高药物载量的丁丙诺啡微球和生产其的方法

摘要

具有高药物载量的持续释放微球配制剂可以由连续水包油乳液过程形成如下：将有机分散相与含水连续相合并。分散相可以包括包囊聚合物，主要溶剂比如二氯甲烷，药学上有效量的活性剂、其具有相对分散相的溶解度，和共溶剂比如苯甲醇、其能够增加活性剂相对分散相的溶解度。连续相可以包括聚乙烯醇和水的水溶液。

说明书

有关申请

本申请要求于2013年3月15日提交的U.S.专利申请No.13/837,181的优先权。

技术领域

本公开涉及具有改善或增加的药物载量和低初始迸发释放的丁丙诺啡微球配制剂，和产生其的方法。特别地，本公开涉及通过改善活性剂比如丁丙诺啡相对微球形成过程的分散相的溶解度来有效制备具有高药物载量的持续释放微球的方法以及制备具有变化的药物释放持续时间的丁丙诺啡微球配制剂的方法。

背景技术

丁丙诺啡是麻醉成瘾的已知治疗剂和可以用来治疗其它病症比如精神病障碍，抑郁和精神分裂症。丁丙诺啡一般以舌下片剂(可商购为Suboxone)给予来治疗成瘾。然而，通过该途径来长期保持治疗是有问题的，原因在于其在每次给药之后由于药物血浆浓度的陡峭上升和下降而带来戒断症状。患者依从性和滥用可能也是该治疗方法的缺点。

丁丙诺啡的其它已知递送方法包括透皮贴剂，芝麻油基配制剂，生物可降解和非生物可降解的植入物–其给予能够是疼痛的，原因在于它们需要在植入位点局部麻醉。持续释放可注射微球配制剂会保持稳定的血浆浓度，预防戒断症状。

含丁丙诺啡的可注射聚合物溶液已开发用来提供持续释放丁丙诺啡。在注射时，溶剂从注射位置扩散，使得含丁丙诺啡的聚合物基质以受控速率释放药物。然而，鉴于InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)和U.S.PharmacopeialConvention，所用的溶剂比如N-甲基吡咯烷酮，在该系统中有毒性。

虽然数种方法已用来实现持续释放可注射配制剂，但是微球具有过低而无商业活力的药物载量-小于约2％，其用额外的聚合物包衣制备、带来制备困难，包括毒性溶剂；或者不提供所希望的持续释放长度。希望的是：制备商业上可接受的可注射持续释放微球配制剂，其具有高药物载量和低初始迸发释放。

发明概要

制备具有高丁丙诺啡药物载量的持续释放微球配制剂的方法包括提供分散相：将包囊聚合物，主要溶剂，药学上有效量的具有相对分散相的溶解度的丁丙诺啡，和能够增加丁丙诺啡相对分散相的溶解度的共溶剂混合；提供包含水溶液的连续相；将分散相与连续相混合；和制备适宜递送至患者的药学上可接受的微球悬浮液配制剂。

在又一实施方式中，用于注射入患者中的持续释放微球配制剂通过包括下述的步骤制备：提供包含包囊聚合物、至少一种溶剂和药学上有效量的丁丙诺啡的分散相；和提供包含水溶液的连续相；将分散相与连续相混合；和制备适宜递送至患者的药学上可接受的微球配制剂。在该实施方式中，微球配制剂可以具有约35％至约55％的药物载量和初始迸发释放率，其在初始释放阶段引起的丁丙诺啡浓度不大于在持续释放阶段期间观察到的丁丙诺啡最高浓度的两倍。

此外，在其注射入患者中之后，丁丙诺啡的量在约1个月、但是小于2个月内实质上从微球配制剂释放。在又一实施方式中，在其注射入患者中之后，丁丙诺啡的量在约2个月、但是小于3个月内实质上从微球配制剂释放。并且，在又一实施方式中，在其注射入患者中之后，丁丙诺啡的量在约3个月、但是小于9个月内实质上从微球配制剂释放。

附图说明

在附图中，对结构加以说明，与下文提供的详述一起描述所要求保护的发明的示范性实施方式。类似的元件用相同标注数字鉴定。应理解显示为单一组件的元件可以用多个组件替换，和显示为多个组件的元件可以用单个组件替换。附图并非按照比例尺，某些元件的比例可以出于展示意图加以夸张。

图1是这样的图：两个批次的用和不用共溶剂形成的丁丙诺啡微球，随时间的体外丁丙诺啡释放曲线。

图2是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括3.0mg丁丙诺啡/kg的盐酸丁丙诺啡或15.0mg丁丙诺啡/kg的丁丙诺啡游离碱。

图3是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括15.0mg丁丙诺啡/kg和分别25％和50％靶标药物载量。

图4是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括15.0mg丁丙诺啡/kg和固有粘度分别0.19dL/g和0.34dL/g的包囊聚合物。

图5是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括15.0mg丁丙诺啡/kg和分别包括酸端基或封端的聚合物。

图6是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括100.0mg丁丙诺啡/kg和分别具有85:15的乳酸:羟基乙酸比、固有粘度为0.54dL/g，具有100:0的乳酸:羟基乙酸比、固有粘度为0.20dL/g，和具有100:00的乳酸:羟基乙酸比、固有粘度为0.33dL/g的包囊聚合物。

图7是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，微球包括15.0mg丁丙诺啡/kg和分别具有50:50和75:25共聚单体比率的包囊聚合物。

发明详述

提供持续释放、可注射的丁丙诺啡微球配制剂，其具有至少约20％微球重量的活性剂药物载量；和制备其的方法。

在一种实施方式中，配制剂还可以具有低的或稳态的初始迸发释放。微球配制剂可以用来治疗麻醉剂成瘾，但应认识到微球配制剂可以用于任意适宜的意图比如控制疼痛。微球配制剂可以通过连续水包油(O/W)乳液过程形成，包括提供有机分散相，所述有机分散相包括至少一种包囊聚合物、主要溶剂、活性剂比如丁丙诺啡或其盐、和能够改善活性剂在分散相中的溶解度的共溶剂，和提供含水连续相。

除了具有约20％和在某些情况下多至约50％的药物载量之外，微球配制剂还具有大于80％和在某些情况下大于约90％的药物包囊效率。在配制剂中微球的平均颗粒尺寸是约20微米至约60微米，其允许使用较小的注射针。例如，微球配制剂可以用25号或更小针的注射器注射入患者。

在一种实施方式中，分散相可以包括生物可降解的包囊聚合物，比如聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)(此后为"PLGA")或聚(L-丙交酯)(此后为"PLA")、但预期可以使用其它适宜的生物可降解聚合物，主要溶剂比如二氯甲烷(DCM)，和丁丙诺啡或其盐。包囊聚合物可以是疏水或亲水的。在一种实施方式中，包囊聚合物是疏水的。在又一实施方式中，包囊聚合物具有约0.16η_inhdL/g至约0.54η_inhdL/g的固有粘度，然而应认识到可以使用具有其它适宜固有粘度的聚合物。

分散相还可以包括多至约50％重量的能够增加活性剂在分散相中的溶解度的共溶剂。在一种实施方式中，共溶剂可以苯甲醇(BzOH)，二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)，乙腈(ACN)，乙醇(EtOH)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙酸乙酯(EA)，或增加丁丙诺啡在含二氯甲烷分散相中的溶解度的任意其它溶剂。在又一实施方式中，共溶剂是苯甲醇或二甲亚砜，和在又一实施方式中，共溶剂是苯甲醇。

实施例1-丁丙诺啡的溶解度

丁丙诺啡在各种溶剂中的溶解度确定如下：将0.5g丁丙诺啡加入20.0mL玻璃小瓶，增加溶剂体积使其溶解，直至视觉观察实现溶解。DCM用作主要溶剂而BzOH为共溶剂。然后将相等量的D,L-PLA加至各小瓶以确认药物在溶剂系统中的溶解度并未危害聚合物的引入。如下表1所示，将BzOH加至DCM增加丁丙诺啡的溶解度约六(6)倍。

表1

实施例2-制备丁丙诺啡微球

丁丙诺啡微球配制剂可以一般用连续的W/O乳化/溶剂萃取程序制备。一般地，分散相通过将聚合物溶于主要溶剂比如DCM和能够增加丁丙诺啡溶解度的共溶剂比如BzOH来提供。然后，将丁丙诺啡加至聚合物溶液，混合直至溶解。然后过滤用0.2微米灭菌PTFE或PVDF膜滤器(比如EMFLON，可商购自Pall)分散相，以定义的流速泵入匀化器比如线上Silverson匀化器(可商购自Silverson机械，WatersideUK)。

同时地，也以定义的流速将连续相泵入匀化器，所述连续相包括含有表面活性剂比如聚乙烯醇(PVA)的水溶液。一般固定匀化器的速度以实现希望的微球尺度分布。该连续的微球方法描述于U.S.专利号5,945,126，和通过援引将其全部并入本文。

已形成的或正形成的微球离开匀化器和进入溶剂去除容器(SRV)。在微球形成期间加水至SRV以便最小化含水介质中的溶剂水平。所得悬浮液在微球形成时间段期间在SRV中混合。在分散相已耗尽之后，停止连续和水流速，和开始洗涤步骤。溶剂去除用水洗涤和中空纤维滤器(作为HFF可商购自GE卫生保健)实现。该系统预先公开于U.S.专利号6,270,802，通过援引将其全部并入本文。

开始洗涤步骤：用室温水洗涤微球悬浮液，随后用热水(约40℃)洗涤悬浮液大约60分钟，随后冷却悬浮液返回室温。

随后收集洗涤的微球，在冻干器(Virtis)中冷干过夜，除去全部水分。所得微球自由流动的灰白色散装粉剂。

在使用中，微球可以悬浮在稀释剂中用于给药(注射)。稀释剂可以一般含有增稠剂、张力剂和表面活性剂。增稠剂可以包括羧甲基纤维素-钠(CMC-Na)或其它适宜的化合物。CMC-Na的适当粘度等级和适宜浓度可以进行选择，从而稀释剂的粘度是3cps或更高。一般地，约10cps的粘度是适宜的，然而对于更大的微球可以优选更高粘度的稀释剂，以便最小化微球在悬浮液中的沉积。

无颗粒沉积的均匀微球悬浮液将引起在注射给药药物期间一致的递送剂量。为了使得稀释剂张力更接近生物学系统，可以使用约290毫渗摩(mOsm)的溶质比如甘露醇、氯化钠或任意其它可接受的盐。稀释剂还可以含有缓冲剂盐以保持组合物pH。一般地，pH保持在大约中性(pH7)。如果微球配制剂是疏水的，则可以使用表面活性剂比如聚山梨酸酯-80或Span以提供微球配制剂的可润湿性。在一种实施方式中，可以使用少量表面活性剂、约1mg/mL来提供充足的微球可润湿性。

在一种实施方式中，如果微球配制剂小瓶仅含有微球，稀释剂可以在分开的小瓶中提供。在又一实施方式中，稀释剂的组分可以与微球一起提供。对于该类型的包装构造，可以使用无菌注射水作为重构流体。

实施例3-共溶剂的效果

一般地，必须萃取分散相中的溶剂以便形成微球。如果不使用共溶剂，保持丁丙诺啡溶剂化于分散相中所需要的DCM量则会很高，特别是在要实现高靶标载量的微球的情况下。因此，与用共溶剂制备的微球形成相比，需要的连续相的量会很高。例如，如上文所讨论，丁丙诺啡在二氯甲烷中的溶解度是0.022g/g。通过用DCM：BzOH的2:1混合物，丁丙诺啡的溶解度增加约6倍至0.125g/g。从而，加入共溶剂降低所需要的连续相的量约6倍并且允许在保持连续相和分散相体积较低的情况下制备较大的批量。

在该实施例中，制备两个批次的微球。对于第一批次，9.1重量％聚合物溶液制备如下：将2.5g的50:50PLGA共聚物(作为RG503H可商购自Evonik，固有粘度为0.34dL/g)溶于25.0g的DCM(可商购自SpectrumChemicals)和BzOH(可商购自J.T.Baker)的2:1混合物。随后，将2.5g丁丙诺啡(生物碱碱形式，可商购自JohnsonMatheyinWestDeptford,NewJersey)加至聚合物溶液和溶解以获得分散相。

对于第二批次，2.0重量％聚合物溶液制备如下：将2.5g的50:50PLGA(作为RG503H可商购自Evonik，固有粘度为0.34dL/g)溶于120.0g的DCM。随后，将2.5g丁丙诺啡溶于聚合物溶液以获得分散相。

对于各批次，用于连续相的0.35重量％聚乙烯醇(PVA)溶液制备如下：将PVA加至室温水和在高于70℃加热和混合连续相1小时。在冷却连续相之后，将其用0.2μm亲水PVDF滤器(比如Durapore膜，可商购自Millipore)过滤。

微球用预先描述于实施例2的一般方法制备。匀化器的速度对于第一批次设定于2000rpm，而1500rpm用于第二批次。匀化器速度的变化是必需的，原因在于两种分散相的粘度差异。为了实现溶解度，与约25.0gDCM/BzOH第一批次相比，第二批次需要远远更多的溶剂即约120.0gDCM，从而制得第二批次的粘度低于第一批次。因为分散相粘度会影响最终微球的尺寸和尺度分布；对第一批运用更高的匀化器速度以试图保持相似的颗粒尺寸。

两个批次的已形成或正形成的微球离开匀化器和以2.0升每分的速率进入玻璃容器。此外，在微球形成期间以2.0升每分的速率将水加至玻璃容器。批次在微球形成时间段期间在容器中混合。在各批次的分散相耗尽之后，停止连续相和水流速。

对于第一批次，玻璃容器也是溶剂去除容器，和开始洗涤步骤。对于第二批次，制备了大体积的悬浮液；因此，有必要将悬浮液浓缩入更小的溶剂去除容器，随后开始洗涤步骤。该通过使用中空纤维滤器(作为HFF可商购自GE卫生保健)来实现。通过该程序将15升悬浮液减少至4升。

丁丙诺啡微球的制备参数，以及测量的药物载量和干燥微球的尺度分布概括于表2中。

表2

使用单一溶剂或共溶剂对制备的微球的药物载量几乎不具有效果，两个批次均实现高包囊效率。用DCM单独制备的批次具有稍大的平均颗粒尺寸，原因在于1500rpm的较低混合速度。值得注意地，在用共溶剂比如苯甲醇的主要差异是制备和可称量性(scalability)的改善。第一批次在分散相需要远远更少的溶剂和因而远远更少的连续相溶液和更少的制备时间。此外，与用DCM/BzOH共溶剂系统制备的批次相比，用DCM单独制备的微球显示更慢的体外释放率，如图1所示。

实施例4-游离碱丁丙诺啡vs盐酸丁丙诺啡

丁丙诺啡能够以游离碱(也即生物碱)形式或盐形式(例如盐酸盐)存在。丁丙诺啡药物作为游离碱形式或作为盐形式的选择影响药物包囊和药物释放持续时间。丁丙诺啡盐酸盐更可溶于水，因此通过O/W乳化包囊可以是挑战性的，特别是在高靶标药物载量的情况下。通过选择适当的溶剂系统，丁丙诺啡盐酸盐微球用19％药物载量和76％包囊效率制得，如实施例所示。丁丙诺啡游离碱具有更小的水溶解度而药物载量高达47％的微球用94％的药物包囊效率实现。

在该实施例中，以游离碱和盐形式将丁丙诺啡包囊入PLGA微球中。在第一和第二批次中，20重量％聚合物溶液制备如下：将3.75g的50:50PLGA(RG502H，可商购自Evonik，固有粘度为0.19dL/g)溶于15.0g的DCM和BzOH的2:1混合物。对于第一批次，将1.25g的丁丙诺啡盐形式溶于聚合物溶液以形成分散相。对于第二批次，将1.25g的丁丙诺啡游离形式溶于聚合物溶液以形成分散相。

对于各批次，0.35重量％聚乙烯醇(PVA)连续相制备如下：将PVA加至室温水和在高于70℃加热和混合混合物1小时。在冷却连续相之后，将其用0.2μm亲水PVDF滤器(比如Durapore膜，可商购自Millipore)过滤。微球批次用预先描述于实施例2的一般方法制备。这两个批次的过程参数提供于表3，还包括测量的药物载量和干燥微球的尺度分布。

表3

如表3所示，用盐形式制备的批次的最终药物载量稍低于制备自游离碱的那些。此外，其颗粒尺寸稍大。

在大鼠中单次给药(3mg丁丙诺啡/kg的丁丙诺啡-HCL和15mg丁丙诺啡/kg的丁丙诺啡游离碱)的药代动力学用实施例3微球测量。血浆丁丙诺啡浓度通过液相色谱法-质谱(LC-MS)测量。如图2所示，与用盐形式、用相同聚合物基质和相似药物载量制备的那些相比，用游离碱形式制备的批次的血浆水平具有远远更长的持续时间。两个批次的迸发释放是相似的。

实施例5：靶标载量效果

用变化的靶标药物载量将丁丙诺啡(游离碱形式)包囊入PLGA微球。对于25重量％靶标药物载量的第一批次，17.6重量％聚合物溶液制备如下：将3.75g的50:50PLGA(RG503H，可商购自Evonik，固有粘度为0.34dL/g)溶于17.5g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将1.25g丁丙诺啡加至聚合物溶液和溶解以形成分散相。

对于50重量％靶标药物载量的第二批次，9.1重量％聚合物溶液制备如下：将2.5g的50:50PLGA(RG503H，可商购自Evonik，固有粘度为0.34dL/g)溶于25.0g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将2.5g丁丙诺啡加至聚合物溶液和溶解以获得分散相。

对于各批次，0.35重量％PVA连续相(CP)制备如下：将PVA加至室温水和在高于70℃加热和混合连续相1小时。在冷却连续相之后，将其用0.2μm亲水PVDF滤器(比如Durapore膜，来自Millipore)过滤。微球用预先描述于实施例2的一般方法制备。两个批次的过程参数示于表4，还包括测量的药物载量和干燥微球的尺度分布。

表4

两个批次的最终药物载量(23.8重量％，对于25重量％靶标载量；和46.9重量％，对于50重量％靶标载量)展示高包囊效率(也即>94％)。用高靶标载量制备的批次的尺寸和尺度分布小于用较低靶标载量配制的那些。这是由于在使用较低聚合物浓度时分散相的较低粘度。为了在较高靶标载量的配制剂中溶解较大量的丁丙诺啡，有必要增加所用的溶剂量。

在大鼠中单次给药两种配制剂(15mg丁丙诺啡/kg)的药代动力学用制备的微球来测量。血浆丁丙诺啡浓度通过LC-MS测量。如图3所示，两种微球配制剂显示相似的50至60天的释放持续时间。具有较高药物载量的微球批次号2，展示在适中迸发之后的连续释放；而具有较低药物载量的微球批次号1，显示初始迸发，随后明显的聚合物降解阶段释放，其最大释放在大约35天。此外，批次2的血浆水平在多于1个月、但是小于2个月期间内释放实质上全部的丁丙诺啡。丁丙诺啡视为是"实质上释放"的条件是配制剂不再能在患者中产生治疗水平的药物。

实施例6：聚合物分子量(固有粘度)的效果

用变化分子量的聚合物将丁丙诺啡(游离碱形式)包囊入PLGA微球。聚合物分子量可以通过其固有粘度(η_inhdL/g)描述。为了制备具有较低聚合物分子量的第一批次，20重量％聚合物溶液制备如下：将3.75g的50:50PLGA(RG502H，可商购自Evonik，固有粘度为0.19dL/g)溶于15g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将1.25g的丁丙诺啡加至聚合物溶液和溶解以形成分散相。

为了制备具有较高聚合物分子量的第二批次，17.6重量％聚合物溶液制备如下：将3.75g的50:50PLGA(RG503H可商购自Evonik，固有粘度为0.34dL/g)溶于17.5g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将1.25g的丁丙诺啡加至聚合物溶液和溶解以获得分散相。

对于各批次，0.35重量％PVA连续相制备如下：将PVA加至室温水和在高于70℃加热和混合溶液1小时。在冷却连续相之后，用0.2μm亲水PVDF滤器(比如Durapore膜，来自Millipore)过滤。微球用预先描述于实施例2的一般方法制备。这两种批次的过程参数示于表5，还包括测量的药物载量和干燥微球的尺度分布。

表5

两个批次的最终药物载量是相似的和展示高包囊效率(也即>92％)。用较高聚合物固有粘度制备的批次的颗粒尺寸大于用较低聚合物固有粘度配制的那些，甚至具有稍快的乳化速率。这可以是因为用较高聚合物分子量制备的批次的分散相具有比用较低分子量聚合物制备的批次更高的粘度。

两种配制剂在大鼠中单次给药(15mg丁丙诺啡/kg)的药代动力学用制备的微球测量。血浆丁丙诺啡浓度通过LC-MS测量。图4显示两种不同批次的制备微球的血浆丁丙诺啡水平。

如图4所示，聚合物分子量影响初始迸发速率和释放持续时间。用较低分子量PLGA制备的批次的初始迸发较高，如批次1的约21ng/ml，而批次2为11ng/ml；并且在使用较高分子量聚合物的情况下，丁丙诺啡释放的持续时间从约30天增加至约50天。

实施例7：酸端基vs封端的50:50PLGA

用聚合物链不同封端的聚合物将丁丙诺啡(游离碱形式)包囊入两个批次的微球中。PLGA聚合物能够具有游离羧酸端基即非封端的，或通过酯化封端的。对于相似聚合物分子量，羧酸非封端的聚合物更亲水和从而允许水穿透，最终水解和降解发生得与更疏水的聚合物更快。

用相似分子量的50:50PLGA聚合物，用亲水和疏水聚合物来制备微球。对于用亲水聚合物的第一批次，20重量％聚合物溶液制备如下：将3.75g的50:50PLGA(RG502H，可商购自Evonik，固有粘度＝0.19dL/g)溶于15.0g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将1.25g的丁丙诺啡加至聚合物溶液和混合以形成分散相。

随后，对于包括疏水聚合物的第二批次，13重量％聚合物溶液制备如下：将3.0g的50:50PLGA(RG502S，可商购自Evonik，固有粘度为0.20dL/g)溶于20.0g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将2.0g的丁丙诺啡加至聚合物溶液和混合以获得分散相。

对于各批次，0.35重量％PVA连续相制备如下：将PVA加至室温水和在高于70℃加热和混合溶液1小时。在冷却连续相之后，将其用0.2μm亲水PVDF滤器(比如Durapore膜，来自Millipore)过滤。微球用预先描述于实施例2的一般方法制备。这两种批次的过程参数示于表5，还包括测量的药物载量和干燥微球的尺度分布。

表6

尽管各批次靶标载量不同，两种配制剂展示了高水平的丁丙诺啡包囊效率(也即>92％)。此外，各批次的尺寸和尺度分布相似。

两种配制剂在大鼠中的单次给药(15mg丁丙诺啡/kg)的药代动力学用制备的微球测量。血浆丁丙诺啡浓度通过LC-MS测量。图5显示两种不同批次的制备微球的血浆丁丙诺啡水平。

如图5所示，显然的是，与用疏水聚合物制备的相比(约8ng/ml)，用亲水聚合物制备的微球批次显示远远更高的迸发释放(约21ng/ml)。尽管疏水聚合物批次的药物载量远远更高(37.8重量％)与亲水聚合物批次(23.1重量％)相比，上述现象还是发生。此外，丁丙诺啡实质上从用亲水聚合物制备的批次释放，如批次1在小于月内；与之相比，疏水聚合物如批次2则在大于2个月、但是小于3个月内。

实施例8：长持续时间释放的微球配制剂

丁丙诺啡在6个月至1年内的延长释放可以对某些适应症是希望的。丁丙诺啡释放的持续时间能够主要通过包囊聚合物来控制。对于PLGA聚合物家族，用较高比率的乳酸制备的那些，与羟基乙酸相比，将提供更久的释放(对于相同分子量)。此外，合成自仅聚乳酸(PLA)的聚合物提供最长的释放持续时间。用PLGA制备的丁丙诺啡微球具有高水平的聚乳酸含量(也即85和100％)。

对于第一批次，8.3重量％聚合物溶液制备如下：将2.5g的85:15PLGA(RG85:15S，可商购自Evonik，固有粘度为0.54dL/g)溶于27.5g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将2.5g的丁丙诺啡加至聚合物溶液和溶解以形成分散相。

对于第二批次，7.7重量％聚合物溶液制备如下：将2.5g的100:0PLA(R202H，可商购自Evonik，固有粘度为0.20dL/g)溶于30g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将2.5g的丁丙诺啡加至聚合物溶液以完成分散相。

对于第三批次，7.7重量％聚合物溶液制备如下：将2.5g的100:0PLA(R203H，可商购自Evonik，固有粘度为0.33dL/g)溶于30g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将2.5g的丁丙诺啡加至聚合物溶液和溶解以完成分散相。

对于各批次，0.35重量％PVA连续相制备如下：将PVA加至室温水和在高于70℃加热和混合溶液1小时。在冷却连续相之后，将其用0.2μm亲水PVDF滤器(比如Durapore膜，来自Millipore)过滤。微球用预先描述于实施例2的一般方法制备。这些批次的过程参数示于表7，还包括测量的药物载量和干燥微球的尺度分布。

表7

全部批次的包囊效率都大于91％。用85:15PLGA聚合物制备的第一批次的颗粒尺寸较大，原因在于聚合物的较高分子量导致高粘度的分散相。

两种配制剂在大鼠中的单次给药(100mg丁丙诺啡/kg)的药代动力学用制备的微球测量。血浆丁丙诺啡浓度通过LC-MS测量。图6显示三个不同批次的制备微球的血浆丁丙诺啡水平。在这些批次当中，丁丙诺啡实质上在大于3个月、但是小于9个月的期间内释放。此外，在迸发时间段之后，丁丙诺啡的水平在释放曲线上恒定。

实施例9：共聚单体比率的效果

共聚单体比率也影响包囊丁丙诺啡的释放速率。对于PLGA聚合物家族，具有较高乳酸比率的那些，与羟基乙酸相比，提供更久的释放(对于相同分子量)。

两个批次的微球用50:50和75:25共聚单体比、但具有相似分子量的PLGA制备。对于用50:50PLGA共聚单体比率的第一批次，20重量％聚合物溶液制备如下：将3.75g的50:50PLGA(RG502H，可商购自Evonik，固有粘度为0.19dL/g)溶于15.0g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将1.25g的丁丙诺啡加至聚合物溶液和混合以形成分散相。

对于使用75:25PLGA共聚单体比率的第二批次，13重量％聚合物溶液制备如下：将3.75g的75:25PLGA(RG752H，可商购自Evonik，固有粘度为0.18dL/g)溶于25g的DCM和BzOH的2:1混合物。随后，将1.25g的丁丙诺啡加至聚合物溶液以形成分散相。

对于各批次，0.35重量％PVA连续相制备如下：将PVA加至室温水和在高于70℃加热和混合连续相1小时。在冷却连续相之后，将其用0.2μm亲水PVDF滤器(比如膜Durapore，来自Millipore)过滤。微球用预先描述于实施例2的一般方法制备。这两个批次的过程参数示于表8，还包括测量的药物载量和干燥微球的尺度分布。

表8

两个批次显示相似的药物载量，具有高水平的包囊效率(也即>92％)。由于较高的聚合物浓度，50:50PLGA配制剂引起较大的颗粒尺寸，得到较高粘度的分散相。

两种配制剂在大鼠中的单次给药(15mg丁丙诺啡/kg的50:50PLGA和50mg/kg丁丙诺啡/kg的75:25PLGA)的药代动力学用制备的微球测量。血浆丁丙诺啡浓度通过LC-MS测量。图7显示两个不同批次的制备微球的血浆丁丙诺啡水平。

如图7所示，尽管用75:25PLGA聚合物制备的批次即批次2产生较高的迸发(主要是由于较高给予剂量)，丁丙诺啡释放的持续时间远远更高和在第42天还未完成且仍保持在高水平。另一方面，50:50PLGA配制剂即批次1在第30天耗尽。

虽然本申请已通过其实施方式的描述加以说明，并且虽然实施方式已进行详细描述，申请人的意图并非是限制或以任何方式限制所附权利要求的范围至所述的细节。额外优势和修饰对本领域技术人员来说是容易的。因此，本申请在更宽的方面并不局限于显示和描述的特定细节，代表性设备和方法，和示例性实施例。相应地，可以偏离所述细节而不背离申请人的一般本发明概念的主旨或范围。