将化合物II直接与浓盐酸在60~65℃条件下反应；

2)反应结束后，反应液用水稀释，在反应液pH不高于3的条件下，用二氯甲烷萃取两次，收集水相；

3）向水相加入二氯甲烷，然后用无机碱性水溶液调节pH至6~7，萃取，收集有机相；

4）将有机相浓缩后，用乙醇溶解，加活性炭脱色除杂，然后过滤，向滤液中加入水搅拌回流，冷却析晶，得到粗品I；

5）粗品I用乙醇/水混合溶液进行重结晶，得泊沙康唑纯品。

本发明采用化合物II与浓盐酸反应脱去苄基制备泊沙康唑，不需使用贵重金属（如含钯的催化剂），避免了终产品泊沙康唑中金属如Pd的残留，并且生产成本大大降低；另外，本发明所提供的技术方案在常压下，60~65℃的温度下即可进行反应，与氢化加压反应相比，操作简便，安全性高，对设备要求低，生成成本低；第三，化合物II与浓盐酸反应结束后，反应液用水稀释，然后在酸性条件下用水不溶性有机溶剂如二氯甲烷萃取，可除去大量有机杂质，尤其是基因杂质氯化苄，进而有助于提高终产品泊沙康唑的纯度，使其符合制备制剂的要求；第四，已知的，泊沙康唑为碱性条件下不稳定，本发明在步骤3）采用无机碱调节pH为6~7，然后萃取，收集有机相，最后经结晶得到粗品I，可减少由于偏碱性环境导致的泊沙康唑分解及杂质增多的缺点；第五，粗品I最后采用乙醇/水结晶，进一步纯化，结晶效率高，产品纯度高。本发明技术方案制备的总体收率高。

具体实施例

以下结合具体实施例，对本发明内容进行阐述，并不用于限制本发明。

实施例1泊沙康唑（化合物I）的制备

向100ml三口瓶中加入浓盐酸（40ml），再加入化合物II（8.0g，10.1mmol），搅拌溶解并于60~65℃反应2~4h。反应结束后，冷至室温，加水（40ml）稀释，用二氯甲烷（50ml×2）洗涤两次去除杂质。剩余的水相加入二氯甲烷（50ml），然后加入20%氢氧化钠溶液调节pH至6~7，分液收集有机相。有机相用20%氯化钠溶液洗涤后浓缩。浓缩物用乙醇（50ml）溶解后加入药用活性炭（0.15g），回流搅拌2~3h后趁热过滤，滤液中加入水（7ml）回流搅拌，冷却析晶后，过滤。滤饼用乙醇/水=9:1（70ml）结晶，过滤后滤饼在55~60℃下真空干燥，得到白色固体6.35g，收率89.7%，HPLC纯度99.8%。

实施例2泊沙康唑（化合物I）的制备

向100ml三口瓶中加入浓盐酸（40ml），再加入化合物II（8.0g，10.1mmol），搅拌溶解并于60~65℃反应2~4h。反应结束后，冷至室温，加水稀释至pH约为3，用甲苯（50ml×2）洗涤两次去除杂质。剩余的水相加入甲苯（50ml），然后加入5%碳酸钾溶液调节pH约为6，分液收集有机相。有机相用氯化钠溶液洗涤后浓缩。浓缩物用乙醇（56ml）溶解后加入药用活性炭（0.15g），回流搅拌2~3h后趁热过滤，滤液中加入水（9ml）回流搅拌，冷却析晶后过滤。滤饼用乙醇/水=6:1（7ml/g）结晶，过滤后滤饼真空干燥（55~60℃）得到白色固体5.78g，收率81.6%，HPLC纯度99.7%。

实施例3泊沙康唑（化合物I）的制备

向100ml三口瓶中加入浓盐酸（40ml），再加入化合物II（8.0g，10.1mmol），搅拌溶解并于60~65℃反应2~4h。反应结束后，冷至室温，加水（120ml）稀释，用乙酸乙酯（50ml×2）洗涤两次去除杂质。剩余的水相加入乙酸乙酯（50ml），然后加入20%氨水调节pH至5，分液收集有机相。有机相用氯化钠溶液洗涤后浓缩。浓缩物用乙醇（240ml）溶解后加入药用活性炭（0.15g），回流搅拌2~3h后趁热过滤，滤液中加入水（16ml）回流搅拌，冷却析晶后过滤。滤饼用乙醇/水=15:1（116ml）（15ml/g）结晶，过滤后滤饼真空干燥（55~60℃）得到白色固体5.96g，收率84.2%，HPLC纯度99.8%。