公开/公告号CN105315161A
专利类型发明专利
公开/公告日2016-02-10
原文格式PDF
申请/专利权人 厦门医学高等专科学校;上海应用技术学院;
申请/专利号CN201510304809.8
申请日2015-06-05
分类号C07C211/49(20060101);C07C209/36(20060101);C07C211/40(20060101);C07C269/06(20060101);C07C271/24(20060101);
代理机构35204 厦门市首创君合专利事务所有限公司;
代理人张松亭
地址 361000 福建省厦门市思明区前埔岩前路8号
入库时间 2023-12-18 14:06:56
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-10-17
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07C211/49 变更前: 变更后: 变更前: 变更后: 申请日:20150605
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2017-08-04
授权
授权
2017-07-18
著录事项变更 IPC(主分类):C07C211/49 变更前: 变更后: 申请日:20150605
著录事项变更
2016-03-09
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C211/49 申请日:20150605
实质审查的生效
2016-02-10
公开
公开
技术领域
本发明涉及一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的制 备方法。
背景技术
癌症已经成为全球威胁人类健康的首要疾病之一,我国已经成为世界第二大癌症高发 国。迄今为止,临床针对癌症患者的治疗除了外科手术治疗、放射治疗外,化疗依然是治 疗肿瘤患者最有效的方法。
Akt癌基因是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,又被命名为蛋白激酶B(PKB)。迄今为止, 发现在哺乳动物中PKB/Akt存在三种亚型:PKBα/Akt1、PKBβ/Akt2、PKBγ/Akt3。在逆转录 致癌病毒中发现PKB/Akt蛋白的存在,人们认为它可能是一个原癌基因。而且,在许多肿 瘤中都可以检测到PKB/Akt活性的大幅度升高,PKB/Akt的激活是某些化疗药物治疗效果 不理想的原因之一。因此,如果能发现一种PKB/Akt的特异性抑制剂,就有可能抑制 PKB/Akt的抗凋亡作用,成为比放疗、化疗更有效的治疗癌症的药物。因此,发现此类抗 增值性疾病的药物仍是化学药物工作者的重要内容之一。
WO2011082270A报道了一类吡啶并咪唑化合物,如化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)以及化合 物(Ⅸ),具有潜在抑制PKB/Akt作用,可进行治疗增殖性疾病如癌症等。
从上述化合物的结构来看,N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)是合成这些化合物的一个 关键中间体。
可是目前,化合物(Ⅰ)的合成方法只有一篇文献报道。WO2011082270利用4-(1-叔丁 氧羰基胺基环丁基)苯甲酸为原料,通过两步反应制备了N-叔丁氧羰基-1-(4-胺基苯基)环丁 胺。但是反应不仅需要使用价格非常昂贵的原料4-(1-叔丁氧羰基胺基环丁基)苯甲酸,而 且需要使用比较危险的试剂叠氮磷酸二苯酯,反应收率很低,不适合工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷,提供了一种制备N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ) 的方法。
上述式(Ⅰ)中,R为氢、苄基、乙酰基或甲酸酯,其中甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙 酯、甲酸叔丁酯、甲酸异丁酯、甲酸苄酯、甲酸苯酯。
包含如下步骤:
(a)、以1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)为原料,发生硝化反应形成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈 (Ⅲ);
(b)、化合物(Ⅲ)在氧化剂作用下水解成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ);
(c)、化合物(Ⅳ)发生重排反应,得到1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ);
(d)、化合物(Ⅴ)可进一步与相应的试剂反应得N-取代-1-(-4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ);
(e)、化合物(Ⅴ)或者化合物(Ⅵ)在还原剂作用下反应形成N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺 (Ⅰ)。
本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应是在酸 性条件下进行的,所用的酸选自浓硫酸、醋酸、甲磺酸,其中所用的酸优选为甲磺酸。
本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应是在硝 化试剂存在下进行的,所用的硝化试剂选自硝酸钙、硝酸钾、硝酸镁、硝酸,其中所用的 硝化试剂优选为硝酸镁。
本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应温度为 -20~50℃
上述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应的操作过程大 致如下:
在反应瓶中加入酸和硝化试剂,随后加入化合物(Ⅱ),随后反应1~5小时。将体系倒 入水中,析出化合物(Ⅲ)粗品,直接进行下一步反应。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的 反应需要使用氧化剂,所用的氧化剂为过氧化氢、过硼酸钠、过硼酸钾,其中所用的氧化 剂优选为过氧化氢。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的 反应是在碱性条件下进行的,所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾和碳 酸钠,其中所用的碱优选为氢氧化钠。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的 反应是在合适的溶剂中进行的,所用的溶剂为以下的一种或两种的混合:二甲基亚砜、N,N- 二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇,其中所用的溶剂优 选为水。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的 反应温度为0~100℃。
上述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的反应的 操作过程大致如下:
在反应瓶中加入化合物(Ⅲ)、碱、氧化剂,随后反应1~24小时。将体系倒入水中,析 出化合物(Ⅳ)粗品,直接进行下一步反应。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)制备1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的反应 是在次卤酸存在下进行,所选用的次卤酸为次氯酸钠、次溴酸钠、液溴和碱的混合液、氯 气与碱的混合液,其中所用的次卤酸优选为次氯酸钠。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)制备1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的反应 是在碱性条件下进行的,所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾和碳酸钠, 其中所用的碱优选为氢氧化钠。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)制备1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的反应 温度为0~100℃。
上述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)制备1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的反应的操作 过程大致如下:
在反应瓶中加入化合物(Ⅳ)、碱溶液、次卤酸溶液,随后反应1~24小时。加入有机溶 剂进行萃取,得有机相。有机相溶液可直接进行下一步反应。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)制备N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)的反应 需要使用氨基保护试剂,所使用的氨基保护试剂为溴苄、氯苄、乙酰氯、二碳酸二叔丁酯 或者氯甲酸酯,其中氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁 酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)制备N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)的反应 是在碱性条件下进行的,所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、 三乙胺、吡啶,其中所用的碱优选为三乙胺。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)制备N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)的反应 温度为0~100℃。
上述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)制备N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)的反应的操作 过程大致如下:
在反应瓶中加入上一步1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的有机溶液、碱和相应的氨基保护试 剂,随后反应1~24小时。加入水和有机溶剂进行萃取,得有机相。有机相干燥,浓缩后 用适当的溶剂结晶提纯,得化合物(Ⅵ)。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)或N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)制备N-取 代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的反应是在还原剂作用下进行的,所用的还原剂选自Pd/C、 铁粉、保险粉、雷尼镍。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)或N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺((Ⅵ)制备N- 取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的反应是在适当的溶剂下进行的,所用的溶剂为以下的一种 或两种的混合:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚,其中 所用的溶剂优选为乙醇。
本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)或N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)制备N-取 代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的反应温度为0~80℃。
上述从1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)或N-取代-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)制备N-取代 -1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下:
在反应瓶中加入化合物(Ⅴ)或化合物(Ⅵ)、有机溶剂、还原剂,随后反应1~24小时。 过滤除还原剂,浓缩得粗品,再用适当的溶剂结晶提纯,得化合物(Ⅰ)。
本发明还提供新的中间体:
上述式(Ⅰ)中R为氢、苄基、乙酰基或甲酸酯,其中甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、 甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、甲酸苄酯、甲酸苯酯
本发明提供的合成化合物(Ⅰ)方法,具有成本低廉、操作简单、环境污染小、收率高、 产物纯度高等优点,特别适合工业化生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
实施例一:1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的合成
室温下,将600mL甲磺酸加入反应瓶中,慢慢加入326gMg(NO3)2.6H2O,搅拌2h, 慢慢加入200g1-苯基环丁烷甲腈,然后室温搅拌2h,HPLC显示原料含量小于1%。倒入 2L水中,搅拌2h,析出大量固体,抽滤、烘干得250g浅黄色固体,收率97%,纯度大 于98%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.13-2.30(m,1H),2.50-2.61(m,1H),2.65-2.73(m,2H), 2.90-3.00(m,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),8.31(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例二:1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的合成
室温下,将202g1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈和600mL10%氢氧化钠水溶液加入反应 瓶中,加入500mL过氧化氢,室温搅拌24h,HPLC显示原料含量小于1%。抽滤、烘干 得218g浅黄色固体,收率99%,纯度大于98%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.90-1.96(m, 1H),2.15-2.21(m,1H),2.48-2.55(m,2H),2.85-2.88(m,2H),5.18(br,1H),5.53(br,1H), 7.49(d,J=8.8Hz,2H),8.22(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例三:1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的合成
室温下,将202g1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈加入1L二甲基亚砜中,加入276g碳酸 钾,加入500mL过氧化氢,室温搅拌3h,HPLC显示原料含量小于1%。加入2L水,析 出大量固体,抽滤、烘干得209g浅黄色固体,收率95%,纯度大于98%。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ1.90-1.96(m,1H),2.15-2.21(m,1H),2.48-2.55(m,2H),2.85-2.88(m,2H),5.18(br, 1H),5.53(br,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),8.22(d,J=8.8Hz,2H)。
实施例四:1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的合成
室温下,将220g1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺加入反应瓶中,加入2L10%氢氧化钠 的水溶液,滴加240g液溴,室温反应8h,HPLC显示原料含量小于1%。加入2L二氯 甲烷,分液得有机相。水相再用2L二氯甲烷萃取,分液后合并有机相,直接用于下一步 反应。
实施例五:1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)的合成
室温下,将220g1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺加入反应瓶中,加入2L10%氢氧化钠 的水溶液,加入1L次氯酸钠水溶液,室温反应8h,HPLC显示原料含量小于1%。加入 2L二氯甲烷,分液得有机相。水相再用2L二氯甲烷萃取,分液后合并有机相,直接用于 下一步反应。
实施例六:N-叔丁氧羰基-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵa)的合成
室温下,将实施例四的有机相加入反应瓶中,加入218g二碳酸二叔丁酯,加入2L 水,加入212g碳酸钠,室温搅拌10h。分出有机层。有机相干燥、浓缩得黄色固体。将 此固体在甲基叔丁基醚中结晶,烘干后得219g浅黄色固体,两步收率75%,纯度大于99%。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(s,9H),1.86-1.97(m,1H),2.15-2.21(m,1H),2.40-2.51(m, 2H),2.51-2.61(m,2H),5.30(br,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),8.18(d,J=8.4Hz,2H)。
实施例七:N-叔丁氧羰基-1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵa)的合成
室温下,将实施例五的有机相加入反应瓶中,加入218g二碳酸二叔丁酯,加入202g 三乙胺,室温搅拌10h。加入2L水,分出有机层。有机相干燥、浓缩得黄色固体。将此 固体在甲基叔丁基醚中结晶,烘干后得227.8g浅黄色固体,两步收率78%,纯度大于99%。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(s,9H),1.86-1.97(m,1H),2.15-2.21(m,1H),2.40-2.51(m, 2H),2.51-2.61(m,2H),5.30(br,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),8.18(d,J=8.4Hz,2H)。
实施例八:N-叔丁氧羰基-1-(4-氨基苯基)环丁胺(Ⅰa)的合成
氮气保护下,将146gN-叔丁氧羰基-1-(4-硝基苯基)环丁胺溶于1.5L甲醇中,加入15 g7%Pd/C,将体系置换为氢气氛围,室温下常压反应24h。反应完毕,过滤,用少量甲醇 洗涤滤饼,浓缩甲醇至约剩余300mL溶液,加入200mL水,室温下搅拌24h~36h,析 出大量固体,抽滤烘干后得白色固体124g,收率95%,纯度大于99%。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ1.39(s,9H),1.75-1.82(m,1H),1.95-2.09(m,1H),2.45-2.54(m,2H),2.54-2.70(m,2 H),3.62(br,2H),5.00(s,1H),6.68(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H)。
机译: 新型(6-OXO-1、6-二氢吡啶并-2-基)-酰胺衍生物,其制备方法和用作AKT(PKB)磷酸化抑制剂的药物。
机译: 新型1H-嘧啶-2-酮衍生物,其制备方法和用作AKT(PKB)磷酸化抑制剂的药物
机译: (6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-2-基)-酰胺衍生物,其制备及其作为akt磷酸化抑制剂的药物用途(pkb)