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包含杂芳族环-苄基-酰胺-环核心的自分泌运动因子抑制剂

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本发明涉及作为自分泌运动因子抑制剂的新化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和药剂以及它们在受自分泌运动因子介导的疾病和障碍中的用途。

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公开/公告号CN105555783A

专利类型发明专利
公开/公告日2016-05-04

原文格式PDF
申请/专利权人诺华股份有限公司;
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申请/专利号CN201480051343.9
发明设计人 D·贝蒂;U·贝迪格;D·M·莱格兰德;A·S·利斯特;J·麦肯纳;D·W·皮尔斯;D·A·桑达姆;O·R·斯特沃德;C·汤姆松;
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申请日2014-07-16
分类号C07D403/12;C07D401/14;C07D413/14;A61K31/41;A61K31/4245;A61K31/427;A61K31/4439;A61K31/497;A61K31/506;A61K31/5377;A61K31/5513;C07D401/10;C07D401/12;C07D403/10;C07D403/14;
代理机构北京市中咨律师事务所;
代理人张朔
地址瑞士巴塞尔
入库时间 2023-12-18 15:54:55

法律信息

法律状态公告日

法律状态信息

法律状态
2023-07-28

未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D 403/12 专利号:ZL2014800513439 申请日:20140716 授权公告日:20171201

专利权的终止
2017-12-01

授权

授权
2016-08-17

实质审查的生效 IPC(主分类):C07D403/12 申请日:20140716

实质审查的生效
2016-05-04

公开

公开

说明书

技术领域

本发明涉及作为自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂的新化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和药剂以及它们在受自分泌运动因子介导的疾病和障碍中的用途。

背景技术

自分泌运动因子(ATX)，还称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP2)，是已知具有溶血磷脂酶D活性的分泌的胞外酶(Umezu-Goto等人,2002)，其负责通过溶血磷脂酰胆碱 (LPC)的水解产生生物活性脂质介体溶血磷脂酸(LPA)(Tokumura等人,2002)。LPA高度牵涉在病理生理学疾病的发病机制中，包括癌症(Liu等人,2009；Mill&Moolenaar,2003)、神经性疼痛(Inoue等人,2004)和纤维化(Tager等人,2008)。产生LPA后，脂质与存在7种已知同工型的特异性G蛋白偶联受体结合(Noguchi等人,2009)。LPA激活多信号传导途径(Mill& Moolenaar,2003)，包括细胞迁移(vanDijk等人,1998)、增殖和存活(Brindley,2004)。其它细胞应答包括平滑肌收缩、细胞凋亡和血小板聚集(Tigyi&Parrill,2003)。

在从人A2058黑素瘤细胞中分离后，ATX最初被鉴定为细胞游动性刺激因子 (Stracke等人,1992)。随后对酶的工作由于其在多种癌症类型、包括乳癌和肾癌(Stassar 等人,2001)、霍奇金淋巴瘤(Baumforth等人,2005)、滤泡型淋巴瘤(Masuda等人,2008)以及肺和肾脏纤维化(Hama等人,2004)中的异常表达而聚焦于其作为游动性因子的作用。在发现其后10年，ATX被表征为分泌的溶血磷脂酶(lysoPLD)(Tokumura等人,2002；Gesta等人, 2002)。自此以后，ATX基因敲除小鼠已经证明，ATX-LPA信号传导轴在心血管和神经系统的胚胎发育期间起重要作用(Tanaka等人,2006；vanMeeteren等人,2006)，导致早期的胚胎致死率(Bachner等人,1999)。

ATX属于通过基因ENPP编码的称为核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)的蛋白质家族。该家族由7种在脊椎动物内保守的结构相关的酶(ENPP1-7)组成，它们按照其发现进行编号。最初通过它们体外水解各种核苷酸和核苷酸衍生物的焦磷酸酯或磷酸二酯键的能力对它们进行定义(Stefan等人,1999；Goding等人,1998；Gijsber等人,2001)，虽然ENPP2和磷酸胆碱酯(ENPP6&7)对其它细胞外非核苷酸分子具有特异性活性。在该家族中，ENPP2 (ATX)是独特的，因为它是唯一的分泌蛋白质，而其它ENPP成员是跨膜蛋白质(Stefan等人, 2005)。

因此，需要ATX的强效抑制剂。

WO2004/009588(Pfizer)涉及用作CCR1拮抗剂的双环哌啶化合物。

WO2006/066948(Schering)涉及用作CCR1拮抗剂的哌啶衍生物。

WO2005/079769(Schering)涉及用作CCR1拮抗剂的哌嗪衍生物。

WO2004/037796(Novartis)涉及用作CCR1拮抗剂的1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-苯基丙烯酮衍生物。

WO1998/56771(Schering)涉及用作趋化因子拮抗剂的N-苄基哌嗪衍生物。

发明概述

在第一方面，本发明涉及式(I)化合物

或其可药用盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B是4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统，所述4至8元含氮杂环或桥连4至 8元含氮杂环系统是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-苯基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(v)C_1-4烷基；

(vi)C_1-4烷氧基；

(vii)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(viii)C_1-4卤代烷基；

(ix)羟基C_1-4烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xix)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xx)卤素；

(xxi)OH；

(xxii)氧代基；和

(xxiii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bc、R^Be和R^Bf独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烯基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH、-(CR^BaR^Bb)_n1-5或6元杂芳基、- (CR^BaR^Bb)_n1-苯基和-(CR^BaR^Bb)_n1-5或6元杂环基，其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烯基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH的取代基取代；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂芳基；其中C_3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、- (CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH的取代基取代；或

R^Xd和R^Xe与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；

q和q1独立地选自0、1和2；

条件是，所述化合物不是2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺式)- 3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮。

在另一方面，本发明涉及第一方面的化合物的制备方法。

在另一方面，本发明涉及第一方面的化合物在治疗选自纤维化、瘙痒、硬化、癌症、糖尿病、肾脏疾病和疼痛的疾病或病症中的用途。

在另一方面，本发明涉及包含第一方面的化合物的药物组合物和组合。

实施方案描述

实施方案1:式(I)化合物

或其可药用盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B是4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统，所述4至8元含氮杂环或桥连4至 8元含氮杂环系统是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-苯基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(v)C_1-4烷基；

(vi)C_1-4烷氧基；

(vii)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(viii)C_1-4卤代烷基；

(ix)羟基C_1-4烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xix)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xx)卤素；

(xxi)OH；

(xxii)氧代基；和

(xxiii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烯基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂芳基；其中C_3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；

q和q1独立地选自0、1和2；

条件是，所述化合物不是2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺式)- 3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮。

实施方案1.1:式(I)化合物

或其可药用盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B是4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统，所述4至8元含氮杂环或桥连4至 8元含氮杂环系统是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-苯基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(v)C_1-4烷基；

(vi)C_1-4烷氧基；

(vii)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(viii)C_1-4卤代烷基；

(ix)羟基C_1-4烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Be；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xix)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xx)卤素；

(xxi)OH；

(xxii)氧代基；和

(xxiii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bc、R^Be和R^Bf独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^BaR^Bb)_n-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH、-(CR^BaR^Bb)_n1-5或6元杂芳基、-(CR^BaR^Bb)_n1-苯基和-(CR^BaR^Bb)_n1- 5或6元杂环基，其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH和-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基；其中C_3-6环烷基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

R^Xd和R^Xe与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

n和n1独立地选自0、1、2、3和4；

q选自0、1和2；

其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

则所述杂芳基被1或2个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q- 5或6元杂环基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；

并且其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时，

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

则所述三唑基被1或2个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q- NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；

条件是，所述化合物不是2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺式)- 3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮。

化合物2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺式)-3-(4-氟-苯氧基)- 8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮公开在WO2004/009588(Pfizer)中，该文献涉及用作 CCR1拮抗剂的双环哌啶化合物。

实施方案2:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B是4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统，所述4至8元含氮杂环或桥连4至 8元含氮杂环系统是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)C_1-4烷基；

(v)C_1-4烷氧基；

(vi)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)羟基C_1-4烷基；

(ix)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xix)卤素；

(xx)OH；

(xxi)氧代基；和

(xxii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烯基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂芳基；其中C_3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；

q和q1独立地选自0、1和2；

条件是，所述化合物不是2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺式)- 3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮。

实施方案2.1:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B是4至8元含氮杂环或桥连4至8元含氮杂环系统，所述4至8元含氮杂环或桥连4至 8元含氮杂环系统是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)C_1-4烷基；

(v)C_1-4烷氧基；

(vi)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)羟基C_1-4烷基；

(ix)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Be；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xix)卤素；

(xx)OH；

(xxi)氧代基；和

(xxii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bc、R^Be和R^Bf独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH、-(CR^BaR^Bb)_n1-5或6元杂芳基、-(CR^BaR^Bb)_n1-苯基和- (CR^BaR^Bb)_n1-5或6元杂环基，其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

n和n1独立地选自0、1、2、3和4；

q选自0、1和2；

其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

条件是，所述化合物不是2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺式)- 3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基]-乙酮。

实施方案3:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

(1)哌啶-1-基，

(2)哌嗪-1-基，

(3)氮杂环丁烷-1-基，

(4)吡咯烷-1-基，

(5)吗啉-4-基，

(6)1,4-二氮杂环庚烷-1-基，

(7)噻唑烷-3-基，和

(8)2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基；

其中，环(1)至(8)各自是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-苯基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(v)C_1-4烷基；

(vi)C_1-4烷氧基；

(vii)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(viii)C_1-4卤代烷基；

(ix)羟基C_1-4烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xix)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xx)卤素；

(xxi)OH；

(xxii)氧代基；和

(xxiii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烯基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂芳基；其中C_3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；

q和q1独立地选自0、1和2。

实施方案3.1:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

(1)哌啶-1-基，

(2)哌嗪-1-基，

(3)氮杂环丁烷-1-基，

(4)吡咯烷-1-基，

(5)吗啉-4-基，

(6)1,4-二氮杂环庚烷-1-基，

(7)噻唑烷-3-基，和

(8)2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基；

其中，环(1)至(8)各自是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-苯基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(v)C_1-4烷基；

(vi)C_1-4烷氧基；

(vii)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(viii)C_1-4卤代烷基；

(ix)羟基C_1-4烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Be；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xix)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xx)卤素；

(xxi)OH；

(xxii)氧代基；和

(xxiii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_1-6环烷基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

n和n1独立地选自0、1、2、3和4；

q选自0、1和2；

其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

则所述杂芳基被1或2个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_1-6环烷基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q- 5或6元杂环基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；

并且其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

则所述三唑基被1或2个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_1-6环烷基、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q- NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe。

实施方案4:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

(1)哌啶-1-基，

(2)哌嗪-1-基，

(3)氮杂环丁烷-1-基，

(4)吡咯烷-1-基，

(5)吗啉-4-基，

(6)1,4-二氮杂环庚烷-1-基，

(7)噻唑烷-3-基，和

(8)2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基；

其中，环(1)至(8)各自是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)C_1-4烷基；

(v)C_1-4烷氧基；

(vi)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)羟基C_1-4烷基；

(ix)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Be；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xix)卤素；

(xx)OH；

(xxi)氧代基；和

(xxii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烯基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂芳基；其中C_3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；

q和q1独立地选自0、1和2。

实施方案4.1:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

(1)哌啶-1-基，

(2)哌嗪-1-基，

(3)氮杂环丁烷-1-基，

(4)吡咯烷-1-基，

(5)吗啉-4-基，

(6)1,4-二氮杂环庚烷-1-基，

(7)噻唑烷-3-基，和

(8)2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基；

其中，环(1)至(8)各自是未取代的或被1-3个独立地选自Q的取代基取代；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)C_1-4烷基；

(v)C_1-4烷氧基；

(vi)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)羟基C_1-4烷基；

(ix)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Be；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xix)卤素；

(xx)OH；

(xxi)氧代基；和

(xxii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

n和n1独立地选自0、1、2、3和4；

q选自0、1和2；

其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

实施方案5:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

其中

(1.1)R^B11、R^B12、R^B13和R^B14是H；R^B15选自Q；和R^B16选自H、OH和C_1-4烷基；或

(1.2)R^B12、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B11选自Q；或

(1.3)R^B11、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B12选自Q；或

(1.4)R^B12、R^B13、R^B14、R^B16是H；R^B11选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B15选自Q；

其中

(2.1)R^B21、R^B22、R^B23和R^B24是H；和R^B25选自Q；或

(2.2)R^B22、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B21选自Q；或

(2.3)R^B21、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B22选自Q；或

(2.4)R^B22、R^B23和R^B24是H；R^B21选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B25选自Q；

其中

(3.1)R^B32、R^B33和R^B34是H；R^B31选自Q；或

(3.2)R^B31、R^B33和R^B34是H；R^B32选自Q；或

(3.3)R^B32和R^B34是H；R^B33选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；R^B31选自Q；

其中

R^B4选自Q；

其中

R^B5选自Q；

其中

R^B6选自Q；

其中

R^B7选自Q；

其中

R^B8选自Q；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-苯基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(v)C_1-4烷基；

(vi)C_1-4烷氧基；

(vii)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(viii)C_1-4卤代烷基；

(ix)羟基C_1-4烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xix)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xx)卤素；

(xxi)OH；

(xxii)氧代基；和

(xxiii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烯基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂芳基；其中C_3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；

q和q1独立地选自0、1和2。

实施方案5.1:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

其中

(1.1)R^B11、R^B12、R^B13和R^B14是H；R^B15选自Q；和R^B16选自H、OH和C_1-4烷基；或

(1.2)R^B12、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B11选自Q；或

(1.3)R^B11、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B12选自Q；或

(1.4)R^B12、R^B13、R^B14、R^B16是H；R^B11选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B15选自Q；

其中

(2.1)R^B21、R^B22、R^B23和R^B24是H；和R^B25选自Q；或

(2.2)R^B22、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B21选自Q；或

(2.3)R^B21、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B22选自Q；或

(2.4)R^B22、R^B23和R^B24是H；R^B21选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B25选自Q；

其中

(3.1)R^B32、R^B33和R^B34是H；R^B31选自Q；或

(3.2)R^B31、R^B33和R^B34是H；R^B32选自Q；或

(3.3)R^B32和R^B34是H；R^B33选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；R^B31选自Q；

其中

R^B4选自Q；

其中

R^B5选自Q；

其中

R^B6选自Q；

其中

R^B7选自Q；

其中

R^B8选自Q；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-苯基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(v)C_1-4烷基；

(vi)C_1-4烷氧基；

(vii)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(viii)C_1-4卤代烷基；

(ix)羟基C_1-4烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Be；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xix)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xx)卤素；

(xxi)OH；

(xxii)氧代基；和

(xxiii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

n和n1独立地选自0、1、2、3和4；

q选自0、1和2；

其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

实施方案6:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

其中

(1.1)R^B11、R^B12、R^B13和R^B14是H；R^B15选自Q；和R^B16选自H、OH和C_1-4烷基；或

(1.2)R^B12、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B11选自Q；或

(1.3)R^B11、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B12选自Q；或

(1.4)R^B12、R^B13、R^B14、R^B16是H；R^B11选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B15选自Q；

其中

(2.1)R^B21、R^B22、R^B23和R^B24是H；和R^B25选自Q；或

(2.2)R^B22、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B21选自Q；或

(2.3)R^B21、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B22选自Q；或

(2.4)R^B22、R^B23和R^B24是H；R^B21选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B25选自Q；

其中

(3.1)R^B32、R^B33和R^B34是H；R^B31选自Q；或

(3.2)R^B31、R^B33和R^B34是H；R^B32选自Q；或

(3.3)R^B32和R^B34是H；R^B33选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；R^B31选自Q；

其中

R^B4选自Q；

其中

R^B5选自Q；

其中

R^B6选自Q；

其中

R^B7选自Q；

其中

R^B8选自Q；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)C_1-4烷基；

(v)C_1-4烷氧基；

(vi)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)羟基C_1-4烷基；

(ix)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或

-(CR^BaR^Bb)_n1-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xix)卤素；

(xx)OH；

(xxi)氧代基；和

(xxii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烯基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂芳基；其中C_3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；

q和q1独立地选自0、1和2。

实施方案6.1:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

其中

(1.1)R^B11、R^B12、R^B13和R^B14是H；R^B15选自Q；和R^B16选自H、OH和C_1-4烷基；或

(1.2)R^B12、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B11选自Q；或

(1.3)R^B11、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B12选自Q；或

(1.4)R^B12、R^B13、R^B14、R^B16是H；R^B11选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B15选自Q；

其中

(2.1)R^B21、R^B22、R^B23和R^B24是H；和R^B25选自Q；或

(2.2)R^B22、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B21选自Q；或

(2.3)R^B21、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B22选自Q；或

(2.4)R^B22、R^B23和R^B24是H；R^B21选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B25选自Q；

其中

(3.1)R^B32、R^B33和R^B34是H；R^B31选自Q；或

(3.2)R^B31、R^B33和R^B34是H；R^B32选自Q；或

(3.3)R^B32和R^B34是H；R^B33选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；R^B31选自Q；

其中

R^B4选自Q；

其中

R^B5选自Q；

其中

R^B6选自Q；

其中

R^B7选自Q；

其中

R^B8选自Q；

Q选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)C_1-4烷基；

(v)C_1-4烷氧基；

(vi)C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

(vii)C_1-4卤代烷基；

(viii)羟基C_1-4烷基；

(ix)-(CR^BaR^Bb)_nC_3-6环烷基；

(x)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)R^Bc；

(xi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Be；

(xii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(xiii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc或

-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)OR^Bc；

(xiv)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BcR^Bd；

(xv)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-NR^BdR^Be；

(xvi)-(CR^BaR^Bb)_n-NR^Bd-S(O)₂-R^Bf；

(xvii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be或-O-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-NR^BdR^Be；

(xviii)-(CR^BaR^Bb)_n-S(O)₂-R^Bf；

(xix)卤素；

(xx)OH；

(xxi)氧代基；和

(xxii)CN；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

n和n1独立地选自0、1、2、3和4；

q选自0、1和2；

其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当Q或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

实施方案7:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

其中

(1.1)R^B11、R^B12、R^B13和R^B14是H；R^B15选自Q1；和R^B16选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；或

(1.2)R^B12、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B11选自Q1；或

(1.3)R^B11、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B12选自Q1；或

(1.4)R^B12、R^B13、R^B14、R^B16是H；R^B11选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B15选自Q1；

Q1选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-苯基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(v)C_1-4卤代烷基；

(vi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Bc；

(vii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(viii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BdR^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BdR^Bc；和

(ix)卤素；

其中

(2.1)R^B21、R^B22、R^B23和R^B24是H；和R^B25选自Q2；或

(2.2)R^B22、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B21选自Q2；或

(2.3)R^B21、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B22选自Q2；或

(2.4)R^B22、R^B23和R^B24是H；R^B21选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B25选自Q2；

Q2选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)C_1-4卤代烷基；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Bc；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(v)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BdR^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BdR^Bc；和

(vi)卤素；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bc和R^Bd或R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

X独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、-(CR^BaR^Bb)_n1-C_3-6环烯基、卤素、CN、-(CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂环基、- (CR^XaR^Xb)_q-5或6元杂芳基、-(CR^XaR^Xb)_q-苯基、氧代基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)R^Xc、- (CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)OR^Xc、-(CR^XaR^Xb)_q-NR^XdR^Xe和-(CR^XaR^Xb)_q-C(＝O)NR^XdR^Xe；其中C_3-6环烷基、杂芳基、苯基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂芳基；其中C_3-6环烷基、杂环基和杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

n和n1独立地选自0、1、2、3、4和5；

q和q1独立地选自0、1和2。

实施方案7.1:根据实施方案1的化合物或盐，其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，且R³、R⁴和R⁵是H；或

R³是卤素且R²、R⁴和R⁵是H；或

R⁴是卤素且R²、R³和R⁵是H；或

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN，R³是卤素，且R⁴和R⁵是H；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

B选自

其中

(1.1)R^B11、R^B12、R^B13和R^B14是H；R^B15选自Q1；和R^B16选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；或

(1.2)R^B12、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B11选自Q1；或

(1.3)R^B11、R^B13、R^B14、R^B15和R^B16是H；和R^B12选自Q1；或

(1.4)R^B12、R^B13、R^B14、R^B16是H；R^B11选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B15选自Q1；

Q1选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)-(CR^BaR^Bb)_n-苯基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-苯基，所述苯基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统或-O-(CR^BaR^Bb)_n-9至10元稠合双环系统，所述9至10元稠合双环系统是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(v)C_1-4卤代烷基；

(vi)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Bc；

(vii)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(viii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BdR^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BdR^Bc；和

(ix)卤素；

其中

(2.1)R^B21、R^B22、R^B23和R^B24是H；和R^B25选自Q2；或

(2.2)R^B22、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B21选自Q2；或

(2.3)R^B21、R^B23、R^B24、R^B25是H；和R^B22选自Q2；或

(2.4)R^B22、R^B23和R^B24是H；R^B21选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基和卤素；和R^B25选自Q2；

Q2选自

(i)-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基或-O-(CR^BaR^Bb)_n-5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)C_1-4卤代烷基；

(iii)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)OR^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nC(＝O)OR^Bc；

(iv)-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_nNR^Bd-C(＝O)R^Bc；

(v)-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BdR^Bc或-O-(CR^BaR^Bb)_n-C(＝O)NR^BdR^Bc；和

(vi)卤素；

R^Ba、R^Bb、R^Xa、R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Bd选自H和C_1-4烷基；或

R^Bd和R^Be与它们所连接的氮原子一起形成5至6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个选自X的取代基取代；

n和n1独立地选自0、1、2、3和4；

q选自0、1和2；

其中，当Q1,Q2或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当Q1、Q2或R^Bc是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

实施方案8:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-(CH₂)_m1-C(＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-O-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-NR⁸C (＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-C(＝O)NR⁸-(CH₂)_m2-和-(CH₂)_m1-NR⁸-(CH₂)_m2-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

m、m1和m2独立地选自0、1、2、3、4和5；

E选自

(i)5或6元杂芳基，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)苯基，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)9至10元稠合双环系统，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH、-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂芳基；其中C_3-6环烷基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、 C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

q和q1选自0、1和2。

实施方案8.1:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-C(＝O)-和-O-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

m选自0、1、2、3和4；

E选自

(i)5或6元杂芳基，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)苯基，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)9至10元稠合双环系统，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iv)5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q选自0、1和2；

其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

实施方案9:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-C(＝O)-和-O-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

m选自0、1、2、3和4；

E选自

(i)5或6元杂芳基，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)苯基，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(iii)9至10元稠合双环系统，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；和

(iv)5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q选自0、1和2；

其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

并且其中，如果A’是N，则E不是苯基。

实施方案9.1:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-C(＝O)-和-O-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

m选自0、1、2、3和4；

E选自

(i)5或6元杂芳基，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

(ii)9至10元稠合双环系统，其为未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；和

(iii)5或6元杂环基，所述杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q选自0、1和2；

其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

实施方案10:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-(CH₂)_m1-C(＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-O-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-NR⁸C (＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-C(＝O)NR⁸-(CH₂)_m2-和-(CH₂)_m1-NR⁸-(CH₂)_m2-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

m、m1和m2独立地选自0、1、2、3、4和5；

E是5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xc、R^Xd和R^Xe独立地选自H、C_1-4烷基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、OH和-(CR^XaR^Xb)_q1-5或6元杂环基；其中C_3-6环烷基和杂环基是未取代的或被1-3个独立地选自如下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CR^XaR^Xb)_q1-C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、卤素和OH；或

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q和q1选自0、1和2。

实施方案10.1:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-C(＝O)-和-O-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

m选自0、1、2、3和4；

E是5或6元杂芳基，所述杂芳基是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q选自0、1和2；

其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

实施方案11:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-(CH₂)_m1-C(＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-O-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-NR⁸C (＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-C(＝O)NR⁸-(CH₂)_m2-和-(CH₂)_m1-NR⁸-(CH₂)_m2-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

m、m1和m2独立地选自0、1、2、3、4和5；

E选自

(i)噁二唑基；

(ii)吡唑基；

(iii)噁唑基；

(iv)异噁唑基；

(v)吡啶基；

(vi)噻唑基；

(vii)三唑基；

(viii)嘧啶基；

(ix)四唑基；

(x)吡嗪基；和

(xi)呋喃基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q和q1选自0、1和2。

实施方案11.1:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-C(＝O)-和-O-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

m选自0、1、2、3和4；

E选自

(i)噁二唑基；

(ii)吡唑基；

(iii)噁唑基；

(iv)异噁唑基；

(v)吡啶基；

(vi)噻唑基；

(vii)三唑基；

(viii)嘧啶基；

(ix)四唑基；

(x)吡嗪基；和

(xi)呋喃基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q选自0、1和2；

其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

并且其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-1,2,3-三唑-4-基；

-2H-1,2,3-三唑-4-基；

-1H-1,2,3-三唑-5-基；

实施方案12:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-(CH₂)_m1-C(＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-O-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-NR⁸C (＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-C(＝O)NR⁸-(CH₂)_m2-和-(CH₂)_m1-NR⁸-(CH₂)_m2-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

m、m1和m2独立地选自0、1、2、3、4和5；

E选自

(i)噁二唑-2-基；

(ii)噁二唑-3-基；

(iii)噁二唑-5-基；

(iv)吡唑-1-基；

(v)吡唑-3-基；

(vi)吡唑-4-基；

(vii)吡唑-5-基；

(viii)噁唑-2-基；

(ix)噁唑-4-基；

(xi)异噁唑-3-基；

(xii)异噁唑-5-基；

(xiii)吡啶-2-基；

(xiv)噻唑-2-基；

(xv)三唑-1-基；

(xvi)三唑-2-基；

(xvii)三唑-3-基；

(xviii)嘧啶-2-基；

(ixx)嘧啶-5-基；

(xx)四唑-1-基；

(xxi)四唑-2-基；

(xxii)吡嗪-2-基；和

(xxiii)呋喃-2-基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q和q1选自0、1和2。

实施方案12.1:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-C(＝O)-和-O-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

m选自0、1、2、3和4；

E选自

(i)噁二唑-2-基；

(ii)噁二唑-3-基；

(iii)噁二唑-5-基；

(iv)吡唑-1-基；

(v)吡唑-3-基；

(vi)吡唑-4-基；

(vii)吡唑-5-基；

(viii)噁唑-2-基；

(ix)噁唑-4-基；

(xi)异噁唑-3-基；

(xii)异噁唑-5-基；

(xiii)吡啶-2-基；

(xiv)噻唑-2-基；

(xv)三唑-1-基；

(xvi)三唑-2-基；

(xvii)三唑-3-基；

(xviii)嘧啶-2-基；

(ixx)嘧啶-5-基；

(xx)四唑-1-基；

(xxi)四唑-2-基；

(xxii)吡嗪-2-基；和

(xxiii)呋喃-2-基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q选自0、1和2；

其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1H-咪唑-4-基；

-1H-咪唑-5-基；

-1H-四唑-5-基；

-2H-四唑-5-基；

-1,3-噁唑-4-基；

-1,3-噁唑-5-基；

-1,3-噻唑-5-基；

-1,3-噻唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-异噻唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

实施方案13:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-(CH₂)_m1-C(＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-O-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-NR⁸C (＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-C(＝O)NR⁸-(CH₂)_m2-和-(CH₂)_m1-NR⁸-(CH₂)_m2-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

m、m1和m2独立地选自0、1、2、3、4和5；

E选自

(i)噁二唑-2-基；

(ii)噁二唑-3-基；

(iii)噁二唑-5-基；

(iv)吡唑-1-基；

(v)吡唑-3-基；

(vi)吡唑-4-基；

(ix)噁唑-4-基；

(xii)异噁唑-5-基；

(xiii)吡啶-2-基；

(xvi)三唑-2-基；

(ixx)嘧啶-5-基；和

(xxi)四唑-2-基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q和q1选自0、1和2。

实施方案13.1:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

A选自

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-C(＝O)-和-O-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

m选自0、1、2、3和4；

E选自

(i)噁二唑-2-基；

(ii)噁二唑-3-基；

(iii)噁二唑-5-基；

(iv)吡唑-1-基；

(v)吡唑-3-基；

(vi)吡唑-4-基；

(ix)噁唑-4-基；

(xii)异噁唑-5-基；

(xiii)吡啶-2-基；

(xvi)三唑-2-基；

(ixx)嘧啶-5-基；和

(xxi)四唑-2-基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q选自0、1和2；

其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1,3-噁唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；

-吡唑-3-基；和

-吡唑-5-基；

实施方案14:根据实施方案1至13任一项的化合物或盐，其中

A选自

实施方案14.1:根据实施方案1至13任一项的化合物或盐，其中A选自：

实施方案15:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

R¹选自H和C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-(CH₂)_m1-C(＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-O-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-NR⁸C (＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-C(＝O)NR⁸-(CH₂)_m2-和-(CH₂)_m1-NR⁸-(CH₂)_m2-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

m、m1和m2独立地选自0、1、2、3、4和5；

E选自

(i)噁二唑-2-基；

(ii)噁二唑-3-基；

(iii)噁二唑-5-基；

(iv)吡唑-1-基；

(v)吡唑-3-基；

(vi)吡唑-4-基；

(ix)噁唑-4-基；

(xii)异噁唑-5-基；

(xiii)吡啶-2-基；

(xvi)三唑-2-基；

(ixx)嘧啶-5-基；和

(xxi)四唑-2-基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q和q1选自0、1和2。

实施方案15.1:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ia)结构：

或其可药用盐，

其中

R¹选自H和C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-C(＝O)-和-O-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

m选自0、1、2、3和4；

E选自

(i)噁二唑-2-基；

(ii)噁二唑-3-基；

(iii)噁二唑-5-基；

(iv)吡唑-1-基；

(v)吡唑-3-基；

(vi)吡唑-4-基；

(ix)噁唑-4-基；

(xii)异噁唑-5-基；

(xiii)吡啶-2-基；

(xvi)三唑-2-基；

(ixx)嘧啶-5-基；和

(xxi)四唑-2-基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q选自0、1和2；

其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1,3-噁唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；和

-吡唑-3-基；

实施方案16:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ib)结构：

或其可药用盐，

其中

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-(CH₂)_m1-C(＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-O-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-NR⁸C (＝O)-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-C(＝O)NR⁸-(CH₂)_m2-和-(CH₂)_m1-NR⁸-(CH₂)_m2-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

m、m1和m2独立地选自0、1、2、3、4和5；

E选自

(i)噁二唑-2-基；

(ii)噁二唑-3-基；

(iii)噁二唑-5-基；

(iv)吡唑-1-基；

(v)吡唑-3-基；

(vi)吡唑-4-基；

(ix)噁唑-4-基；

(xii)异噁唑-5-基；

(xiii)吡啶-2-基；

(xvi)三唑-2-基；

(ixx)嘧啶-5-基；和

(xxi)四唑-2-基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q和q1选自0、1和2。

实施方案16.1:根据实施方案1的化合物或盐，具有式(Ib)结构：

或其可药用盐，

其中

R¹选自H和C_1-4烷基；

R^1a是C_1-4烷基；

R²是卤素、-CF₃、-CF₂H、-OCF₃、-OCF₂H、-OCH₃、-CH₃或CN；

Y选自-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-C(CH₃)＝CH-和-C＝C(CH₃)-；

A’是CR⁶或N；

R⁶选自H、OH和C_1-4烷氧基；

Z选自-(CR^7aR^7b)_m-、-C(＝O)-和-O-；

R^7a和R^7b独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

m选自0、1、2、3和4；

E选自

(i)噁二唑-2-基；

(ii)噁二唑-3-基；

(iii)噁二唑-5-基；

(iv)吡唑-1-基；

(v)吡唑-3-基；

(vi)吡唑-4-基；

(ix)噁唑-4-基；

(xii)异噁唑-5-基；

(xiii)吡啶-2-基；

(xvi)三唑-2-基；

(ixx)嘧啶-5-基；和

(xxi)四唑-2-基；

其中，环各自是未取代的或被1-3个独立地选自X的取代基取代；

R^Xa和R^Xb独立地选自H、OH、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

q选自0、1和2；

其中，当E是选自如下的5元杂芳基时：

-1,3-噁唑-4-基；

-1,2,4-噁二唑-3-基；

-异噁唑-5-基；和

-吡唑-3-基；

实施方案17:根据实施方案1至16任一项的化合物或盐，其中R¹是甲基。

实施方案18:根据实施方案1至17任一项的化合物或盐，其中R²是-CF₃、氯、-CF₂H 或-OCF₃。

实施方案19:根据实施方案18的化合物或盐，其中R²是-CF₃或氯。

实施方案20:根据实施方案1至19任一项的化合物或盐，其中Y选自-CH＝CH-、- CH₂-CH₂-和-C(CH₃)＝CH-。

实施方案21:根据实施方案1至19任一项的化合物或盐，其中Y选自-O-CH₂-、-CH₂- O-和-C(CH₃)＝CH-，更特别是-O-CH₂-和-C(CH₃)＝CH-。

实施方案22:根据实施方案8至21任一项的化合物或盐，其中A’是CR⁶且R⁶是H。

实施方案23:根据实施方案8至22任一项的化合物或盐，其中Z选自-(CR^7aR^7b)_m-，其中R^7a和R^7b是H且m是0或1。

实施方案24:根据实施方案1的化合物，所述化合物选自：

(S,E)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-N-甲基-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-2-甲酰胺；

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(5-甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-甲基-1H-1,2,3- 三唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4- 三唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1H-1,2,4- 三唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1H-四唑- 1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4-(吗啉- 4-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4-(哌啶- 1-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-2H-四唑- 2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-(5-甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基噁唑-2-基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-甲基-2H-1,2,3- 三唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(3-(5-甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-甲基噁唑-4-基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-2-甲酸甲基酯；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-异丙基-1,2,4- 噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基噁唑-2- 基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(3-异丙基-1,2,4- 噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；

1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮；

(E)-1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮；

1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮；

(E)-3-(4-氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4,5-二氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3, 4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(5-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-氟-6-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-氯-6-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)苄基酯；

4-(5-甲基噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄基酯；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪- 1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)咪唑烷-2-酮；

(E)-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨甲酸叔丁基酯；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-氟吡咯烷-1-基)丙- 2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-羟基乙基)哌啶- 1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-羟基哌啶-1-基)丙- 2-烯-1-酮；

(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-3-甲酰胺；

(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸乙基酯；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-氧代基-2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)哌啶-1- 基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基哌啶-1-基) 丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(3-乙酰基哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(4-甲基-4H-1,2,4- 三唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(甲氧基甲基)哌啶- 1-基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-N-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺；

(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基氧基)-N-甲基乙酰胺；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-2-甲基哌啶- 1-基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸；

(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基- 1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基- 1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-(二氟甲氧基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基- 1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(5-((2-甲基噁唑-4- 基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(羟基(4-甲基噻唑- 2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-氟苯基)哌啶-1- 基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-2-(3-甲基-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基) 丙烯酰基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((4-氯苯基)(羟基) 甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸甲基酯；

(E)-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；

(R,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基-4- ((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基-4- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(4-甲基-2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-4-氯苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-((2H-四唑-2-基)甲基)-4-氯苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2- 基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(3-氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(5-氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-4-(3-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙-1- 烯基)-3-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄腈；

(E)-3-(4-甲氧基-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3, 4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-3- 基氧基)-N-乙基乙酰胺；

(E)-4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吗啉-3-甲酸甲基酯；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(甲氧基甲基)哌啶- 1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(嘧啶-2-基)-1,4- 二氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)噻唑烷-2-甲酸甲基酯；

(E)-2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1- 基)烟腈；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(3-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基氧基)-N-丙基乙酰胺；

(E)-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酰胺；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-4-氟-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；

(E)-1-(4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-N-甲基-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(S,E)-4,4-二氟-N-甲基-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

(E)-1-(4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-环丙基-1,3,4- 噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1'-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)- 1,4'-联哌啶-2-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-(5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-异丙基-1,3,4- 噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-1-(2-(甲氧基甲基)-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(3-甲氧基哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-1-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)- 4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)环丙烷磺酰胺；

(E)-1-(3-氟哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(3-氟哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-4-氟-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺；

(E)-1-(4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((4-甲基-2H-1,2, 3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-(哌啶-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲氧基吡啶- 2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-N-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)乙酰胺；

(E)-1-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基) 哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸甲基酯；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-吗啉代基-2-氧代基乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-((2S,4S)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-1-(2-(羟基甲基)-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-1-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-(吗啉代基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-(吗啉代基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(S,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-1-(4-苄基哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙- 2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲氧基吡啶-2- 基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((3-甲基异噁唑-5- 基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((2-甲基噁唑-4- 基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((1-甲基-5-苯基- 1H-吡唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((1-甲基-3-苯基- 1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲氧基吡嗪-2- 基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((2-吗啉代基嘧啶- 5-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑- 4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)吗啉代基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(4-氯-2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-N-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；

(E)-N-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；

(E)-N-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)甲基)-3-(3-羟基异噁唑-5-基)丙烷酰胺；

(E)-N-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代基-2,3-二氢噁唑-5-甲酰胺；

(E)-1-(4-(1-(1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯-2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-3-(2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吗啉- 2-基)乙基氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮；

(E)-N-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；

(E)-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基) 哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；

1-(4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮；

1-(4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-基)-2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮；

(E)-1-(4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基氨基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

(E)-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基) 哌啶-4-基)-6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)己酰胺；和

(E)-1-(4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮；

或其可药用盐。

定义：

如本文所用的"卤代"或"卤素"可以是氟、氯、溴或碘。

如本文所用的"C₁-₄烷基"指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。如果指明了不同的碳原子数如C₆或C₃，则该定义将被相应地修改，例如"C₁-C₄烷基"将代表甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

如本文所用的"C₁-₄卤代烷基"指有至少一个氢被卤素取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。如果指明了不同的碳原子数如C₆或C₃，则该定义将被相应地修改，例如" C₁-C₄-卤代烷基"将代表有至少一个氢被卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和叔丁基，例如其中卤素是氟：CF₃CF₂-、(CF₃)₂CH-、CH₃-CF₂-、CF₃CF₂-、CF₃、CF₂H-、 CF₃CF₂CHCF₃或CF₃CF₂CF₂CF₂-。

如本文所用的"C₁-₄烷氧基"指-O-C_1-4烷基基团，其中C_1-4烷基如本文所定义。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。对烷基而言，除非指明了特定的结构，否则术语丙氧基、丁氧基等包括具有适当碳原子数的所有直链和支链形式，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基。

如本文所用的“C_1-4卤代烷氧基”指其中C_1-4烷基如本文所定义并且被一个或多个卤素基团取代的-O-C_1-4烷基基团，例如-O-CF₃。

如本文所用的“C_1-4烷氧基C_1-4烷基”指-C_1-3烷基-O-C_1-3烷基基团，其中C_1-3烷基如本文所定义。这类基团的实例包括甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基。

如本文所用的"羟基C_1-4烷基"指有至少一个氢被羟基基团取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。如果指明了不同的碳原子数如C₆或C₃，则该定义将被相应地修改，例如"C₁-C₄羟基烷基"将代表有至少一个氢被羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和叔丁基。

如本文所用的“C₃-₆环烷基”指具有3-6个碳原子的饱和单环烃环。这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如果指明了不同的碳原子数，则该定义将被相应地修改。

如本文所用的“C₃-₆环烯基”指具有3-6个碳原子的部分饱和单环烃环。这类基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环己-1,4-二烯基。如果指明了不同的碳原子数，则该定义将被相应地修改。

“Oxo”指＝O。

如本文所用的术语“4至8元含氮杂环”指除了式(I)中所示的氮原子外还可以含有 1或2个另外的杂原子的4至8元饱和或部分饱和环，所述杂原子独立地选自氧、氮或硫。这类环的适宜实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基和氮杂环丁烷基。

如本文所用的术语“桥连4至8元含氮杂环系统”指其中“4至8元含氮杂环”的两个非相邻碳原子(即不是直接相互键合的碳原子)经由饱和-(CH₂)_n-碳链连接的如本文定义的 “4至8元含氮杂环”，其中n是1、2或3。在一项实施方案中，n是1或2。在另一项实施方案中，n 是1。

术语“5或6元杂芳基”指含有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5或6元芳族环系统。在这种情况中的5-元杂芳基环的实例包括呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基或吡唑基。6-元杂芳基环的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。

术语“5或6元杂环基环”指含有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5或6元饱和或部分不饱和环系统。这类环系统的适宜实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯啉基或噁唑啉基。

术语“9至10元稠合双环系统”指其中“5或6元杂芳基”或“5或6元杂环基环”的两个非相邻原子(即不是直接相互键合的原子)一起形成第二个环的如上文定义的“5或6元杂芳基”或“5或6元杂环基环”，所述第二个环含有0、1或2个选自氧、氮和硫的杂原子。

本发明的上下文(尤其是权利要求书的上下文)中所用的术语"一个”、"一种”、" 该”和类似术语将解释为既覆盖单数、又覆盖复数，本文另有说明或上下文清楚地矛盾除外。

如本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。所述个体还指例如灵长类(如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另一项实施方案中，所述个体是人。

如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制给定的病症、症状或障碍或疾病或者生物活性或过程的基础活性显著降低。

如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”在一项实施方案中指改善疾病或障碍(即：减慢或阻止或降低疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指减轻或改善至少一种身体参数、包括患者不可辨别的那些。在另一项实施方案中，“治疗”指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、在生理上(例如稳定身体参数)或在二者上调节疾病或障碍。在另一项实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。

如本文所用的个体“需要”治疗，如果该个体将从生物学上、医学上或生活质量上受益于该治疗。

如本文所用，当一个实施方案通过采用术语“根据…任一项”、例如“根据实施方案 1至5任一项”涉及数个其它实施方案时，则所述实施方案不仅涉及整数如1和2所指的实施方案，而且还涉及具有小数组成的数字如1.1、1.2或2.1、2.2、2.3所指的实施方案。例如， “根据实施方案1至3任一项”意指根据实施方案1、1.1、2、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7 任一项。

本文描述了本发明的各种实施方案。将认可的是，各实施方案中说明的特征可以与说明的其它特征相结合以提供另外的实施方案。

术语“本发明的化合物”指如实施方案1至144任一项所定义的化合物。

本发明的化合物可以通过下述流程或实施例中所述的途径来制备。

在以下通用方法中，R4、R2、R3、R5、A、B、X和Y如以前在实施方案中所定义，或者限于流程中的指示。除非另有说明，否则原料是可购买获得的或通过已知方法制得。

其中Y是-CH2-CH2-的式I化合物可以由其中Y是-CH＝CH-的式I化合物通过经由适宜的催化剂如披钯碳、在适宜的溶剂如乙醇中、在室温下氢化来制备。

式I化合物可以由式II和III化合物如流程I中所解释的那样、通过采用适宜的偶联剂如T3P或HATU和有机碱如三乙胺、在适宜的有机溶剂如DMF、乙酸乙酯或二氯甲烷中、在 25℃至50℃、优选25℃的温度下来制备。

流程1

或者，当Y是CH＝CH时，式I化合物可以由式IV和V化合物如流程2所解释的那样来制备，其中Y1是卤素基团、优选溴。该偶联反应要求钯催化剂和膦配体如乙酸钯II和三邻甲苯基膦以及适宜的有机碱如三乙胺的适宜的“Heck”条件在有机溶剂如DMF中、在60℃至120 ℃的温度下、优选80℃。本领域技术人员将理解，其它催化剂/膦组合以及溶剂也是适宜的。

式V化合物可以通过式III化合物、通过与丙烯酰氯在碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如二氯甲烷中、在0℃的温度下反应来制备。

流程2

当Y是CH＝CH时，式IIa化合物可以由式IV化合物如流程3所解释的那样来制备，其中Y1是卤素基团、优选溴。

步骤i)式VI化合物可以由式IV化合物采用具有丙烯酸乙酯的“Heck”偶联条件如乙酸钯II和三邻甲苯基膦和适宜的有机碱如三乙胺、在有机溶剂如DMF中、在60℃至120℃ 的温度下、优选80℃制备。本领域技术人员将理解，其它催化剂/膦组合以及溶剂也是适宜的。

步骤ii)式IIa化合物可以由式VI化合物采用碱性溶液、例如氢氧化钠溶液、在有机溶剂如乙醇中、在0℃至50℃的温度下、优选在室温下制备。

流程3

其中Y是-CH₂-CH₂-的式II化合物可以由式IV化合物类似于流程3、通过用丙烯醛二乙基乙缩醛代替丙烯酸乙酯来制备。

当A是氮连接的四唑或三唑时，式IV化合物可以如流程4所解释的那样由其中Y₁是卤素、优选溴或酯基团、优选甲基酯的式VII化合物通过采用适宜的碱如碳酸钾的烷基化反应、在适宜的溶剂如DMF中、在-10℃至50℃的温度下、优选0℃至室温下制备。杂环A可以购买获得或通过已知方法合成。

流程4

其中A是

当A是1,2,4噁二唑时，式IV化合物可以由式VIII化合物如流程中5所解释的那样制备，其中Y1是卤素、优选溴，可购买获得或通过已知方法合成。该方法之后进行与羟基脒如羟基乙脒和适宜的偶联试剂如T3P或HATU在碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF 中、在100℃至180℃的温度下的环化-缩合反应。R^1a是C_1-4烷基。

流程5

当A是噁唑时，式IV化合物可以由其中Y1是卤素、优选溴的式VIII化合物如流程6 中所解释的那样制备。

步骤i)式IX化合物可以由式VIII化合物通过与丙-2-炔-1-胺的偶联反应采用适宜的偶联试剂如T3P或HATU、在有机碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF、乙酸乙酯或 DCM中、在0℃至50℃的温度下、优选于室温制备。

步骤ii)式IVb化合物可以由式IX化合物通过环化-缩合反应、在强酸条件如三氟甲磺酸下、在适宜的溶剂如1,4-二噁烷中、在50℃至120℃的温度下、优选90℃下制备。本领域技术人员将理解，其它增环方法对于噁唑环的合成而言是已知的。

流程6

或者，当A是1,3,4-噁二唑时，式IV化合物可以由其中Y1是卤素、优选溴的式VIII 化合物如流程7中所解释的那样来制备。

步骤i)式X化合物可以由式VIII化合物与酰基酰肼如乙酰肼(acetohydrazide)的偶联反应、采用适宜的偶联试剂如T3P或HATU、在有机碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF、乙酸乙酯或DCM中、在0℃至50℃的温度下、优选于室温来制备。

步骤ii)式IVc化合物可以由式X化合物通过与适宜的试剂如Burgess试剂或三苯膦的环化-缩合反应、采用六氯乙烷和适宜的有机碱如三乙胺来制备。该反应在适宜的溶剂如THF或DCM中、在25℃和溶剂回流温度之间的温度下、优选在溶剂回流温度下来制备。

流程7

当A是交替的1,2,4-噁二唑时，式IV化合物可以由其中Y1是卤素、优选溴的式VII 化合物如流程8中所解释的那样来制备。

步骤i.式XI化合物可以由式VII化合物通过与氢化物试剂如氰化钾的亲核取代反应在适宜的溶剂如THF或DMF中、在0℃至50℃的温度下、优选于室温来制备。

步骤ii.式XII化合物可以由式XI化合物通过与羟基胺的反应、在碱如碳酸钾的存在下、在适宜的溶剂如乙醇中、在80℃至120℃的温度下、优选95℃来制备。

步骤iii.式XIII化合物可以由式XII化合物通过与适宜的乙酰化试剂如乙酰氯或羧酸连同适宜的偶联试剂如T3P或HATU的酰化反应、在有机碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DCM或THF中、在0℃至50℃的温度下、优选于室温来制备。酰卤或羧酸可购买获得或通过已知方法合成。

步骤iv.式IVd化合物可以由式XIII化合物通过环化-缩合反应、采用适宜的试剂如六氯乙烷在酸性溶剂如乙酸中、在80℃至120℃的温度下、优选100℃来制备。

流程8

当A是碳连接的四唑时，式IV化合物可以由其中Y1是卤素、优选溴或酯基团、优选甲基酯的式XI化合物如流程9中所解释的那样来制备。

步骤i:式XV化合物可以由式XI化合物通过与叠氮化物如叠氮化钠的反应、在适宜的溶剂如甲苯中、在80℃至120℃的温度下、优选于回流温度来制备。

步骤ii.式IVe化合物可以由式XV化合物通过与适宜的烷基化剂如甲基碘的烷基化反应、在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或MeCN中、在25℃至100℃的温度下、优选80℃来制备。

流程9

式VII化合物可以由其中Y1是卤素、优选溴或酯基团、优选甲基酯的式XVI化合物 (可购买获得或通过已知方法合成)通过流程10所解释的溴化反应、采用适宜的溴化剂如N- 溴代琥珀酰亚胺和自由基引发剂如AIBN在适宜的溶剂如tBuOAc中、在80℃至120℃的温度下、优选90℃来制备。

流程10

当Y1是酯如甲基酯时，式XVI化合物可以由式XVII化合物如流程11中所解释的那样来制备。

步骤1.式XVIII化合物可以由式XVII化合物采用文献G.PLahm等人 .Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)4898-4906中所述的方法来制备。

步骤ii.式XVI化合物可以由式XVIII化合物通过酯化反应、在适宜的醇性溶剂如甲醇中、在强酸如硫酸的存在下、于回流温度来制备。

流程11

当Y是CH3CH＝CH时，式II化合物可以由其中Y1是酯如甲基酯的式IV化合物如流程 12中所解释的那样来制备。

流程12

步骤i.式XIX化合物可以由式IV化合物通过本领域技术人员已知的标准皂化条件来制备。

步骤ii.式XX化合物可以由式XIX化合物通过与N,O-二甲基羟基胺的偶联反应、采用适宜的偶联试剂如HATU或T3P、在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或 EtOAc中、在0℃至50℃的温度下、优选于室温来制备。

步骤iii.式XXI化合物可以由式XX化合物通过与适宜的Grignard试剂如甲基溴化镁的亲核取代反应、在适宜的溶剂如THF或二乙醚中、在-78℃至0℃的温度下、优选于-78℃ 来制备。

步骤iv.式XXII化合物可以由式XXI化合物通过与适宜的内鎓盐(ylid)如膦酰基乙酸三乙酯(triethylphosphonoacetate)和氢化钠的反应、在适宜的溶剂如THF中、在0℃ 至60℃的温度下来制备。

步骤v.式II化合物可以由式XXII化合物通过本领域技术人员已知的标准皂化条件来制备。

当Y是-CH2-O-时，式I化合物可以由其中Y1是酯如甲基酯的式IV化合物如流程13 中所解释的那样来制备。

流程13

步骤i.式XXIII化合物可以由式XIX化合物通过羧酸基团的还原反应、采用还原剂例如硼烷.THF复合物在适宜的溶剂中如THF、在的温度下25℃至50℃、优选于50℃来制备。

步骤ii.化合物式I可以由式XXIII化合物通过与式III化合物的偶联反应、采用光气等效物如三光气或羰基二咪唑、优选羰基二咪唑、在适宜的溶剂如DMF中、在0℃至25℃、优选25℃的温度下来制备。

式III化合物可购买获得或通过已知方法或下述流程合成，其中P是保护基。保护和脱保护策略是本领域技术人员已知的，其实例可以在出版物Green等人的‘Protective GroupdsinOrganicSynthesis’中找到。除非另有说明，否则原料可购买获得或通过已知方法合成。在以下流程中，R^Ba和R^Bb独立地选自H、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，且n如以前在实施方案中所定义。

其中Q是-(CR^BaR^Bb)_n-1,3,4-噁二唑的式III化合物可以由式XXIV化合物通过流程 14中所解释的偶联-环化-缩合序列来制备。

步骤i)式XXV化合物可以由式XXIV化合物通过与酰基酰肼如乙酰肼和偶联试剂如 HATU或T3P的偶联反应、在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或EtOAc中、在0 至50℃的温度下、优选于室温来制备。

步骤ii)式XXVI化合物可以由式XXV化合物通过环化缩合步骤、采用适宜的活化剂如Burgess试剂或三苯膦以及六氯乙烷和适宜的有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺来制备。该反应在适宜的溶剂如THF或DCM中、在25℃和溶剂回流之间的温度下、优选于溶剂回流温度来制备。

步骤iii.式IIIa化合物可以由式XXVI化合物通过脱保护步骤、采用本领域技术人员已知的标准脱保护化学来制备。例如，如果P是叔丁氧羰基基团，则适宜的脱保护试剂是强酸如三氟乙酸。

或者，式XXIVa化合物可以由式XXIV化合物通过与肼的被保护的形式如肼甲酸叔丁基酯反应、采用适宜的偶联试剂如T3P或HATU、在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或DCM中、在0℃至50℃的温度下、优选于室温来制备。式XXV化合物可以由式 XXIVa化合物通过与羧酸的偶联反应、采用适宜的偶联试剂如T3P或HATU、在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或DCM中、在0℃至50℃的温度下、优选于室温来制备。

流程14

类似于流程14，其中Q是-(CR^BaR^Bb)_n-1,2,4-噁二唑环的式III化合物可以由式XXIV 化合物通过在步骤i中用羟基脒如羟基乙脒代替酰基酰肼来制备。

同样，式III化合物可以由式XXIV化合物通过与适当的伯胺或仲胺的偶联反应来制备。适宜的偶联试剂是T3P或HATU，在适宜的碱如三乙胺的存在下，在适宜的溶剂如DMF或乙酸乙酯中，在25℃至50℃、优选室温。

式III化合物可以由式XXVII化合物通过还原性胺化化学、采用适宜的醛或酮和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠或皮考啉硼烷、在适宜的溶剂如甲醇或THF中、于室温如流程15中所解释的那样来制备。

或者，式III化合物可以由式XXVII化合物通过与适当羧酸的偶联反应来制备。适宜的偶联试剂是T3P或HATU，在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或乙酸乙酯中、在25℃至50℃的温度下、优选于室温。

或者，式IIIb化合物可以由式XXVII化合物通过与磺酰氯如环丙基磺酰氯或苯磺酰氯的反应、在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如二氯甲烷中、在0℃至25℃的温度下来制备。

流程15

式IIIc化合物可以由式XXVIII化合物通过激活反应以得到离去基L、继之以SN2置换反应如16流程中所解释的那样来制备。

步骤i.式XXIX化合物可以由式XXVIII化合物通过用适宜的试剂如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如THF中、在0℃至25℃的温度下、优选于0℃激活离去基来制备。

步骤ii.式XXIV化合物可以由式XXIX化合物通过用适宜的亲核试剂如四唑、三唑、吡唑、醇盐和内酰胺如吡咯烷酮在适宜的碱如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠的存在下、在适宜的溶剂如THF或DMF中和0℃至120℃的温度下直接置换离去基来制备。本领域技术人员将知晓，其它激活试剂、亲核试剂和碱是可能的。例如，‘Mitsonobu’反应是本领域技术人员已知的采用被取代的苯酚作为亲核组分的供选方案。

或者，式III化合物可以由式XXVIII化合物通过与烷基卤的烷基化反应、采用适宜的碱如氢化钠、在适宜的溶剂如THF或DMF中、在0℃至100℃的温度下、优选于室温来制备。

流程16

式IIId化合物可以由式XXX化合物通过与适宜的亲电子基团的亲核加成反应、如流程17中所解释的那样来制备，其中E是亲电子基团如环氧化物、酮或醛。适宜的亲核试剂包括在适宜的碱如氢化钠或碳酸钾的存在下的杂环如吡唑或Grignard试剂如苯基溴化镁。该反应在适宜的溶剂如THF或DMF中、在0℃至120℃的温度下进行。式XXX化合物可购买获得或通过已知方法合成。

流程17

式IIIc化合物可以由式XXXI化合物通过与适当羧酸的偶联、如流程18中所解释的那样来制备。适宜的偶联试剂是T3P或HATU，在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DMF或乙酸乙酯中、在25℃至50℃的温度下、优选于室温。

或者，式III化合物可以由式XXXI化合物通过与磺酰氯如环丙基磺酰氯或苯磺酰氯的反应、在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如二氯甲烷中、在0℃至25℃的温度下来制备。

流程18

式IIIf化合物可以由式XXXII化合物通过流程19中所解释的偶联环化缩合序列来制备。

步骤i.式XXXIII化合物可以由式XXXII化合物通过与羟基胺盐酸盐的反应、在适宜的碱如四甲基胍的存在下、在适宜的溶剂如甲醇中、在50℃至100℃的温度下、优选于溶剂回流温度来制备。

步骤ii.式XXXIV化合物可以由式XXXIII化合物通过与羧酸(可购买获得或通过已知方法合成)的偶联反应、采用偶联试剂如HATU或T3P、在适宜的碱如三乙胺的存在下、在适宜的溶剂如DCM、DMF或EtOAc中、在25℃至50℃的温度下、优选于室温来制备。

步骤iii.式XXVI化合物可以由式XXXIV化合物通过在脱水试剂如干燥分子筛的存在下、在适宜的溶剂如甲苯中于回流温度加热来制备。

流程19

本发明的化合物和中间体还可以按照本领域技术人员通常已知的方法相互转化。

当Y是-O-CH2-时，式II化合物可以由式XXXVII化合物如流程20中所解释的那样来制备。

步骤i.式XXXVIII化合物可以由式XXXVII化合物通过与卤代乙酸酯如2-溴代乙酸叔丁基酯的烷基化反应、在碱如碳酸钾的存在下、在适宜的溶剂如THF或MeCN中、在25℃至 50℃、优选于室温来制备。

步骤ii.式XXXIX化合物可以由式XXXVIII化合物通过与溴化剂如六溴丙酮和三苯膦的溴化反应、在适宜的溶剂如MeCN中、在25℃至80℃、优选于40℃来制备。

步骤iii.式II化合物可以由式XXXIX化合物通过流程4中所解释的化学来制备，其中Y1是-O-CH2-CO2tBu。

流程20

在本文范围内，只有不是本发明的化合物的特定预期终产物的构成物的可容易除去的基团才被称为"保护基"，本文另有指示除外。用这类保护基保护官能团、保护基自身以及它们的离去反应在例如标准参考著作中有记载，例如J.F.W.McOmie,"Protective GroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,伦敦和纽约1973；T.W.Greene和 P.G.M.Wut,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版,Wiley,纽约1999；"The Peptides",第3卷(编者:E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,伦敦和纽约1981；" MethodenderorganischenChemie"(有机化学方法),HoubenWeyl,第4版,第15/I卷, GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),VerlagChemie,Weinheim,DeerfieldBeach和 Basel1982；和JochenLehmann,"ChemiederKohlenhydrate:Monosaccharideund Derivate"(碳水化合物化学：单糖和和衍生物),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。保护基的特征是它们可以被容易地除去(即不发生不希望的继发反应)，例如通过溶剂解、还原、光解或者在生理条件下(例如通过酶裂解)。

具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本领域技术人员已知的方法来制备。例如，具有酸性基团的本发明的化合物的盐可以例如通过如下方法而形成：将化合物用金属化合物、例如适宜有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾、用相应的钙化合物或者用氨或适宜的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略微过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过将盐如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。

盐可以按照本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以例如通过用适宜的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过用适宜的碱性物质处理而转化。

可根据本发明得到的异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如中压液相色谱法经反相柱进行分离，外消旋物可以例如通过与旋光纯的成盐试剂形成盐以及分离可如此得到的非对映异构体的混合物、例如通过分步结晶或通过色谱法经旋光活性的柱材料进行分离。

可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。

以下内容通常应用于上下文所提到的所有方法。

所有以上提到的方法步骤可以在如下反应条件下进行：在本领域技术人员已知的反应条件、包括具体提到的那些反应条件下，在没有或通常有溶剂或稀释剂、包括例如对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂如H⁺形式的阳离子交换剂的存在下，这取决于反应和/或反应物的性质，于降低温度、常温或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约- 80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在封闭容器中，适宜时在压力下，和/或在惰性氛围中、例如在氩气或氮气氛围下。

在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成异构体的任意预期混合物、例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外方法步骤”中所述的方法。

可以从中选择适于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如是：水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚如乙醚或者环状醚如四氢呋喃或二噁烷；液态芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，如醋酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。

本发明的化合物、包括它们的盐还可以以水合物的形式得到，或者它们的结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。

本发明还涉及如下的那些方法形式：其中可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被制备并且在原位被进一步加工。

用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可购买获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben- Weyl,第4版,1952,《有机合成方法》(MethodsofOrganicSynthesis),Thieme,第21卷)。

本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的任意不同的立体异构构型，包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。术语“手性”指具有与它们的镜像配偶不可重叠的性质的分子，而术语 “非手性”指与它们的镜像配偶可重叠的分子。因此，本发明包括本发明的化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，该术语用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-PrelogR-S系统来说明。当化合物是纯的对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明(+) 或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心或轴，因此它们可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式的绝对立体化学可以被定义为(R)-或 (S)-。

根据选择的原料和工艺方法，本发明的化合物可以以可能的异构体之一的形式或者作为其混合物、例如根据不对称碳原子的数目作为纯旋光异构体或异构体混合物如外消旋体和非对映异构体混合物而存在。本发明意欲包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果本发明的化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果本发明的化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式、例如实施方案1中的基团A也意欲被包括在内。

如本文所用的术语“盐”指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括 “可药用盐”。术语“可药用盐”指保持本发明的化合物的生物学有效性和性质并且在生物学上或在其它方面通常不是不希望的盐。在多种情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。

可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/ 磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以由其衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。

可以由其衍生盐的无机碱例如包括铵盐和来自元素周期表的第I-XII栏的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜等；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可以由其衍生盐的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的化合物的可药用盐可以由碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常，这类盐可以通过使本发明的化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、 Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使本发明的化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常，当可行时优选非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的目录可以例如在“Remington'sPharmaceuticalSciences”,第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.,(1985)和Stahl和Wermuth的“HandbookofPharmaceuticalSalts： Properties,Selection,andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。

本文所给的任意式还意欲代表本发明的化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的本发明的化合物具有本文所给的式所描述的结构。可以掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别有²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F³¹P 、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本发明包括不同的同位素标记的本发明的化合物，例如其中存在放射活性同位素如³H和¹⁴C的那些或者其中存在非放射活性同位素如²H和¹³C的那些。这类同位素标记的本发明的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布测定，或者可用于患者的放射性治疗。特别地，¹⁸F或标记的本发明的化合物可以特别希望用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附通用流程、实施例和制备例中所述那些的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前采用的未标记试剂来制备。

而且，被较重同位素、特别是氘(即²H或D)所取代还可以获得由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，本文中的氘被视为是本发明的化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是氘，则该化合物对各指定的氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定的氘原子处具有52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500 (82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。

本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的结晶溶剂如 D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO的那些。

含有能够作为氢键的供体和/或受体起作用的基团的本发明的化合物、即本发明的化合物能够用适宜的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以由本发明的化合物通过已知的共结晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在溶液中将本发明的化合物与共结晶形成剂在结晶条件下接触和分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO2004/078163中描述的那些。因此，本发明还提供了包含本发明的化合物的共结晶。

本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体上富含的、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型而存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或 (S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式- (Z)-或反式-(E)-形式存在。

因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物的形式。

可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。

可以通过已知方法、例如通过分离用旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐以及释放旋光活性的酸性或碱性化合物，而将任意的所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成旋光对映体。特别地，因此可以采用碱性部分来将本发明的化合物拆分为它们的旋光对映体，例如通过将用旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分，所述的旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。

而且，本发明的化合物、包括它们的盐还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以内在地或通过设计而与可药用溶剂(包括水) 形成溶剂合物；因此，本发明应当包括溶剂合物和非溶剂合物两种形式。术语“溶剂合物”指本发明的化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是制药领域中常用的那样，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物” 指其中溶剂分子为水的复合物。

本发明的化合物、包括其盐、水合物和溶剂合物可以内在地或通过设计而形成多晶型物。

游离形式或盐形式的本发明的化合物呈现出有价值的药理学性质，例如如本文提供的体外测试中所指示的那样，因此被指示用于治疗或用作研究化学物如用作工具化合物。

因此，在实施方案25中，提供了用作药物的实施方案1至24任一项的化合物。

实施方案1至24任一项的化合物是有效的ATX抑制剂(参见本文公开的IC₅₀数据)。因此，本发明的化合物可用于治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症。

因此，在实施方案26中，提供了用于治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症的实施方案1至24任一项的化合物。在实施方案27中，提供了实施方案1至24任一项的化合物在治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症中的用途。在实施方案28中，提供了实施方案1 至24任一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症。在实施方案29中，提供了治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的实施方案1至24任一项的化合物。

因此，在另外的实施方案30中，本发明的化合物可用于治疗实施方案26、27、28和 29的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自纤维化、瘙痒、硬化、癌症、糖尿病、肾脏疾病和疼痛。

在实施方案31中，本发明的化合物可用于治疗实施方案30的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质性间质性肺疾病、包括医源性药物引起的纤维化、职业和/或环境引起的纤维化(农民肺)、放射引起的纤维化、博来霉素引起的肺纤维化、石棉引起的肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肾脏纤维化、小管间质纤维化、肠纤维化、肝纤维化、酒精引起的肝纤维化、毒素/药物引起的肝纤维化、感染引起的肝纤维化、病毒引起的肝纤维化、皮肤纤维变性、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、肾脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化、移植后纤维化、伴有或不伴有硬化的肝脏纤维化、心脏纤维化、神经性瘙痒、神经源性瘙痒、精神性瘙痒、胆汁郁积性瘙痒、原发性胆汁性硬化、肝硬化、乳癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头和颈癌、糖尿病、多囊性肾脏疾病、急性肾脏损伤、慢性肾脏疾病、神经性疼痛和癌性痛。

在实施方案32中，本发明的化合物可用于治疗实施方案31的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自特发性肺纤维化、乳癌、胰癌、前列腺癌、胆汁郁积性瘙痒、原发性胆汁性硬化和多囊性肾脏疾病，特别是特发性肺纤维化。

本发明的化合物将典型地被配制成药物组合物。

因此，在本发明的实施方案33中，本发明提供了包含实施方案1至24任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。

药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用、吸入施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或者液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以接受常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

通常，药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：

a)稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有

c)粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/ 或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有

d)崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或

e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。

适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来呈现，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来呈现。

一些注射用组合物是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。

适于透皮应用的组合物包含有效量的本发明的化合物和适宜载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。

适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌症、例如预防性地用于防晒霜、乳液、喷雾等。因此，它们特别适用于本领域熟知的局部制剂、包括美容化妆制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。

如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉形式 (单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适宜抛射剂的情况下递送。

当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是提供有适于递送预定剂量如10至100μl、例如25至50μl的组合物的阀的气雾剂小瓶，即，已知为计量吸入器的装置。适宜的这类气雾剂小瓶和在它们中含有处于压力下的气雾剂组合物的操作是吸入治疗领域的技术人员熟知的。例如，可以从包涂罐中施用气雾剂组合物，例如如EP-A-0642992 中所述。当活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散体时，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或者超声波喷雾器，其可以含有例如1-50ml、常见地是1-10ml的分散体；或者手持式喷雾器，有时称为温和雾化器 (softmist)或温和喷雾吸入器(softsprayinhaler)，例如电子控制的装置如AERx (Aradigm,US)或Aerodose(Aerogen)，或者机械装置如RESPIMAT(BoehringerIngelheim) 喷雾器，其允许比常规喷雾器少得多的喷雾体积、例如10-100μl。当活性成分的可吸入形式是细分散的颗粒形式时，吸入装置可以例如是适于从含有干粉的胶囊或泡罩中递送干粉的干粉吸入装置，所述干粉包含(A)和/或(B)的剂量单位，或者是适于每喷递送例如3-25mg包含(A)和/或(B)的剂量单位的干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖和帮助保护产品性能免于因湿气而变质的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类干粉吸入装置包括US3991761(包括AEROLIZER^TM装置)、WO05/113042(包括 BREEZHALER^TM装置)、WO97/20589(包括CERTIHALER^TM装置)、WO97/30743(包括 TWISTHALER^TM装置)、WO05/37353(包括GYROHALER^TM装置)、US6536427(包括DISKUS^TM装置)、 WO97/25086(包括DISKHALER^TM装置)、WO95/14089(包括GEMINI^TM装置)、WO03/77979(包括PROHALER^TM装置)中所述的装置，以及还有WO08/51621、WO09/117112和US2005/ 0183724中公开的装置。

因此，本发明还包括(A)可吸入形式的本发明的化合物或其可药用盐；(B)包含可吸入形式的本发明的化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含与吸入装置联合的可吸入形式的本发明的化合物的药物产品；和(D)含有可吸入形式的本发明的化合物的吸入装置。

实施本发明所采用的本发明的物质的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、预期作用和施用模式而不同。通常，适于吸入施用的日剂量为每名患者0.0001-30mg/kg、通常 0.01-10mg的级别，而适于口服施用的日剂量为0.01-100mg/kg的级别。

本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂量形式，因为水可以促进某些化合物的降解。

可以采用无水或低含水量的成分和低水分或低湿度条件制备本发明的无水药物组合物和剂量形式。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，采用已知防止接触水的材料包装无水组合物，以便它们被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如管形瓶)、泡罩包装和条形袋。

本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物的降解速率的物质的药物组合物和剂量形式。这类物质在本文中称为"稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。

本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时、在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者在与其它药物相同的药物组合物中一起施用。

在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的化合物和至少一种其它治疗剂的产品，作为同时、分别或依次用于治疗的组合制剂。作为组合制剂提供的产品包括包含一起在相同药物组合物中的本发明的组合物和其它治疗剂的组合物，或者包含单独形式的本发明的化合物和其它治疗剂的组合物，例如药盒形式。

因此，在实施方案34中，本发明提供了包含实施方案1至24任一项的化合物和一种或多种具有治疗活性的共用物质的药物组合物。任选地，药物组合物可以包含可药用赋形剂，如上文所述。

在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种单独药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物含有本发明的化合物。在一个实施方案中，药盒包含用于单独保留所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的箔袋。这类药盒的实例有泡罩包，如用于包装片剂、胶囊剂等所典型使用的那样。

本发明的药盒可用于施用不同的剂量形式如口服或胃肠外，用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于相对于单独的组合物递增另一个单独的组合物。为了帮助顺应性，本发明的药盒通常包括施用指导。

在本发明的实施方案35中，提供了药物组合产品，其包含：治疗有效量的实施方案 1至24任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种具有治疗活性的共用物质。

在本发明的实施方案36中，提供了根据实施方案35的药物组合产品，其中所述具有治疗活性的共用物质选自免疫抑制剂、镇痛剂、抗癌剂、抗炎剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、减充血药、抗组胺药、粘液溶解药、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰药和β2激动剂。

适宜的抗炎药物包括类固醇，例如皮质类固醇。适宜的类固醇包括布地奈德、倍氯米松(例如丙酸倍氯米松)、布替可特(例如丙酸盐)、CHF5188、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松(例如丙酸盐或糠酸盐)、GSK-685698、GSK-870086、LAS40369、甲泼尼龙、莫米松(例如糠酸盐)、泼尼松龙、罗氟奈德和曲安西龙(例如曲安奈德)。在一些优选的实施方案中，类固醇是长效皮质类固醇，例如布地奈德、环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松或糠酸莫米松。

适宜的β2-激动剂包括阿福特罗(例如酒石酸盐)、沙丁胺醇/舒喘灵(例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是硫酸盐)、AZD3199、班布特罗、BI- 171800、比托特罗(例如甲磺酸盐)、卡莫特罗(carmoterol)、克仑特罗、依坦特罗、非诺特罗 (例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是氢溴酸盐)、氟丁特罗 (flerbuterol)、福莫特罗(例如外消旋物或单一非对映异构体如R,R-非对映异构体或其盐、尤其是富马酸盐或富马酸盐二水合物)、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、茚达特罗(indacaterol)(例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是马来酸盐、乙酸盐或昔萘酸盐)、LAS100977、奥西那林、milveterol(例如盐酸盐)、那明特罗、 olodaterol(例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是盐酸盐)、PF- 610355、吡布特罗(例如乙酸盐)、丙卡特罗、瑞普特罗、沙甲胺醇、沙美特罗(例如外消旋物或单一对映异构体如R-对映异构体或其盐、尤其是昔萘酸盐)、特布他林(例如硫酸盐)和维兰特罗(vilanterol)(或其盐、尤其是三氟甲磺酸盐)。在一些优选的实施方案中，β₂-激动剂是超长效β₂-激动剂，例如茚达特罗(indacaterol)或潜在地是卡莫特罗(carmoterol)、 LAS-100977、milveterol、olodaterol、PF-610355或维兰特罗(vilanterol)。第二种活性成分的一个优选实施方案是茚达特罗(indacaterol)(即(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)或其盐。它是具有特别长的作用持续时间(即超过24小时)和短的起效时间(即约10分钟)的β₂-肾上腺素受体激动剂。这种化合物通过国际专利申请WO2000/75114和WO2005/123684中所述的方法制备。它能够形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H- 喹啉-2-酮的优选的盐是马来酸盐。另一种优选的盐是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐。另一种优选的盐是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐。

适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，例如阿地铵(aclidinium) (例如阿地溴铵)、BEA-2108(例如溴化物)、BEA-2180(例如溴化物)、CHF-5407、达非那新(例如溴化物)、darotropium(例如溴化物)、格隆铵(例如外消旋物或单一对映异构体或其盐、尤其是溴化物)、dexpirronium(例如溴化物)、iGSK-202405、GSK-203423、GSK-573719、GSK- 656398、异丙托铵(ipratropium)(例如异丙托溴铵)、LAS35201、LAS186368、奥替铵 (otilonium)(例如奥替溴铵)、氧托铵(oxitropium)(例如氧托溴铵)、奥昔布宁、PF- 3715455、PF-3635659、哌仑西平、瑞伐托酯(例如氢溴酸盐)、索利那新(例如琥珀酸盐)、 SVT-40776、TD-4208、特罗地林、噻托铵(例如噻托溴铵)、托特罗定(例如酒石酸盐)和曲司铵(trospium)(例如曲司氯铵)。在一些优选的实施方案中，毒蕈碱拮抗剂是长效毒蕈碱拮抗剂，例如darotropiumbromide、格隆铵或噻托溴铵。

适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂如GSK-961081(例如琥珀酸盐)和USP2004/0167167、WO04/74246和WO04/74812中公开的那些。

适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀 (activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定 (tefenadine)以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中公开的那些。

实验

实施例

以下实施例用于解释本发明，而不对其构成限制。

通用条件:

质谱在LC-MS、SFC-MS或GC-MS系统上采用电雾化、化学和电子轰击离子化方法从一系列具有以下配置的仪器上获得：Agilent1100HPLC系统，具有Agilent6110质谱仪。[M +H]+指化学品的质子化分子离子。

NMR谱在BrukerAVANCE400MHz或500MHzNMR波谱仪上采用ICON-NMR在TopSpin 程序控制下运行。除非另有指示，否则光谱在298K处测定，并且相对于溶剂共振进行参比。

仪器:

MS方法：采用具有Agilent6110质谱仪的Agilent1100HPLC系统

2minLowpHv03:

柱子:WaterAcquityCSH1.7μm,2.1x50mm

温度:50℃

流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸

流速:1.0mL/min

梯度:0.0min5％B,0.2-1.8min5-98％B,1.8-2.1min98％B,2.1-2.3min98％B

2minLowpHv01:

柱子:WaterAcquityCSH1.7μm,2.1x50mm

温度:50℃

流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸

流速:1.0mL/min

梯度:0.0min5％B,0.2-1.55min5-98％B,1.55-1.75min98％B,1.75-1.8min 98-5％B

8minLowpHv01:

柱子:WaterAcquityCSH1.7μm,2.1x100mm

温度:50℃

流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸

流速:0.7mL/min

梯度:0.0min2％B,0.3-6.5min2-98％B,6.5-7.5min98％B,7.5-8.0min5- 98％B

2minLowpH:

柱子:WaterAcquityCSH1.7μm,2.1x50mm

温度:50℃

流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸

流速:1.0mL/min

梯度:0.0min5％B,0.2-1.3min5-98％B,1.3-1.55min98％B,1.55-1.6min98- 5％B

10minLowpH:

柱子:WaterAcquityCSH1.7μm,2.1x100mm

温度:50℃

流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸

流速:0.7mL/min

梯度:0.0min2％B,0.5-8.0min2-98％B,8.0-9.0min98％B,9.0-9.1min98- 2％B

2minLowpHv02:

柱子:WaterAcquityCSH1.7μm,2.1x50mm

温度:50℃

流动相:A:水+0.1％TFAB:乙腈+0.1％TFA

流速:1.0mL/min

梯度:0.0min5％B,0.2-1.55min5-98％B,1.55-1.75min98％B,1.75-1.8min 98-5％B

2minHighpHv03:

柱子:WaterAcquityCSH1.7μm,2.1x50mm

温度:50℃

流动相:A:水+0.1％氨B:乙腈+0.1％氨

流速:1.0mL/min

梯度:0.0min5％B,0.2-1.8min5-98％B,1.8-2.1min98％B,2.1-2.3min98- 5％B

8minLowpHv01:

柱子:WaterAcquityCSH1.7μm,2.1x100mm

温度:50℃

流动相:A:水+0.1％甲酸B:乙腈+0.1％甲酸

流速:0.7mL/min

梯度:0.0min2％B,0.3-6.5min2-98％B,6.5-7.5min98％B,7.5-8.0min5- 98％B

缩略语

BOC叔丁基羧基

br宽

d二重峰

dd双二重峰

DCM二氯甲烷

DIPEA二乙基异丙基胺

DMAN,N-二甲基甲酰胺

DME1,4-二甲氧基乙烷

DMFN,N-二甲基甲酰胺

DMSO二甲基亚砜

EtOAc乙酸乙酯

h小时

HPLC高压液相色谱法

LCMS液相色谱法质谱法联用

MeOH甲醇

MS质谱法

m或mult多重峰

mg毫克

min分钟

mL毫升

mmol毫摩尔

MTBE甲基叔丁基醚

m/z质荷比

NMR核磁共振

ppm兆北率

rac外消旋

Rt保留时间

s单峰

t三重峰

TBME甲基叔丁基醚

TFA三氟乙酸

THF四氢呋喃

实施例的制备

实施例1:

(S,E)-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体 AB)(100mg,0.320mmol)和(S)-2-甲基-5-(哌啶-2-基)-1,3,4-噁二唑(中间体B)(59mg, 0.352mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.28mL,1.60mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.374mL,0.641mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.26mins；[M+H]⁺462.4；方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(1H,m),7.90-7.78(3H,m),7.36(1H,d),6.11(2H, s),5.99(0.6H,m),5.89(0.4H,m),4.46(0.4H,m),4.20(0.6H,m),3.11(0.4H,m),2.49(3H, s),2.40(3H,s),2.33-2.18(1H,m),1.83(1H,m),1.75-1.60(2H,m),1.60-1.30(2.6H,m)。

实施例2:

(E)-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体 AB)(100mg,0.320mmol)和3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(58.9mg,0.352mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.28mL,1.60mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(0.374mL,0.641mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL) 之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.27mins；[M+H]⁺462.3；方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(1H,d),7.89(1H,s),7.85-7.70(2H,m),7.29(1H, d),6.11(2H,s),4.38(1H,m),4.19(1H,m),3.32(2H,m),2.98(1H,m),2.41(3H,s),2.32(3H, s),2.09(2H,m),1.65(2H,m),

实施例3:

(E)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(中间体AC)(100mg,0.305mmol)和5-甲基-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(中间体E)(68.3mg, 0.335mmol)放入含干燥EtOAc(2mL)的烧瓶中。将DIPEA(0.266mL,1.52mmol)加入混悬液中，然后缓慢加入(50％,在EtOAc中)(0.356mL,0.609mmol)。反应混合物于室温搅拌 2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液) 洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.28mins；[M+H]⁺478.4；方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(1H,d),7.71(1H,d),7.43(2H,m),7.20(1H,d), 6.08(2H,s),4.40(1H,m),4.20(1H,m),3.30(H,m),3.10(H,m),2.91(1H,m),2.58(3H,s), 2.41(3H,s),1.99(2H,m),1.60(2H,m),

实施例4:

(E)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体 AB)(100mg,0.320mmol)和5-甲基-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(72mg,0.352mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.28mL,1.60mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(0.374mL,0.641mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL) 之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.21mins；[M+H]⁺462.4；方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(1H,d),7.89(1H,s),7.85-7.70(2H,m),7.29(1H, d),6.11(2H,s),4.40(1H,m),4.20(1H,m),3.30(H,m),3.10(H,m),2.95(1H,m),2.58(3H, s),2.41(3H,s),1.99(2H,m),1.60(2H,m),

实施例5:

外消旋-(E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体 AB)(200mg,0.641mmol)和3-甲基-5-(哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(143mg, 0.705mmol)放入含干燥DMF(4mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.559mL,3.20mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.748mL,1.28mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.36mins；[M+H]⁺462.3；方法2minLowpHv03

实施例5a:(R,E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，或

实施例5b:(S,E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，

将(外消旋)-(E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮经SFC手性色谱法分离 (CHIRALPAKIC250x10mm5um,50％异丙醇,在CO₂中)；

实施例5a:(R,E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮或(S,E)-1-(2-(3-甲基-1,2, 4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基) 丙-2-烯-1-酮

第一个洗脱峰:SFCRt＝3.66mins；

LC-MSRt＝1.36mins；[M+H]⁺462.3；方法2minLowpHv03

实施例5b:(R,E)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮或(S,E)-1-(2-(3-甲基-1,2, 4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基) 丙-2-烯-1-酮

第二个洗脱峰:SFCRt＝7.63mins；

LC-MSRt＝1.34mins；[M+H]⁺462.2；方法2minLowpHv03

实施例6:

(S,E)-N-甲基-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-2-甲酰胺

将(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体 AB)(100mg,0.320mmol)和(S)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺(中间体BC)(50mg,0.352mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.28mL,1.60mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(0.374mL,0.641mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL) 之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.15mins；[M+H]⁺无质量离子存在；方法2minLowpHv03

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(1H,m),7.89-7.71(4H,m),7.30(0.6H,d),7.18 (0.4H,d),6.10(2H,m),5.08(0.6H,m),4.87(0.4H,m),4.41(0.4H,m),4.11(0.6H,m),3.31 (0.4H,m),3.22(0.6H,m),2.61(3H,d),2.41(3H,s),2.28-2.12(1H,m),1.60(2H,m),1.49 (1H,m),1.32(2H,m)。

实施例7:

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(5-甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和(R)-2-甲基-5-(吡咯烷-3-基)-1,3,4-噁二唑(中间体BA)(60mg, 0.395mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.313mL,1.79mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.05mins；[M+H]⁺414.3；方法2minLowpHv03

实施例8:

(S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(5-甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和(S)-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基)-1,3,4-噁二唑(中间体BB)(60mg, 0.395mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.313mL,1.79mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.09mins；[M+H]⁺414.4；方法2minLowpHv03

实施例9:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-甲基-1H-1,2,3- 三唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶(中间体C)(66mg,0.395mmol) 放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.313mL,1.79mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水 (20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.09mins；[M+H]⁺427.3；方法2minLowpHv03

实施例10:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4- 三唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)(60mg, 0.215mmol)和4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶(中间体CA)(66mg,0.237mmol)放入含干燥DMF(1mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.188mL,1.08mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(0.25mL,0.431mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经干燥MgSO₄，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.03mins；[M+H]⁺427.6；方法2minLowpHv03

实施例11:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1H-1,2,4- 三唑-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)(80mg, 0.287mmol)和4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶(中间体CB)(88mg,0.316mmol)放入含干燥DMF(1mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.25mL,1.43mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(0.335mL,0.574mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL) 之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.02mins；[M+H]⁺427.5；方法2minLowpHv03

实施例12:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1H-四唑- 1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)(50mg, 0.179mmol)和4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶(中间体CC)(33mg,0.197mmol)放入含干燥 DMF(1mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.157mL,0.897mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF 中)(0.21mL,0.359mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.08mins；[M+H]⁺428.6；方法2minLowpHv03

实施例13:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体AD) (113mg,0.406mmol)和2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体BD)(120mg, 0.406mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.355mL,2.03mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.475mL,0.813mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝0.95mins；[M+H]⁺442.2；方法2minLowpHv03

实施例14:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4-(吗啉- 4-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)- 4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (500mg,1.79mmol)和1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(中间体D) (572mg,1.97mmol)放入含干燥DMF(10mL)的烧瓶中。加入DIPEA(1.57mL,8.97mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF中)(2.10mL,3.59mmol)。反应混合物于室温搅拌1h，然后在 EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.06mins；[M+H]⁺514.7；方法2minLowpHv03

步骤2:(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)- 4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

将(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(步骤1)(600mg,1.167mmol)放入含EtOH(5mL) 的烧瓶中。加入2MNaOH(2.92mL,5.84mmol)，反应混合物于室温搅拌4h。真空除去EtOH，用 2MHCl(4mL)酸化。将所得白色固体过滤出，用水洗涤，干燥，得到标题化合物；

LC-MSRt＝0.92mins；[M+H]⁺486.5；方法2minLowpHv03

步骤3:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4- (吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(步骤2)(100mg,0.206mmol)和吗啉(53.8mg, 0.617mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.216mL,1.235mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF中)(0.240mL,0.412mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后在 EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝0.92mins；[M+H]⁺555.7；方法2minLowpHv03

实施例15:

(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺

将(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例14步骤2)(100mg,0.206mmol)和二甲胺盐酸盐(50.3mg,0.617mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.216mL,1.235mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF中)(0.240mL,0.412mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液) 洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝0.92mins；[M+H]⁺513.4；方法2minLowpHv03

实施例16:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4-(哌啶- 1-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(实施例14步骤2)(100mg,0.206mmol)和哌啶 (52.6mg,0.617mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.216mL,1.235mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF中)(0.240mL,0.412mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.02mins；[M+H]⁺553.6；方法2minLowpHv03

实施例17:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-2H-四唑- 2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)哌啶(中间体CD)(66mg,0.395mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.31mL,1.79mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.16mins；[M+H]⁺428.4；方法2minLowpHv03

实施例18:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基-4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (150mg,0.538mmol)和4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇(中间体DA) (154mg,0.538mmol)放入含干燥DMF(3mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.47mL,2.69mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF中)(0.63mL,1.08mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在 EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.14mins；[M+H]⁺510.6；方法2minLowpHv03

实施例19:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和5-甲基-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(中间体E)(66mg,0.395mmol) 放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.31mL,1.79mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水 (20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.18mins；[M+H]⁺428.5；方法2minLowpHv03

实施例20:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-(5-甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和2-甲基-5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,3,4-噁二唑(中间体BE)(105mg, 0.538mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.31mL,1.79mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.16mins；[M+H]⁺456.5；方法2minLowpHv03

实施例21:

(E)-3-(4-氯-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体AE) (100mg,0.359mmol)和2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体BD)(147mg, 0.359mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.313mL,1.79mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.419mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.03mins；[M+H]⁺442.3；方法2minLowpHv03

实施例22:

(E)-1-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶(中间体CE)(65mg,0.431mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.31mL,1.79mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.23mins；[M+H]⁺413.5；方法2minLowpHv03

实施例23:

(外消旋)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-甲基- 1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (250mg,0.897mmol)和3-甲基-5-(哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑(165mg,0.987mmol)放入含干燥DMF(5mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.783mL,4.49mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF 中)(1.05mL,1.79mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.28mins；[M+H]⁺428.5；方法2minLowpHv03

实施例23a:(R)-或(S)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1- (2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，和

实施例23b:(R)-或(S)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1- (2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(外消旋)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例23)经SFC手性色谱法分离 (CHIRALPAKIC250x10mm5um,50％甲醇,在CO₂中)；

实施例23a:(R)-或(S)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1- (2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

第一个洗脱峰:

SFCRt＝4.94mins；

LC-MSRt＝1.28mins；[M+H]⁺428.5；方法2minLowpHv03

实施例23b:(R)-或(S)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1- (2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

第二个洗脱峰:

SFCRt＝6.67mins；

LC-MSRt＝1.28mins；[M+H]⁺428.3；方法2minLowpHv03

实施例24:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基噁唑-2-基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (150mg,0.538mmol)和5-甲基-2-(哌啶-4-基)噁唑(中间体CI)(131mg,0.646mmol)放入含干燥DMF(3mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.47mL,2.69mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(0.63mL,1.08mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.10mins；[M+H]⁺427.2；方法2minLowpHv03

实施例25:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-甲基-2H-1,2,3- 三唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶(中间体CJ)(66mg, 0.395mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.313mL,1.79mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(2mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.23mins；[M+H]⁺427.4；方法2minLowpHv03

实施例26:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(3-(5-甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)丙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和2-甲基-5-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1,3,4-噁二唑(中间体BF)(113mg, 0.538mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.31mL,1.79mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.25mins；[M+H]⁺470.6；方法2minLowpHv03

实施例27:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-甲基噁唑-4-基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (100mg,0.359mmol)和2-甲基-4-(哌啶-4-基)噁唑(中间体F)(98mg,0.395mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.31mL,1.79mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF 中)(0.42mL,0.718mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经干燥MgSO₄，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.19mins；[M+H]⁺427.4；方法2minLowpHv03

实施例28:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (150mg,0.538mmol)和4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶(中间体CH)(119mg,0.592mmol)放入含干燥DMF(3mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.47mL,2.69mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(0.63mL,1.08mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.09mins；[M+H]⁺426.3；方法2minLowpHv03

实施例29

(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-2-甲酸甲基酯

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (500mg,1.79mmol)和哌啶-2-甲酸甲基酯(283mg,1.97mmol)放入含干燥DMF(5mL)的烧瓶中。加入DIPEA(1.57mL,8.97mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF中)(2.09mL, 3.59mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0- 100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.27mins；[M+H]⁺404.5；方法2minLowpHv03

实施例30:

(外消旋)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (250mg,0.897mmol)和3-异丙基-5-(哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑(193mg,0.987mmol)放入含干燥DMF(5mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.783mL,4.49mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(1.05mL,1.79mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.44mins；[M+H]⁺456.3；方法2minLowpHv03

实施例30a:(R或S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2- (3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，

实施例30b:(R或S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2- (3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(外消旋)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮经SFC手性色谱法分离(CHIRALPAKIC 250x10mm5um,50％甲醇,在CO₂中)；

实施例30a:(R或S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2- (3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮,

第一个洗脱峰:

SFCRt＝4.30mins；(CHIRALPAKIC250x10mm5um,50％甲醇,在CO₂中)

LC-MSRt＝1.44mins；[M+H]⁺456.5；方法2minLowpHv03

实施例30b:(R或S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2- (3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

第二个洗脱峰:

SFCRt＝5.35mins；(CHIRALPAKIC250x10mm5um,50％甲醇,在CO₂中)

LC-MSRt＝1.43mins；[M+H]⁺456.5；方法2minLowpHv03

实施例31:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基噁唑-2- 基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (200mg,0.718mmol)和5-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)噁唑(中间体CG)(211mg,0.718mmol)放入含THF(5mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.627mL,3.59mmol)，然后加入HATU(327mg, 0.861mmol)。反应混合物于50℃搅拌2h，然后在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的 0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.12mins；[M+H]⁺441.5；方法2minLowpHv03

实施例32:

(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯

标题化合物的制备在实施例14步骤1中描述；

LC-MSRt＝1.06mins；[M+H]⁺514.7；方法2minLowpHv03

实施例33:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (133mg,0.479mmol)和4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶(中间体CF)(110mg, 0.479mmol)放入含干燥DMF(2mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.42mL,2.39mmol)，然后缓慢加入 (50％,在DMF中)(0.63mL,1.08mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.29mins；[M+H]⁺454.3；方法2minLowpHv03

实施例34:

(外消旋)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (250mg,0.897mmol)和3-异丙基-5-(哌啶-3-基)-1,2,4-噁二唑(193mg,0.987mmol)放入含干燥DMF(5mL)的烧瓶中。加入DIPEA(0.783mL,4.49mmol)，然后缓慢加入(50％,在 DMF中)(1.05mL,1.79mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.35mins；[M+H]⁺456.5；方法2minLowpHv03

实施例34a:(R或S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3- (3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，

实施例34b:(R或S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3- (3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(外消旋)-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮经SFC手性色谱法分离(CHIRALPAKIC 250x10mm5um,45％异丙醇,在CO₂中)；

实施例34a:(R或S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3- (3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，

第一个洗脱峰:

SFCRt＝7.46mins；(CHIRALPAKIC250x10mm5um,45％异丙醇,在CO₂中)

LC-MSRt＝1.35mins；[M+H]⁺456.5；方法2minLowpHv03

实施例34b:(R或S,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3- (3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

第二个洗脱峰:

SFCRt＝9.08mins；(CHIRALPAKIC250x10mm5um,45％异丙醇,在CO₂中)

LC-MSRt＝1.43mins；[M+H]⁺456.5；方法2minLowpHv03

实施例35:

(E)-1-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸

标题化合物的制备在实施例14步骤2中记载；

LC-MSRt＝0.92mins；[M+H]⁺486.5；方法2minLowpHv03

实施例36:

1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮

步骤1:2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸

将2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(5.00g,22.71mmol)放入含碘代环己烷 (29.4mL,227mmol)和DMF(25mL)的烧瓶中。反应混合物回流4h，冷却，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.70(1H,s),8.29(1H,d),7.80(1H,dd),7.15(1H,d)。

步骤2:2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)苯酚

将2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(6.50g,31.5mmol)放入含THF(50mL)的烧瓶中，在冰上冷却。加入硼烷四氢呋喃复合物(47.3mL,47.3mmol)，反应混合物于50℃搅拌6h。反应混合物用1MHCl(50mL)小心淬灭，在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(1H,s),7.50(1H,dd),7.32(1H,d),7.00(1H,d),4.98 (2H,s),2.23(1H,brs)。

步骤3:2-(2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯

将2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.70g,24.46mmol)放入含干燥MeCN(100mL) 的烧瓶中。加入2-溴代乙酸叔丁基酯(5.25g,26.9mmol)，然后加入碳酸钾(16.9g, 122mmol)，反应混合物于室温搅拌过夜。将K₂CO₃过滤出，用MeCN洗涤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(1H,d),7.58(1H,dd),7.01(1H,d),5.30(1H,t), 4.81(2H,s),4.60(2H,d),1.41(9H,s)。

步骤4:2-(2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯

将2-(2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯(1.00g,3.27mmol)放入含干燥MeCN(25mL)的烧瓶中。加入三苯膦(1.28g,4.90mmol)，然后加入六溴丙酮(0.868g, 1.63mmol)，反应混合物于40℃搅拌1h。真空除去溶剂，粗产物经二氧化硅色谱法用在异己烷中的0-40％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(1H,d),7.69(1H,dd),7.11(1H,d),4.91(2H,s), 4.72(2H,s),1.43(9H,s)。

步骤5:2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯

将2-(2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯(1.20g,3.25mmol)放入含干燥DMF(10mL)的烧瓶中。加入5-甲基-2H-四唑(0.41g,4.88mmol)，然后加入碳酸钾 (0.90g,6.50mmol)，反应混合物于室温搅拌1h。反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。经二氧化硅色谱法用在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物和副产物2-(2-((5-甲基-1H-四唑- 1-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯；

LC-MSRt＝1.42mins；[M+H]⁺373.6；方法2minLowpHv03

步骤6:2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸

将2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯 (260mg,0.70mmol)放入含干燥DCM(2mL)的烧瓶中。加入TFA(0.54mL,6.98mmol)，反应混合物于室温搅拌2h。反应混合物在DCM(50mL)和水(50mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.10mins；[M+H]⁺317.2；方法2minLowpHv03

步骤7:1-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮

将2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸(50mg, 0.158mmol)和5-甲基-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(中间体E)(35.4mg,0.174mmol)放入含干燥EtOAc(1mL)的烧瓶中。将DIPEA(0.138mL,0.79mmol)加入混悬液中，然后缓慢加入 (50％,在EtOAc中)(0.185mL,0.316mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.21mins；[M+H]⁺466.3；方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(1H,d),7.70(1H,d),7.19(1H,d),5.91(2H,s), 5.07(2H,m),4.21(1H,m),3.72(1H,m),3.18(1H,m),3.09(1H,m),2.82(1H,m),2.58(3H,s), 2.42(3H,s),1.91(2H,m),1.68(1H,m),1.50(1H,m)。

实施例37:

(E)-1-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体 AB)(180mg,0.576mmol)和4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶(中间体CA)(101mg, 0.605mmol)放入含干燥EtOAc(4mL)的烧瓶中。将DIPEA(0.503mL,2.88mmol)加入混悬液中，然后缓慢加入(50％,在EtOAc中)(0.673mL,1.15mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.10mins；[M+H]⁺461.0；方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(1H,s),8.11(1H,d),7.90-7.73(3H,m),7.31(1H, d),6.11(2H,s),4.51(2H,m),4.30(1H,m),3.25(1H,m),2.89(1H,m),2.42(3H,s),2.23(3H, s),2.09(2H,m),1.70(2H,m)。

实施例38:

(外消旋)-(E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例36步骤7类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)- 4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和5-甲基-3-(哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐制得标题化合物。

实施例38a:(R或S,E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2- ((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，和

实施例38b:(R或S,E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2- ((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(外消旋)-(E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮经SFC手性色谱法分离 (CHIRALPAKIC250x10mm5um,45％异丙醇,在CO₂中)；

实施例38a:(R或S,E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2- ((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

第一个洗脱峰:

SFCRt＝3.61mins；

LC-MSRt＝1.34mins；[M+H]⁺462.2；方法2minLowpHv03

实施例38b:(R或S,E)-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-3-(2- ((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

第二个洗脱峰:

SFCRt＝6.34mins；(CHIRALPAKIC250x10mm5um,45％异丙醇,在CO₂中)

LC-MSRt＝1.32mins；[M+H]⁺462.2；方法2minLowpHv03

实施例39:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮

步骤1:4-氯-N-甲氧基-N-甲基-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酰胺

将4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酸(中间体AG步骤4)(1.50g, 5.94mmol)放入含THF(30mL)的烧瓶中。然后加入HATU(2.48g,6.53mmol)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.724g,7.42mmol)，然后缓慢加入三乙胺(5.18mL,29.7mmol)，反应混合物于室温搅拌2h。反应混合物在EtOAc和1MNaOH之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.04mins；[M+H]⁺296.1；方法2minLowpHv03

步骤2:1-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)乙酮

将4-氯-N-甲氧基-N-甲基-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(1.70g, 5.75mmol)放入含THF(25mL)的烧瓶中，冷却至-78℃。然后加入甲基溴化镁(3M的乙醚溶液) (3.83mL,11.50mmol)，反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后使之返回至室温。反应混合物用水淬灭，在乙醚(200mL)和1MHCl(100mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

步骤3:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丁-2-烯酸乙基酯

将NaH(60％,在油中)(299mg,7.48mmol)混悬于干燥THF(15mL)中，在冰浴上冷却。加入膦酰基乙酸三乙基酯(1.80mL,8.98mmol)，反应混合物于0℃搅拌30分钟。缓慢加入1- (4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)乙酮(750mg,2.99mmol)在THF(5mL)中的溶液，反应混合物回流1h。反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经 MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-10％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.40mins；[M+H]⁺321.5；方法2minLowpHv03

步骤4:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丁-2-烯酸

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丁-2-烯酸乙基酯 (250mg,0.78mmol)放入含EtOH(4mL)的烧瓶中。加入2MNaOH(1.95mL,3.90mmol)，反应混合物于室温搅拌4h。真空除去EtOH，反应混合物用2MHCl(3mL)酸化，在DCM(10mL)和水(10mL) 之间分配。有机相穿过相分离器，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0- 100％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.14mins；[M+H]⁺293.5；方法2minLowpHv03

步骤5:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮

通过与实施例36步骤7类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)苯基)丁-2-烯酸和2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体BG)制得标题化合物；

LC-MSRt＝1.13mins；[M+H]⁺444.1；方法2minLowpHv03

实施例40:

1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮

通过与实施例36步骤7类似的方法，由3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙酸(中间体AF)和2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体BG)制得标题化合物；

LC-MSRt＝1.16mins；[M+H]⁺464.6；方法2minLowpHv03

实施例41:

(E)-3-(4-氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:2-(2-溴-5-氟苄基)-5-甲基-2H-四唑

通过与中间体A步骤1类似的方法，由1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯和5-甲基-1H-四唑制得2-(2-溴-5-氟苄基)-5-甲基-2H-四唑。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-50％ EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。

步骤2:(E)-3-(4-氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将2-(2-溴-5-氟苄基)-5-甲基-2H-四唑(104mg,0.383mmol)、二乙酸钯(7.16mg, 0.032mmol)和三对甲苯基膦(9.70mg,0.032mmol)放入烧瓶中。加入溶于干燥脱气DMF(2mL) 中的1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(中间体G) (75mg,0.319mmol)，然后加入三乙胺(0.133mL,0.956mmol)，反应混合物于100℃搅拌过夜。反应混合物于100℃搅拌18h，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％ (MeOH在EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝0.95mins；[M+H]⁺426.3；方法2minLowpHv03

实施例42:

(E)-3-(4,5-二氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3, 4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二氟苯

通过与中间体AC步骤1类似的方法，由1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二氟苯制得1-溴-2- (溴甲基)-4,5-二氟苯。将反应混合物过滤以除去琥珀酰亚胺副产物，真空除去溶剂，粗产物用于下一步骤。

步骤2:2-(2-溴-4,5-二氟苄基)-5-甲基-2H-四唑

通过与中间体A步骤1类似的方法，由1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯和5-甲基-1H-四唑制得2-(2-溴-4,5-二氟苄基)-5-甲基-2H-四唑。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0- 50％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。

步骤3:(E)-3-(4,5-二氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例41步骤2类似的方法，由2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑 (中间体G)和2-(2-溴-4,5-二氟苄基)-5-甲基-2H-四唑制得标题化合物；

LC-MSRt＝0.98mins；[M+H]⁺444.3；方法2minLowpHv03

实施例43:

(E)-3-(5-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:2-溴-1-(溴甲基)-4-氯苯

通过与中间体AC步骤1类似的方法，由2-溴-4-氯-1-甲基苯制得标题化合物。

步骤2:2-(2-溴-4-氯苄基)-5-甲基-2H-四唑

通过与中间体A步骤1类似的方法，由2-溴-1-(溴甲基)-4-氯苯和5-甲基-1H-四唑制得2-(2-溴-4-氯苄基)-5-甲基-2H-四唑。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-50％ EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。

步骤3:(E)-3-(5-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例41步骤2类似的方法，由2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑 (中间体G)和2-(2-溴-4-氯苄基)-5-甲基-2H-四唑制得标题化合物；

LC-MSRt＝1.02mins；[M+H]⁺442.2；方法2minLowpHv03

实施例44:

(E)-3-(2-氟-6-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯

通过与中间体AC步骤1类似的方法，由2-溴-1-氟-3-甲基苯制得标题化合物。

步骤2:2-(2-溴-3-氟苄基)-5-甲基-2H-四唑

通过与中间体A步骤1类似的方法，由2-溴-1-(溴甲基)-3-氟苯和5-甲基-1H-四唑制得2-(2-溴-3-氟苄基)-5-甲基-2H-四唑。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-50％ EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。

步骤3:(E)-3-(2-氟-6-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例41步骤2类似的方法，由2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑 (中间体G)和2-(2-溴-3-氟苄基)-5-甲基-2H-四唑制得标题化合物；

LC-MSRt＝0.94mins；[M+H]⁺426.3；方法2minLowpHv03

实施例45:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:2-(2-溴-5-氯苯基)-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺

在氮气下向2-(2-溴-5-氯苯基)乙酸(23g,92mmol)在乙酸乙酯(160mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(40.3mL,230mmol)。溶液冷却至5℃(冰浴)，加入丙-2-炔-1-胺(7.09mL, 111mmol)。向该搅拌混悬液中滴加(50％,在EtOAc中)(81mL,138mmol)，在加入期间维持温度低于20℃。反应混合物于室温搅拌3h，然后通过加入水淬灭，得到浓厚灰白色沉淀。将其在真空下过滤，用水洗涤，然后用饱和NaHCO₃洗涤。将沉淀混悬于二乙醚(300mL) 中，在真空下过滤，用异己烷洗涤，然后在真空烘箱中于40℃干燥，得到标题化合物。

步骤2:2-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基噁唑

将2-(2-溴-5-氯苯基)-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺(22g,77mmol)溶于二噁烷 (256mL)中。加入三氟甲磺酸(6.82mL,77mmol)，将反应混合物加热至90℃达18h。将反应混合物冷却，然后用2MNaOH中和。真空除去50％二噁烷，水性乳剂用EtOAc(x2)萃取。合并的有机相用水(x2)和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的10％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。

步骤3:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4- 噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例41步骤2类似的方法，由2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑 (中间体G)和2-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基噁唑制得标题化合物；

LC-MSRt＝1.18mins；[M+H]⁺441.2；方法2minLowpHv03

实施例46:

(E)-3-(2-氯-6-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:2-溴-1-(溴甲基)-3-氯苯

通过与中间体AC步骤1类似的方法，由2-溴-1-氯-3-甲基苯制得标题化合物。

步骤2:2-(2-溴-3-氯苄基)-5-甲基-2H-四唑

通过与中间体A步骤1类似的方法，由2-溴-1-(溴甲基)-3-氯苯和5-甲基-1H-四唑制得2-(2-溴-3-氯苄基)-5-甲基-2H-四唑。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-50％ EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。

步骤3:(E)-3-(2-氯-6-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例41步骤2类似的方法，由2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑 (中间体G)和2-(2-溴-3-氯苄基)-5-甲基-2H-四唑制得标题化合物；

LC-MSRt＝0.98mins；[M+H]⁺442.3方法2minLowpHv03

实施例47:

4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)苄基酯

将2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体BG)(77mg,0.463mmol)加入1H- 咪唑-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄基酯(中间体AG)(140mg, 0.421mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。加入DIPEA(0.147mL,0.841mmol)，将RM于60℃搅拌 18h。反应混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在EtOAc中的 10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.15mins；[M+H]⁺432.2；方法2minLowpHv03

实施例48:

4-(5-甲基噁唑-2-基)哌啶-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄基酯

通过与实施例47类似的方法，由5-甲基-2-(哌啶-4-基)噁唑(中间体CI)和1H-咪唑-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄基酯(中间体AG)制得标题化合物；

LC-MSRt＝1.29mins；[M+H]⁺431.5；方法2minLowpHv03

实施例49.1:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪- 1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (27.9mg,0.100mmol)溶于DMF(1mL)中。将该溶液加入HATU(46mg,0.120mmol)中，反应混合物于室温搅拌1h。将在DMF(1mL)中的三乙胺(1mL)加入含有2-(哌嗪-1-基)嘧啶(16.4mg, 0.100mmol)的小瓶中。将活化的酸加入含有胺的小瓶中，将反应混合物于室温振摇6h。将粗样品经反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.23mins；[M+H]⁺425.2；方法2minLowpHv03

通过与实施例49.1类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)和可购买获得的胺，制得实施例49.2至49.20和实施例49.22至 49.30。

实施例49.2:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.21mins；[M+H]⁺396.1；方法2minLowpHv03

实施例49.3:

(E)-1-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)咪唑烷-2-酮

LC-MSRt＝1.22mins；[M+H]⁺430.2；方法2minLowpHv03

实施例49.4:

(E)-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨甲酸叔丁基酯

LC-MSRt＝1.12mins；[M+H]⁺391.4(MS中失去叔丁基基团)；方法2minLowpHv03

实施例49.5:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-氟吡咯烷-1-基)丙- 2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.01mins；[M+H]⁺350.1；方法2minLowpHv03

实施例49.6:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-羟基乙基)哌啶- 1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.20mins；[M+H]⁺390.2；方法2minLowpHv03

实施例49.7:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-羟基哌啶-1-基)丙- 2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.17mins；[M+H]⁺362.1；方法2minLowpHv03

实施例49.8:

(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-3-甲酰胺

LC-MSRt＝1.14mins；[M+H]⁺389.1；方法2minLowpHv03

实施例49.9:

(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸乙基酯

LC-MSRt＝1.31mins；[M+H]⁺418.2；方法2minLowpHv03

实施例49.10:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-氧代基-2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.09mins；[M+H]⁺487.3；方法2minLowpHv03

实施例49.11:

(E)-1-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.06mins；[M+H]⁺426.2；方法2minLowpHv03

实施例49.12:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)哌啶-1- 基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.19mins；[M+H]⁺414.5；方法2minLowpHv03

实施例49.13:

(E)-2-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺

LC-MSRt＝1.11mins；[M+H]⁺509.2；方法2minLowpHv03

实施例49.14:

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基哌啶-1-基) 丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.18mins；[M+H]⁺360.5；方法2minLowpHv03

实施例49.15:

(E)-1-(3-乙酰基哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.04mins；[M+H]⁺388.2；方法2minLowpHv03

实施例49.16:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(4-甲基-4H-1,2,4- 三唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝0.85mins；[M+H]⁺427.2方法2minLowpHv03

实施例49.17:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(甲氧基甲基)哌啶- 1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.11mins；[M+H]⁺390.2；方法2minLowpHv03

实施例49.18:

(S,E)-N-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺

LC-MSRt＝1.05mins；[M+H]⁺443.2；方法2minLowpHv03

实施例49.19:

(E)-2-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)氧基)-N-甲基乙酰胺

LC-MSRt＝0.96mins；[M+H]⁺433.2；方法2minLowpHv03

实施例49.20:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.02mins；[M+H]⁺441.2；方法2minLowpHv03

实施例49.21:

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (49.5mg,0.178mmol)和DIPEA(0.155mL,0.888mmol)放入含DMF(3mL)的烧瓶中。加入HATU (81mg,0.213mmol)，反应混合物于室温搅拌5分钟。然后加入(R)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪(中间体H)(32mg,0.178mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，然后在EtOAc (30mL)和水(30mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.17mins；[M+H]⁺441.2；方法2minLowpHv03

实施例49.22:

(E)-2-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-3- 基)氧基)-N-乙基乙酰胺

LC-MSRt＝1.02mins；[M+H]⁺447.2；方法2minLowpHv03

实施例49.23:

(E)-4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吗啉-3-甲酸甲基酯

LC-MSRt＝1.02mins；[M+H]⁺406.1；方法2minLowpHv03

实施例49.24:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(甲氧基甲基)哌啶- 1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝1.11mins；[M+H]⁺390.5；方法2minLowpHv03

实施例49.25:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(嘧啶-2-基)-1,4- 二氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝0.95mins；[M+H]⁺439.2；方法2minLowpHv03

实施例49.26:

(E)-1-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝0.94mins；[M+H]⁺403.2；方法2minLowpHv03

实施例49.27:

(E)-3-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)噻唑烷-2-甲酸甲基酯

LC-MSRt＝1.09mins；[M+H]⁺408.1；方法2minLowpHv03

实施例49.28:

(E)-2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1- 基)烟腈

LC-MSRt＝1.14mins；[M+H]⁺449.1；方法2minLowpHv03

实施例49.29:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(3-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MSRt＝0.92mins；[M+H]⁺521.3；方法2minLowpHv03

实施例49.30:

(E)-2-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)氧基)-N-丙基乙酰胺

LC-MSRt＝1.07mins；[M+H]⁺461.3；方法2minLowpHv03

实施例50a:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-((2S,4R或 4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，和

实施例50b:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-((2R,4R或 4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

或

步骤1:((R或S),E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-2-甲基哌啶-4-酮,((R或S),E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)-2-甲基哌啶-4-酮

类似于实施例49.21，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)和2甲基哌啶-4-酮制得外消旋-(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙烯酰基)-2-甲基哌啶-4-酮。将外消旋物经SFC手性色谱法分离 (CHIRALPAKAD-H250x10mm5um,40％甲醇,在CO₂中)，得到单一对映异构体:

第一个洗脱峰:((R或S),E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)-2-甲基哌啶-4-酮:

SFCRt＝4.29mins；(CHIRALPAKAD-H250x10mm5um,40％甲醇,在CO₂中)

LC-MSRt＝1.02mins；[M+H]⁺374.2；方法2minLowpHv03

第二个洗脱峰:((R或S),E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)-2-甲基哌啶-4-酮:

SFCRt＝5.62mins；(CHIRALPAKAD-H250x10mm5um,40％甲醇,在CO₂中)

LC-MSRt＝1.02mins；[M+H]⁺374.1；方法2minLowpHv03

步骤2:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-((2S,4R或4S)- 4-羟基-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮和实施例50b:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-((2R,4R或4S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将((R或S),E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)- 2-甲基哌啶-4-酮(来自步骤1的第二个洗脱峰)(199mg,0.532mmol)放入含甲醇(10mL)的烧瓶中，反应混合物在冰浴上冷却。加入硼氢化钠(40.3mg,1.065mmol)，反应混合物温热至室温。真空除去溶剂，所得残余物在EtOAc(40mL)和饱和碳酸氢钠溶液(40mL)之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。将非对映异构体混合物经SFC手性色谱法分离(CHIRALPAKID250x10mm5um,30％异丙醇,在CO₂中)，得到标题化合物的如下非对映异构体:

峰3:

SFCRt＝11.66mins；(CHIRALPAKID250x10mm5um,30％异丙醇,在CO₂中)

LC-MSRt＝1.06mins；[M+H]⁺376.3；方法2minLowpHv03

峰4:

SFCRt＝16.47mins；(CHIRALPAKID250x10mm5um,30％异丙醇,在CO₂中)

LC-MSRt＝1.07mins；[M+H]⁺376.3；方法2minLowpHv03

实施例51:

(E)-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸

步骤1:(E)-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸甲基酯

将乙酸乙酯中的50％(0.679mL,1.153mmol)加入(E)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(300mg,0.961mmol)、哌啶-4-甲酸甲基酯(138mg,0.961mmol)和TEA(0.536mL,3.84mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，将所得混合物搅拌1h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(1mL)中。水层用DCM(3x5mL)萃取。合并有机溶液，用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为澄清的油；

LCMSRt1.27min；[M-100+H]⁺438.3,方法2minLowpHv03

步骤2:(E)-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸

将氢氧化锂(61.3mg,2.56mmol)在水(2.00mL)中的溶液加入(E)-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸甲基酯(步骤1) (280mg,0.640mmol)在THF(2mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌过夜。反应物浓缩至 2mL，用2M盐酸调节pH至1。所得混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的有机溶液用盐水 (20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫；

LCMSRt1.12min；[M+H]⁺424.3,方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(1H,s),8.08(1H,d),7.85(1H,s),7.81(1H,d), 7.41(1H,d),7.26(1H,d),6.11(2H,d),4.28(1H,m),4.09(1H,m),3.18(1H,m),2.86(1H,m), 2.55(1H,m),2.14(3H,s),1.87(2H,m),1.46(2H,m)。

实施例52:

(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基- 1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将在乙酸乙酯中的50％(240μl,0.408mmol)加入(E)-3-(4-(二氟甲基)- 2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体AH)(100mg,0.340mmol)、2-甲基-5- (哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体BG)(96mg,0.340mmol)和TEA(189μl,1.359mmol)在DCM (1mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌18h。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释。水溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并的有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至MeOH在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到澄清胶状物。将胶状物用MTBE研磨，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.05min；[M+H]⁺444.3,方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(1H,m),7.80(1H,d),7.68-7.57(2H,m),7.25(1H, d),7.09(1H,t),6.07(2H,s),4.35(1H,m),4.19(1H,m),3.28(2H,m),3.00(1H,m),2.47(3H, s),2.41(3H,s),2.05(2H,m),1.64(2H,m)。

实施例53:

(E)-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将在乙酸乙酯中的50％(2.94mL,5.00mmol)加入(E)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(1.3g,4.16mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.775g,4.16mmol)和TEA(2.321mL,16.65mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌5h，然后于室温静置4天。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(100mL)中。水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并有机溶液，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯在异己烷中的溶液的梯度洗脱纯化。合并产物级分，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.36min；[M+H]⁺481.7,方法2minLowpHv03

步骤2:(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(哌嗪- 1-基)丙-2-烯-1-酮

将TFA(20mL)滴加至(E)-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基) 苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)(1.82g,3.79mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌2h。加入甲苯(50mL)，将反应物真空浓缩。残余物用乙醚研制，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt0.73min；[M+H]⁺381.8,方法2minLowpHv03

步骤3:(E)-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将2-皮考啉硼烷复合物(34.6mg,0.324mmol)加入1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 (33.4mg,0.303mmol)、(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1- (哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(步骤2)(100mg,0.202mmol)和乙酸(0.1mL)在MeOH(1mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌18h。反应物真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至MeOH在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到无色胶状物。将胶状物溶于乙醚(5mL)中，加入HCl在乙醚中的1M溶液(2mL)。将所得混悬液真空浓缩，得到标题化合物，为盐酸盐，为黄色固体。

LCMSRt0.76min；[M+H]⁺475.4方法2minLowpHv03

1HNMR(400MHz,403K,DMSO-d6)δ7.95(1H,d),7.85(1H,s),7.81-7.74(m,3H), 7.59(1H,s),7.09(1H,d),6.04(2H,s),4.18(2H,s),4.12-3.77(5H,m),3.42-2.70(6H,m), 2.43(3H,s)。(在该温度未观察到1个可交换的质子)

实施例54:

(E)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将在乙酸乙酯中的50％(0.215mL,0.366mmol)加入(E)-3-(2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(中间体AC)(100mg,0.305mmol)、2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体BG)(50.9mg,0.305mmol)和TEA(0.170mL, 1.219mmol)在DCM(1mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(1mL)中。水层用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。合并有机溶液，用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至MeOH在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.20min；[M+H]⁺478.3,方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(1H,d),7.74(1H,d),7.48-7.41(2H,m),7.20(1H, s),6.07(2H,s),4.35(1H,m),4.18(1H,m),3.27(2H,m),2.99(1H,m),2.47(3H,s),2.42(3H, s),2.04(2H,m),1.63(2H,m)

实施例55:

(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-甲基- 1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将在乙酸乙酯中的50％(240μl,0.408mmol)加入(E)-3-(4-(二氟甲基)- 2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体AH)(100mg,0.340mmol)、5-甲基-3- (哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(69.2mg,0.340mmol)和TEA(189μl,1.359mmol)在DCM (1mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(55mL)中。水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机溶液，用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至MeOH在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到澄清胶状物。将胶状物用MTBE研制，所得白色固体在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.14min；[M+H]⁺444.3,方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(1H,d),7.81(1H,d),7.66-7.58(2H,m),7.25(1H, d),7.091H,t),6.08(2H,s),4.41(1H,m),4.21(1H,m),3.29(1H,m),3.12(1H,m),2.94(1H, m),2.57(3H,s),2.42(3H,s),2.00(2H,m),1.60(2H,m)。

实施例56:

(E)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(中间体 G)(75mg,0.319mmol)在脱气DMF(2mL)中的溶液加入2-(2-溴-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-甲基-2H-四唑(中间体AB步骤2)(129mg,0.383mmol)、二乙酸钯(7.16mg,0.032mmol)和三(邻甲苯基)膦(9.70mg,0.032mmol)的混合物中。将混合物简单搅拌，加入TEA(0.133mL, 0.956mmol)，混合物于100℃加热18h。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至MeOH在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，残余物由乙酸乙酯\异己烷结晶出，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.07min；[M+H]⁺492.3,方法2minLowpHv01

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(1H,d),7.71(1H,d)7.47-7.42(2H,m),7.17(1H, d),6.05(2H,s),4.45(1H,m),4.19(1H,m),3.06(1H,m),2.79(2H,m),2.67(1H,m),2.46(3H, s),2.42(3H,s),2.03(1H,m),1.73(2H,m),1.16(2H,m)。

实施例57:

(E)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将在乙酸乙酯中的50％溶液(0.765mL,1.299mmol)加入(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(338mg,1.082mmol)、2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体BG)(181mg,1.082mmol)和TEA(0.604mL, 4.33mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，所得混合物搅拌1h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中。分离有机部分，水层用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。合并有机部分，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经二氧化硅色谱法用异己烷/MeOH在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发。所得胶状物溶于热TBME 中并接种。将沉淀老化2h,通过过滤收集，用TBME洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为白色固体；

LCMS:Rt1.13min；[M+H]⁺462.3,方法2minLowpHv01

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,d),7.86(1H,d),7.82(1H,dd),7.77(1H,d), 7.29(1H,d),6.12(2H,s),4.35(1H,m),4.18(1H,m),3.28(2H,m),2.99(1H,t),2.48(3H,s), 2.41(3H,s),2.05(2H,m),1.64(2H,m)。

实施例58:

(E)-3-(4-(二氟甲氧基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(4-(二氟甲氧基)-2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体AI)和2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体 BD)制得标题化合物；

LCMS:Rt1.13min；[M+H]⁺474.3,方法2minLowpHv03

实施例59:

(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基- 1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体AH)和2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体 BD)制得标题化合物；LCMS:Rt1.08min；[M+H]⁺458.3,方法2minLowpHv03

实施例60:

(E)-1-(4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(150mg,0.480mmol)和3-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,2, 4-噁二唑(中间体BH)制得标题化合物；

LCMS:Rt1.27min；[M+H]⁺476.2,方法2minLowpHv03

实施例61:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(5-((2-甲基噁唑-4- 基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

于回流将2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,6-二酮(100mg,0.714mmol)在THF (20mL)中的混悬液滴加至LiAlH4在THF中的1M溶液(3.57mL,3.57mmol)中。所得混合物于回流搅拌过夜。反应物在冰浴中冷却至0℃。加入水(0.2mL)，然后加入1MNaOH溶液(1.2mL)，将混合物搅拌10分钟。加入硫酸钠，将混合物搅拌10分钟。将反应混合物经(滤器材料)过滤，滤垫用THF(3x50mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色胶状物，将其未经进一步纯化直接进行使用。

步骤2:(E)-1-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙烯酸(中间体A)和2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(步骤1)制得标题化合物；

LCMS:Rt0.68min[M+H]⁺373.6,375.6方法2minLowpHv01。

步骤3:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(5-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例53步骤3类似的方法，由(E)-1-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2- 基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(步骤2)和2-甲基噁唑-4-甲醛制得标题化合物；

LCMS:Rt0.74min；[M+H]⁺468.6,470.6,方法2minLowpHv01

实施例62:

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例53(步骤1-3)类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)和(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制得标题化合物；

LCMS:Rt0.79min[M+H]⁺456.5,458.4,方法2minLowpHv03

实施例63:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(羟基(4-甲基噻唑- 2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(羟基甲基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙烯酸(中间体A)和哌啶-4-基甲醇制得标题化合物；

LCMSRt0.96min[M+H]⁺376.6,378.6,方法2minLowpHv01

步骤2:(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-甲醛

将吡啶三氧化硫(1.46g,9.15mmol)在DMSO(2mL)中的溶液加入(E)-3-(4-氯-2- ((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(步骤1) (860mg,2.29mmol)和DIPEA(1.60mL,9.15mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，于0℃搅拌1小时。反应混合物在DCM和1MHCl之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至甲醇在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为白色泡沫；

LCMSRt1.01min[M+H]⁺374.5,376.5,方法2minLowpHv01

步骤3:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(羟基(4-甲基噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

于<-70℃将丁基锂的2.5M己烷溶液(0.120mL,0.300mmol)滴加至2-溴-4-甲基噻唑(44.5mg,0.250mmol)在THF(2mL)中的溶液中，所得混合物搅拌30分钟。滴加氯化锂溶液 (0.6M,在THF中,0.417mL,0.250mmol)，所得混合物搅拌30分钟。滴加(E)-1-(3-(4-氯-2- ((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲醛(步骤2)(93mg,0.25mmol)在 THF(1mL)中的溶液，混合物于-70℃搅拌30分钟，然后温热至RT。反应物用饱和氯化铵溶液 (5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。合并的有机溶液用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.07min[M+H]⁺473.6,475.6,方法2minLowpHv01

实施例64:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-氟苯基)哌啶-1- 基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙烯酸(中间体A)和4-(4-氟苯基)哌啶(可购买获得)制得标题化合物；

LCMS:Rt1.32min[M+H]⁺440.2,442.2方法2minLowpHv01

实施例65:

(R,E)-2-(3-甲基-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基) 丙烯酰基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯

步骤1:(R,E)-3-甲基-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(2g,6.41mmol)和(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制得标题化合物；

LCMS:Rt1.39min；[M-100+H]⁺395.3,方法2minLowpHv03

步骤2:(R,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2- 甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

将TFA(10mL)加入(R,E)-2-(3-甲基-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(步骤1)(2.7g,5.46mmol)在DCM (10mL)中的溶液中，所得混合物搅拌1h。加入甲苯(100mL)，反应物真空浓缩。所得胶状物在二乙醚(250mL)中搅拌，加入水(1mL)，通过过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，为三氟乙酸盐；

LCMSRt0.74min；[M+H]⁺395.0,397.5,方法2minLowpHv03

步骤3:(R,E)-2-(3-甲基-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯

将溴代乙酸叔丁基酯(0.512mL,3.46mmol)滴加至(R,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮三氟乙酸盐(步骤2)(1.6g,3.15mmol)和碳酸钾(0.957g,6.92mmol)在DMF(12mL)中的混合物中，所得混合物于室温搅拌过夜。将反应物倒入水(120mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至MeOH在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为黄色泡沫；

LCMSRt1.09min；[M+H]⁺；509.6,方法2minLowpHv03

实施例66

外消旋-(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙烯酸(中间体A)和(4-氯苯基)(哌啶-4-基)甲醇(可购买获得)制得标题化合物；

LCMS:Rt1.25min；[M+H]⁺；486.2,488.2,490.2,方法2minLowpHv01

实施例66a:((R或S),E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4- ((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，和

实施例66b:((R或S),E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4- ((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过SFC手性色谱法(方法:CHIRALPAKAD-H250x10mm5um,40％甲醇,在CO₂中) 分离外消旋(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例66)；

实施例66a:((R或S),E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4- ((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

第一个洗脱峰:

SFCRt＝4.96mins；(LUXA2,250x10mm,5um,35℃,10mL/min50％甲醇,在CO₂中)

LCMSRt＝1.25mins；[M+H]⁺486.2,488.2,490.2；方法2minLowpHv03

实施例66b:((R或S),E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4- ((4-氯苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

第二个洗脱峰:

SFCRt＝7.74mins；(LUXA2,250x10mm,5um,35℃,10mL/min,50％甲醇,在CO₂中)

LCMSRt＝1.24mins；[M+H]⁺486.3,488.3,490.3；方法2minLowpHv03

实施例67:

(E)-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸甲基酯

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和哌啶-4-甲酸甲基酯制得标题化合物；

LCMS:Rt1.27min；[M+H]⁺438.3方法2minLowpHv03

实施例68:

(E)-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制得标题化合物；

LCMS:Rt1.38min；[M-100+H]⁺；381.3方法2minLowpHv03

实施例69:

(R,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基-4- ((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例53类似的方法，用(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替换哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)和用2-甲基噁唑-4-甲醛替换1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(步骤3)，制得标题化合物。化合物分离为盐酸盐；

LCMS:Rt0.82min；[M+H]⁺490.5,方法2minLowpHv03

实施例70:

(R,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基-4- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例53类似的方法，通过用(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替换哌嗪- 1-甲酸叔丁基酯(步骤1)，制得标题化合物。化合物分离为盐酸盐；

LCMSRt0.76min；[M+H]⁺489.3,方法2minLowpHv03

实施例71:

(E)-1-(4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和5-甲基-3-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐制得标题化合物；

LCMS；Rt1.26min；[M+H]⁺476.4,方法2minLowpHv03

实施例72:

(E)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(4-甲基-2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例52类似的方法，由(E)-3-(4-甲基-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体AJ)和2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体BD)制得标题化合物；

LCMS:Rt1.13min；[M+H]⁺422.3,方法2minLowpHv03

实施例73:

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例53(步骤1-3)类似的方法，通过在步骤3中采用适当的甲醛，由(E)- 3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)和(R)-3-甲基哌嗪-1- 甲酸叔丁基酯制得标题化合物。化合物分离为盐酸盐；

LCMS:Rt0.71min；[M+H]⁺455.3,457.3,方法2minLowpHv03

实施例74:

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例53类似的方法，通过在步骤3中采用适当的甲醛，由(E)-3-(2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制得标题化合物。化合物分离为盐酸盐；

LCMS:Rt0.84min；MSm/z476.5[M+H]+；方法2minLowpHv03

实施例75:

(E)-3-(2-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-4-氯苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:2-(2-溴-5-氯苄基)-2H-1,2,3-三唑

将2H-1,2,3-三唑(0.486g,7.03mmol)加入碳酸钾(1.166g,8.44mmol)和1-溴-2- (溴甲基)-4-氯苯(2g,7.03mmol)在DMF(15mL)中的混悬液中，所得混合物于室温搅拌60小时。将反应物倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并的有机物用水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯在异己烷中的 75％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为白色固体；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73(2H,s),7.55(1H,d),7.19,(1H,dd),6.87(1H,m), 5.74(2H,s)。

步骤2:(E)-3-(2-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-4-氯苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体G)(75mg,0.319mmol)在脱气DMF(2mL)中的溶液加入2-(2-溴-5-氯苄基)-2H-1,2,3-三唑(步骤1)(104mg, 0.383mmol)、乙酸钯(7.16mg,0.032mmol)和三(邻甲苯基)膦(9.70mg,0.032mmol)的混合物。将混合物简单搅拌，加入TEA(0.133mL,0.956mmol)，混合物于100℃加热18h。加入水 (20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合并的有机物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至胶状物。经硅胶柱色谱法用异己烷至MeOH在乙酸乙酯中的 10％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空浓缩，残余物由乙醚结晶出，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.02min；[M+H]⁺427.2,429.2,方法2minLowpHv01

实施例76:

(E)-3-(4-氯-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:5-(2-溴-5-氯苄基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑

将TEA(0.833mL,6.01mmol)加入2-溴-5-氯苯基乙酸(500mg,2.004mmol)和乙酰胺肟(163mg,2.205mmol)在乙酸乙酯(4mL)和DMF(1mL)的混合物中的溶液中。然后历经10分钟滴加(50％,在EtOAc中)(2.952mL,5.01mmol)，所得混合物于室温搅拌60小时，然后于回流搅拌72小时。混合物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。分离各层，有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯在异己烷中的20％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油；

LCMS-方法:Rt1.22min[M+H]⁺289.4方法2minLowpHv01

步骤2:(E)-3-(4-氯-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例56类似的方法，由1-(4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙- 2-烯-1-酮(中间体IA)和5-(2-溴-5-氯苄基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(步骤1)制得标题化合物；

LCMS:Rt0.73min；[M+H]⁺442.4,444.4,方法2minLowpHv01

实施例77-80

通过与实施例75相似的方法，在步骤1中由适当的可购买获得的起始化合物制备这些实施例。所得产物在步骤2中与中间体G偶联；

实施例77

(E)-3-(2-((2H-四唑-2-基)甲基)-4-氯苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2- 基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

LCMS:Rt0.99min；[M+H]⁺428.2,430.2,方法2minLowpHv01

实施例78:

(E)-3-(3-氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

LCMS:Rt0.94min；[M+H]⁺426.3,方法2minLowpHv01

实施例79:

(E)-3-(5-氟-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

LCMS:Rt0.96min；[M+H]⁺426.3,方法2minLowpHv01

实施例80:

(E)-3-(4-氯-2-((4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

LCMS:Rt1.07min；[M+H]⁺441.2,443.2,方法2minLowpHv01

实施例81:

(E)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将在乙酸乙酯中的50％(1.132mL,1.922mmol)加入(E)-3-(2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(0.5g,1.601mmol)、2-甲基- 5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体BD)和TEA(0.893mL,6.41mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中。水层用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的有机溶液用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至MeOH在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，将残余物真空蒸发，由热MTBE结晶，沉淀老化3小时，通过过滤收集，用少量 MTBE洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.21min；[M+H]⁺476.4,方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-D₆)δ8.06(1H,d),7.84(1H,d),7.79(1H,dd),7.73(1H,d), 7.25(1H,d),6.09(2H,s),4.43(1H,m),4.17(1H,m),3.07(1H,m),2.79(2H,d),2.67(1H,m), 2.45(3H,s),2.40(3H,s),2.02(1H,m),1.72(2H,m),1.15(2H,m)。

实施例82:

(E)-4-(3-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙-1- 烯-1-基)-3-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄腈

步骤1:4-溴-3-(溴甲基)苄腈

将NBS(1.482g,8.32mmol)、AIBN(0.057g,0.347mmol)和4-溴-3-甲基苄腈(1.36g, 6.94mmol)在乙酸叔丁基酯(20mL)中合并，于90℃加热1h。将反应物过滤，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77)1H,s),7.74(1H,d),7.46(1H,s),4.60(2H,s)。

步骤2:4-溴-3-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄腈

将5-甲基-2H-四唑(0.872g,10.37mmol)加入4-溴-3-(溴甲基)苄腈(步骤1) (1.9g,6.91mmol)和碳酸钾(1.910g,13.82)的混合物中。将反应物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并的有机物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化，合并产物级分，真空浓缩，得到标题化合物，为澄清的油；

LCMSRt0.96min；[M+H]⁺278.1,280.1方法2minLowpHv01

步骤3:(E)-4-(3-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代基丙-1-烯-1-基)-3-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄腈

将乙酸钯(6.68mg,0.030mmol)加入4-溴-3-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄腈 (步骤2)(99mg,0.357mmol)、2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体G)(70mg, 0.298mmol)、三(邻甲苯基)膦(9.70mg,0.032mmol)在TEA(0.124mL,0.893mmol)、DMF(2mL) 中的溶液中，所得混合物于100℃搅拌18h。反应物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将混合物过滤，分离各相。水相用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。合并有机溶液，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至MeOH在乙酸乙酯中的10％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为白色泡沫；

LCMSRt0.89min；[M+H]⁺433.5,方法2minLowpHv01

实施例83:

(E)-3-(4-甲氧基-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3, 4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例75类似的方法，在步骤1中由适当的可购买获得的起始化合物制得标题化合物。所得产物在步骤2中与中间体G偶联；

LCMS:Rt0.94min；[M+H]⁺438.4,方法2minLowpHv01

实施例84:

(E)-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酰胺

步骤1:(E)-甲基(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基) 丙烯酰基)哌啶-4-基)氨甲酸叔丁基酯

向在DCM(10mL)中的(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(1g,3.20mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨甲酸叔丁基酯(0.686g, 3.20mmol)中加入三乙胺(2.232mL,16.01mmol)，然后滴加(50％,在DMF中) (2.244mL,3.84mmol)，混合物于室温搅拌2h。所得混合物在EtOAc和水之间分配，移去水层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.42mins；[M+H]⁺509.3,方法2minLowpHv03

步骤2:(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向在DCM(12mL)中的(E)-甲基(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氨甲酸叔丁基酯(1.6g,3.15mmol)中加入TFA(2.91mL, 37.8mmol)，混合物于室温搅拌4h。减压除去有机溶剂。所得残余物装载到SCX-2 短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。减压浓缩甲醇氨级分。向产物中加入过量二乙醚，然后加入HCl(2M二乙醚溶液、6.3mmol)，减压除去溶剂，得到标题化合物，为盐酸盐；

LC-MS:Rt＝0.80mins；[M+H]⁺408.9,方法2minLowpHv03

步骤3:(E)-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酰胺

向在DCM(2mL)中的2-甲氧基乙酸(可购买获得)中加入(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例 84步骤2)(100mg,0.245mmol)和三乙胺(0.171mL,1.224mmol)。加入(50％,在DMF 中)(0.171mL,0.294mmol)，反应物于室温搅拌2h。所得混合物在EtOAc和水之间分配，除去水层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇 (10％)纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.13mins；[M+H]⁺481.3,方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,d),7.86(1H,s),7.83-7.70(2H,多重峰), 7.28(1H,d),6.11(2H,s),4.62-3.76(5H,多重峰),3.29(3H,s),3.12(1H,t),2.77-2.64 (4H,多重峰),2.42(3H,s),1.72-1.52(4H,多重峰)。

实施例85:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例84步骤1类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)和2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(中间体BI) 制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.03mins；[M+H]⁺400.3,方法2minLowpHv03。

实施例86:

(E)-1-(4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向在DCM(3mL)中的(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(191mg,0.611mmol)和2-环丙基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体IB)(118mg,0.611mmol)中加入三乙胺(0.426mL,3.05mmol)，然后滴加(50％, 在DMF中)(0.428mL,0.733mmol)。混合物于室温搅拌18h。减压除去溶剂。所得混合物在 EtOAc和水之间分配，除去水层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.82mins；[M+H]⁺488.5,方法8minLowpHv01

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,d),7.86(1H,s),7.81(1H,d),7.76(1H,d), 7.28(1H,d),6.12(2H,s),4.38-4.12(2H,多重峰),3.31-3.19(2H,多重峰),2.97(1H,t), 2.41(3H,s),2.20(1H,多重峰),2.07-2.00(2H,多重峰),1.71-1.51(2H,多重峰),1.15- 1.06(2H,多重峰),1.02-0.94(2H,多重峰)。

实施例87:

(R)-4-氟-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺

向在DCM中的4-氟苯甲酸(可购买获得)中加入(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例84步骤 2)(100mg,0.245mmol)、继之以三乙胺(0.171mL,1.224mmol)。加入(50％,在DMF中) (0.171mL,0.294mmol)，反应物于室温搅拌2h。反应混合物在EtOAc和水之间分配，除去水层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.30mins；[M+H]⁺531.3,方法2minLowpHv03

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,d),7.86(1H,s),7.84-7.71(2H,多重峰), 7.48(2H,多重峰),7.28(3H,多重峰),6.11(2H,s),4.71-4.12(2H,多重峰),3.17(1H,宽), 2.92-2.64(5H,宽多重峰),2.41(3H,s),1.72(4H,宽)。

实施例88:

(E)-1-(4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将在EtOAc中的50％(2.94mL,5.00mmol)加入(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(1.3g,4.16mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.775g,4.16mmol)和三乙胺(2.321mL,16.65mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌5h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(100mL)中，水层用乙酸乙酯萃取 (3x100mL)。合并有机溶液，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物。

步骤2:(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(哌嗪- 1-基)丙-2-烯-1-酮

将TFA(20mL)加入(E)-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.82g,3.79mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，所得混合物搅拌2h。加入甲苯(50mL)，混合物减压浓缩。残余物用乙醚研制，得到标题化合物，为TFA 盐；

LC-MS:Rt0.73min；[M+H]⁺381.8,方法2minLowpHv03

步骤:(E)-1-(4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向在DCM(5mL)中的(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(350mg,0.708mmol)和5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(可购买获得)(103mg,0.779mmol)中加入三乙胺(0.395mL,2.83mmol)，混合物于室温搅拌18h。加入另外的5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(103mg,0.779mmol)，于室温继续搅拌18h。反应混合物用DCM稀释，用洗涤水。有机部分经相分离柱干燥，减压浓缩溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.51mins；[M+H]⁺477.4,方法8minLowpHv01。

实施例89:

(E)-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向在甲醇(2.621mL)中的(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例88步骤2)(110mg,0.289mmol)中加入乙酸 (0.262mL)和1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(可购买获得)(47.8mg,0.434mmol)，将混合物搅拌5 分钟。加入2-皮考啉硼烷(49.0mg,0.463mmol)，混合物于室温搅拌18h。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇 (10％)纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝2.16mins；[M+H]⁺475.4,方法8minLowpHv01。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(1H,d),7.85(1H,s),7.80(1H,d),7.75(1H,d), 7.6(1H,s),7.24(1H,s),6.15-6.07(3H,多重峰),3.79(3H,s),3.67-3.50(4H,多重峰), 3.48-3.28(4H,多重峰),2.44-2.32(7H,多重峰)。

实施例90:

(S,E)-N-甲基-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和(S)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.12mins；[M+H]⁺423.3,方法2minLowpHv03

实施例91:

(S,E)-4,4-二氟-N-甲基-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

步骤1:(S)-4,4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯

向在DCM(3mL)中的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸(可购买获得)(442mg,1.759mmol)和甲基胺盐酸盐(可购买获得)(1188mg,17.59mmol)中加入三乙胺 (1.226mL,8.80mmol)，然后滴加(50％,在DMF中)(2.054mL,3.52mmol)。反应物于室温搅拌3h。向反应混合物中加入EtOAc和水，除去水层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经相分离短柱干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2:(S)-4,4-二氟-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺

向在DCM(5mL)中的(S)-4,4-二氟-2-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 (446mg,1.688mmol)中加入TFA(1.560mL,20.25mmol)，混合物于室温搅拌4h。减压除去溶剂。所得残余物装载到SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。减压浓缩甲醇氨级分。将粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤3:(S,E)-4,4-二氟-N-甲基-1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)吡咯烷-2-甲酰胺

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和(S)-4,4-二氟-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(步骤2)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.14mins；[M+H]⁺459.3,方法2minLowpHv03

实施例92:

(E)-1-(4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和2-乙基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体IC)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.77mins；[M+H]⁺476.4,方法8minLowpHv01。

实施例93:

(E)-1-(4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和5-甲基-3-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,4-噁二唑(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.05mins；[M+H]⁺476.9,方法2minLowpHv03。

实施例94:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-甲酸甲基酯

将(50％,在DMF中)(1.760mL,3.01mmol)滴加至(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)(700mg,2.51mmol)、哌啶-4-甲酸甲基酯 (可购买获得)(451mg,2.51mmol)和三乙胺(1.400mL,10.05mmol)在DCM(7mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌2h。减压除去溶剂，残余物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的 0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.19mins；[M+H]⁺404.4,方法2minLowpHv03。

步骤2:(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-甲酸

向在THF(8mL)中的(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸甲基酯(829mg,2.053mmol)中加入2M氢氧化钠(3.08mL,6.16mmol)，混合物于室温搅拌18h。减压除去溶剂，留下水性残余物。残余物用最小体积的EtOAc稀释，采用 1MHCl(aq)使水相酸化至pH1。产物用DCM萃取，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.06mins；[M+H]⁺390.4,方法2minLowpHv03。

步骤3:(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-羰基)肼甲酸叔丁基酯

将(50％,在DMF中)(1.321mL,2.262mmol)滴加至(E)-1-(3-(4-氯-2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸(735mg,1.885mmol、肼甲酸叔丁基酯(可购买获得)(249mg,1.885mmol)和三乙胺(1.051mL,7.54mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌1h。减压除去溶剂，将所得残余物倒入水中，然后用EtOAc萃取。有机萃取物用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.14mins；[M+H]⁺504.5,方法2minLowpHv03。

步骤4:(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-碳酰肼

向在DCM(12mL)中的(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)哌啶-4-羰基)肼甲酸叔丁基酯(685mg,1.359mmol)中加入TFA(1.257mL, 16.31mmol)，混合物于室温搅拌1h。所得残余物装载到SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分减压浓缩，得到标题化合物，为TFA盐；

LC-MS:Rt＝0.89mins；[M+H]⁺405.5,方法2minLowpHv03。

步骤5:(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-N'- 丙酰基哌啶-4-碳酰肼

将(50％,在DMF中)(0.260mL,0.446mmol)滴加至(E)-1-(3-(4-氯-2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-碳酰肼(150mg,0.371mmol)、丙酸 (0.028mL,0.371mmol)和三乙胺(0.259mL,1.857mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌2h。加入EtOAc，形成白色混悬液。将溶液在真空下过滤，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.98mins；[M+H]⁺460.5,方法2minLowpHv03。

步骤6:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-乙基-1, 3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向在DCM(5mL)中的(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-N'-丙酰基哌啶-4-碳酰肼(80mg,0.174mmol)中加入DIPEA(0.182mL,1.044mmol)、聚合物结合的三苯膦(3mmol/g载量)(124mg,0.261mmol)和六氯乙烷(124mg,0.522mmol)，反应混合物加热至45℃达4h。将反应混合物在真空下过滤，减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.15mins；[M+H]⁺442.4,方法2minLowpHv03。

实施例95:

(E)-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰胺

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例84步骤2)和2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.20mins；[M+H]⁺532.4,方法2minLowpHv03。

实施例96:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-环丙基-1,3,4- 噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例84类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙烯酸(中间体A)和2-环丙基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体IB)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.67mins；[M+H]⁺454.4,方法8minLowpHv01。

实施例97:

(E)-1'-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)- [1,4'-联哌啶]-2-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸和[1,4'-联哌啶]-2-酮(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.66mins；[M+H]⁺477.5,方法8minLowpHv01。

实施例98:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-((2R,4R)-2-甲基-4- (5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例84类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙烯酸(中间体A)和2-甲基-5-(2-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体J)制得标题化合物的非对映异构体混合物。

在以下条件下进行手性分离，得到标题化合物:

方法细节：

柱子:ChiralpakIC,250x10mm,5um35degC

流动相:50％异丙醇/50％CO₂

流速:10mL/min

检测:UV220nm

系统:BergerMinigramSFC1

第二个洗脱峰:SFC保留时间＝23.52min

LC-MS:Rt＝3.48mins；[M+H]⁺442.3,方法8minLowpHv01。

实施例99:

(E)-1-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸和4-(甲氧基甲基)哌啶(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝4.01mins；[M+H]⁺424.3,方法8minLowpHv01。

实施例100:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-异丙基-1,3,4- 噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-N'- 异丁酰基哌啶-4-碳酰肼

将(50％,在DMF中)(0.260mL,0.446mmol)滴加至(E)-1-(3-(4-氯-2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-碳酰肼(实施例94步骤4)(150mg, 0.371mmol)、异丁酸(0.034mL,0.371mmol)和三乙胺(0.259mL,1.857mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌2h。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。减压除去有机溶剂。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-异丙基- 1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向在THF(6mL)中的(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-N'-异丁酰基哌啶-4-碳酰肼(176mg,0.371mmol)中加入Burgess试剂(221mg, 0.928mmol)，于回流搅拌3h，然后加入另外的Burgess试剂(221mg,0.928mmol)和于回流搅拌另外3h。将反应混合物放置冷却至室温，在真空下过滤。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物。然后将粗产物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，经相分离柱干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.21mins；[M+H]⁺456.5,方法2minLowpHv03。

实施例101:

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例89类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例88步骤2)和3-甲基异噁唑-5-甲醛(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.01mins；[M+H]⁺476.3,方法2minLowpHv03。

实施例102:

(E)-1-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和1-(乙基磺酰基)哌嗪制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.24mins；[M+H]⁺473.3,方法2minLowpHv03。

实施例103:

(E)-1-(4-(5-环丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和2-环丁基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(中间体ID)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝4.03mins；[M+H]⁺502.4,方法8minLowpHv01。

实施例104:

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙烯酸(中间体A)和(R)-5-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑(中间体K)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.09mins；[M+H]⁺457.5,方法2minLowpHv03

实施例105:

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例89类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例88步骤2)和5-甲基异噁唑-3-甲醛(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝2.84mins；[M+H]⁺576.6,方法8minLowpHv01

实施例106:

(S,E)-1-(2-(甲氧基甲基)-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和(S)-4-((3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基噁唑(中间体L)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝2.58mins；[M+H]⁺521.3,方法8minLowpHv01。

实施例107:

外消旋-(E)-1-(3-甲氧基哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和3-甲氧基哌啶(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.23mins；[M+H]⁺410.6,方法2minLowpHv03。

实施例108a:((R或S),E)-1-(3-甲氧基哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，和

实施例108b:((R或S),E)-1-(3-甲氧基哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

采用以下条件通过SFC手性分离纯化了外消旋-(E)-1-(3-甲氧基哌啶-1-基)-3- (2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(实施例107)：

方法细节:

柱子:ChiralpakAD-H250x10mm,5um35degC

流动相:25％甲醇/75％CO2

流速:10ml/min

检测:UV220nm

仪器:BergerMinigramSFC2

实施例108b:((R或S),E)-1-(3-甲氧基哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

第一个洗脱峰:

SFC保留时间2.87min

LC-MS:Rt＝1.24mins；[M+H]⁺409.8,方法2minLowpHv03。

实施例108a:((R或S),E)-1-(3-甲氧基哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

第二个洗脱峰:

SFC保留时间＝3.68min

LC-MS:Rt＝1.24mins；[M+H]⁺409.8,方法2minLowpHv03。

实施例109:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，

步骤1:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(羟基甲基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将(50％,在DMF中)(0.503mL,0.861mmol)滴加至(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)(200mg,0.718mmol)、哌啶-4-基甲醇(可购买获得)(83mg,0.718mmol)和三乙胺(0.400mL,2.87mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。所得混合物于室温搅拌2h。反应混合物在盐水和饱和碳酸氢钠的混合物(1:1,50mL)和EtOAc (50mL)之间分配。分离各层，水性用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL) 洗涤，经相分离柱干燥，减压除去溶剂。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.94mins；[M+H]⁺376.4,方法2minLowpHv03。

步骤2:(E)-甲磺酸(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)甲基酯

将在DCM(10mL)中的(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4- (羟基甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1g,2.66mmol)冷却至0℃。加入三乙胺(0.445mL, 3.19mmol)，然后滴加甲磺酰氯(0.249mL,3.19mmol)。反应物于0℃搅拌达3h。将饱和碳酸氢钠溶液加入反应混合物中，将有机萃取物经相分离柱干燥。将所得残余物装载到 SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分减压浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.17mins；[M+H]⁺454.2,方法2minLowpHv03。

步骤3:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向在DMF(4mL)中的5-甲基-2H-四唑(可购买获得)(148mg,1.762mmol)中加入碳酸铯(574mg,1.762mmol)，混合物于0℃搅拌5分钟。加入在DMF(2mL)中的甲磺酸(E)-(1-(3- (4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)甲基酯(400mg, 0.881mmol)，反应混合物于120℃加热3h。反应混合物冷却至室温，然后倒入水中，萃取入 EtOAc中。水性部分用EtOAc反萃取，合并有机萃取物。合并的有机萃取物经相分离柱干燥，减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.19mins；[M+H]⁺442.3,方法2minLowpHv03。

实施例110:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例100(步骤1和2)类似的方法，由(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-碳酰肼(实施例94步骤4)和2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)乙酸(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.15mins；[M+H]⁺512.6,方法2minLowpHv03。

实施例111:

(S,E)-1-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)- 4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.29mins；[M+H]⁺410.3,方法2minLowpHv03。

实施例112:

(E)-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)环丙烷磺酰胺

向在DCM(2mL)中的(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐(实施例84步骤2)(131mg, 0.294mmol)中加入三乙胺(0.123mL,0.883mmol)、继之以环丙烷磺酰氯(可购买获得) (0.060mL,0.589mmol)，反应混合物于室温搅拌2h。反应混合物用DCM稀释，用水洗涤。有机萃取物经相分离柱干燥，减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0- 100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.24mins；[M+H]⁺513.6,方法2minLowpHv03。

实施例114:

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(R,E)-4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-3- 甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将(50％,在DMF中)(12.57mL,21.53mmol)加入(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)(5g,17.94mmol)、(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.64g,17.94mmol)和三乙胺(10.00mL,71.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌1h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(100mL)中，水层用EtOAc萃取。合并有机溶液，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经硅胶色谱法采用由EtOAc 在异己烷中的0-75％溶液梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt1.36min；[M-100+H]⁺361.4,方法2minLowpHv03。

步骤2:(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基哌嗪- 1-基)丙-2-烯-1-酮

将TFA(40mL)小心加入(R,E)-4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(7.2g,15.62mmol)在DCM(40mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌1h。加入甲苯，混合物减压浓缩。所得胶状物在二乙醚中剧烈搅拌，形成白色固体。通过过滤收集固体，用二乙醚洗涤，在真空烘箱中干燥18h，得到标题化合物；

LC-MS:Rt0.70min；[M+H]⁺361.3,方法2minLowpHv03。

步骤3:(R,E)-2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯

将溴代乙酸叔丁基酯(0.685mL,4.63mmol)滴加至(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(2g,4.21mmol)和碳酸钾 (1.281g,9.27mmol)在DMF(12mL)中的混合物中。所得混合物于室温搅拌18h。将反应物倒入水中，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt1.05min；[M+H]⁺475.5,方法2minLowpHv03

步骤4:(R,E)-2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸

将TFA(25mL)加入(R,E)-2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁基酯(1.4g,2.95mmol)在DCM(25mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌4h。混合物减压浓缩，用二乙醚研制，得到标题化合物；

LC-MS:Rt0.85min；[M+H]⁺419.4,方法2minLowpHv03。

步骤5:(Z)-N'-(2-((R)-4-((E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)乙脒

将(50％,在DMF中)(0.418mL,0.716mmol)滴加至(R,E)-2-(4-(3-(4-氯- 2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酸(250mg, 0.597mmol)、N-羟基乙脒(可购买获得)(44.2mg,0.597mmol)和三乙胺(0.333mL, 2.387mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌1h。减压除去溶剂。将残余物倒入水中，用EtOAc萃取，用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc 中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.84mins；[M+H]⁺475.6,方法2minLowpHv03。

步骤6:(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基-4- ((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

向在甲苯(5mL)中的(Z)-N'-(2-((R)-4-((E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)乙脒(140mg,0.295mmol)中加入一刮铲分子筛，混合物加热至回流达5h。将反应混合物在真空下过滤，减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇 (10％)纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.14mins；[M+H]⁺457.3,方法2minLowpHv03。

实施例115:

外消旋-(E)-1-(3-氟哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和3-氟哌啶(可购买获得)制得标题化合物的外消旋混合物；

LC-MS:Rt＝1.26mins；[M+H]⁺398.3,方法2minLowpHv03。

实施例115a:((R或S),E)-1-(3-氟哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，和

实施例115b:((R或S),E)-1-(3-氟哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

在以下条件下通过SFC纯化外消旋(E)-1-(3-氟哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(实施例115)(219mg,0.551mmol)：

方法细节:

柱子:ChiralpakIC,250x10mm,5um35degC

流动相:50％异丙醇/50％CO2

流速:10mL/min

检测:UV220nm

系统:BergerMinigramSFC1

实施例115a:((R或S),E)-1-(3-氟哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

第二个洗脱峰:

SFC保留时间＝3.16min

LC-MS:Rt＝1.26mins；[M+H]⁺398.5,方法2minLowpHv03。

实施例115b:((R或S),E)-1-(3-氟哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

第一个洗脱峰:

SFC保留时间＝3.04min

峰1＝103mg(3.04分钟)

LC-MS:Rt＝1.26mins；[M+H]⁺398.6,方法2minLowpHv03。

实施例116:

(E)-1-(4-((4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1,2,5-噁二唑(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.79mins；[M+H]⁺477.3,方法8minLowpHv01。

实施例117:

(R,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和(R)-2-甲基吡咯烷(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.29mins[M+H]⁺379.8,方法2minLowpHv03。

实施例118:

(E)-4-氟-N-甲基-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺

向在DCM(2mL)中的(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例84步骤2)(131mg,0.294mmol)中加入三乙胺(0.123mL,0.883mmol)、继之以4-氟苯-1-磺酰氯(可购买获得)(115mg, 0.589mmol)。反应混合物于室温搅拌2h。所得混合物用DCM稀释，用水洗涤，有机部分经相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.38mins；[M+H]⁺567.3,方法2minLowpHv03。

实施例119:

(E)-1-(4-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例89类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例84步骤2)和4-甲氧基苯甲醛(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.91mins；[M+H]⁺529.5,方法2minLowpHv03。

实施例120:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((4-甲基-2H-1,2, 3-三唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向在DMF(5mL)中的4-甲基-1H-1,2,3-三唑(可购买获得)(128mg,1.536mmol)中加入氢化钠(60％,在矿物油中)(66.5mg,1.664mmol)，所得混合物搅拌5分钟。加入(E)-甲磺酸(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)甲基酯(实施例109步骤2)(581mg,1.280mmol)，混合物加热至120℃达3h。使反应混合物冷却，倒入 EtOAc中，用过量水、盐水洗涤，经相分离器干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用 EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以甲醇在EtOAc中的10％溶液纯化，得到标题化合物；

LCMS:Rt＝1.23mins；[M+H]⁺441.5,方法2minLowpHv03。

实施例121:

(S,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和(S)-2-(三氟甲基)哌啶(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.45mins；[M+H]⁺448.2,方法2minLowpHv03。

实施例122:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-(哌啶-1-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例100(步骤1和2)类似的方法，由(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-碳酰肼(实施例94步骤4)和2-(哌啶-1-基)乙酸(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.78mins；[M+H]⁺511.4,方法2minLowpHv03。

实施例123:

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲氧基吡啶- 2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(R,E)-4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)-3- 甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向在NMP(15mL)中的(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸 (中间体A)(1.29g,4.63mmol)中加入HATU(2.112g,5.55mmol)，混合物于室温搅拌5分钟。加入(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.927g,4.63mmol)，然后加入DIPEA(1.617mL, 9.26mmol)，反应物于室温搅拌2h。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机部分用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用 EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.23mins；[M+H]⁺461.3,方法2minLowpH。

步骤2:(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基哌嗪- 1-基)丙-2-烯-1-酮

向在DCM(22mL)中的(R,E)-4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.1g,4.56mmol)加入TFA(4.21mL,54.7mmol)，混合物于室温搅拌4h。减压除去溶剂。所得残余物装载到SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分减压浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝2.40mins；[M+H]⁺＝361.6,方法10minLowpH。

步骤3:(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

采用与实施例89类似的方法，由(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(步骤2)和5-甲氧基皮考啉醛 (picolinaldehyde)(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.04mins；[M+H]⁺482.6,方法10minLowpH。

实施例124:

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和2-(三氟甲基)哌啶(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.47mins；[M+H]⁺448.2,方法2minLowpHv03。

实施例125:

(E)-N-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)乙酰胺

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙烯酸(中间体A)和N-(哌啶-4-基)乙酰胺(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.97mins；[M+H]⁺403.3,方法2minLowpH。

实施例126:

(E)-1-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基) 哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮

通过与实施例86类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.55mins；[M+H]⁺463.4,方法8minLowpHv01。

实施例127:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酸乙基酯

向在NMP(10mL)中的(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸 (中间体A)(700mg,2.51mmol)加入HATU(1146mg,3.01mmol)，混合物搅拌5分钟。加入2-(哌啶-4-基)乙酸乙基酯(可购买获得)(430mg,2.51mmol)，然后加入DIPEA(1.316mL, 7.54mmol)，继续于室温搅拌18h。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机萃取物用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.19mins；[M+H]⁺432.6,方法2minLowpH。

步骤2:(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酸

向在THF(9mL)中的(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酸乙基酯(813mg,1.882mmol)中加入2M氢氧化钠(2.82mL, 5.65mmol)，于室温搅拌18h。减压除去溶剂。残余物用2M氢氧化钠碱化至pH14，所得水溶液用EtOAc洗涤。水性部分用1MHCl酸化至pH1，所得固体萃取入DCM中。合并的有机萃取物经相分离柱干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.99mins；[M+H]⁺404.4,方法2minLowpH。

步骤3:(E)-N'-乙酰基-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酰肼

向在NMP(3mL)中的(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酸(200mg,0.495mmol)中加入HATU(226mg,0.594mmol)，混合物于室温搅拌5分钟。加入乙酰肼(36.7mg,0.495mmol)，然后加入DIPEA(0.259mL,1.486mmol)，反应混合物于室温搅拌18h。将所得混合物倒入水中，然后加入EtOAc，此时沉淀出产物。在真空下通过过滤收集固体，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.89mins；[M+H]⁺460.6,方法2minLowpH。

步骤4:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲基-1, 3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向在DCM(10mL)中的(E)-N'-乙酰基-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酰肼(150mg,0.326mmol)中加入DIPEA(0.342mL, 1.957mmol)、聚合物结合的三苯膦(233mg,0.489mmol)和六氯乙烷(232mg,0.978mmol)。反应混合物加热至45℃达4h。冷却至室温后，将混合物过滤，滤液减压浓缩。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以甲醇在EtOAc中的10％溶液纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.02mins；[M+H]⁺442.6,方法2minLowpH。

实施例128:

(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-甲酸甲基酯

按照实施例123步骤1的方案，制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.08mins；[M+H]⁺404.6,方法2minLowpH。

实施例129:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-吗啉代基-2-氧代基乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向在NMP(2mL)中的(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酸(实施例127步骤2)(100mg,0.248mmol)中加入HATU(113mg, 0.297mmol)，混合物于室温搅拌5分钟。加入吗啉(0.022mL,0.248mmol)，然后加入DIPEA (0.130mL,0.743mmol)，反应混合物于室温搅拌18h。将所得混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机萃取物用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以甲醇在EtOAc中的 10％溶液纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.99mins；[M+H]⁺473.7,方法10minLowpH。

实施例130:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例123步骤1类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)和(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.21mins；[M+H]⁺428.1,方法2minLowpH。

实施例131:

(E)-1-((2S,4S)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向在NMP(2mL)中的(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(250mg,0.801mmol)中加入HATU(365mg,0.961mmol)，所得混合物于室温搅拌5分钟。加入((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇(可购买获得)(95mg,0.801mmol)，然后加入DIPEA(0.420mL,2.402mmol)，继续于室温搅拌2h。将反应混合物倒入水中，用 EtOAc萃取。有机萃取物用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.11mins；[M+H]⁺414.2,方法2minLowpHv03。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-7.94(1H,多重峰),7.91-7.75(3H,多重峰), 7.17-6.91(1H,多重峰),6.11(2H,s),5.49-5.23(1H,多重峰),5.10-4.85(1H,多重峰), 4.38-4.18(1H,多重峰),4.00-3.73(2H,多重峰),3.53-3.36(2H,多重峰),2.42(3H,s), 2.36-2.12(2H,多重峰)。

实施例132:

(S,E)-1-(2-(羟基甲基)-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(S,E)-3-(羟基甲基)-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向在NMP(1.5mL)中的(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(100mg,0.320mmol)中加入HATU(146mg,0.384mmol)，混合物搅拌5分钟。加入(S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(69.3mg,0.320mmol)，然后加入DIPEA (0.168mL,0.961mmol)，反应混合物于室温搅拌2h。将所得混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机物用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.30mins；[M+H]⁺511.3,方法2minHighpHv03。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12-7.98(1H,多重峰),7.90-7.72(3H,多重峰),7.22 (1H,d),6.11(2H,s),4.90(1H,br),4.56-3.74(4H,多重峰),3.45(2H,br),3.06-2.74(3H多重峰),2.42(3H,s),1.42(9H,s)。

步骤2:(S,E)-1-(2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向在DCM(4mL)中的(S,E)-3-(羟基甲基)-4-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(383mg,0.750mmol)中加入TFA (0.694mL,9.00mmol)，混合物于室温搅拌4h。减压除去溶剂。所得残余物装载到SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分减压浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.75mins；[M+H]⁺411.0,方法2minLowpHv03。

步骤3:(S,E)-1-(2-(羟基甲基)-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-(2- ((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向在甲醇(443μl)中的(S,E)-1-(2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(487μl,0.244mmol)中加入乙酸(44.3 μl)和2-甲基噁唑-4-甲醛(可购买获得)(27.1mg,0.244mmol)，混合物搅拌5分钟。加入2-皮考啉硼烷(41.3mg,0.390mmol)，混合物于室温搅拌18h。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS2:Rt＝0.85mins；[M+H]⁺506.4,方法2minLowpHv03。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-7.96(1H多重峰),7.88-7.66(4H,多重峰),7.21 (1H,d),6.1-(2H,s),4.86-4.66(1H,多重峰),4.54-3.90(2H,多重峰),3.77-3.49(2H,多重峰),3.45-3.44(2H,br),3.00-2.73(2H,多重峰),2.41(3H,s),2.37(3H,s),2.10-1.86(3H, 多重峰)。

实施例133:

(S,E)-1-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例129类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4- (三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.15mins；[M+H]⁺396.5,方法2minLowpHv03。

实施例134:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-(吗啉代基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例127步骤1-4类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)和哌啶-4-甲酸甲基酯制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.86mins；[M+H]⁺513.5,方法2minLowpH。

实施例135:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基哌啶-1- 基)丙-2-烯-1-酮

向在NMP(16mL)中的(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸 (中间体A)(1g,3.59mmol)中加入HATU(1.637g,4.31mmol)，混合物搅拌5分钟。加入哌啶-4- 醇(可购买获得)(0.363g,3.59mmol)，然后加入DIPEA(1.253mL,7.18mmol)，混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机萃取物用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0- 100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.92mins；[M+H]⁺362.2,方法2minLowpH。

步骤2:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

于0℃向在DCM(5528μl)中的聚合物结合的三苯膦(461mg,1.382mmol)中加入偶氮二甲酸叔丁基酯(255mg,1.106mmol)、继之以5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(可购买获得) (45.1mg,0.276mmol)和(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,0.276mmol)。反应物于室温搅拌18h。将反应混合物在真空下过滤，减压除去溶剂。将TFA(1mL)加入滤液中，混合物搅拌10分钟。减压除去溶剂。残余物在DCM中稀释，用HCl(1M)洗涤。有机部分经相分离柱干燥，减压除去溶剂。粗物质经制备型HPLC在以下条件下纯化：

PrepRun50-98％梯度低pH8.5minUV仅触发

WaterSunfireC18,150x30mm,5mic

A＝TFA在水中的0.1％溶液,B＝TFA在MeCN中的0.1％溶液

0.0-0.5min50％B30mL/min

0.5-1.0min50％B30-50mL/min

1.0-7.25min50-98％B,7.25-8.3min98％B,8.3-8.5min98-50％B50mL/min

将产物级分在高真空下浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝5.85mins；[M+H]⁺507.6,方法10minLowpH。

实施例136:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-(吗啉代基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例127(步骤3和4)类似的方法，由(E)-2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙酸(实施例127步骤2)和2-吗啉代基乙酰肼(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝3.5mins；[M+H]⁺527.3,方法10minLowpH。

实施例137:

(S,E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例123步骤1类似的方法，由(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.15mins；[M+H]⁺396.5,方法2minLowpHv03。

实施例138:

(E)-1-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基) 苯基)丙-2-烯-1-酮-N

向在DMA(1mL)中的4-苄基哌啶-4-醇中加入三乙胺(30μl,0.200mmol)、继之以 (E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(0.1mmol)和HATU (0.120mmol)在DMA(1mL)中的预搅拌溶液。反应混合物于室温搅拌18h。将反应混合物在高真空下干燥。将DMSO(1mL)加入残余物中，粗产物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.19mins；[M+H]⁺452.18,方法2minLowpHv01

实施例139:

(E)-1-(4-苄基哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙- 2-烯-1-酮

类似于实施例138，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)和4-苄基哌啶(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.37mins；[M+H]⁺436.2,方法2minLowpH。

实施例140.1:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲氧基吡啶-2- 基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:4-丙烯酰基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向在DCM(10mL)中的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1g,5.37mmol)中加入丙烯酰氯 (0.512mL,6.44mmol)和DIPEA(1.875mL,10.74mmol)，所得混合物于室温搅拌。18h后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液稀释，产物用DCM萃取。有机萃取物经相分离柱干燥，减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2:(E)-4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪- 1-甲酸叔丁基酯

在氮气下向在DMF(10mL)中的2-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基-2H-四唑(中间体A步骤 1)(1g,3.48mmol)和4-丙烯酰基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.836g,3.48mmol)中加入双(三叔丁基膦)钯(0)(0.177g,0.348mmol)和三乙胺(0.969mL,6.96mmol)。反应混合物加热至80℃ 达2h，然后使之冷却至室温。将混合物加入水中，用EtOAc:Et₂O(400mL:100mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的 0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.22mins；[M+H]⁺447.3,方法2minLowpH。

步骤3:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(哌嗪-1-基)丙- 2-烯-1-酮

向在DCM(5mL)中的(E)-4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(477mg,1.067mmol)中加入TFA(0.493mL,6.40mmol)，反应混合物于室温搅拌3h。加入另外部分的TFA(0.493mL,6.40mmol)，继续于室温搅拌48h。减压除去溶剂。所得残余物装载到SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分减压浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.94mins；[M+H]⁺347.2,方法2minLowpH。

步骤4:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

向在甲醇(19.700mL)中的(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)- 1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(750mg,2.163mmol)中加入乙酸(1.970mL)和5-甲氧基皮考啉醛(可购买获得)(445mg,3.24mmol)，混合物搅拌5分钟。加入2-皮考啉硼烷(367mg, 3.46mmol)，继续于室温搅拌18h。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝2.84mins；[M+H]⁺468.6,方法10minLowpH。

实施例140.2-140.9

通过与实施例140.1类似的方法，由(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例140.1步骤3)和适当的可购买获得的醛制得下述实施例：

实施例140.2:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((3-甲基异噁唑-5- 基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MS:Rt＝1.06mins；[M+H]⁺442.3,方法2minLowpHv01。

实施例140.3:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((2-甲基噁唑-4- 基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MS:Rt＝0.71mins；[M+H]⁺442.5,方法2minLowpHv01。

实施例140.4:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((1-甲基-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MS:Rt＝1.13mins；[M+H]⁺491.3,方法2minLowpHv01。

实施例140.5:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((1-甲基-5-苯基- 1H-吡唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MS:Rt＝1.20mins；[M+H]⁺516.22,方法2minLowpHv01。

实施例140.6:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((1-甲基-3-苯基- 1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MS:Rt＝1.24mins；[M+H]⁺517.3,方法2minLowpHv01。

实施例140.7:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((5-甲氧基吡嗪-2- 基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MS:Rt＝1.09mins；[M+H]⁺468.18,方法2minLowpHv01。

实施例140.8:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((2-吗啉代基嘧啶- 5-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MS:Rt＝1.10mins；[M+H]⁺524.3,方法2minLowpHv01。

实施例140.9:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑- 4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

LC-MS:Rt＝0.69mins；[M+H]⁺441.5,方法2minLowpHv01。

实施例141:

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例100(步骤1和2)类似的方法，由(E)-1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-碳酰肼(实施例94步骤4)和3,3,3-三氟丙酸(可购买获得)制得标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.22mins；[M+H]⁺496.3,方法2minLowpHv03。

实施例142:

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)吗啉代基)丙-2-烯-1-酮

向在DCM(4mL)中的(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(200mg,0.641mmol)中加入1滴DMF，然后滴加草酰氯(0.067mL, 0.769mmol)。将溶液搅拌15分钟。减压除去溶剂。所得残余物用DCM(4mL)稀释，滴加过量三乙胺、继之以3-(三氟甲基)吗啉(123mg,0.641mmol)。反应物于室温搅拌2h。反应混合物用水洗涤，有机物经相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝1.30mins；[M+H]⁺450.5,方法2minLowpHv03。

实施例143:

(R,E)-3-(4-氯-2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例41步骤2类似的方法，由(R)-1-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基) 丙-2-烯-1-酮(中间体GA)和5-(2-溴-5-氯苄基)-2-甲基-2H-四唑(中间体M)制得标题化合物；

LCMS:Rt0.88min；MSm/z469.5,471.6[M+H]⁺；方法2minLowpHv01

实施例144:

(R,E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)苯基)-1-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过与实施例41步骤2类似的方法，由3-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑 (中间体N)和(R)-1-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(中间体GA)制得标题化合物；

LCMS:Rt0.90min；MSm/z469.5,471.5[M+H]+；方法2minLowpHv01

实施例145:

(E)-N-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

步骤1:(E)-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基) 哌啶-4-基)乙基)氨甲酸叔丁基酯

向2-(哌啶-4-基)乙基氨甲酸叔丁基酯(500mg,2.190mmol)、((E)-3-(4-氯-2- ((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)(600mg,2.2mmol)和DIPEA(1.5mL, 8.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入在EtOAc中的50％溶液(2.5mL,4.3mmol)，混合物于室温搅拌过夜。加入另外的在EtOAc中的50％溶液(0.25mL,0.43mmol)，混合物于室温搅拌1小时。混合物用DCM稀释，用2MNaOH水性溶液洗涤。分离DCM层，干燥 (MgSO4)，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法用EtOAc在异己烷中的25-100％溶液洗脱纯化，得到标题化合物(1.03g)。

LC-MS:Rt＝1.23mins；[M+H]+489.3和491.5方法2minLowpHv01

步骤2:(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-基)乙基)氨甲酸叔丁基酯(实施例145步骤1)(550mg,1.13mmol)在TFA(5mL,65mmol)在 DCM(5mL)中的溶液于室温搅拌1小时。真空除去溶剂。将残余物重新溶于DCM中，用2MNaOH 溶液洗涤。分离DCM层，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(428mg)。

LC-MS:Rt＝0.70mins；[M+H]+389.3和391.3；方法2minLowpHv01

步骤3:(E)-N-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺

向(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(实施例145步骤2)(53mg,0.136mmol)、DIPEA(0.095mL,0.545mmol) 和1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(17mg,0.150mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入在EtOAc中的50％溶液(0.159mL,0.273mmol)中。将所得混合物于室温搅拌5小时。加入水(0.5mL)，混合物真空浓缩。残余物经反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物。

LC-MS:Rt1.01mins；[M+H]+484.6方法2minLowpHv01

实施例146:

(E)-N-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

通过与实施例145类似的方法，由(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(4-氯- 2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(实施例145步骤2)和可购买获得的酸制得实施例146。

LC-MS:Rt1.10mins；MSm/z551.6(M+H)+；方法2minLowpHv01

实施例147:

(E)-N-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)甲基)-3-(3-羟基异噁唑-5-基)丙烷酰胺

步骤1:4-((3-(3-羟基异噁唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向3-(3-羟基异噁唑-5-基)丙酸(300mg,1.9mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入 DIPEA(0.667mL,3.8mmol)、继之以COMU(1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代基)]脲鎓六氟磷酸盐)(981mg,2.3mmol)，所得混合物搅拌5分钟，然后加入1-Boc-4-(氨基甲基)哌啶(409mg,1.9mmol)。混合物于室温搅拌2小时。将溶液真空浓缩，残余物混悬于0.2MHCl水溶液(200mL)中。将其用EtOAc萃取(2x100mL)。将萃取物干燥(MgSO4)和浓缩。残余物溶于DCM(100mL)中，用2MNaOH(50mL)处理。将混合物剧烈搅拌过夜。将混合物用柠檬酸酸化，除去有机物，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物经硅胶色谱法用EtOAc 的25-100％异己烷溶液洗脱纯化，得到标题化合物；

LCMSRt＝0.91mins；[M+H]+354.5方法2minLowpHv01

步骤2:3-(3-羟基异噁唑-5-基)-N-(哌啶-4-基甲基)丙烷酰胺

向4-((3-(3-羟基异噁唑-5-基)丙烷酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例 147,步骤1)(539mg,1.525mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中加入在二噁烷中的4NHCl (15mL,60.0mmol)，所得混合物于室温搅拌2小时。混合物真空浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt＝0.58mins；[M+H]+254.5；方法2minLowpHv01

步骤3:(E)-N-((1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基) 哌啶-4-基)甲基)-3-(3-羟基异噁唑-5-基)丙烷酰胺

向(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)(96mg, 0.345mmol)和3-(3-羟基异噁唑-5-基)-N-(哌啶-4-基甲基)丙烷酰胺(实施例147步骤2) (100mg,0.345mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.241mL,1.380mmol)和在DMF中的 50％(0.403mL,0.690mmol)。混合物于室温搅拌过夜。加入DIPEA(0.241mL, 1.380mmol)和在DMF中的50％(0.403mL,0.690mmol)。溶液于室温搅拌7小时，将溶液真空浓缩，用水(10mL)稀释。将其用EtOAc萃取(2x50mL)。将萃取物干燥(MgSO4)和浓缩。残余物经硅胶色谱法用[1％AcOH,在EtOAc中]/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物。

LCMS；Rt＝0.96mins；[M+H]+514.5和516.4；方法2minLowpHv01

实施例148:

(E)-N-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶- 4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代基-2,3-二氢噁唑-5-甲酰胺

步骤1:2-氧代-2,3-二氢噁唑-5-甲酸

向2-氧代基-2,3-二氢噁唑-5-甲酸乙基酯(300mg,1.91mmol)在THF(5ml,)中的溶液中加入LiOH.H₂O(176mg,4.2mmol)在水(5mL)中的溶液。混合物于室温搅拌2小时。加入 LiOH.H₂O(88mg,2.1mmol)在水(1mL)中的溶液，混合物于室温搅拌另外90分钟。加入另外部分的在水(1mL)中的LiOH.H₂O(88mg,2.1mmol)，混合物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂。向残余物中加入在二噁烷中的4MHCl(6mL,24mmol)。真空除去溶剂，得到标题化合物。

LC-MS:Rt＝0.26mins；[M-H]-128.4；方法2minLowpHv01

步骤2:4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苄基酯

向2-(哌啶-4-基)乙基氨甲酸叔丁基酯(2.965g,12.99mmol)和DIPEA(9.07mL, 51.9mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入氯甲酸苄基酯(2.326g,13.63mmol)在DCM(15mL)中的溶液。将所得溶液于室温搅拌过夜。混合物在水之间分配，用DCM稀释。分离DCM层，真空浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt1.32mins；[M+H]+363.7；方法2minLowpHv01

步骤3:4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苄基酯

于0℃向氢化钠在矿物油中的60％分散液(0.225g,5.62mmol)在DMF(10mL)中的混悬液中加入4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例148步骤2) (1.018g,2.81mmol)在DMF(12mL)中的溶液。混合物于0℃搅拌20分钟，将所得混合物用甲基碘(0.439mL,7.02mmol)在DMF(3mL)中的溶液进行处理。将所得混合物于0℃搅拌，然后逐渐温热过夜至室温。加入水，所得混合物用DCM萃取。将DCM萃取物用水洗涤3次，真空浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt1.32mins；[M+H]⁺363.7；方法2minLowpHv01

步骤4:甲基(2-(哌啶-4-基)乙基)氨甲酸叔丁基酯

向4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例148步骤 3)(1.08g,2.87mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中加入Pearlman'催化剂(氢氧化钯,Pd20％在碳上,标称50％水,0.242g,0.861mmol)和甲酸铵(1.809g,28.7mmol)。将所得混合物回流加热1小时。混合物冷却至室温，经过滤，滤垫用DCM洗涤。将滤液真空浓缩。残余物在1MK₂CO₃溶液和DCM之间分配，分离DCM层，真空浓缩，得到标题化合物。

步骤5:(E)-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基) 哌啶-4-基)乙基)(甲基)氨甲酸叔丁基酯

向(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (0.854g,3.07mmol)、甲基(2-(哌啶-4-基)乙基)氨甲酸叔丁基酯(甲基(2-(哌啶-4-基)乙基)氨甲酸叔丁基酯(实施例148步骤4)(0.743g,3.07mmol)和DIPEA(2.142mL,12.26mmol) 在DMF(30mL)中的溶液中加入在EtOAc中的50％溶液(3.58mL,6.13mmol)。所得混合物于室温搅拌2.5小时。混合物在DCM和1M碳酸钠溶液之间分配。分离DCM层，用水洗涤两次。将DCM萃取物真空浓缩。残余物经硅胶色谱法用EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物。

LC-MS:Rt＝1.36mins；[M+H]+503.4；方法2minLowpHv01

步骤6:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将HCl的4M二噁烷溶液(20mL,80mmol)加入(E)-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H- 四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)(甲基)氨甲酸叔丁基酯(0.754g, 1.499mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，混合物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物重新溶于DCM中，用1M碳酸钠溶液洗涤。分离DCM层，水层用DCM萃取。将合并的DCM萃取物真空浓缩，得到标题化合物；

LC-MSRt＝0.73mins；[M+H]+；403.2和405.3方法2minLowpHv01

步骤7:(E)-N-(2-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代基-2,3-二氢噁唑-5-甲酰胺

向(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(实施例148步骤6)(74mg,0.184mmol)、DIPEA(0.257mL, 1.469mmol)和2-氧代基-2,3-二氢噁唑-5-甲酸(实施例148步骤1),(0.2M溶液,在DMF中, 2.75mL,0.551mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入在EtOAc中的50％溶液(0.429mL, 0.735mmol)。所得混合物于室温搅拌过夜。将在EtOAc中的50％溶液(0.429mL, 0.735mmol)和DIPEA(0.257mL,1.469mmol)以及另外的DMF(5mL)加入混合物中。将混合物于室温搅拌4小时。将在EtOAc中的50％溶液(0.429mL,0.735mmol)、DIPEA(0.257mL, 1.469mmol)和DMF(2mL)加入混合物中，搅拌过夜。加入水(1mL)，真空除去溶剂。残余物在 DCM和水之间分配，分离DCM层。将水层另外用DCM萃取，合并的有机萃取物真空浓缩。将残余物经反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物；

LC-MSRt1.01mins；[M+H]+514.3；方法2minLowpHv01

实施例149:

(E)-1-(4-(1-(1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯-2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-4-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.954g,10.97mmol)、DIPEA((7.66mL, 43.9mmol)和(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (3.21g,11.51mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入在EtOAc中的50％溶液(12.80mL, 21.93mmol)。所得混合物于室温搅拌过夜。混合物在1M碳酸钠溶液和DCM之间分配，分离DCM 层。DCM层用水(3x)洗涤，真空浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt0.84mins；[M+H]+530.3；方法2minLowpHv01

步骤2:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(哌啶-4-基) 哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮二盐酸盐

将HCl在二噁烷中的4M溶液(40mL,160mmol)加入(E)-4-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例149步骤1)中，所得混合物于室温搅拌2小时，真空除去溶剂，得到标题化合物，为二盐酸盐；

LC-MS:Rt0.54mins；[M+H]+；430.2方法2minLowpHv01

步骤3:(E)-1-(4-(1-(1H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(4-氯- 2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮三氟乙酸盐

向(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮二盐酸盐(实施例149步骤2)(130mg,0.259mmol)、DIPEA(0.316mL, 1.810mmol)和1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(38.0mg,0.336mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入在EtOAc中的50％溶液(0.302mL,0.517mmol)。所得混合物于室温搅拌过周末。加入水(0.5mL)，真空除去溶剂。残余物经反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐；

LC-MS:Rt0.87mins；MSm/z525.3(M+H)+；方法2minLowpHv02

实施例150:

(E)-3-((2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吗啉-2-基)乙基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮

步骤1:(E)-(2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基) 吗啉-2-基)乙基)氨甲酸叔丁基酯

向在DMF(20mL)中的((E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A)(968mg,3.47mmol)中加入(2-吗啉-2-基乙基)氨甲酸叔丁基酯(800mg, 3.47mmol)和DIPEA(1.820mL,10.42mmol)、继之以在DMF中的50％溶液(4.06mL, 6.95mmol)。将立即形成的黄色溶液于室温搅拌过夜。所得混合物真空浓缩，残余物用水 (50mL)稀释。将其用EtOAc萃取(2x100mL)。萃取物用MgSO4和～5g二氧化硅处理。过滤后，将滤液浓缩，得到橙色胶状物。将其于50℃在真空下干燥2小时，得到(E)-(2-(4-(3-(4-氯- 2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吗啉-2-基)乙基)氨甲酸叔丁基酯 (1.46g)。

LC-MS:Rt＝1.22mins；m/z491.3和493.3[M+H]+Clisotopes；方法 2minLowpHv01。

步骤2:(E)-1-(2-(2-氨基乙基)吗啉代基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将(E)-(2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吗啉- 2-基)乙基)氨甲酸叔丁基酯(0.73g,1.487mmol)和TFA(4.6mL,60mmol)在DCM(5mL)中与环境温度搅拌1小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释，用水、然后用饱和NaHCO3洗涤。有机层干燥 (MgSO4)和浓缩，得到(E)-1-(2-(2-氨基乙基)吗啉代基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑- 2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(517mg)。

LC-MS:Rt:0.69mins；MSm/z390[M+H]+；方法2minLowpH_v01。

步骤3:(E)-3-((2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吗啉-2-基)乙基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮

将3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(196μl,1.3mmol)和三乙胺(737μl, 5.3mmol)在乙醇(5mL)中于40℃搅拌20分钟。反应混合物冷却至室温，加入(E)-1-(2-(2-氨基乙基)吗啉代基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮 (517mg,1.323mmol)，于环境温度搅拌过夜。混合物在压力下浓缩，然后用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法用10％EtOH/EtOAc洗脱纯化。合并产物级分，浓缩，得到(E)-3-((2-(4-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)吗啉-2-基)乙基)氨基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(10mg)。

LC-MS:Rt:1.01mins；MSm/z515[M+H]+；方法2minLowpH_v01。

实施例151:

(E)-N-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4- 基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺

步骤1:4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸

将乙酸铜(II)(385mg,2.118mmol)和L-抗坏血酸钠(837mg,4.24mmol)加入苄基叠氮化物(2.82mL,21.18mmol)在叔丁醇(212mL)和水(212mL)的混合物中的溶液中。加入己- 5-炔酸(2.337mL,21.18mmol)，反应物搅拌过周末。加入氯化钠和EtOAc(～100mL)。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机部分，经MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物；

LCMSRt＝0.81min[M+H]+246.5；方法2minlowpHv01

步骤2:4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸

将4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例151步骤1)(5.3396g, 21.77mmol)在EtOH(435ml)中的溶液采用H-Cube于60℃和30巴压力氢化。将反应物真空浓缩，得到标题化合物；

LCMSRt＝0.33min[M+H]+156.2；方法2minLowpHv01

步骤3:(E)-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氨甲酸叔丁基酯

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸(中间体A) (500mg,1.794mmol)和哌啶-4-基氨甲酸叔丁基酯(359mg,1.794mmol)在DMF(9ml)中合并。加入DIPEA(1.253ml,7.18mmol)，然后加入在DMF中的50％溶液(2.095ml, 3.59mmol)，所得混合物于室温搅拌过夜。反应物用EtOAc(100mL)稀释，所得溶液用10％柠檬酸溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。将溶液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物；

LCMSRt＝1.15mins；[M+H-100]+；方法2minLowpHv01

步骤4:(E)-1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将HCl在二噁烷中的4M溶液(4.46ml,17.83mmol)加入(E)-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氨甲酸叔丁基酯(实施例151步骤3) (822mg,1.783mmol)在DCM(5ml)中的溶液中，反应混合物搅拌3小时。反应物真空浓缩，残余物溶于最小体积的MeOH中，应用于用MeOH预润湿的10gSCX-2短柱上。将短柱用 MeOH洗涤，用7M氨的MeOH溶液洗脱。将洗脱物真空浓缩，得到标题化合物；

LCMSRt＝0.65min[M+H]+361.4；方法2minLowpHv01

步骤5:(E)-N-(1-(3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺

将(E)-1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基) 丙-2-烯-1-酮(实施例151步骤4)(100mg,0.227mmol)和4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例151步骤2)(43mg,0.277mmol)溶于DMF(1.5mL)中。加入DIPEA(194ul,1.109mmol)，然后加入在DMF中的50％溶液(324ul,0.554mmol)，所得混合物搅拌2天。反应混合物用 EtOAc稀释，用10％柠檬酸洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残余物通过反相制备型HPLC 纯化，得到标题化合物；

LCMSRt＝0.97min[M+H]+；498.4；方法2minlowpHv01

实施例152:

(E)-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基) 哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺

步骤1:(E)-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺

采用类似于实施例151步骤5的方法，采用(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)和4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例151步骤2)制得标题化合物。

LCMSRt＝1.06mins；[M+H]+532.4；方法2minLowpHv03

实施例153:

1-(4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮

步骤1:4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

于0℃(冰浴)向在DCM(10mL)中的N-Boc-4-哌啶甲醇(2g,9.29mmol)中加入三乙胺 (1.424mL,10.22mmol)、继之以甲磺酰氯(0.8mL,10.2mmol)。除去冰浴，将所得混悬液搅拌，历经1小时温热至室温。将混悬液用DCM(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤。将有机部分干燥 (MgSO4)，用10g二氧化硅处理，过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物，为黄褐色油(2.57g)；

1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.24(2H,dq),1.48(9H,s),1.72-1.80(2H,m),1.88-2.0 (1H,m),2.73(2H,t),3.04(3H,s),4.10(2H,d),4.14-4.23(2H,m)。

步骤2:4-(碘甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向在丙酮(60mL)中的4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯 (2.57g,8.8mmol)中加入碘化钠(2.63g,17.5mmol)。将形成的黄色溶液于回流加热过夜。将形成的所得橙色混悬液冷却至室温，过滤。滤液真空浓缩，残余物在DCM(100mL)和水(20mL) 之间分配。干燥有机部分(MgSO4)，用二氧化硅(10g)处理。将其过滤，滤液浓缩，得到标题化合物，为橙色油(2.19g)；

1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.14(2H,dq),1.48(9H,s),1.57-1.70(1H,m),1.82-1.90 (2H,m),2.73(2H,t),3.12(2H,d),4.10-4.20(2H,m)。

步骤3:((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)三苯基磷鎓

向在DMF(20mL)中的4-(碘甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.44g,10.58mmol)中加入三苯膦(4.16g,15.9mmol)，混合物于90℃加热过夜。所得混合物冷却，真空除去溶剂，得到粘稠的油。将其溶于DCM(20mL)中，应用于125g二氧化硅短柱上，将其用0-10％MeOH/DCM洗脱。合并产物级分，浓缩，得到4.7g结晶物质。将物质与二乙醚一起搅拌过夜，然后过滤，在真空下于40℃干燥，得到标题化合物，为黄色白色固体(3.6g)；

LCMS:Rt＝1.04mins；MSm/z460.4[M]+；方法2minLowpHv03

步骤4:4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇

向在t-BuOH(150mL)和水(150mL)中的5-己炔-1-醇(1.47g,15mmol)中加入苄基叠氮化物(2g,15mmol)和乙酸铜(II)(0.273g,1.5mmol)。加入L-抗坏血酸钠(0.60g, 3.00mmol)，所得混悬液于室温搅拌过夜。混合物在真空下浓缩至一半体积，然后用固体 NaCl处理，用EtOAc萃取(2x200mL)。将有机萃取物干燥(MgSO4)和浓缩，得到胶状物。将其溶于MeOH(100mL)中，用活性炭(5g)处理。将混悬液温热至50℃，然后冷却，然后经 (滤器材料)过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(2.86g)，为固体。

LCMS:Rt＝0.88mins；MSm/z233.1[M+2H]+；方法2minLowpHv03

步骤5:4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛

向溶于DCM(80ml)中的4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇(2.6g, 11.2mmol)中加入Dess-Martin过碘烷(4.77g,11.2mmol)。反应混合物于室温搅拌5小时，然后用2.0MNaOH(100mL)淬灭。真空除去有机部分。水相用DCM(2x50mL)洗涤，将合并的有机部分干燥(MgSO4)和浓缩。经二氧化硅色谱法采用40g短柱和0-100％异己烷/EtOAc梯度作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.65g)；

LCMS:Rt＝0.86mins；MSm/z230.2[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤6:(E)-4-(5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

于-78℃向在THF(10mL)中的((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)三苯基磷鎓碘化物(1.8g,3.1mmol)中滴加正丁基锂在己烷中的1.6M溶液(3.83mL,6.1mmol)。将所得溶液于室温搅拌30min，然后重新冷却至-78℃，加入在THF(5mL)中的4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛(0.703g,3.06mmol)。使所形成的黄色溶液于室温搅拌6小时。混悬液用NH₄Cl 溶液(100mL)淬灭，用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)和浓缩。残余物在二氧化硅上用0-100％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物(854mg)。

LC-MS:Rt1.63mins；MSm/z411.4[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤7:4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将(E)-4-(5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(854mg,2.080mmol)溶于EtOH(40mL)中，采用和采用10％披钯碳在30巴和70 ℃流动氢化2小时。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，为无色油(635mg)；

LC-MSRt1.37mins；MSm/z323.6[M+H]+；方法2minLowPHv03

步骤8:4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶

向在EtOAc中(10mL)中的4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(635mg,1.9mmol)中加入HCl在二噁烷中的4N溶液(7.4mL,29.5mmol)，将溶液于室温搅拌 1.5小时。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为白色胶状物(510mg)；

LC-MS:Rt0.59mins；MSm/z223.3[M+H]+；方法2minLowPHv03

步骤9:1-(4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1-酮

在搅拌下向混悬于EtOAc(10mL)中的4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶 (100mg,0.386mmol)和3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(中间体AF)(121mg,0.386mmol)中加入三乙胺(0.215mL,1.546mmol)。5分钟后，加入在 EtOAc中的50％溶液(0.299mL,0.502mmol)，将反应混合物于环境温度搅拌5小时。所得混合物用EtOAc(100ml)稀释，用10％柠檬酸溶液(100mL)、盐水(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液 (100ml)洗涤。有机部分干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。粗物质通过二氧化硅色谱法用0- 100％[10％MeOH-EtOAc]/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物(110mg)；

LC-MS:Rt1.36mins；MSm/z519.5[M+H]+；方法2minLowPHv03

实施例154:

1-(4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-基)-2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2- 基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮

步骤1:1-(4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-基)-2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酮

在搅拌下向混悬于EtOAc(10mL)中的4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶(实施例153步骤8)(100mg,0.386mmol)和2-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基) 苯氧基)乙酸(实施例36步骤6)(122mg,0.386mmol)中加入三乙胺(0.215mL,1.546mmol)。加入DMF(3mL)以帮助溶解。5分钟后，加入在EtOAc中的50％溶液(0.299mL, 0.502mmol)，将反应混合物搅拌4小时。将所得混合物用EtOAc(50ml)稀释，用10％柠檬酸溶液(30mL)、盐水(30mL)、碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。粗物质通过二氧化硅色谱法用0-100％[10％MeOH-EtOAc]/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物 (160mg)；

LC-MS:Rt1.30mins；MSm/z521.6[M+H]+；方法2minLowpHv03

实施例155:

(E)-1-(4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(E)-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氨甲酸叔丁基酯

向在DMF(7mL)中的4-(Boc-氨基)哌啶(257mg,1.3mmol)和(E)-3-(2-((5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(400mg,1.3mmol)中加入 DIPEA(0.67mL,3.84mmol)和在EtOAc中的50％溶液(1.53mL,2.56mmol)。溶液于室温搅拌2小时，然后真空浓缩。粗残余物溶于二乙醚(200mL)中，用水(2x50mL)和盐水 (20mL)洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为黄/白色固体 (536mg)；

LC-MS:Rt＝1.44mins；MSm/z395.4[M+H-BOC]+；方法2minLowpHv03

步骤2:(E)-1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向在EtOAc(10mL)中的(E)-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氨甲酸叔丁基酯(536mg,1.1mmol)中加入HCl在二噁烷中的 4N溶液(8.1mL,32.5mmol)，所得溶液于室温搅拌3小时。将混合物真空浓缩，残余物在EtOAc (100mL)和1NNaOH(50mL)之间分配。将有机部分干燥(MgSO4)和浓缩，得到胶状物。将残余物混悬于MeOH/DCM中，干燥装载到二氧化硅(10g)上。将其应用于20g二氧化硅短柱，用0- 10％MeOH/含1％氨水880的DCM洗脱。合并产物级分，浓缩，得到标题化合物，为胶状物 (314mg)。

LC-MS:Rt＝0.77mins；MSm/z395.5[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤3:1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯

向在DMF(40mL)中的4-甲氧基苄基氯(8.5mL,62.8mmol)中加入叠氮化钠。反应混合物用乙醚(400mL)稀释，用水(2x200mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，然后在防爆屏蔽后小心浓缩(水浴温度20℃)。获得标题化合物，为澄清的油(11g)；

NMR(400MHz,d6-DMSO):d4.36(2H,s),6.96(2H,d),7.32(2H,d)。

步骤4:4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇

向在t-BuOH(120mL)和水(150mL)中的5-己炔醇(1.2g,12.3mmol)中加入1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯(2g,12.3mmol)和乙酸铜(II)(0.223g,1.23mmol)。加入L-抗坏血酸钠 (0.486g,2.5mmol)，将白色混悬液于室温搅拌3小时，然后浓缩至一半体积。加入NaCl，将形成的沉淀用EtOAc萃取(2x100mL)。将有机部分干燥(MgSO4)和浓缩。固体用异己烷研制，然后过滤，干燥。分离出标题化合物，为黄褐色固体(3.10g)；

LC-MS:Rt＝0.90mins；MSm/z262.5[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤5:4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛

向在DCM(40mL)中的4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇(1g, 3.8mmol)中加入Dess-Martin过碘烷(1.62g,3.8mmol)。将形成的浅蓝/绿色溶液于室温搅拌2小时，此时用1NNaOH溶液(40mL)淬灭，用DCM(2x50mL)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)和浓缩，得到标题化合物，为白色固体(775mg)。

LC-MS:Rt＝0.84mins；MSm/z260.2[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤6:(E)-1-(4-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向在DCM(10mL)中的4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛(206mg, 0.8mmol)和(E)-1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(314mg,0.8mmol)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(337mg,1.59mmol)。混合物于室温搅拌过夜。反应物用1NNaOH(30mL)淬灭，用DCM(2x50mL)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)和浓缩。将残余物装载到在DCM中的24g二氧化硅短柱上，用0-20％MeOH含1％水性880NH₃/DCM洗脱。合并产物级分，浓缩，得到标题化合物，为胶状物(283mg)；

LC-MS:Rt＝0.98mins；MSm/z638.6[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤7:(E)-1-(4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-基)-3-(2-((5- 甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

向在MeCN(5mL)和水(0.5mL)中的(E)-1-(4-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基) 苯基)丙-2-烯-1-酮(280mg,0.44mmol)中加入硝酸铈铵(963mg,1.76mmol)。将形成的橙色溶液于室温搅拌3小时。溶液用NaHCO₃溶液(50mL)淬灭，所得混悬液用EtOAc萃取(2x 100mL)，干燥(MgSO4)和浓缩。残余物溶于MeCN(3mL)和水(300ul)中，然后加入硝酸铈铵 (963mg,1.756mmol)。将橙色溶液于室温搅拌过夜。溶液用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释，用EtOAc(2x100mL)萃取，然后干燥(MgSO4)和浓缩。残余物溶于DCM中。将其应用至12g二氧化硅短柱上，用0-20％MeOH含1％水性880NH3/DCM洗脱。合并产物级分，浓缩，得到胶状物。将其溶于MeOH中，用HCl在乙醚中的2N溶液(1mL)处理。浓缩后，将残余物混悬于乙醚中，将其于室温搅拌过夜。通过过滤收集所得固体，于40℃在真空下干燥过夜。分离出标题化合物，为盐酸盐(82mg)；

LC-MS:Rt＝0.84mins；MSm/z518.5[M+H]+；方法2minLowpHv03

实施例156:

(E)-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基) 哌啶-4-基)-6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)己酰胺

步骤1:6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己烷-1-醇

向在t-BuOH(150mL)和水(150mL)中的7-辛炔-1-醇(2.75g,21.6mmol)中加入(叠氮基甲基)苯(2.88g,21.6mmol)、继之以乙酸铜(II)(0.39g,2.2mmol)。然后加入L-抗坏血酸钠(0.858g,4.3mmol)。混合物于环境温度搅拌过夜。在真空下除去t-BuOH溶剂，然后加入固体氯化钠、继之以EtOAc(100ml)。分离各层，水层用另外部分的EtOAc(100ml)洗涤。合并有机部分，干燥(MgSO4)和浓缩，得到标题化合物，为固体(5.58g)；

LC-MS:Rt1.04mins；MSm/z260.2[M+H]+；方法2minLowPHv03

步骤2:6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己酸

将6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己烷-1-醇(1g,3.86mmol)、高碘酸钠(3.30g, 15.4mmol)和三氯化钌(0.016g,0.077mmol)在水(4.3mL)、乙酸乙酯(4.3mL)和乙腈(4.3mL) 中混合，得到绿色混悬液。反应物于室温搅拌过夜。将反应物经过滤，滤液浓缩。将其应用至Si-TMT树脂短柱，用EtOAc洗涤，减压浓缩，得到标题化合物(729mg)。

步骤3:6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酸

将6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己酸(300mg,1.1mmol)和10％Pd/C(117mg)混悬于乙酸(20mL)中，在30巴压力下于70℃氢化过夜。反应混合物用水稀释和过滤。将滤饼用 EtOAc洗涤，合并的滤液在真空下浓缩，得到标题化合物；

LC-MS:Rt0.73mins；m/z183[M]+；方法2minLowpH_v01。

步骤4:(E)-N-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)己酰胺

向在EtOAc(1mL)中的(E)-1-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(实施例155步骤2)(108mg,0.27mmol)和6-(1H-1, 2,3-三唑-5-基)己酸(50mg,0.27mmol)中加入三乙胺(114μl,0.82mmol)和(376μl, 0.41mmol)。混合物于环境温度搅拌过夜。反应混合物用NaHCO₃溶液(20mL)稀释，用EtOAc萃取(2x50mL)。将萃取物干燥(MgSO4)和浓缩。残余物以100mg/ml浓度溶于DMSO中。将其采用质量指向的HPLC、采用XSelectCSHPrepC18柱,30x100mm,5um和30-70％MeCN/0.1％水性TFA作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，浓缩，得到标题化合物(6.8mg)。

LC-MS:Rt1.12min,m/z560.6[M+H]⁺；方法2minLowpHv03

实施例157:

(E)-1-(4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:4-(2-(丁-3-炔-1-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将丁-3-炔-1-醇(72mg,1.03mmol)溶于THF(3.5mL)中。将氢化钠(61.6mg, 1.54mmol)加入反应物中，搅拌30mins。加入4-(2-溴代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg, 1.03mmol)，于室温搅拌18小时。反应混合物用甲醇和水淬灭，然后减压浓缩。将剩余的水溶液用DCM(2x20mL)萃取，合并的有机物干燥(MgSO4)和浓缩，得到标题化合物(182mg)；

LC-MS:Rt1.12min,m/z560.6[M+H]⁺；方法2minLowpHv03

步骤2:新戊酸(4-(2-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯

向混悬于水(25mL)中的新戊酸氯甲基酯(18.22g,121mmol)中加入叠氮化钠 (11.8g,182mmol)，混合物于90℃搅拌过夜。反应物冷却，分离有机层，经MgSO4垫过滤，得到粗的新戊酸叠氮基甲基酯，为澄清液体(15.9g)。将其未经进一步纯化进行使用。将4-(2- (丁-3-炔-1-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(182mg,0.65mmol)、新戊酸叠氮基甲基酯 (102mg,0.65mmol)和乙酸铜(II)(2.4mg,0.013mmol)溶于叔丁醇(1mL)和水(1mL)中，得到溶液。将其用L-抗坏血酸钠(26mg,0.13mmol)处理，混合物于环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩以除去t-BuOH，用NaCl饱和，用EtOAc萃取(2x20mL)。将萃取物干燥(MgSO4)和浓缩。残余物(54mg)溶于1,4-二噁烷(0.5mL)中。加入HCl在二噁烷中的4N溶液(31μl, 0.12mmol)，混合物于室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到标题化合物，为盐酸盐(42mg)；

LC-MS:Rt0.78mins；MSm/z338[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤3:(E)-新戊酸(5-(2-(2-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯

将新戊酸(5-(2-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯盐酸盐(42mg,0.13mmol)和(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸(中间体AB)(39mg,0.13mmol)在EtOAc(0.5mL)中用在乙酸乙酯中的50％溶液 (110μl,0.19mmol)和三乙胺(35μl,0.25mmol)处理。反应混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用NaHCO₃溶液(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。将有机部分干燥(MgSO4)和浓缩。残余物以100mg/ml浓度溶于DMSO中。将其采用质量指向的HPLC、采用XSelectCSHPrep C18柱,30x100mm,5um和40-80％MeCN/0.1％水性TFA作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，浓缩，得到标题化合物(35mg)；

LC-MS:Rt1.46min,MSm/z633.5[M+H]+,方法2minLowpHv03

步骤4:(E)-1-(4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-(2- ((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮

将在EtOH(200μl)中的新戊酸(E)-(5-(2-(2-(1-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(35mg,0.06mmol)用氢氧化钠(83μl,0.17mmol)处理，得到黄色溶液。反应物于室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯(10mL)和水(1mL)稀释。将有机部分干燥(MgSO4) 和浓缩，得到标题化合物，为胶状物(3.4mg)。

LC-MS:Rt1.48min,MSm/z517.4[M-H],方法2minLowpHv03。

中间体的制备

中间体A

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

步骤1:2-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基-2H-四唑

于0℃采用冰浴将5-甲基-2H-四唑(77g,913mmol)放入含干燥DMF(400mL)的烧瓶中。分批加入碳酸钾(168g,1217mmol)，继之以滴加在DMF(400mL)中的1-溴-2-(溴甲基)-4- 氯苯(173g,608mmol)，所得混合物于室温搅拌2h。将混合物倒入水中，所得混悬液通过过滤收集。固体用异己烷研制，过滤除去未溶解的固体。将滤液减压浓缩，得到白色固体，将其混悬于水中并搅拌过夜。将产物过滤，用水洗涤，得到标题化合物；

LCMS:Rt1.15mins；MSm/z289.0[M+H]+；2minLowpHv01

步骤2:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯

将2-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基-2H-四唑(步骤1)(15g,52.2mmol)、三邻甲苯基膦 (0.794g,2.61mmol)和三乙胺(10.56g,104mmol)放入含干燥脱气DMF(80mL)的烧瓶中。加入丙烯酸乙酯(7.83g,78mmol)，然后加入二乙酸钯(0.586g,2.61mmol)，反应混合物于100℃ 搅拌过夜。使混合物冷却，用EtOAc(150mL)稀释，过滤以除去任何沉淀的钯(还有一些不溶的盐)。反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。当除去～75％的溶剂时，析出固体，将其过滤通过过滤收集，干燥，得到标题化合物，为白色固体；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(1H,d),7.89(1H,d),7.59(1H,d),7.51(1H,dd), 6.59(1H,d),6.09(2H,s),4.20(2H,q),2.41(3H,s),1.26(3H,t)，

步骤3:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

将(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯(8.75g, 28.5mmol)放入含EtOH(100mL)的烧瓶中。加入2MNaOH(57.1mL,114mmol)，反应混合物于室温搅拌过夜。真空除去乙醇，反应混合物用2MHCl酸化。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体；

LCMS:Rt0.99mins；MSm/z279.2[M+H]+；方法2minLowpHv01

中间体AB

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸

步骤1:2-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基-2H-四唑

于10℃在N₂下向5-甲基-2H-四唑(19.44g,231mmol)在DMF(154mL)中的搅拌溶液中加入K₂CO₃(42.6g,308mmol)。所得混悬液冷却至-2℃(冰盐浴)，历经30分钟滴加1-溴-2- (溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(49g,154mmol)在DMF(66mL)中的溶液，保持内温低于5℃。加入完成时，将混合物温热至室温，将所得白色混悬液搅拌过夜。将水(400mL)缓慢加入混合物中，然后将其用EtOAc萃取(2x500mL)。合并的有机萃取物用盐水(500mL)洗涤，干燥 (MgSO4)，真空浓缩，得到无色油。静置形成白色结晶固体，其混悬于无色油中。加入异己烷 (150mL)，将所得浆液过滤，用异己烷(2x50mL)洗涤。滤液真空浓缩，得到无色油。将油通过二氧化硅色谱法用在异己烷中的0-50％EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

LCMS:Rt1.30mins；MSm/z321.3[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤2:(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基酯

向2-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基-2H-四唑(步骤1)(17g,52.9mmol)在DMF (76mL)中的搅拌溶液中加入三邻甲苯基膦(0.806g,2.65mmol)和三乙胺(14.76mL, 106mmol)。将溶液通过充入N₂20mins进行脱气。加入Pd(OAc)₂(0.594g,2.65mmol)和丙烯酸乙酯(8.66mL,79mmol)，反应混合物在N₂下加热至90℃。冷却至室温后，将混合物在水 (150mL)和EtOAc(250mL)之间分配。分离各相，水相再用EtOAc(250mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为橙色油；

LCMS:Rt1.36mins；MSm/z341.5[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤3:(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸

向粗(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基酯(步骤2)(18.02g,assume53.0mmol)在EtOH(212mL)中的搅拌溶液中缓慢加入2MNaOH (79mL,159mmol)。所得橙色溶液于室温搅拌过夜。所得混合物真空浓缩至100ml的体积，然后过滤。缓慢加入5MHCl(38mL)以调节pH至2，此时从溶液中开始结晶出固体。混合物于室温搅拌2h以允许完全结晶。将所得浆液过滤，滤饼用50％EtOH水溶液(2x20mL)洗涤。将固体在真空中于40℃干燥过夜，得到标题化合物；

LCMS:Rt1.14mins；MSm/z313.4[M+H]+；方法2minLowpHv03

中间体AC

(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸

步骤1:1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯

向1-溴-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯(可购买获得)(0.125mL,0.784mmol)在乙酸叔丁基酯(3.921mL)中的搅拌溶液中加入NBS(147mg,0.823mmol)，将混悬液于室温搅拌5分钟。向混悬液中加入2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(6.44mg,0.039mmol)，反应混合物加热至80 ℃达1小时，然后冷却至70℃，放置过夜。将反应物通过加入饱和NaHCO₃(2mL)和EtOAc(1mL) 进行淬灭。分离有机层，用饱和aHCO₃洗涤，经MgSO₄干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2:2-(2-溴-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-甲基-2H-四唑

通过与中间体AB步骤1类似的方法，通过1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯制得标题化合物；

LCMS:Rt1.33mins；MSm/z339.1[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤3:(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙基酯

通过与中间体AB步骤2类似的方法，通过用2-(2-溴-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-甲基-2H-四唑(步骤2)代替2-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基-2H-四唑制得标题化合物；

LCMS:Rt1.43mins；MSm/z357.3[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤4:(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸

通过与中间体AB步骤3类似的方法，通过用(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙基酯(步骤3)代替(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基) 甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基酯制得标题化合物；

LCMS:Rt1.20mins；MSm/z327.1[M+H]+；方法2minLowpHv03

中间体AD

(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

步骤1:2-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑

按照Augustine等人,Tetrahedron,2009,9989-9996进行下述方法。

在N₂下向2-溴-5-氯苯基乙酸(可购买获得)(500mg,2.004mmol)和乙酰肼(148mg, 2.004mmol)在EtOAc中(4mL)中的搅拌溶液中加入Et₃N(0.556mL,4.01mmol)。所得混合物冷却至10℃，历经10分钟滴加(50％,在EtOAc中)(1.535mL,2.61mmol)并保持内温低于15℃。反应混合物温热至室温。搅拌1小时后，将混合物用水(2mL)稀释，过滤，用水(2mL) 和EtOAc(2x2mL)洗涤。所得固体在真空中于40℃干燥2h，然后在EtOAc(4mL)中制浆。加入 Et3N(0.556mL,4.01mmol)，然后加入(1.76mL,1.5eq.)，混合物加热至回流过夜。加入另外的三乙胺(0.28mL,1eq.)和(1.18mL,1eq.)，继续于回流加热总共40h。冷却至室温后，加入EtOAc(10mL)，混合物用水(10mL)、饱和NaHCO₃(10mL)、水(10mL)和盐水 (10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体；

LCMS:Rt1.05mins；MSm/z289.3[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤2:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯

将2-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(5g,17.39mmol)、三邻甲苯基膦 (0.265g,0.869mmol)和三乙胺(4.85mL,34.8mmol)在DMF(25mL)中的溶液通过向溶液中充入20分钟N₂进行脱气。加入丙烯酸乙酯(2.84mL,26.1mmol)和Pd(OAc)₂(0.195g, 0.869mmol)，将混合物在N₂下加热至100℃。1小时后，将混合物冷却至室温，缓慢加入水 (50mL)使得形成棕色浆液。另外冷却过夜，通过过滤收集所得固体，固体用(3x20mL)洗涤，在真空中于40℃干燥2h，得到标题化合物；

LCMS:Rt1.14mins；MSm/z307.5/309.5[M+H]+；方法2minLowpHv01

步骤3:(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

向(E)-3-(4-氯-2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯(步骤2)(5.34g,17.4mmol)在EtOH(69.6mL)中的搅拌混悬液中加入2MNaOH(43.5mL,87mmol)，混合物于室温搅拌1.5h。除去减压EtOH，水性浆液用TBME(2x40mL)萃取，然后通过加入2M HCl(42mL)酸化至pH3。水相用EtOAc萃取(2x50mL)，合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体；

LCMS:Rt0.91mins；MSm/z377.5[M-H]-:方法2minLowpHv01

中间体AE

(E)-3-(4-氯-2-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)苯基)丙烯酸

通过与中间体AD类似的方法，通过用乙酰胺肟代替乙酰肼(步骤1)制得标题化合物；

LCMS:Rt1.00mins；MSm/z277.1[M-H]-:方法2minLowpHv01

中间体AF

3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸

通过与中间体A类似的方法，通过用丙烯醛乙缩醛(Aldrich)代替丙烯酸乙酯(步骤2)制得标题化合物；

LCMS:Rt1.12mins；MSm/z315.5[M-H]-:方法2minLowpHv01

中间体AG

1H-咪唑-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄基酯

步骤1:4-氯-2-甲基苯甲酸甲基酯

将4-氯-2-甲基苯甲酸(25g,147mmol)放入含干燥MeOH(250mL)的烧瓶中。向混悬液中缓慢加入浓硫酸(15.62mL,293mmol)，混合物于回流加热过夜。真空除去溶剂，混合物在EtOAc和1MNaOH之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物，为浅金色油；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(1H,d),7.46(1H,d),7.39(1H,dd),3.82(3H,s), 2.50(3H,s)。

步骤2:2-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲基酯

将4-氯-2-甲基苯甲酸甲基酯(25.7g,139mmol)放入含乙酸叔丁基酯(400mL)的烧瓶中。加入NBS(32.2g,181mmol)，然后加入AIBN(1.14g,6.96mmol)，混合物于90℃搅拌过夜。混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用19:1异己烷:EtOAc洗脱纯化。所得物质在最小体积的冰冷的异己烷中研制，过滤，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(1H,d),7.78(1H,d),7.57(1H,dd),5.01(2H,s), 3.89(3H,s)。

步骤3:4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酸甲基酯

将2-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲基酯(步骤2)(15g,56.9mmol)放入含干燥DMF (100mL)的烧瓶中，冷却(冰浴)。加入5-甲基-2H-四唑(7.18g,85mmol)，然后加入碳酸钾 (15.73g,114mmol)，混合物于室温搅拌过夜。混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷:EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(1H,d),7.63(1H,dd),7.43(1H,d),6.18(2H,s), 3.80(3H,s),2.43(3H,s)。

步骤4:4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酸

将4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酸甲基酯(步骤3)(5.50g, 20.62mmol)放入含MeOH(100mL)的烧瓶中。加入2MNaOH(51.6mL,103mmol)，混合物于室温搅拌过夜。真空除去MeOH，混合物用2MHCl酸化。将所得固体过滤，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体；

LCMS:Rt0.95mins；MSm/z253.4[M+H]+；2minLowpHv01

步骤5:(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)甲醇

将4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲酸(步骤4)(3.00g,11.87mmol)放入含THF(50mL)的烧瓶中。缓慢加入硼烷四氢呋喃复合物(1M的THF溶液)(29.7mL, 29.7mmol)，反应混合物于50℃搅拌2小时。反应物用2MHCl小心萃取，搅拌30分钟。所得混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

LCMS:Rt0.88mins；MSm/z239.4[M+H]+；方法2minLowpHv01

步骤6:1H-咪唑-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄基酯

将(4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)甲醇(步骤5)(200mg, 0.838mmol)放入含DMF(4mL)的烧瓶中。加入CDI(204mg,1.26mmol)，反应混合物于室温搅拌 2小时。所得混合物用作1H-咪唑-1-甲酸4-氯-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苄基酯在 DMF中的储备液，未进行另外的分析。

中间体AH

(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

步骤1:1-溴-4-(二氟甲基)-2-甲基苯

将(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)(12.60mL,34.2mmol)加入 4-溴-3-甲基苯甲醛(4g,20.10mmol)在DCM(12mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌18h。反应物用水淬灭，pH用饱和碳酸氢钠溶液调节至8-9。混合物用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯在异己烷中的50％溶液的梯度洗脱纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为无色油；

¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(1H,d),7.39(1H,d),7.20(1H,dd),6.60(1H,t), 2.49(3H,s)。

步骤2:1-溴-2-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯

将1-溴-2-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯(步骤1)(4g,18.10mmol)和NBS(3.86g, 21.72mmol)在乙腈(81mL)和乙酸(34.6mL)的混合物中的脱气溶液泵过光化学流反应器，用 125W中压汞灯照射。将所得溶液真空浓缩，溶于DCM(500mL)中。溶液用饱和碳酸氢钠溶液 (200mL)、饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为棕色油；

LCMSRt1.45mins；MSm/z[M-H]-296.8,方法2minLowpH

步骤3:2-(2-溴-5-(二氟甲基)苄基)-5-甲基-2H-四唑

将5-甲基-2H-四唑(2.060g,24.51mmol)加入1-溴-2-(溴甲基)-4-(二氟甲基)苯 (步骤2)(4.9g,16.34mmol)和碳酸钾(4.52g,32.7mmol)在DMF(50mL)中的混合物中，所得混合物于室温搅拌18h。将反应物倒入水(500mL)中，用乙醚(3x250mL)萃取。合并的有机溶液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空浓缩，得到标题化合物，为澄清的油；

LCMSRt1.24min；MSm/z[M+H]⁺303.1,305.1,方法2minLowpHv03

步骤4:(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯

将脱气DMF(5mL)加入2-(2-溴-5-(二氟甲基)苄基)-5-甲基-2H-四唑(步骤3) (500mg,1.650mmol)、乙酸钯(9.26mg,0.041mmol)和三(邻甲苯基)膦(25.1mg,0.082mmol) 的混合物中。然后加入丙烯酸乙酯(0.270mL,2.474mmol)、继之以三乙胺(0.460mL, 3.30mmol)，所得混合物于90℃加热18h。反应物用水(30mL)稀释，用二乙醚(3x25mL)萃取。合并的有机溶液用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.30min；MSm/z[M+H]⁺323.3,方法2minLowpHv03

步骤5:(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

将氢氧化锂(149mg,6.21mmol)在水(5.00mL)中的溶液加入(E)-3-(4-(二氟甲基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯(步骤4)(500mg,1.551mmol)在 THF(5mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌18h。反应物浓缩至5mL，pH用2M盐酸调节至 pH1。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体；

LCMSRt1.03min；MSm/z[M+H]⁺295.2,方法2minLowpHv03

中间体AI

(E)-3-(4-(二氟甲氧基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

步骤1:1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯

将氢氧化钾(9.00g,160mmol)加入4-溴-3-甲基苯酚(1.5g,8.02mmol)在乙腈 (40mL)和水(40.0mL)中的溶液中，将溶液冷却至-78℃。将混合物温热至0℃，滴加(溴代二氟甲基)膦酸二乙基酯(2.85mL,16.04mmol)。混合物于0℃搅拌30min，然后温热至室温并搅拌另外1h。反应物用乙酸乙酯(5mL)稀释，分离水层。有机溶液用水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为澄清的油；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52(1H,d),7.04(1H,d),6.86(1H,dd),6.50(1H,t),2.42 (3H,s)

步骤2:1-溴-2-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯

将1-溴-4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯(步骤1)(4g,18.10mmol)和NBS(1.279g, 7.19mmol)在乙腈(26.7mL)和乙酸(11.46mL)的混合物中的脱气溶液泵过光化学流反应器，用125W中压汞灯照射。将所得溶液真空浓缩，溶于乙酸乙酯(500mL)中。溶液用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)、饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为棕色油；

LC-MS:RT1.41mins；[M+H]⁺314,316方法2minLowpH

步骤3:2-(2-溴-5-(二氟甲氧基)苄基)-5-甲基-2H-四唑

将5-甲基-1H-四唑(0.373g,4.43mmol)和碳酸钾(0.612g,4.43mmol)加入1-溴-2- (溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(步骤2)(1.4g,4.43mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。混悬液于室温搅拌2h，静置过周末。将反应混合物真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤一次和用盐水洗涤一次。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为黄色油；

LCMSRt1.26mins；[M+H]⁺319.1321.1:方法2minLowpHv03

步骤4:(E)-3-(4-(二氟甲氧基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯

将丙烯酸乙酯(0.179mL,1.645mmol)和乙酸钯(12.31mg,0.055mmol)加入2-(2- 溴-5-(二氟甲氧基)苄基)-5-甲基-2H-四唑(步骤3)(350mg,1.097mmol)、三邻甲苯基膦 (16.69mg,0.055mmol)和三乙胺(0.306mL,2.194mmol)在DMF(3mL)中的脱气溶液中，所得混合物加热至100℃达4h。将反应混合物倒入水(20mL)中。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，经2g2,4,6-三巯基三嗪二氧化硅过滤。滤液真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为无色油；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(1H,d),7.92(1H,s),7.34(1H,t),7.27(1H,s), 7.26(1H,d),6.54(1H,d),6.07(2H,s),4.95(2H,q),2.42(3H,s),1.26(3H,t)。

步骤5:(E)-3-(4-(二氟甲氧基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

将2M氢氧化钠溶液(1.005mL,2.010mmol)加入(E)-3-(4-(二氟甲氧基)-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯在乙醇(3mL)中的溶液中。将混合物简单温热，于室温搅拌3h。反应混合物真空浓缩。残余物溶于水(5mL)中，用2M盐酸酸化。加入乙酸乙酯 (10mL)，分离各层。有机溶液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.10mins；[M+H]⁺311.22minLowpHv03

中间体AJ

(E)-3-(4-甲基-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

步骤1:(2-溴-5-甲基苯基)甲醇

于0℃将硼烷THF复合物1M在THF(13.95mL,13.95mmol)中的溶液滴加至2-溴-5-甲基苯甲酸(1g,4.65mmol)在THF(20mL)中的溶液中。所得混合物于0℃搅拌30min，然后温热至室温并搅拌18h。反应物用甲醇、继之以2M盐酸淬灭。所得混合物搅拌30min，用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。合并的有机溶液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩至标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.13min；MSm/z[M-18+H]⁺183.1,185.1,方法2minLowpHv03。

步骤2:1-溴-2-(溴甲基)-4-甲基苯

将三苯膦(1565mg,5.97mmol)加入(2-溴-5-甲基苯基)甲醇(步骤1)(800mg, 3.98mmol)和六溴丙酮(1057mg,1.989mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中，混合物于室温搅拌 2h。反应物真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯在异己烷中的20％溶液的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为无色油；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47(1H,d),7.29(1H,s),7.00(1H,d),4.59(2H,s),2.34 (3H,s)

步骤3:2-(2-溴-5-甲基苄基)-5-甲基-2H-四唑

将5-甲基-2H-四唑(430mg,5.11mmol)加入1-溴-2-(溴甲基)-4-甲基苯(步骤2) (900mg,3.41mmol)和碳酸钾(942mg,6.82mmol)在DMF(10mL)中的混合物中，所得混合物于室温搅拌18h。将反应物倒入水(100mL)中，用乙醚(3x50mL)萃取。合并的有机溶液用水 (50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为无色油；

LCMSRt1.28min；MSm/z[M+H]⁺267.1,269.1,方法2minLowpHv03

步骤4:(E)-3-(4-甲基-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯

将DMF(3mL)加入2-(2-溴-5-甲基苄基)-5-甲基-2H-四唑(步骤3)(250mg, 0.936mmol)、乙酸钯(5.25mg,0.023mmol)和三(邻甲苯基)膦(14.24mg,0.047mmol)的混合物中。然后加入丙烯酸乙酯(0.153mL,1.404mmol)、继之以三乙胺(0.261mL,1.872mmol)，所得混合物于90℃加热18h。反应物用水(30mL)稀释，用乙醚(3x25mL)萃取。合并的有机溶液用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用异己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化。合并产物级分，真空蒸发，得到标题化合物，为白色固体；

LCMSRt1.33min；MSm/z[M+H]⁺287.2,方法2minLowpHv03

步骤5:(E)-3-(4-甲基-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸

将1M氢氧化钠溶液(0.880mL,0.880mmol)加入(E)-3-(4-甲基-2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)丙烯酸乙基酯(步骤4)(63mg,0.220mmol)在THF(1mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌18h。反应物浓缩至1mL，用1M盐酸酸化。所得混合物用乙酸乙酯萃取 (3x10mL)。合并的有机溶液用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为无色胶状物；

LCMS1.03min；MSm/z[M+H]⁺259.5,方法2minLowpHv03

中间体B

(S)-2-甲基-5-(哌啶-2-基)-1,3,4-噁二唑

步骤1:(S)-2-(2-乙酰基肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(2.00g,7.53mmol)和乙酰肼(0.681g, 8.28mmol)放入含EtOAc(10mL)的烧瓶中。加入DIPEA(3.94mL,22.58mmol)，然后缓慢加入 (50％,在EtOAc中)(6.59mL,11.29mmol)，反应混合物于室温搅拌2h。真空除去溶剂，粗残余物通过二氧化硅色谱法用异己烷/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(2H,d),4.59(1H,m),3.80(1H,m),3.10(1H,m), 2.08(1H,m),1.88(3H,s),1.58(3H,m),1.39(9H、2),1.30(2H,m)。

步骤2:(S)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将(S)-2-(2-乙酰基肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)(2.00g,7.01mmol)放入含DCM(75mL)的烧瓶中。加入DIPEA(7.35mL,42.1mmol)，然后加入PS-PPh₃(5.13g, 10.51mmol)和六氯乙烷(4.98g,21.03mmol)。于45℃搅拌4小时后，通过过滤除去PS-PPh₃，用DCM洗涤。滤液在DCM和水之间分配。有机相用1MHCl、水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH10:1)洗脱纯化。合并产物级分，真空除去溶剂，得到无色油，其缓慢结晶，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.42(1H,m),3.89(1H,m),2.80(1H,m),2.48(3H,s), 2.12(1H,m),1.80(1H,m),1.61(2H,m),1.41(9H、2),1.38(2H,m)。

步骤3:(S)-2-甲基-5-(哌啶-2-基)-1,3,4-噁二唑

将(S)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤2)(500mg, 1.87mmol)放入含DCM(2mL)的烧瓶中。加入TFA(1.44mL,18.7mmol)，反应混合物于室温搅拌 2h。真空除去溶剂，残余物溶于乙腈(10mL)中，用MP-碳酸酯(2g,～2.5mmol/g载量,大孔聚合物支持的烃碳酸酯)处理。涡旋10分钟后，测试pH以确保所有TFA已经被中和。过滤出树脂，真空除去溶剂，得到标题化合物。没有另外的纯化。

中间体BA

(R)-2-甲基-5-(吡咯烷-3-基)-1,3,4-噁二唑

通过与中间体B步骤1-3类似的方法，由(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和乙酰肼制得标题化合物。

中间体BB

(S)-2-甲基-5-(吡咯烷-2-基)-1,3,4-噁二唑

通过与中间体B步骤1-3类似的方法，由BOC-L-Pro-OH和乙酰肼制得标题化合物。

中间体BC

(S)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺

步骤1:(S)-2-(甲基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸(1.00g,4.36mmol)和甲基胺盐酸盐 (2.94g,43.6mmol)放入含干燥DMF(3mL)的烧瓶中。加入DIPEA(3.81mL,21.81mmol)，然后缓慢加入(50％,在DMF中)(5.09mL,8.72mmol)，混合物于室温搅拌2h。混合物在EtOAc 和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(1H,s),4.48(1H,m),3.80(1H,m),3.00(1H,m), 2.60(3H,d),2.03(1H,m),1.51(3H,m),1.39(9H,s),1.22(2H,m)。

步骤2:(S)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺

将(S)-2-(甲基氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)(700mg,2.89mmol)溶于 DCM(2mL)中。加入TFA(1.11mL,14.44mmol)，反应混合物于室温搅拌2h。真空除去溶剂，得到无色油。残余物溶于乙腈(10mL)中，用MP-碳酸酯(5g,～2.5mmol/g载量,大孔聚合物支持的烃碳酸酯)处理。涡旋10分钟后，测试pH以确保所有TFA已经被中和。过滤出树脂，真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。没有另外的纯化。

中间体BD

2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑

通过与中间体B步骤1-3类似的方法，由2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸和乙酰肼制得标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(1H,brs),8.32(1H,brs),3.28(2H,m),2.90 (2H,m),2.80(2H,d),2.43(3H,s),2.03(1H,m),1.81(2H,m),1.40(2H,m)。

中间体BE

2-甲基-5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,3,4-噁二唑

通过与中间体B步骤1-3类似的方法，由3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酸和乙酰肼制得标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.10(2H,m),2.80(2H,t),2.63(2H,m),2.45(3H,s), 1.72(2H,m),1.61(2H,m),1.47(1H,m),1.15(2H,m)。

中间体BF

2-甲基-5-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1,3,4-噁二唑

步骤1:4-(4-(2-乙酰基肼基)-4-氧代基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)丁酸(可购买获得)(2.00g,6.50mmol)和乙酰肼(0.588g,7.15mmol)放入含EtOAc(10mL)的烧瓶中。加入DIPEA(3.40mL,19.49mmol)，然后缓慢加入(50％,在EtOAc中)(5.69mL,9.75mmol)。反应混合物于室温搅拌2小时。真空除去溶剂，粗产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH-10:1)洗脱纯化，得到标题化合物。

步骤2:4-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-(4-(2-乙酰基肼基)-4-氧代基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)(2.00g, 6.11mmol)放入含DCM(75mL)的烧瓶中。加入DIPEA(6.40mL,36.7mmol)，然后加入PS-PPh₃(4.36g,9.16mmol)和六氯乙烷(4.34g,18.33mmol)。于45℃搅拌4小时后，过滤除去PS- PPh₃，用DCM洗涤。滤液在DCM和水之间分配。有机相用1MHCl、水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH10:1)洗脱纯化。合并产物级分，真空除去溶剂，得到标题化合物；

步骤3:2-甲基-5-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1,3,4-噁二唑

将4-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤2) (530mg,1.71mmol)放入含DCM(2mL)的烧瓶中。加入TFA(1.32mL,17.13mmol)，所得混合物于室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物溶于乙腈(10mL)中，用MP-碳酸酯(2g,～2.5mmol/g 载量,大孔聚合物支持的烃碳酸酯)处理。涡旋10分钟后，测试pH以确保所有TFA已经被中和。过滤出树脂，真空除去溶剂，得到标题化合物。没有另外的纯化。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(非常宽s),3.12(2H,m),2.80(2H,t),2.70(2H, m),2.42(3H,s),1.70(4H,m),1.45(1H,m),1.28(2H,m),1.12(2H,m)。

中间体BG

2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑

步骤1:4-(2-乙酰基肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

于0℃将(50％在乙酸乙酯中)(73.2mL,124mmol)滴加至1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(可购买获得)(30g,113mmol)、乙酰肼(9.20g,124mmol)和DIPEA(59.2mL, 339mmol)在EtOAc中(500mL)中的溶液中。所得混合物温热至室温，搅拌过夜。真空除去溶剂，粗产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH-10:1)洗脱纯化，得到标题化合物。

LCMS:Rt0.84min；MSm/z284[M-H]-；方法2minLowpHv03

步骤2:4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将-PPh₃,1mmol/g(19.3g,19.28mmol)加入4-(2-乙酰基肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)(5g,17.52mmol)、六氯乙烷(12.45g,52.6mmol)和DIPEA (3.06mL,17.52mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，所得混合物搅拌过夜。将混合物过滤，树脂用DCM(3x100mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法用异己烷/EtOAc洗脱纯化。合并产物级分，真空除去溶剂，得到标题化合物；

LCMS:Rt1.03min；MSm/z268.5[M+H]+；方法2minLowpHv03

步骤3:2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑

将TFA(15mL)小心加入4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤2)(2.3g,8.60mmol)在DCM(15mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌2小时。加入甲苯 (30mL)，将混合物真空浓缩至形成胶状物。加入乙醚(100mL)，将混合物快速搅拌1h。通过过滤收集所得白色固体，用乙醚(2x50mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(1H,brs),8.62(1H,brs),3.30(3H,m),3.07 (2H,m),2.47(3H,s),2.12(2H,m),1.89(2H,m)。

中间体BH

3-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑

通过与中间体B步骤1-3类似的方法，由2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸和 (Z)-N'-羟基乙脒制得标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(1H,brs),8.31(1H,brs),3.28(2H,m),2.90 (4H,m),2.32(3H,s),2.11(1H,m),1.82(2H,m),1.41(2H,m)。

中间体BI

2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑

步骤1:N'-乙酰基-1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-碳酰肼

向在DCM(10mL)中的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(按照专利US2008/214815A1, 第73页实施例83制得)中加入乙酰肼(可购买获得)和三乙胺(2.321mL,16.65mmol)、继之以滴加在DMF中的50％溶液(2.92mL,5.00mmol)，混合物于室温搅拌2h。加入(50％,在DMF中)(2.92mL,5.00mmol)，混合物搅拌另外1h。所得混合物在EtOAc和水之间分配，除去水层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物，为黄色油，其固化。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2:2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑

向在DCM(8mL)中的N'-乙酰基-1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-碳酰肼(554mg, 1.713mmol)中加入DIPEA(1.795mL,10.28mmol)、聚合物结合的三苯膦(3mmol/g载量) (1224mg,2.57mmol)和六氯乙烷(1217mg,5.14mmol)。反应混合物加热至45℃达4h。将混合物放置冷却至室温，将溶液在真空下过滤，减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc 在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物，为黄色油；

LC-MS:Rt＝0.77mins；[M+H]⁺306.2,方法2minLowpH

步骤3:2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑

向在乙醇(5mL)中的2-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑 (186mg,0.609mmol)中加入Pd(OH)₂/C(10％)(77mg,0.055mmol)，于室温在氢气气氛(4巴) 下搅拌18h。将反应物经短柱(2.5g)、继之以SCX-2短柱用MeOH、继之以 2MNH₃的MeOH溶液洗脱过滤。将甲醇氨级分减压浓缩，得到标题化合物。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

中间体C

4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶

步骤1:4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.50g,12.42mmol)放入含干燥THF(25mL)的烧瓶中，采用冰浴冷却。加入三乙胺(2.60mL,18.63mmol)，然后滴加甲磺酰氯(1.16mL, 14.91mmol)。反应混合物于0℃搅拌3小时，然后在EtOAc和水之间分配。有机相用1MHCl、饱和NaHCO₃、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色结晶固体；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.81(1H,m),3.60(2H,m),3.20(3H,s),3.18(2H,m), 1.90(2H,m),1.60(2H,m),1.40(9H,s)。

步骤2:4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯,4-(4-甲基-1H- 1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯,4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-甲基-1H-1,2,3-三唑(357mg,4.30mmol)放入含干燥DMF(5mL)的烧瓶中。加入氢化钠(186mg,4.65mmol)，反应混合物于室温搅拌15分钟。加入4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)(1.00g,3.58mmol)，反应混合物于100℃搅拌4小时。所得混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH-10:1)洗脱纯化，得到：

产物步骤2a:4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(1H,s),4.60(1H,m),3.93(2H,m),2.98(2H,m), 2.21(3H,s),2.03(2H,m),1.80(2H,m),1.40(9H,s)。

产物步骤2b:4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(1H,s),4.62(1H,m),4.02(2H,m),2.92(2H,m), 2.21(3H,s),2.01(2H,m),1.80(2H,m),1.42(9H,s)。

产物步骤2c:4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(1H,s),4.51(1H,m),4.08(2H,m),2.97(2H,m), 2.31(3H,s),1.95(2H,m),1.87(2H,m),1.42(9H,s)。

步骤3:4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶

将4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(产物步骤2b)(120mg, 0.45mmol)放入含DCM(0.5mL)的烧瓶中。加入TFA(0.347mL,4.51mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。真空除去溶剂。残余物溶于乙腈(5mL)中，用MP-碳酸酯(1g,～2.5mmol/g载量, 大孔聚合物支持的烃碳酸酯)处理。涡旋10分钟后，测试pH以确保所有TFA已经被中和。过滤出树脂，真空除去溶剂，得到标题化合物。没有另外的纯化。

中间体CA

4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶

步骤1:4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和4-(5-甲基-1H- 1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将3-甲基-1H-1,2,4-三唑(375mg,4.51mmol)放入含干燥DMF(5mL)的烧瓶中。加入氢化钠(195mg,4.89mmol)，RM于室温搅拌15分钟。然后加入4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1- 甲酸叔丁基酯(中间体C步骤1)(1.00g,3.58mmol)，RM于100℃搅拌4小时。所得混合物在 EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH-10:1)洗脱纯化，得到:

产物步骤1a:4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(1H,s),4.48(1H,m),4.01(2H,m),2.90(2H,m), 2.22(3H,s),1.99(2H,m),1.72(2H,m),1.40(9H,s)。

产物步骤1b:4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(1H,s),4.45(1H,m),4.02(2H,m),2.90(2H,m), 2.41(3H,s),1.82(2H,m),1.75(2H,m),1.41(9H,s)。

步骤2:4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶

通过与中间体C步骤3类似的方法，采用4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1- 甲酸叔丁基酯以提供标题化合物，制得标题化合物。

中间体CB

4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶

步骤1:4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和4-(5-甲基-1H- 1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

参见中间体CA(步骤2)

步骤2:4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶

通过与中间体C步骤3类似的方法，采用4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1- 甲酸叔丁基酯以提供标题化合物，制得标题化合物。

中间体CC

4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶

步骤1:4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和4-(5-甲基-1H-四唑- 1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将5-甲基-2H-四唑(181mg,2.15mmol)放入含干燥DMF(5mL)的烧瓶中。加入氢化钠 (93mg,2.33mmol)，反应混合物于室温搅拌15分钟。然后加入4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶- 1-甲酸叔丁基酯(中间体C步骤1)(500mg,1.79mmol)，反应混合物于100℃搅拌4小时。所得混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH-10:1)洗脱纯化，得到:

产物步骤1a:4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.50(1H,m),3.98(2H,m),3.03(2H,m),2.45(3H,s), 2.18(2H,m),1.88(2H,m),1.41(9H,s)。

产物步骤1b:4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.65(1H,m),4.08(2H,m),2.93(2H,m),2.59(3H,s), 2.01(2H,m),1.80(2H,m),1.43(9H,s)。

步骤2:4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶

通过与中间体C步骤3类似的方法，采用4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯以提供标题化合物，制得标题化合物。

中间体CD

4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)哌啶

通过与中间体C类似的方法，通过用5-甲基-2H-四唑代替4-甲基-1H-1,2,3-三唑 (步骤2)制得标题化合物。在该步骤中分离出两种产物；4-(5-甲基-2H-四唑-2-基)哌啶-1- 甲酸叔丁基酯和4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。4-(5-甲基-2H-四唑-2- 基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯用于步骤3。

中间体CE

4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶

步骤1:4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和4-(1H-1,2,3-三唑-1- 基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将1,2,3-三唑(148mg,2.15mmol)放入含干燥DMF(5mL)的烧瓶中。加入氢化钠 (93mg,2.33mmol)，RM于室温搅拌15分钟。然后加入4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体C步骤1)(500mg,1.79mmol)，RM于100℃搅拌4小时。所得混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH-10:1)洗脱纯化，得到:

产物步骤1a:4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(1H,s),4.73(1H,m),3.97(2H,m),3.00(2H,m), 2.08(2H,m),1.81(2H,m),1.41(9H,s)。

产物步骤1b:4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(1H,s),7.73(1H,s),4.73(1H,m),4.07(2H,m), 2.93(2H,m),2.06(2H,m),1.82(2H,m),1.41(9H,s)。

步骤2:4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶

通过与中间体C步骤3类似的方法，采用4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯以提供标题化合物，制得标题化合物。

中间体CF

4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶

步骤1:4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-(羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(可购买获得)(1.00g,4.36mmol)放入含干燥THF(10mL)的烧瓶中，采用冰浴冷却。加入三乙胺(0.53g,5.23mmol)，然后滴加甲磺酰氯 (0.60g,5.23mmol)。于0℃搅拌3小时后，反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO₃之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.23(2H,t),4.02(1H,m),3.91(2H,m),3.18(3H,s), 2.69(2H,m),1.66(2H,m),1.60(2H,t),1.40(9H,s),1.00(2H,m)。

步骤2:4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)(500mg, 1.70mmol)和4-甲基-1H-吡唑(168mg,2.04mmol)放入含干燥DMF(5mL)的烧瓶中。加碳酸钾 (471mg,3.41mmol)入，反应混合物于100℃搅拌过夜。所得混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH-10:1)洗脱纯化，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(1H,s),7.20(1H,s),4.05(2H,t),3.90(2H,m), 2.65(2H,m),2.00(3H,s),1.69(2H,t),1.62(2H,m),1.40(9H,s),1.31(1H,m),1.00(2H,m)。

步骤3:4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶

将4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(280mg,0.954mmol) 放入含干燥MeOH(1mL)的烧瓶中。加入4MHCl/二噁烷(1.19mL,4.77mmol)，反应混合物于室温搅拌4小时。真空除去溶剂，得到标题化合物。

中间体CG

5-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)噁唑

步骤1:4-(2-氧代基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(2.00g,8.22mmol)和2-氨基丙烷-1-醇 (3.09g,41.1mmol)放入含干燥DMF(10mL)的烧瓶中。滴加(50％,在DMF中)(9.60mL, 16.44mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。所得混合物在EtOAc和饱和NaHCO₃之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物，其缓慢结晶；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(1H,t),3.90(2H,m),3.84(2H,d),3.10(1H,m), 2.70(2H,m),2.02(2H,d),1.82(1H,m),1.59(2H,m),1.40(9H,s),1.00(2H,m)。

步骤2:4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将4-(2-氧代基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.50g, 5.35mmol)放入含干燥DCM(50mL)的烧瓶中。加入氯化金(III)(0.325g,1.07mmol)，反应混合物于室温搅拌24小时。所得混合物在DCM和饱和NaHCO₃之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.70(1H,s),3.90(2H,m),2.70(2H,m),2.60(2H,d), 2.28(3H,s),1.88(1H,m),1.60(2H,m),1.40(9H,s),1.09(2H,m)。

步骤3:5-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)噁唑

将4-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤2)(400mg,1.43mmol) 放入含干燥DCM(5mL)的烧瓶中。加入TFA(1.00mL,12.98mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。真空除去溶剂，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(1H,宽s),8.23(1H,宽s),6.72(1H,s),3.28(2H, m),2.88(2H,m),2.69(2H,d),2.25(3H,s),2.00(1H,m),1.80(2H,m),1.38(2H,m)。

中间体CH

4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶

通过与中间体CF类似的方法，由4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯制得标题化合物；

中间体CI

5-甲基-2-(哌啶-4-基)噁唑

通过与中间体CG类似的方法，由1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸和丙-2-炔-1-胺制得标题化合物；

中间体CJ

4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶

通过与中间体C步骤3类似的方法，由4-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体C步骤2)制得标题化合物；

中间体D

1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯

步骤1:4-((4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(1.00g,4.69mmol)和1H-吡唑-4- 甲酸乙基酯(0.789g,5.63mmol)放入含干燥DMF(10mL)的烧瓶中。加入碳酸钾(1.296g, 9.38mmol)，反应混合物于100℃搅拌过夜。所得混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物；

LC-MSRt＝1.02mins；[M+H]⁺354.5；方法2minLowpHv03

步骤2:1-((4-羟基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯

将4-((4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)(1.50g,4.24mmol)放入含干燥EtOH(5mL)的烧瓶中。加入HCl在二噁烷中的4M溶液 (5.31mL,21.22mmol)，反应混合物于室温搅拌2小时。真空除去溶剂，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(1H,宽s),8.58(1H,宽s),8.28(1H,s),7.89(1H, s),4.22(2H,q),4.18(2H,s),3.58(1H,s),3.10(2H,m),2.99(2H,m),1.70(2H,m),1.51(2H, m),1.25(3H,t)。

中间体DA

4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇

通过与中间体D类似的方法，通过用4-(三氟甲基)-1H-吡唑代替1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(步骤1)制得标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(1H,宽s),8.62(1H,宽s),8.31(1H,s),7.92(1H, s),4.22(2H,s),3.59(1H,s),3.11(2H,m),2.99(2H,m),1.71(2H,m),1.52(2H,m)。

中间体E

5-甲基-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑

标题化合物可以作为盐酸盐购买获得。

中间体F

2-甲基-4-(哌啶-4-基)噁唑

步骤1:4-(2-溴代乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

在氮气氛围下将4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.00g,8.80mmol)放入含干燥 THF(20mL)的烧瓶中。混合物冷却至-78℃，历经10分钟缓慢加入双(三甲基硅烷基)氨基锂 (1M,在甲苯中)(9.24mL,9.24mmol)。所得混合物于-78℃搅拌1小时。滴加三甲基硅烷基氯 (1.24mL,9.68mmol)，混合物于0℃搅拌30分钟，再次冷却至-78℃。滴加溴(0.453mL, 8.80mmol)，使混合物返回至室温。混合物用EtOAc稀释，用10％硫代硫酸钠(20mL)和饱和氯化铵(20mL)的混合物洗涤。所得混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂。产物通过二氧化硅色谱法用异己烷/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为浅棕色结晶固体；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.42(2H,s),3.82(2H,m),2.70(3H,m),1.72(2H,m), 1.30(9H,s),1.22(2H,m)。

步骤2:2-甲基-4-(哌啶-4-基)噁唑

将4-(2-溴代乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)(500mg,1.63mmol)和乙酰胺 (1929mg,32.7mmol)放入烧瓶中，于130℃加热2小时。将混合物倒入EtOAc(50mL)中，通过过滤收集所得混悬液，干燥，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(1H,宽s),8.39(1H,宽s),7.78(1H,s),3.30(2H, m),3.00(2H,m),2.78(1H,m),2.39(3H,s),2.02(2H,m),1.69(2H,m)。

中间体G

1-(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

将2-甲基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体BD)(6.00g,14.66mmol)和三乙胺(7.42g,73.3mmol)放入含干燥DCM(100mL)的烧瓶中，采用冰浴冷却。滴加丙烯酰氯 (1.59g,17.59mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。所得混合物在DCM和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空除去溶剂，得到橙色油。经二氧化硅色谱法用异己烷/(EtOAc:MeOH-10:1)洗脱纯化，得到标题化合物，为金色油；

LC-MSRt＝0.73mins；[M+H]⁺236.2；方法2minLowpHv03

中间体GA

(R)-1-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:(R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪

将(R)-2-甲基哌嗪(15.5g,155mmol)和1-(氯甲基)-4-氟苯(23.49g,162mmol)放入含MeOH(250mL)干燥的烧瓶中。加入碳酸氢钠(39g,464mmol)，反应混合物于回流加热过夜。冷却至室温后，过滤出盐。真空除去溶剂，所得固体在EtOAc中于回流加热。将热溶液/混悬液趁热过滤以除去更多的盐，真空除去溶剂。残余物在异己烷中研制，过滤除去固体。将母液真空浓缩，所得粗产物通过二氧化硅色谱法用MeOH在DCM中的0-10％溶液洗脱纯化，得到标题化合物。

步骤2:(R)-1-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

采用与中间体G类似的方法，由(R)-1-(4-氟苄基)-3-甲基哌嗪(步骤1)和丙烯酰氯制得标题化合物。

中间体H

(R)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪

步骤1:(R)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将二环己基膦基2'4'6'三异丙基联苯(11.46mg,0.024mmol)和三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)(22.01mg,0.024mmol)在DME(1mL)中搅拌3mins。在单独的10mL圆底烧瓶中，将叔丁醇钠(64.7mg,0.673mmol)和3-碘-1-甲基-1H-吡唑(0.052mL,0.481mmol)在DME(1mL) 中混合，得到白色混悬液。向该混合物中加入催化剂混悬液、继之以叔丁醇钠(64.7mg, 0.673mmol)。反应混合物加热至85℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(30mL) 和饱和盐水(30mL)洗涤。有机相穿过相分离器，真空蒸发，得到标题化合物，为深橙色油。

步骤2:(R)-3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪

将在DCM(3mL)中的(R)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (73mg,0.260mmol)用TFA(1mL,12.98mmol)处理，反应混合物于室温搅拌20分钟。减压蒸发溶剂，将混合物应用到SCX-2柱上，用MeOH洗脱，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(1H,s),5.62(1H,s),3.76(3H,s),3.59(1H,m),3.51 (1H,m),2.90-3.10(3H,m),2.70(1H,m),2.32(1H,m),1.90(2H,m),1.10(3H,d)。

中间体IA

1-(4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1:4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将三乙酰氧基硼氢化钠(2.29g,10.80mmol)加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.68g, 9.00mmol)和2-甲基噁唑-4-甲醛(1.00g,9.00mmol)在1,2-二氯乙烷(25mL)中的溶液中，混合物于室温搅拌18h。反应物真空浓缩至5mL，在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经硅胶色谱法用在异己烷中的0-100％(MeOH在 EtOAc中的10％溶液)洗脱纯化，得到标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(1H,s),3.35(2H,s),3.28(4H,m),2.38(3H,s), 2.32(4H,m),1.40(9H,s)。

步骤2:2-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)噁唑

将TFA(2mL)加入4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(步骤1) (850mg,3.02mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，混合物于室温搅拌4h。加入甲苯(100mL)，混合物真空浓缩。残余物溶于甲苯中，真空浓缩,残余物溶于DCM中，真空浓缩，用乙醚研制，得到标题化合物，为双三氟乙酸盐。

步骤3:1-(4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮

于0℃将丙烯酰氯(0.262mL,3.23mmol)滴加至2-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基)噁唑 (步骤2)(1.1g,2.69mmol)和TEA(1.873mL,13.44mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。反应物温热至室温，搅拌1h。反应物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并水溶液，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱法用DCM至MeOH在DCM中的10％溶液的梯度洗脱、采用仪器默认设置进行纯化。合并产物级分，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油；

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(1H,s),6.47(1H,dd),6.29(1H,dd),5.70(1H,dd), 3.75(2H,m),3.62(1H,m),3.47(2H,s),2.53(4H,m),2.47(3H,s)

中间体IB

2-环丙基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑

步骤1:4-(2-(环丙烷羰基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向在DCM(10mL)中的环丙烷甲酸(可购买获得)(0.164mL,2.055mmol)和4-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(可购买获得)(500mg,2.055mmol)中加入三乙胺(1.432mL, 10.28mmol)、继之以滴加(50％,在DMF中)(1.440mL,2.466mmol)。混合物于室温搅拌2h。减压除去溶剂。所得混合物在EtOAc和水之间分配，除去水层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2:4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向在THF(10mL)中的4-(2-(环丙烷羰基)肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(593mg, 1.904mmol)中加入Burgess试剂(1135mg,4.76mmol)，混合物于回流搅拌5h。减压除去溶剂。所得混合物在EtOAc和水之间分配，除去水层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，采用相分离柱干燥。减压除去溶剂，粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤3:2-环丙基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑

向在DCM(7mL)中的4-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯 (593mg,2.021mmol)中加入TFA(1.869mL,24.26mmol)，混合物于室温搅拌1h。减压除去溶剂。所得残余物装载到SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分减压浓缩。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

中间体IC

2-乙基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑

通过与中间体IB类似的方法，由丙酸和4-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(可购买获得)制得标题化合物；

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.59(1H,br),3.00-2.91(3H,多重峰),2.81(2H,q), 2.58(2H,t),1.88(2H,brd),1.57(2H,q),1.24(3H,t)。

中间体ID

2-环丁基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑

通过与中间体IB类似的方法，由环丁烷甲酸和4-(肼羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯制得标题化合物。

中间体J

2-甲基-5-(2-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑

步骤1:2-甲基哌啶-4-甲酸甲基酯

向在乙醇(10.78mL)中的2-氯-6-甲基异烟酸甲基酯(1g,5.39mmol)中加入 Nishimura催化剂(0.052g,0.108mmol)，混合物在氢气氛围(3巴)下搅拌18h。加入另外的 Nishimura催化剂(100mg)，混合物在氢气氛围(3巴)下搅拌另外5小时。将反应混合物经短柱(10g)过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物，为盐酸盐。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(1H,br),3.63(3H,s),3.25(1H,brd),3.1(1H,br 多重峰),2.86(1H,t),2.68(1H,t),1.99(2H,t),1.67(2H,t),1.67(1H,q),1.47(1H,q), 1.24(3H,d)。

步骤2:2-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯

向在DCM(96mL)和甲醇(16.04mL)中的2-甲基哌啶-4-甲酸甲基酯(8.7g, 44.9mmol)中加入三乙胺(8.14mL,58.4mmol)，反应混合物在冰浴中冷却至0℃。加入焦碳酸二叔丁基酯(14.60mL,62.9mmol)，然后加入三乙胺(8.14mL,58.4mmol)，反应物于室温搅拌 18h。

向反应混合物中加入0.1MHCl，水性部分用DCM反萃取。合并的有机萃取物经相分离柱干燥，减压除去溶剂。残余物用EtOAc稀释，有机部分用过量水、盐水洗涤，经相分离柱干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物。

步骤3:1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-甲酸

向在THF(250mL)中的2-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲基酯(12.28g, 47.7mmol)中加入2M氢氧化锂(71.6mL,143mmol)，混合物于室温搅拌18h。减压除去溶剂。残余物用DCM洗涤，水相用1MHCl酸化至pH4。产物用DCM萃取，有机萃取物经相分离柱干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物。

步骤4:4-(2-乙酰基肼羰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将在DMF中的50％溶液(2.504mL,4.29mmol)滴加至1-(叔丁氧基羰基)-2- 甲基哌啶-4-甲酸(1g,3.57mmol)、乙酰肼(可购买获得)(0.265g,3.57mmol)和三乙胺 (1.993mL,14.30mmol)在DCM(15mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌2h。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度、继之以在EtOAc中的甲醇(10％)纯化，得到标题化合物。

步骤5:2-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向在DCM(10mL)中的4-(2-乙酰基肼羰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(780mg, 2.61mmol)中加入DIPEA(2.73mL,15.63mmol)、聚合物结合的三苯膦(3mmol/g载量) (1861mg,3.91mmol)和六氯乙烷(1850mg,7.82mmol)。反应物加热至45℃达4h，然后放置冷却至室温，在真空下过滤。减压除去溶剂。向残余物中加入DCM，有机部分用1MHCl洗涤，经相分离柱干燥，减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物。

步骤6:2-甲基-5-(2-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑

向在DCM(10mL)中的2-甲基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(620mg,2.204mmol)中加入TFA(2.037mL,26.4mmol)，于室温搅拌3h。减压除去溶剂。所得残余物装载到SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分减压浓缩。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

中间体K

(R)-5-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑

步骤1:(R)-4-(氰基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向在THF(10mL)中的(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(500mg,2.497mmol)中加入四甲基胍(0.458mL,3.62mmol)，混合物采用冰浴冷却至0℃。加入溴代乙腈(0.209mL, 3.00mmol)，混合物于室温搅拌18h。向反应混合物中加入EtOAc和水。有机部分用过量水、盐水洗涤，经相分离柱干燥，减压除去溶剂。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2:(R)-4-(2-(羟基氨基)-2-亚氨基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向在甲醇(10mL)中的(R)-4-(氰基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(250mg, 1.045mmol)中加入羟基胺盐酸盐(123mg,1.776mmol)、继之以四甲基胍(0.225mL, 1.776mmol)，所得混合物于70℃加热4h。加入另外的羟基胺盐酸盐(123mg,1.776mmol)和四甲基胍(0.225mL,1.776mmol)，于70℃继续加热另外18h。混合物冷却至室温，加入EtOAc。有机部分用水、盐水洗涤，经相分离柱干燥，减压除去溶剂。粗产物未经进一步纯化进行使用。

步骤3:(R,Z)-4-(2-(乙酰氧基亚氨基)-2-氨基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

将(50％,在DMF中)(0.617mL,1.057mmol)滴加至(R)-4-(2-(羟基氨基)-2- 亚氨基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(240mg,0.881mmol)、乙酸(0.050mL, 0.881mmol)和三乙胺(0.614mL,4.41mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌 2h。将反应物倒入EtOAc中，用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经相分离柱干燥。减压除去溶剂，粗产物未经进一步纯化进行使用。

步骤4:(R)-2-甲基-4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向在甲苯(5mL)中的(R,Z)-4-(2-(乙酰氧基亚氨基)-2-氨基乙基)-2-甲基哌嗪- 1-甲酸叔丁基酯(277mg,0.881mmol)中加入一刮铲分子筛，所得混合物采用微波照射于120 ℃加热4h。真空过滤除去分子筛，减压除去溶剂。粗产物未经进一步纯化进行使用。

步骤5:(R)-5-甲基-3-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑

向在DCM(1mL)中的(R)-2-甲基-4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌嗪-1- 甲酸叔丁基酯(119mg,0.402mmol)中加入TFA(0.371mL,4.82mmol)，混合物于室温搅拌1h。所得混合物装载到SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分减压浓缩，粗产物未经进一步纯化进行使用。

中间体L

(S)-4-((3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基噁唑

步骤1:(S)-2-(羟基甲基)-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

向在MeOH(3mL)和乙酸(0.300mL)中的(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 (100mg,0.462mmol)中加入2-甲基噁唑-4-甲醛(可购买获得)(77mg,0.694mmol)，混合物搅拌5分钟。然后加入2-皮考啉硼烷(78mg,0.740mmol)，混合物于室温搅拌18h。减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法采用EtOAc在异己烷中的0-100％溶液的梯度纯化，得到标题化合物。粗产物未经进一步纯化进行使用。

步骤2:(S)-2-(甲氧基甲基)-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯

于0℃在氮气下向(S)-2-(羟基甲基)-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(111mg,0.356mmol)中加入氢化钠(17.11mg,0.428mmol)，混合物放置搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.027mL,0.428mmol)，继续于室温搅拌72h。将EtOAc加入反应混合物中，有机部分用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经相分离柱干燥。减压除去溶剂。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤3:(S)-4-((3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基噁唑

向在DCM(3mL)中的(S)-2-(甲氧基甲基)-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(90mg,0.277mmol)中加入TFA(0.256mL,3.32mmol)，混合物于室温搅拌18h。减压除去溶剂。所得残余物装载到SCX-2短柱上，用MeOH、继之以2MNH₃的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分减压浓缩。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

中间体M

5-(2-溴-5-氯苄基)-2-甲基-2H-四唑

步骤1:2-(2-溴-5-氯苯基)乙腈

将KCN(0.275g,4.22mmol)加入1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(1g,3.52mmol)在DMF (4mL)和水(4.00mL)中的混合物，所得混合物搅拌过夜。所得混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并的有机萃取物用水(2x30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。经二氧化硅色谱法用EtOAc在异己烷中的0-50％溶液洗脱进行纯化，得到标题产物，为白色固体。

步骤2:5-(2-溴-5-氯苄基)-2H-四唑

将2-(2-溴-5-氯苯基)乙腈(步骤1)(100mg,0.434mmol)、三乙胺盐酸盐(71.7mg, 0.521mmol)和NaN₃(33.8mg,0.521mmol)在甲苯(2mL)中合并，所得混合物于100℃加热过夜。冷却至室温后，加入1MHCl(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，继续搅拌30分钟。分离所得各层，水性部分用乙酸乙酯萃取(2x10mL)。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，真空浓缩。加入2MNaOH(20mL)，所得混悬液剧烈搅拌30分钟。将混合物过滤，滤液用浓HCl酸化。过滤分离所得固体，用水(2x10mL)洗涤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物；

LCMS:Rt0.93min；MSm/z273.0,275.0,277.1[M+H]+；方法2minLowpHv01

LISTEAN1-007-EXP026-2registeredaNVP-AFQ926-NX-3。

步骤3:5-(2-溴-5-氯苄基)-2-甲基-2H-四唑

按照Bioorganicandmedicinalchemistry19,19,2011,5749进行下述方法:

将MeI(0.022mL,0.358mmol)小心加入5-(2-溴-5-氯苄基)-2H-四唑(89mg, 0.325mmol)和三乙胺(0.054mL,0.390mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中，所得混合物于回流加热过夜。反应混合物真空浓缩。经二氧化硅色谱法用EtOAc的异己烷溶液洗脱进行纯化，得到标题产物，为白色固体。

LCMS；Rt1.18min；MSm/z287.4,289.4,291.4[M+H]+；方法2minLowpHv01

还分离出第二种区域异构体：

5-(2-溴-5-氯苄基)-1-甲基-2H-四唑

LCMS:Rt1.00min；MSm/z287.3,289.3,291.3[M+H]+；方法2minLowpHv01

中间体N

3-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑

步骤1:(Z)-2-(2-溴-5-氯苯基)-N'-羟基乙脒

(按照J.Med.Chem.2008,51(11),3182-3193制备):

将NH₂OH.HCl(102mg,1.464mmol)加入在EtOH(5mL)中包含2-(2-溴-5-氯苯基)乙腈(中间体M步骤1)(250mg,1.085mmol)和K₂CO₃(150mg,1.085mmol)的混合物中，混合物于回流加热过夜。反应物用1MHCl溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x25mL)。合并的有机物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油，其未经进一步纯化直接用于下一阶段；

LCMS:Rt0.51min；MSm/z263.1,265.1,267.1[M+H]+；方法2minLowpHv01

步骤2:(Z)-N'-乙酰氧基-2-(2-溴-5-氯苯基)乙脒

将乙酰氯(0.026mL,0.361mmol)滴加至(Z)-2-(2-溴-5-氯苯基)-N'-羟基乙脒 (95mg,0.361mmol)和TEA(0.050mL,0.361mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，所得混合物于室温搅拌过夜。反应物用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x15mL)。合并的有机萃取物用盐水 (10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到胶状物。经二氧化硅色谱法用乙酸乙酯在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体；

LCMS:Rt0.96min；MSm/z305.1,307.0,309.0[M+H]+；方法2minLowpHv01

步骤3:3-(2-溴-5-氯苄基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑

将包含在AcOH(2mL)中的(Z)-N'-乙酰氧基-2-(2-溴-5-氯苯基)乙脒(步骤2) (56mg,0.183mmol)和六氯乙烷(130mg,0.550mmol)的混合物简单搅拌，采用微波照射于100 ℃加热1小时。加入另外部分的六氯乙烷(43mg,0.183mmol)，反应混合物在微波中于100℃ 加热另外1h。加入甲苯(20mL)，混合物真空浓缩。经二氧化硅色谱法用乙酸乙酯在异己烷中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色油；

LCMS:Rt1.20min；MSm/z287.3,289.3,291.3[M+H]+；方法2minLowpHv01

生物学数据：

本发明的化合物适宜作为ATX抑制剂，可以在如下分析中进行测定。

试剂-LPC(油酰基(18:1))购自AvantiPolarLipid(Alabaster,AL)并溶于甲醇中至20mM。AmplexRed获自InvitrogenLifeTechnologie(Paisley,UK)并溶于DMSO中至 10mM。胆碱氧化酶和辣根过氧化物酶(HRP)获自SigmaAldrich(Dorset,UK)并溶于HBSS分别至20U/ml和200U/ml。所有试剂于-20℃以单次使用等分试样进行储存。所有实验测定在临用前制备的分析缓冲液中进行(HBSS,0.01％BSA,基本不含脂肪酸)。

蛋白质-重组人ATX在Novartis(Basel,CH)在人胚肾(HEK)细胞植物中制备，于-80 ℃以26mg/ml(26μM)单次使用等分试样进行储存。

方法-所有实验测定在黑色384孔聚苯乙烯(低容量,圆底,Corning(3676))板中进行。使用PerkinElmerEnVision(荧光强度/吸收度单色仪)或TecanInfinite200PRO系列读板器来检测荧光强度的变化。

评价ATX抑制-ATX活性通过在含有ATX(10nM)、胆碱氧化酶(0.1U/ml)、HRP(100U/ ml)、amplexred(50μM)和LPC18:1(10μM)的反应物中所释放的胆碱的度量来测定。本发明的化合物被制备成从1μM开始的10点系列稀释液，一式两份，在加入其余试剂之前与ATX一起于37℃预温育20分钟。由产物resurofin于37℃每两分钟、历经40分钟时期的荧光强度(λ ex530nm,λem590nm)变化测定了所释放的胆碱。ATX活性测定为发展曲线的线性部分的斜率，通常在14至24分钟之间。

数据分析-斜率数据外推至Graphpadprism(Graphpad软件,SanDiego,CA)，其中数据拟合为等式1。

等式1:

Y＝底+(顶-底)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))

IC₅₀值由50％降低总活性的本发明的化合物的浓度测定，表示了n≥2的均值。

表1:下表给出了实施例的化合物在上述分析中测定的IC₅₀值

表1

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