基于LC-MS/MS技术的三唑类抗真菌药物及酪氨酸激酶抑制剂治疗药物监测研究及人血浆中内源性含羰基甾体类成分定性分析

摘要

液质联用技术因其具有高选择性、高灵敏度的优势，在药物分析、代谢组学、治疗药物监测等方面得到广泛的应用。本课题分别将低分辨质谱和高分辨质谱应用于抗真菌药物和酪氨酸激酶抑制剂的治疗药物监测研究和内源性甾体类成分定性分析研究。 1.基于LC-MS/MS技术的三唑类抗真菌药物和酪氨酸激酶抑制剂治疗药物监测研究 酪氨酸激酶抑制剂是治疗慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的一线药物。三唑类抗真菌药物在临床上常作为治疗侵袭性真菌感染的一线药物。当两类药物联用时会增加酪氨酸激酶抑制剂的血药浓度，从而增加患者出现不良反应的风险。本课题成功开发并验证了一个简单、快速的同时测定人血浆中伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、伊曲康唑和伏立康唑的LC-MS/MS方法。本方法中伊马替尼、尼洛替尼的定量范围是20.0-4000ng/mL，达沙替尼的定量范围是2.00-400ng/mL，伊曲康唑和伏立康唑的定量范围是50.0-10000ng/mL。该分析方法中各化合物的选择性、批内批间精密度和准确度、回收率、基质效应和稳定性等验证结果均符合2015版中国药典要求。运用该方法进行临床TDM研究，结合临床疗效评价，对药物的剂量进行相应调整，实现给药方案个体化，减少不良反应的发生。此外，本课题揭示了酪氨酸激酶抑制剂、抗真菌药物和其他常用的共同给药药物之间的相互作用程度。 2.基于LC-MS/MS技术的人血浆中内源性含羰基甾体类成分定性分析 甾体化合物是一类具有环戊烷并多氢菲母核的四环脂肪烃化合物，是生物体内重要的信号分子，并与多种疾病的发生相关。因甾体化合物在体液中含量极低、离子化效率差、受生物基质中其他成分干扰大等，内源性甾体化合物的检测仍然是一个非常具有挑战性的问题。本课题运用QAO衍生化手段对含羰基甾体化合物进行结构修饰，并首次系统研究了甾体化合物标准品QAO衍生物的质谱裂解规律，建立了基于Orbitrap LC-MS的分析策略。运用已建立的方法和分析策略对QAO试剂衍生化后的人血浆样品进行分析，全面、系统地鉴定人血浆中甾体类成分。本课题一共在人血浆样品鉴定到90个含羰基甾体化合物，其中包括30个硫酸结合物、8个葡醛酸结合物。本课题建立的分析策略为其他具有特征质谱裂解规律的含羰基化合物的研究提供一定的借鉴意义。

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