法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-10-27
授权
授权
2016-02-24
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D257/04 申请日:20140108
实质审查的生效
2016-01-20
公开
公开
技术领域
本发明涉及式(Ia)的化合物及其药物组合物，其会调节组胺H3(H3R)受 体的活性，且在治疗以下与H3受体相关的障碍的方法中是有用的：诸如， 认知障碍、癫痫、脑外伤、抑郁症、肥胖、睡眠和清醒障碍，如白天睡眠过 多、嗜眠发作症、轮班工作睡眠障碍、药物副作用导致的嗜睡、为利于完成 工作而保持的警觉等，猝倒、嗜睡嗜睡综合症、时差综合症、睡眠呼吸暂停 等，注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏、上呼吸道过敏反应、 过敏性鼻炎、鼻塞、痴呆、阿尔茨海默氏病、疼痛、瘙痒等。
发明概述
本发明的一方面包括，尤其，选自式(Ia)的化合物及其药学上可接受 的盐、溶剂化物和水合物的某些联苯衍生物：
其中：
R1是C1-C4烷基；
R2选自：C1-C4烷氧羰基、羧基和四唑基；
W选自：C1-C4亚烷基、C3-C7环亚烷基和羰基；或
W是不存在的；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或
X是不存在的；和
Y选自：C1-C4亚烷基、C3-C7环亚烷基和杂环亚烷基；或
Y是不存在。
本发明的一方面涉及含有本发明化合物的组合物。
本发明的一方面涉及含有本发明化合物和药学上可接受的载体的药物 组合物。
本发明的一方面涉及用于治疗个体与H3受体相关障碍的方法，该方法 包括向需要其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明的一方面涉及治疗个体过敏性鼻炎的方法，该方法包含向需要其 的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明的一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗与 H3受体相关障碍的药物中的应用。
本发明的一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗过 敏性鼻炎的药物中的应用。
本发明的一方面涉及本发明的化合物或其药物组合物通过治疗用于治 疗人或动物机体的方法中。
本发明的一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗与H3受体 相关障碍的方法中。
本发明的一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗过敏性鼻 炎的方法中。
本发明的一方面涉及用于制备组合物的方法，所述方法包括将本发明化 合物和药学上可接受的载体混合。
本发明的一方面涉及用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发 明化合物和药学上可接受的载体混合。
本发明在此公开的这些及其它方面将在专利的披露过程中被阐述的更 为详细。
附图说明
图1示出制备本发明化合物的一般合成方案。首先，甲磺酸衍生物与 R1取代的吡咯烷相偶联，随后以芳基锂中间体及硼酸三异丙酯处理，接着经 水解转换成芳基硼酸。其次，在钯催化剂的存在下，芳基硼酸与取代的卤代 芳基偶联，以制备式(Ia)的化合物。
图2示出制备本发明化合物的一般合成方案。首先，甲磺酸衍生物与 R1取代的吡咯烷相偶联，以形成卤代芳基，其然后在钯催化剂存在下与 R2-Y-X-W-取代的苯基硼酸偶联，以制备式(Ia)的化合物。
图3示出制备本发明X为O的特定化合物的一般方法。多种方法可以 用于制备X为O的化合物，例如，如图3所示，取代离去基团(如卤素) 或在铑(II)催化剂存在下与重氮试剂反应。
图4示出制备本发明X为-NHC(＝O)-；及X为羰基(即，-C(＝O)-)，Y 为杂环亚烷基的特定化合物的一般方法。多种偶联方法可以用于制备这些化 合物，例如如图4所示的方法。
图5示出在组胺诱发的瘙痒症小鼠模型中口服给予化合物3的数据。该 数据显示化合物3有效地抑制了小鼠因组胺诱发的瘙痒。
图6示出在组胺诱发的瘙痒症小鼠模型中口服给予化合物3和化合物11 的数据。该数据显示化合物3和化合物11有效地抑制了小鼠因组胺诱发的 瘙痒。
发明的详细说明
定义
为了清晰性和一致性，下述定义将在专利文件中自始至终贯穿使用。
术语“激动剂”是指与受体例如H3受体相互作用并激活受体，引发此受体 特有的生理或药理反应的部分(moieties)。例如，当该部分结合到受体时会 激活细胞内反应或增强GTP结合到细胞膜上。
术语“拮抗剂”是指在与激动剂相同的位点处竞争性结合到受体(例如， 内源性配体)，但是并不会激活由受体活性形式所引发的细胞内反应，并从 而能够抑制由激动剂或部分激动剂引起的细胞内反应。在没有激动剂或部分 激动剂时，拮抗剂并不会降低基线细胞内反应。
术语“组合物”是指本发明的化合物(包括但不限于，本发明化合物的 盐、溶剂化物和水合物)结合至少一种附加组分。
术语“接触(contact)或接触(contacting)”是指在体外体系或体内体系 中将指出的部分放在一起。因此，将H3受体与本发明化合物“接触”包括向 个体，优选具有H3受体的人类施用本发明化合物；以及例如，将本发明化 合物引入含有细胞的样品或含有H3受体的更多的纯化制剂中。
术语“需要治疗的”和术语“需要其的”，当治疗可互换使用时意指由护理 者(如，在人类案例中为医师、护士、职业护理师等；在动物案例中包括非 人类哺乳动物的兽医)判断个体或动物是否要求治疗或是否将从治疗中受 益。作出判断是基于护理者专业知识范畴内的多种因素做出的，但是这些因 素包括以下知识：个体或动物生病了或将要生病，疾病、状况或障碍是本发 明的化合物可以治疗的。因此，本发明化合物能够以保护或预防的方式被使 用；或本发明的化合物能够用于减轻、抑制或改善疾病、状况或障碍。
术语“个体”指任何动物，包括哺乳类动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿 动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，最优选人类。
术语“反向激动剂”是指结合到受体的内源型或受体的组成激活型的部分， 其会抑制由活性低于正常基准水平的受体激活型引发的基线细胞内反应(这在 缺乏激动剂或部分激动剂时会观察到)或降低结合到细胞膜GTP。优选地， 与缺乏反向激动剂时的基线反应相比较，存在至少30％，更优选至少50％， 最优选至少75％的反向激动剂时，基线细胞内反应被抑制。
术语“调节(modulate)或调节(modulating)”指数量、质量、反应或特 定活性的效果、功能或分子的增加或减少。
术语“药物组合物”指含有至少一个活性成分，包括但不限于本发明化合 物的盐、溶剂化物和水合物的组合物；由此，所述组合物适于用来研究和处理 在哺乳类动物(例如，但不限于，人类)的特定的、有效的结果。根据技术人 员的需要，本领域的普通技技术人员将理解并懂得适合确定活性成分是否具有 理想的有效结果的技术。
术语“治疗有效量”指研究人员、兽医、医师或或其他临床医师或护理者， 或个体在组织、系统、动物、个体或人类中寻求的引起生理或药理反应的活性 化合物或药物制剂的量；其包括以下中的一个或多个：
(1)预防疾病；例如，预防个体的疾病，状况或障碍，该个体可能倾向 于有疾病、状况或障碍，但尚未经历或表现出疾病的病理或病症；
(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、状况或障碍的病理、 病症的个体的疾病、状况或障碍(即，阻止病理和/或病症的进一步发展)和
(3)改善疾病；例如，改善正在经历或表现出疾病、状况或障碍的病理、 病症的个体的疾病、状况或障碍(即，反转病理和/或病症)。
化学基团、部分或自由基
术语“C1-C4烷氧羰基”指含有连接到羰基的碳上的单个C1-C4烷氧基的自 由基，其中，所述C1-C4烷氧基具有如本文所发现的相同的定义。烷氧羰基 基团如下所示：
术语“C1-C4亚烷基”指具有1至4个碳原子的直链或支链的、饱和的脂 肪族二价自由基。有些实施方案含有1-3个碳原子。有些实施方案含有1或 2个碳原子。在有些实施方案中，C1-C4亚烷基选自：亚甲基(即，-CH2-)、 乙烷-1,2-基(即，-CH2CH2-)、乙烷-1,1-二基(即，-CH(CH3)-)、丙烷-2,2- 二基(即，-C(CH3)2-)、丙烷-1,3-二基(即，-CH2CH2CH2-)、丁烷-1,4-二 基(即，-CH2CH2CH2-)、2-甲基丙烷-1,2-二基(即，-C(CH3)2CH2-)等。
术语“C1-C4烷基”指含有1至4个碳原子的直链或支链的碳自由基。有 些实施方案为1至3个碳原子。有些实施方案为1至2个碳原子。有些实施 方案为1个碳原子。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙级、异丙基、正丁 基、仲丁基、异丁基等。
术语“羰基”是指基团-C(＝O)-。
术语“羧基”是指基团-CO2H基团。
术语“C3-C7环亚烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和环状二价自由基。 有些实施方含有3至6个碳原子。有些实施方案中含有5至6个碳原子。有 些实施方案中包含3至4个碳原子。在有些实施方案中，C3-C7环亚烷基选 自：环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、 环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,2-二基、环戊烷-1,2-二基、环己烷-1,2-二基、环 戊烷-1,3-二基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基、环庚 烷-1,2-二基等。为进一步清晰化，几个典型的“C3-C7环亚烷基”的化学结构如 下所示：
环戊烷-1,1-二基环己烷-1,2-二基环己烷-1,3-二基环己烷-1,4-二基。
术语“杂环”指含3至8个环原子的非芳香杂环，其中一、二或三个环 原子为选自以下的杂原子：如：O、S和N，其中，N任选地被H、C1-C4酰 基或C1-C4烷基取代，S任选地被一或两个氧原子取代。杂环的实施例包括 氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、[1,3]-二氧戊环、硫 代吗啉、[1,4]-高吗啉、1,1-二氧硫代吗啉、环己亚胺、四氢呋喃、四氢吡喃、 四氢噻喃、1-氧四氢-2H-噻喃、1,1-二氧四氢-2H-噻喃等。
术语“杂环亚烷基”(heterocyclylene)指含3至8个环原子的非芳香杂环 二价自由基，其中，杂环如本文所述。杂环亚烷基的实施例包括，但不限于， 氮杂环丙烷-2,2-二基、氮杂环丁烷-2,2-二基、氮杂环丁烷-3,3-二基、吡咯烷 -1,2-二基、吡咯烷-1,3-二基、吡咯烷-2,3-二基、哌啶-1,2-二基、哌啶-1,3-二 基、哌啶-1,4-二基、氧杂环丁烷-2,3-二基、氧杂环丁烷-2,4-二基、四氢-2H- 吡喃-2,3-二基、1,1-二氧四氢-2H-噻喃-3,5-二基等。
本发明的化合物：
本发明一方面涉及选自式(Ia)化合物的某些联苯衍生物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物；其中：R1、R2、W、X和Y具 有如本文上下文所述的相同的定义。
本发明一方面涉及选自式(Ic)化合物的某些联苯衍生物(Ic)：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物；其中：R2、W、X和Y具有如 本文上下文所述的相同的定义。
本发明一方面涉及选自式(Ie)化合物的某些联苯衍生物:
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：其中：W、X和Y具有如本文 上下文所述的相同的定义。
应了解，为清楚起见，在各个实施方案中描述的某些发明特征也可以组 合在单个实施方案中提供。相反地，为简略起见，在单个实施方案中描述的 多种发明特征也可以单独地或以任何合适的子组合的方式提供。本发明尤其 包括涉及包含在本文所述的通式化学式(如(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、 (Ii)、(Ik)和(Im))中的变量(如R1、R2、W、X和Y)表示的化学 基团的实施方案的所有组合，就如同每种组合都被分别明确地进行了阐述， 在某种程度上，这样的组合中涵盖的化合物是稳定的(即，能够被分离、表 征和测试生物活性的化合物)。此外，列于实施方案中描述这些变量的化学 基团的所有子组合，以及在本文所述的应用和医学适应症的所有子组合也特 别地包含在本发明中，就如同化学基团的每种子组合以及应用和医学适应症 的子组合被清楚地陈述于此。
如本文所用的，“取代”指化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或取 代基团代替，所述非氢取代基或取代基团可以为一价或二价。当取代基或取 代基团为二价时，应理解为这个基团被另一个取代基或取代基团进一步取 代。当此处的化学基团被“取代”时，其可已经达到全价取代；例如，甲基基 团可被1、2或3个取代基取代，亚甲基基团可被1或2个取代基取代，等 等。同样地，“以一个或多个取代基取代”指用一个取代基至多达基团物理上 允许的取代基总数的取代基进行取代。进一步地，当基团被多于一个基团取 代时，它们可以是相同的或不同的。
本发明化合物也包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体等。互变 异构形式可以通过适当的取代处于平衡或在空间上锁定为一种形式。应当理 解各种互变异构体都在本发明所述化合物的范围内。
应当理解并认识到，式(Ia)化合物及其相关化合物可以具有一或多个 手性中心，因此可作为对应异构体和/或非对映异构体存在。应理解，本发明 延伸至并涵盖所有这些的对应异构体、非对映异构体及其混合物，包括但不 限于外消旋体。应理解，除非有其它说明或显示，贯穿本文所用的式(Ia) 化合物和通式意指所有单个对映异构体及其混合物。
R1基团
在某些实施方案中，R1为C1-C4烷基。
在某些实施方案中，R1为甲基。
R2基团
在某些实施方案中，R2选自：C1-C4烷氧羰基、羧基和四唑基。
在某些实施方案中，R2选自：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、 1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基和1H-四唑-5-基。
在某些实施方案中，R2为C1-C4烷氧羰基。
在某些实施方案中，R2选自：甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
在某些实施方案中，R2为羧基。
在某些实施方案中，R2为四唑基。
在某些实施方案中，R2选自：1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基和1H-四唑-5- 基。
在某些实施方案中，R2为甲氧羰基。
在某些实施方案中，R2为乙氧羰基。
在某些实施方案中，R2为叔丁氧羰基。
在某些实施方案中，R2为1H-四唑-1-基。
在某些实施方案中，R2为2H-四唑-2-基。
在某些实施方案中，R2为1H-四唑-5-基。
基团W
在某些实施方案中，W选自:C1-C4亚烷基、C3-C7环亚烷基和羰基；或 W不存在。
在某些实施方案中，W选自：亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、 丙烷-1,3-二基、环戊烷-1,1-二基和羰基。
在某些实施方案中，W为C1-C4亚烷基。
在某些实施方案中，W选自：亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基和 丙烷-2,2-二基。
在某些实施方案中，W为C3-C7环亚烷基。
在某些实施方案中，W为环戊烷-1,1-二基。
在某些实施方案中，W为羰基。
在某些实施方案中，W为亚甲基。
在某些实施方案中，W为乙烷-1,2-二基。
在某些实施方案中，W为丙烷-2,2-二基。
在某些实施方案中，W为丙烷-1,3-二基。
在某些实施方案中，W为羰基。
在某些实施方案中，W不存在。
本发明一方面涉及选自式(Ig)化合物的某些联苯衍生物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物；其中：R1、R2、X和Y与本文 上下文所述的定义相同。
基团X
在某些实施方案中，X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或X不存在。
在某些实施方案中，X为-O-。
在某些实施方案中，X为-NHC＝O-。
在某些实施方案中，X为羰基。
在某些实施方案中，X不存在。
本发明一方面涉及选自式(Ii)化合物的某些联苯衍生物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物；其中：R1、R2、W和Y与本 文上下文所述的定义相同。
基团Y
在某些实施方案中，Y选自：C1-C4亚烷基、C3-C7环亚烷基和杂环亚烷 基；或Y不存在。
在某些实施方案中，Y选自：亚甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、 乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、环己烷-1,2-二基、吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4- 二基。
在某些实施方案中，Y为C1-C4亚烷基。
在某些实施方案中，Y选自：亚甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、 乙烷-1,1-二基和乙烷-1,2-二基。
在某些实施方案中，Y为C3-C7环亚烷基。
在某些实施方案中，Y为环己烷-1,2-二基。
在某些实施方案中，Y为杂环亚烷基。
在某些实施方案中，Y选自：吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4-二基。
在某些实施方案中，Y为亚甲基。
在某些实施方案中，Y为丙烷-2,2-二基。
在某些实施方案中，Y为丙烷-1,3-二基。
在某些实施方案中，Y为乙烷-1,1-二基。
在某些实施方案中，Y为乙烷-1,2-二基。
在某些实施方案中，Y为吡咯烷-1,2-二基。
在某些实施方案中，Y为哌啶-1,4-二基。
在某些实施方案中，Y不存在。
本发明一方面涉及选自式(Ik)化合物的某些联苯衍生物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物；其中：R1、R2、W和X与本 文上下文所述的定义相同。
基团W、X和Y的组合
在某些实施方案中，W和X都不存在。
在某些实施方案中，W和Y都不存在。
在某些实施方案中，X和Y都不存在。
本发明一方面涉及选自式(Im)化合物的某些联苯衍生物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物；其中：R1、R2和W与本文上 下文所述的定义相同。
外周限制性化合物
本发明一方面涉及选自式(Ia)或与其相关的通式(即(Ic)、(Ie)、 (Ig)、(Ii)、(Ik)和(Im))的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物 和水合物的某些联苯衍生物；其中所述化合物是外周限制性的(即，化合物 在血浆中的浓度高于在脑中的浓度)。某些实施方案中，本发明的化合物脑 与血浆的比为约1.0至约0.0001。某些实施方案中，本发明的化合物脑与血 浆的比为约0.9至约0.0001。某些实施方案中，本发明的化合物脑与血浆的 比为小于约1.0。某些实施方案中，本发明的化合物脑与血浆的比少于或等 于0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、 0.05、0.04、0.03、0.02或0.01。所述脑与血浆的比可以通过本领域的任何常 规方法来测定，例如，详见实施例7。
本发明的特定组合
本发明的某些实施方案涉及式(Ic)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
本发明的某些实施方案涉及式(Ic)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
其中：
R2选自：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、1H-四唑-1-基,2H- 四唑-2-基和1H-四唑-5-基；
W选自：亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、环戊 烷-1,1-二基和羰基；或
W是不存在的；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或
X是不存在的；和
Y选自：亚甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷 -1,2-二基、环己烷-1,2-二基、吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4-二基；或
Y是不存在的。
本发明的某些实施方案涉及式(Ic)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
其中：
R2选自：C1-C4烷氧羰基、羧基和四唑基；
W选自：C1-C4亚烷基和C3-C7环亚烷基；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或
X是不存在的；和
Y选自：C1-C4亚烷基、C3-C7环亚烷基和杂环亚烷基；或
Y是不存在的。
本发明的某些实施方案涉及式(Ic)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
其中：
R2选自：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、1H-四唑-1-基、2H- 四唑-2-基和1H-四唑-5-基；
W选自：亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、和环 戊烷-1,1-二基；
X：选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或
X是不存在的；和
Y选自：亚甲基、丙烷-2,2-二基,、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷 -1,2-二基、环己烷-1,2-二基、吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4-二基；或
Y是不存在的。
本发明的某些实施方案涉及式(Ic)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物；
其中：
R2选自：C1-C4烷氧羰基和羧基；
W选自：C1-C4亚烷基和C3-C7环亚烷基；或
W是不存在的；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；和
Y选自：C1-C4亚烷基、C3-C7环亚烷基和杂环亚烷基。
本发明的某些实施方式涉及式(Ic)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
其中：
R2选自：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和羧基：
W选自：亚甲基、乙烷-1,2-二基和环戊烷-1,1-二基；或
W是不存在的；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；和
Y选自：亚甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷 -1,2-二基、环己烷-1,2-二基、吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4-二基。
本发明的某些实施方案涉及式(Ie)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
本发明的某些实施方案涉及式(Ie)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
其中：
W选自：亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基和环戊 烷-1,1-二基；或
W是不存在的；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或
X是不存在的；和
Y选自：亚甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷 -1,2-二基、环己烷-1,2-二基和吡咯烷-1,2-二基；或
Y是不存在的。
本发明的某些实施方案涉及式(Ie)的化合物及其药学上可接受的盐、 溶剂化物和水合物：
其中：
W选自：C1-C4亚烷基和C3-C7环亚烷基；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或
X是不存在的；和
Y选自：C1-C4亚烷基、C3-C7环亚烷基和杂环亚烷基；或
Y是不存在的。
本发明的某些实施方式涉及式(Ie)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
其中：
W选自：亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基和环戊 烷-1,1-二基；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或
X是不存在的；和
Y选自：亚甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷 -1,2-二基、环己烷-1,2-二基和吡咯烷-1,2-二基；或
Y是不存在的。
本发明的某些实施方案涉及式(Ie)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
其中：
W选自：C1-C4亚烷基和C3-C7环亚烷基；或
W是不存在的；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基；和
Y选自：C1-C4亚烷基、C3-C7环亚烷基和杂环亚烷基。
本发明的某些实施方案涉及式(Ie)化合物及其药学上可接受的盐、溶 剂化物和水合物：
其中：
W选自：亚甲基、乙烷-1,2-二基和环戊烷-1,1-二基；或
W是不存在的；
X选自：-O-、-NHC＝O-和羰基：和
Y选自：亚甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷 -1,2-二基、环己烷-1,2-二基和吡咯烷-1,2-二基。
本发明一方面包含选自下述化合物的一个或多个化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂化物和水合物的每一种组合:
4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-甲酸；2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷 -1-基)乙基)联苯基-4-基)乙酸；3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4- 基)丙酸；2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)甲氧基)乙酸乙酯； 2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)甲氧基)乙酸；2-(2-(4’-(2-(2- 甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)乙氧基)乙酸；1-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷 -1-基)乙基)联苯基-4-基)乙基)-1H-四唑；2-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基) 联苯基-4-基)乙基)-2H-四唑；3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基) 丙酸甲酯；2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸； 3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸乙酯；2-甲基 -2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁酯； 2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁酯； 2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基)环己烷甲 酸乙酯；3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基) 丙酸乙酯；4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基) 丁酸甲酯；2-甲基-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺 基)丙酸；2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸； 1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酸；2-(1-(4'-(2-((R)-2- 甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基)环己烷甲酸乙酯； 3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基)丙酸甲 酯；3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基)丙酸 叔丁酯；4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基) 丁酸叔丁酯；2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)乙 酸甲酯；1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酸甲酯； 2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸叔丁酯； 2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基)乙酸甲 酯；2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基)丙酸 甲酯；2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸； 2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基)环己烷甲 酸；3-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁 酯；1-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸； 4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲酰胺基)丁酸； 4-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)丁酸叔丁酯； 1-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯； 4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)-4-氧代丁酸；5-((4’-(2-(2-甲基 吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)甲基)-1H-四唑；2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯 烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯；3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基) 乙基)联苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯；2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联 苯基-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯；2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4- 基甲酰胺基)乙酸；2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰 胺基)丙酸；3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰胺基)丙酸； 5-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)乙基)-1H-四唑；4-(4’-(2-(2- 甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丁酸和4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基) 联苯基-4-基)丁酸乙酯。
本发明的一方面包含选自表A中化合物的一个或多个化合物及其药学 上可接受的盐、溶剂化物和水合物的每一种组合。
表A
此外，本发明的单个化合物和化学通式，例如表A中包括其非对映异构 体和对应异构体的那些化合物，涵盖所有其药学上可接受的盐、溶剂化物， 尤其是其水合物。
本领域的技术人员根据相关公开文献的操作可以制备得到式(Ia)化合 物。用于这些反应的示例性试剂和步骤出现在下文工作实施例中。保护和脱 保护可以根据本领域公知的操作进行(参见，例如，Greene,T.W.andWuts, P.G.M.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,1999[Wiley])。
应当理解，本发明包含本文公开的每一个化合物和通式的每一个非对映 异构体、每一个对应异构体及其混合物，就像它们每个手性碳的特定立体化 学结构都被单独公开了一样。分离单个同分异构体(诸如，通过手性HPLC、 非对映异构体混合物的重结晶等)或选择性合成(诸如，通过对映体选择性 合成等)单个同分异构体能够通过应用多种本领域从业人员公知的方法完 成。
预防和/或治疗的适应症和方法
组胺[2-(咪唑-4-基)乙胺]通过四个不同的、称作H1、H2、H3和H4的G- 蛋白偶联受体(GPCR)发挥其生理效应。组胺H3受体在1983年首次被识别， 当时确信H3受体作为自受体控制组胺的合成和释放(参见:Arrang等人. Nature1983,302,832-7)。至少四个人类和三个大鼠剪接变异体在药理试验中 证明了功能活动(Passani等人,TrendsinPharmacol.Sci.2004,25,618-625)。 大鼠和人类H3受体也显示组成性活性，这就意味着它们即使在缺乏配体时仍 能够转导信号。组胺H3受体也作为异受体起作用，其会调节包括血清素、乙 酰胆碱、多巴胺和去甲肾上腺素在内的多种其它传导物质的释放(参见： Brown等人,Prog.Neurobiol.2001,63,637-672)。因此，以H3受体为靶向的 配体有许多治疗应用，其中配体用作拮抗剂或反向激动剂(综述详见:Leurs 等人,Nat.Rev.Drug.Discov.2005,4,107-120；Passani等人,Trends Pharmacol.Sci.2004,25,618-625)。
因此，临床前试验已经确定出许多适合用H3受体拮抗剂和反向激动剂 如本发明的化合物治疗的适应症。本文公开的化合物被认为在治疗和/或预防 若干疾病和障碍，以及改善其症状中是有用的。这些化合物可以单独使用或与 其它用于治疗和/或预防疾病和障碍的化合物结合使用。这些疾病和障碍包括 但不限于以下内容。
已经显示组胺H3受体拮抗剂会提高清醒(例如,LinJ.S.等人Brain Research1990,523,325-330)。此效果证实H3受体拮抗剂对睡眠和清醒障碍 可能是有用的(Parmentier等人,J.Neurosci.2002,22,7695-7711；Ligneau等 人,J.Pharmacol.Exp.Ther.1998,287,658-666)。例如，H3受体拮抗剂和反 向激动剂能够被用来治疗与不同病理状况相关的嗜眠综合征，例如，睡眠呼 吸暂停和帕金森氏病或与生活方式相关的情形，例如，由于夜间工作、过度 疲劳或时差而导致睡眠剥夺产生的白天嗜睡(详见Passani等人,Trends Pharmacol.Sci.2004,25,618-625)。嗜睡由于其高发率(19-37％的普通人群) 及引起工作和交通事故的风险而成为公众健康的主要问题之一。
睡眠呼吸暂停(Sleepapnea)(或者睡眠呼吸暂停(sleepapnoea))是 常见的睡眠障碍，其特征为在睡眠中呼吸短暂中断。这些情形称为呼吸暂停， 持续10秒或更久并且整个晚上反复出现。具有睡眠呼吸暂停的患者因其难以 呼吸而部分唤醒，但是早上他们可能没有意识到睡眠中的这些干扰。最普通 的睡眠呼吸暂停的类型是阻塞型睡眠呼吸暂停(OSA)，由喉咙后部软组织的 放松阻碍空气通过引起。中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)由大脑正常的呼吸信号 不规则引起。障碍的症状特点为白天睡眠过多。其它的睡眠呼吸暂停症状包 括无休息的睡眠、大声打鼾(具有紧随喘息的安静期)，白天入睡、早晨头 痛、精神不易集中、易怒、健忘、情绪或行为改变、体重增加、心率增快、 焦虑和沮丧。
尽管有二十年以上的研究和测试，但是已知只有少数对阻塞型睡眠呼吸 暂停的治疗是以药物为基础的。口服施用甲基黄嘌呤茶碱(其化学性质类似 于咖啡因)能够减少呼吸暂停的数量，但是还是会产生诸如心悸和失眠的副 作用。茶碱通常对患有OSA的成年人无效，但是经常被用于治疗CSA和患有 呼吸暂停的婴儿和儿童。在2003和2004年，有些刺激神经的药物，尤其新一 代抗抑郁药包括米氮平，已经被报道能够减少阻塞型睡眠呼吸暂停的发生 率。当其它治疗方式不能彻底治疗OSA时，有时药物也被规定用于治疗患者 的日间嗜睡或嗜睡症。这些范围从兴奋剂诸如苯丙胺类到现代抗-发作性睡 眠的药物。自2004年起药物莫达非尼增加在此作用上的应用。
此外，例如，H3受体拮抗剂和反向激动剂能够被用于治疗嗜眠发作 (Tedford等人,Soc.Neurosci.Abstr.1999,25,460.3)。嗜眠发作是一种神经系 统疾病，其最常见的特征是白天睡眠过多(EDS)、睡眠发作和REM障碍或快 动眼睡眠。嗜眠发作的主要特征为即使在充分的夜间睡眠后，仍然有无法抗 拒的白天睡眠过多(EDS)。患有嗜眠发作的人很可能经常在不恰当的时间和 地点昏昏欲睡或睡着。此外，夜间睡眠可能因频繁的唤醒而被打断。嗜眠发 作的典型症状包括，例如，猝倒，其是指肌肉功能丧失的突然发作，范围从 轻度乏力(诸如脖子或膝盖打软、面部肌肉松弛或无法清晰讲话)到身体完 全垮掉。发作可能会通过突然的情绪反应诸如大笑、愤怒、吃惊或恐惧触发， 并且可能会持续几秒钟到几分钟。另一个嗜眠发作的症状为为睡眠麻痹，其 为当醒来时暂时无法说话和移动。其它症状包括，例如，逼真的、常常是令 人恐惧的入睡前幻觉，在打瞌睡、睡着和/或醒来时发生的如梦般的经历，以 及在睡眠发作期间人身体继续运作(谈话、整理物品等)的自主行为，但是 醒来没有执行这些活动的记忆。日间嗜睡、睡眠麻痹和入睡前幻觉也发生在 没有嗜眠发作的人身上，诸如发生在极度缺乏睡眠的人身上。猝倒一般被认 为是嗜眠发作特有的。
当前，适用嗜眠发作的治疗是针对症状进行治疗，而不是针对潜在的原 因。对于猝倒和REM-睡眠症，指定了抗抑郁药物和用于抑制REM睡眠的其 它药物。瞌睡通常使用兴奋剂诸如哌甲酯(Ritalin)、安他非命(Adderall)、 右旋安非他命(Dexedrine)、甲基安非他命(Desoxyn)、莫达非尼(Provigil) 等治疗。其它可使用的药物为可待因和司立吉林。猝倒使用氯米咪嗪、丙咪 嗪或普罗替林治疗，但这仅需要在严重的情况下使用。药物γ-羟基丁酸盐 (GHB)(Xyrem)在美国已被食品和药品管理局批准用于治疗与嗜眠发作相关 的猝倒和白天睡眠过多。
有趣地是，莫达非尼(Provigil)目前已经显示能够增加下丘脑组胺释放 (Ishizuka等人,Neurosci.Lett.2003,339,143-146)。
此外，对经典的杜宾犬嗜睡发作模型使用非咪唑H3受体拮抗剂的近期研 究表明H3受体拮抗剂能够减少猝倒发作的次数和发作的持续时间 (CarruthersAnn.Meet.Eur.HistamineRes.Soc.2004,Abs.p31)。
总之，H3受体拮抗剂和反向激动剂能够被用于治疗和/或预防与白天睡 眠过多相关的状况，诸如睡眠过度、嗜眠发作、睡眠呼吸暂停、时区转换障 碍及其它与白天睡眠过多相关的障碍，诸如纤维肌痛和多发性硬化 (Parmentier等人,J.Neurosci.2002,22,7695-7711；Ligneau等人,J. Pharmacol.Exp.Ther.1998,287,658-666)。其它状况包括由于轮班工作造成 的过度嗜睡、医学障碍、精神障碍、嗜眠发作、原发性嗜睡症等。组胺H3 受体拮抗剂和反向激动剂偶尔也能够用于促进来自药物、军事用途等的副反 应导致的轮班职工、睡眠剥夺、麻醉后的东倒西歪、昏昏欲睡的清醒或警觉。
此外，清醒是多种脑功能包括注意力、学习和记忆的先决条件，其需要 适当的行为响应环境的挑战。已经显示组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂在 多种动物模型中的会改善认识性能(HancockandFoxinMilestonesinDrug Therapy,ed.Buccafusco,2003)。这些化合物能够被用作预知剂并能够提高警 觉。因此。H3受体拮抗剂和反向激动剂能够被用于警觉、注意力和记忆力受 损的衰老或退行性疾病，例如，在阿尔茨海默氏病或其它痴呆症。
阿尔茨海默氏病(AD)，一种神经变性疾病，是痴呆最常见的原因。它在 临床上以渐进性认知功能减退伴随精神症状和行为改变为特征。最引人注目 的早期症状是健忘，通常表现为轻微的健忘并随病情发展稳步变得更加明 显，但是旧记忆保持相对不变。随着病变的进展，认知(智力)损害延伸到 语言区域、技巧性动作、与大脑额叶和颞叶密切相关的识别和功能诸如决策 和计划。虽然有缓解症状的药物，尤其对短期记忆损害，但是目前还无法治 愈AD。这些药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐(Aricept)、加兰 他敏(Razadyne)和卡巴拉汀(Exelon)及NMDA拮抗剂如美金刚。
组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂能够被用来治疗或预防认知障碍 (Passani等人,TrendsPharmacol.Sci.2004,25,618-625)、癫痫症(Vohora等 人,Pharmacol.Biochem.Behav.2001,68,735-741)、抑郁(Perez-Garcia等人, Psychopharmacol.1999,142,215-220)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)(Fox等 人,Behav.BrainRes.2002,131,151-61)和精神分裂症(Fox等人,J. Pharmacol.Exp.Ther.2005,313,176-190)。这些适应症被简单的表述如下。 有关其它信息，请详见综述(Leurs等人,Nat.Rev.Drug.Discov.2005,4, 107-120和VohoraInvestigationalDrugs2004,7,667-673)。组胺H3受体拮抗 剂或反向激动剂还能够被用作恢复昏迷或脑损伤病人的皮质活动的新型治 疗手段(Passani等人,TrendsinPharmacol.Sci.2004,25,618-625)。
如上所述，H3受体拮抗剂和反向激动剂能被用于治疗或预防癫痫症。 癫痫症(通常被称为癫痫发作)是一种慢性精神病，以反复无端发作为特征。 就其活动模式而言，癫痫可以被描述为局部的(病灶的)或全身的。局部发作 仅涉及脑的局部部分，而全身性发作涉及整个皮质。有许多不同的癫痫综合 征，每种都呈现其自己独特的发作类型、发病年龄、EEG结果、治疗和预后 的组合。一些普通的癫痫综合征包括，例如，婴儿痉挛(West综合征)、儿童 癫痫小发作和儿童良性局灶性癫痫(良性运动性癫痫)、青年型肌阵挛性癫痫、 颞叶癫痫、额叶癫痫和Lennox-Gastaut综合征。
本发明化合物能与多种已知药物结合使用。例如，本发明化合物能与一 个或多个预防癫痫或减少癫痫发作频率的药物使用：这些药物包括卡马西平 (常用商品名Tegretol)、氯巴占(Frisium)、氯硝西泮(Klonopin)、乙琥胺 (Zarontin)、非尔氨酯(Felbatol)、磷苯妥英(Cerebyx)、氟西泮(Dalmane)、 加巴喷丁(Neurontin)、拉莫三嗪(Lamictal)、左乙拉西坦(Keppra)、奥卡西 平(Trileptal)、美芬妥因(Mesantoin)、苯巴比妥(Luminal)、苯妥英(Dilantin)、 普瑞巴林(Lyrica)、扑米酮(Mysoline)、丙戊酸钠(Epilim)、噻加宾(Gabitril)、 托吡酯(Topamax)、丙戊酸半钠(Depakote)、丙戊酸(Depakene,Convulex) 和氨己烯酸(Sabril)。其它药物通常用于中止发作的癫痫或中断发作状况；这 些药物包括地西泮(Valium)和劳拉西泮(Ativan)。仅用于治疗顽固性癫痫持续 状态的药物包括三聚乙醛(Paral)和戊巴比妥(Nembutal)。
如上所述，H3受体拮抗剂或反向激动剂能被作为单剂治疗来使用或者能 够与其它药剂联合使用。例如，Vohora等人显示H3受体拮抗剂能够作为抗 癫痫症、抗发作药物发挥作用，并且其也显示亚有效剂量H3受体拮抗剂与 亚有效剂量已知的抗癫痫症药物组合使用的效果(Vohora等人,Pharmacol. Biochem.Behav.2001,68,735-741)。
Perez-Garcia等人(Psychopharmacol.1999,142,215-220)测试了H3受 体激动剂和拮抗剂对焦虑(高架十字迷宫)和抑郁(强迫游泳实验)实验小 鼠模型的作用。他们发现虽然所述化合物对焦虑模型没有显著影响，但是在 抑郁模型中，H3受体拮抗剂具有显著的剂量依赖效应。因此，H3受体拮抗 剂或反向激动剂具有抗抑郁效果。
临床抑郁症是一种悲伤或忧郁的状态，这种状态已经发展到破坏个体的 社会功能和/或日常生活活动的地步。临床抑郁症影响了约16％的人口，在 他们的生活中至少得过一次。根据世界卫生组织，临床抑郁症目前在美国及 其它国家是造成致残的主要原因，并且预期到2020年会成为世界第二大致 残原因(继心脏病后)。
本发明的化合物能与多种已知的药物联合使用。例如，本发明的化合物 能够与一种或多种目前能够缓解抑郁症状的药物一起使用。它们药物包括， 例如，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，诸如拿地尔(Nardil)或吗氯贝胺(Manerix)， 三环抗抑郁剂，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，诸如氟西汀(Prozac)，帕 罗西汀(Paxil)，依地普仑(Lexapro)和舍曲林(Zoloft)，去甲肾上腺素再摄取抑 制剂，诸如瑞波西汀(Edronax)及血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)， 诸如文拉法辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta)。
如上所述，H3受体拮抗剂和反向激动剂能够被用于治疗或预防注意力 缺陷多动障碍(ADHD)。根据精神障碍诊断和统计手册-IV-TR，ADHD是一 种发育性疾病，它发生在童年时期，大多数情况下在7岁之前，其特点是发 育了不恰当水平的注意力不集中和/或多动冲动行为，并导致在一种或多种主 要生活活动诸如家庭、同伴、教育、职业、社会或适应能力的损害。ADHD 也能在成人中被诊断出。
用于治疗ADHD的一线药物主要为兴奋剂，其通过刺激大脑起集中、 注意力和冲动控制作用的区域发挥作用。应用兴奋剂治疗常以活动过度为特 点的综合征有时被指有矛盾的效果,但是并非真正矛盾，因为兴奋剂活化脑 抑制和自组织机制允许个体有较大的自我调节。所使用的兴奋剂包括，例如， 哌甲酯(以Ritalin、RitalinSR和RitalinLA名义出售)、Metadate、MetadateER、 MetadateCD、Concerta、Focalin、FocalinXR或Methylin。所述兴奋剂还包括， 例如，安非他命如右旋安非他命，以Dexedrine、DexedrineSpansules、Adderall 和AdderallXR名义出售，它们是右旋安非他命和左旋安非他命盐混合物的商 品名，以Desoxyn名义销售的甲基安非他命，安非他酮，其是一种多巴胺和 去甲肾上腺素再摄取抑制剂，以Wellbutrin的商标名销售。治疗ADHD的非兴 奋性药物为阿托西汀(以Strattera名义出售)，是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 有时用于ADHD的其它药物包括，例如，苄非他明(benzphetamine)、 Provigil/Alertec/莫达非尼(modafinil)和氯压定(clonidine)。最近有报道 在ADHD大鼠幼崽模型中，H3受体拮抗剂至少与哌甲酯(Ritalin)一样有效 (HancockandFoxinMilestonesinDrugTherapy,ed.Buccafusco,2003)。本发 明化合物能够与多种已知药物联合使用。例如，本发明化合物可以与一种或 多种用于治疗ADHD及相关障碍的药物一同使用。
如上所述，H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗或预防精神分裂症。 精神分裂症被精神疾病诊断描述为是一种以对现实的认知或表达损伤和以 重要的或职业功能障碍为特点的精神障碍。未经治疗的精神分裂症患者通常 被描述为思维紊乱和患有妄想或幻听。尽管这种障碍被认为主要影响认知， 但是它也可以导致慢性的行为和情感问题。精神分裂症经常用术语“阳性”和 “阴性”描述症状。阳性症状包括妄想、幻听和思维障碍，通常被视为精神疾 病的临床表现。之所以用阴性症状命名是因为他们被认为是丢失或缺失了正 常性格或能力，及特性，如淡漠、迟钝或受限的情绪和情感、言语贫乏和缺 乏动力。某些精神分裂症的形式包括在第三组中形式思维障碍和计划困难， 其为“混乱综合症”。
精神分裂症的首要药物疗法通常是使用抗精神病药物治疗。抗精神病 药物只认为能够对精神病的阳性症状起到症状缓解作用。新的非典型抗精神 病药物(如氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿里哌唑)因其良 好的副作用，通常优于传统的典型抗精神病药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)。非 典型抗精神病药物与传统抗精神病药物相比，具有更轻微的锥体外系反应和 迟发性运动障碍，这类型中的某些药剂(特别是奥氮平和氯氮平)表现出新陈 代谢副反应例如体重增加，高血糖和高三酸甘油脂血症，这是选择合适的药 物疗法时必须考虑的。
H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗肥胖(Hancock,Curr.Opin. Investig.Drugs2003,4,1190-1197)。神经元性组胺在饮食摄取中的作用已经 确定很多年了，神经源性组胺的释放和/或信号传递已经与在喂养周期中已知 介质如瘦素、淀粉不溶素、蛙皮素抑制食欲的行为密切相关。在脑中，H3 受体与调节下丘脑组胺释放密切相关。而且，原位杂交研究显示H3受体 mRNA在大鼠棕色脂肪组织中表达，这表明了其在产热调节中的作用 (Karlstedtetal.,Mol.Cell.Neurosci.2003,24,614-622)。此外，H3受体拮抗剂 在多种肥胖临床前模型的研究表明能够有效地减少小鼠的食物摄入、体重和 全身脂肪(Hancock等人,Eur.J.Pharmacol.2004,487,183-197)。用于治疗 肥胖的最常见的药物是西布曲明(Meridia)和奥利司他(Xenical)，两者都效力 有限并且副作用显著。因此，需要一种新型的抗肥胖药，如H3受体拮抗剂或 反向激活剂。
组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂可用于治疗上呼吸道过敏反应(U.S. 专利号5,217,986、5,352,707和5,869,479)包括过敏性鼻炎和鼻塞。过敏性鼻 炎是影响很多人的多发慢性病。最近通过定量PCR对外周H3受体表达的分析 显示H3受体mRNA在人鼻粘膜中大量表达(Vartyetal.Eur.J.Pharmacol. 2004,484,83-89)。另外在鼻消减充血的猫模型中，H3受体拮抗剂和H1受体 拮抗剂氯苯那敏的联用导致显著的鼻消减充血，并肾上腺素能激动剂并未见 升血压作用(McLeodetal.Am.J.Rhinol.1999,13,391-399)。因此，H3受体拮 抗剂或反向激动剂可单独或联合H1受体阻滞剂用于治疗过敏性鼻炎和鼻塞。
组胺H3受体拮抗剂和反向激动剂对于疼痛的治疗具有治疗潜力 (Medhurstetal.BiochemicalPharmacology(2007),73(8),1182-1194)。
痒或瘙痒是一种导致搔抓欲望的不愉快的知觉(综述,详见Journalof InvestigativeDermatology(2006)126:1705-1718；和Lancet(2003)361: 690-94)。这是一种在多种状况和疾病中常见的令人痛苦的症状。瘙痒通常发 生在外周疾病如变态反应性结膜炎、过敏性鼻炎、痔疮、过敏性皮肤炎、过 敏性皮炎、急慢性荨麻疹(荨麻疹)、牛皮癣和真菌性皮肤病、过敏和非过敏 源。瘙痒也是许多系统性疾病如何杰金氏病、慢性肾功能衰竭、真性红细胞 增多、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、感染、慢性淤胆性肝病、晚期肾病和胆 汁淤积的主要的特征。另外，高龄所致的瘙痒无明显的病因，除了可能因干 燥病所致外，发生在一半以上的70岁人群。在所有的病例中严重的慢性全 身性瘙痒能够致残。
虽然预计不完善，但是与瘙痒相关的疾病或状况进一步包括原发性胆 汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肾病、硬膜外吗啡、怀 孕、糖尿病、甲状腺疾病、甲状旁腺机能亢进、缺铁性贫血、病毒性感染、 水源性瘙痒和心因性瘙痒。瘙痒引起患者搔抓，导致皮肤损伤，增加皮肤的 感染及炎症恶化的风险。但是，尽管这个重要的临床症状广泛，但是瘙痒的 发病机理并不清楚，治疗的选择也是有限的(Paus,R.等人,J.Clin.Invest.2006, 116:1174-1185)。
瘙痒可被化学的、电的、机械的和热刺激引发。目前为止还没有确定 作为瘙痒感觉的特异性受体的形态结构，但是假定瘙痒感受器连接在靠近表 皮交界处的C-纤维的游离神经末梢上。在细的、无髓鞘的、缓慢传导的C- 纤维上建立搏动(impulses)，通过后角进入脊髓，然后在侧脊髓丘脑束上 升，经过丘脑，最终到达中央后的躯体感觉皮质。瘙痒和疼痛是相关的现象， 早前认为瘙痒等同于亚阈值疼痛，即随着C-纤维活性的增强，感知到的感觉 从瘙痒变为疼痛。尽管瘙痒一度被认为是亚阈值疼痛(强度理论)，但是现在 有证据表明感觉神经元系统调节分为两种形式。首先，疼痛和瘙痒是可分离 的。疼痛和瘙痒引起不同的运动反应，即痒就搔抓，疼就停抓。其次，根据 临床观察，全身施与阿片类药物在对这两种感觉模态有两种影响，μ-阿片受 体激动剂减轻疼痛但是引起瘙痒。此外，对抗中枢μ-阿片受体，例如使用纳 洛酮或纳曲酮，能够抑制瘙痒的同时降低痛阈。
因皮肤炎症引起的瘙痒被认为是至少部分通过激发皮肤肥大细胞介导 的，即释放引起瘙痒的介质激活外周末梢神经上的受体并最终传递痒的信 号。在肥大细胞释放的物质中，组胺是尤其强力的致痒物。当组胺被注射到 人或动物的皮肤时，能够引起的强烈的痒的感觉。因此，组胺受体拮抗剂被 开发以治疗瘙痒。有几种局部或全身性药剂在选定的临床环境中能够抑制发 痒。不幸的是，并不存在普遍有效的止痒药。因此，迫切需要新的方法来治 疗瘙痒。
因此，本发明一方面涉及抑制个体的组胺3受体(H3R)，如通过施用本 发明的化合物可以减轻痒或瘙痒。在实施例5和实施例6中，偶联H3R的G- 蛋白显示是一种瘙痒感觉的关键效应物。因此，在一个实施方案中，本发明提 供一种预防和/或治疗瘙痒的方法，所述方法为对需要其的个体施用治疗有效 量的能够化合物或药剂，其中，所述化合物或药剂能够调节H3R。
此外，H3R外周限制性抑制剂能够调节瘙痒的抑制。因此，在本发明的 各种实施方案中包括筛选外周限制性抑制剂(即拮抗剂和/或反向激动剂)，以 及应用外周限制性抑制剂。外周限制性化合物在某种程度上是有利的，外周 限制会减少H3R抑制CNS的效果。这种效果可以包括，例如清醒。在本发 明的一个实施方案中，H3R抑制因子，例如，拮抗剂和反向激动剂是外周限 制性的，能够基于它们在CNS(例如脑中)抑制H3R是无能或降低的能力来试 验或筛选。
在一个实施方案中，本发明包含一种治疗或预防个体瘙痒或其症状的 方法，其中，所述方法为向所述个体施用H3R抑制剂。
在一个实施方案中，本发明公开的适于预防和/或治疗与痒相关的疾病 或障碍，所述疾病或障碍选自湿疹、特应性湿疹皮炎、脂溢性皮炎、特应性 皮肤炎、接触性皮肤炎、刺激性皮肤炎、干燥病(干性皮肤)、牛皮癣、真 菌感染、脚癣、酵母菌感染、尿布疹、阴瘙痒、寄生虫感染、寄生虫感染包 括疥疮和虱子、扁平苔癣、单纯苔癣、慢性单纯苔癣、硬化性苔癣、药物继 发性瘙痒、老年性瘙痒、尿毒症、特发性瘙痒、与肝硬化有关的瘙痒、与炎 症有关的瘙痒、与过敏有关的瘙痒、与癌症有关的瘙痒、与化学疗法有关的 瘙痒、与肾病有关的瘙痒、与血液透析有关的瘙痒、烧伤、烫伤、晒伤、 伤口愈合、与昆虫咬伤有关的瘙痒、与跳蚤叮咬有关的瘙痒、与昆虫刺伤有 关的瘙痒、与蚊虫叮咬有关的瘙痒、与螨虫虫叮咬有关的瘙痒、荨麻疹、植 物引起的荨麻疹、毒葛引起的荨麻疹、荨麻引起的荨麻疹、汗腺异常、大疱 性类天疱疮、光线性皮肤病、皮肤水泡、成人痤疮、水痘和疱疹样皮炎。
痒与多种类型的癌症有关，例如霍奇金病、淋巴瘤、白血病、卡波济 氏肉瘤、AID、肝转移和肾衰竭，也可能与某些抗生素有关。在化学疗法输 液期间急性发痒可能是超敏反应的早期征兆。通常伴有过敏反应风险的化疗 药物包括：左旋天冬酰胺酶、紫杉醇、多西他赛、替尼泊苷、甲苄肼和阿糖 胞苷。发痒作为抗癌治疗的慢性副反应发生，所述抗癌治疗包括(Interleukin-2)、干扰素放射治疗、急或慢性移植物 抗宿主病(GVHD)，以及偶然地促生长因子包括(G-CSF)和 (GM-CSF)。
本发明的某些实施方案
本发明一方面涉及诱发个体清醒的方法，包括向所述需要其的个体施 用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物
本发明一方面涉及用于治疗个体与H3受体相关障碍的方法，包括向所 述需要其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体选自以下与H3受体相关障碍的方法： 认知障碍、癫痫、脑外伤、抑郁症、肥胖、睡眠和清醒障碍、嗜眠发作症、 轮班工作睡眠障碍、猝倒、嗜睡、嗜眠综合征、时差综合症、睡眠呼吸暂停、 白天睡眠过多、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、过敏、上呼吸道 过敏反应、过敏性鼻炎、鼻塞、痴呆、阿尔茨海默氏病、疼痛和瘙痒，包括 向所述需要其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体过敏性鼻炎的方法，包括向所述需要其 的个体使用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及治疗个体瘙痒的方法，包括向所述需要其的个体施用 治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及治疗个体瘙痒的方法，包括向所述需要其的个体施用 治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物，其中，所述瘙痒与选自湿疹、 特应性湿疹皮炎、脂溢性皮炎、特应性皮肤炎、接触性皮肤炎、刺激性皮肤 炎、干燥病(干性皮肤)、牛皮癣、真菌感染、脚癣、酵母菌感染、尿布疹、 阴瘙痒、寄生虫感染、寄生虫感染包括疥疮和虱子、扁平苔癣、单纯苔癣、 慢性单纯苔癣、硬化性苔癣、药物继发性瘙痒、老年性瘙痒、尿毒症、特发 性瘙痒、与肝硬化有关的瘙痒、与炎症有关的瘙痒、与过敏有关的瘙痒、与 癌症有关的瘙痒、与化学疗法有关的瘙痒、与肾病有关的瘙痒、与血液透析 有关的瘙痒、烧伤、烫伤、晒伤、伤口愈合、与昆虫咬伤有关的瘙痒、与跳 蚤叮咬有关的瘙痒、与昆虫刺伤有关的瘙痒、与蚊虫叮咬有关的瘙痒、与螨 虫虫叮咬有关的瘙痒、荨麻疹、植物引起的荨麻疹、毒葛引起的荨麻疹、荨 麻引起的荨麻疹、汗腺异常、大疱性类天疱疮、光线性皮肤病、皮肤水泡、 成人痤疮、水痘和疱疹样皮炎的障碍有关。
本发明一方面涉及用于治疗个体认知障碍的方法，包括向所述需要其的 个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体癫痫的方法，包括向所述需要其的个体 施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体睡眠与清醒障碍的方法，包括向所述需 要其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体嗜眠发作症的方法，包括向所述需要其 的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体轮班工作睡眠障碍的方法，包括向所述 需要其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体猝倒的方法，包括向所述需要其的个 体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体时差综合症的方法，包括向所述需要 其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体睡眠呼吸暂停的方法，包括向所述需 要其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体白天睡眠过多的方法，包括向所述需 要其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体注意缺陷多动障碍的方法，包括向所 述需要其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体精神分裂症的方法，包括向所述需要 其的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及用于治疗个体疼痛的方法，包括向所述需要其的个 体施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于诱发清醒 的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗与 H3受体相关疾病的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗选自 以下的障碍的药物中的应用：认知障碍、癫痫、脑外伤、抑郁症、肥胖、睡 眠和清醒障碍、嗜眠发作症、轮班工作睡眠障碍、猝倒、嗜睡、嗜眠综合征、 时差综合症、睡眠呼吸暂停、白天睡眠过多、注意缺陷多动障碍(ADHD)、 精神分裂症、过敏、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻塞、痴呆、阿尔茨 海默氏病、疼痛和瘙痒。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗过敏 性鼻炎的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗瘙痒 的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗瘙痒 的药物中的应用，其中，所述瘙痒与选自湿疹、特应性湿疹皮炎、脂溢性皮 炎、特应性皮肤炎、接触性皮肤炎、刺激性皮肤炎、干燥病(干性皮肤)、牛 皮癣、真菌感染、脚癣、酵母菌感染、尿布疹、阴瘙痒、寄生虫感染、寄生 虫感染包括疥疮和虱子、扁平苔癣、单纯苔癣、慢性单纯苔癣、硬化性苔癣、 药物继发性瘙痒、老年性瘙痒、尿毒症、特发性瘙痒、与肝硬化有关的瘙痒、 与炎症有关的瘙痒、与过敏有关的瘙痒、与癌症有关的瘙痒、与化学疗法有 关的瘙痒、与肾病有关的瘙痒、与血液透析有关的瘙痒、烧伤、烫伤、晒伤、 伤口愈合、与昆虫咬伤有关的瘙痒、与跳蚤叮咬有关的瘙痒、与昆虫刺伤有 关的瘙痒、与蚊虫叮咬有关的瘙痒、与螨虫虫叮咬有关的瘙痒、荨麻疹、植 物引起的荨麻疹、毒葛引起的荨麻疹、荨麻引起的荨麻疹、汗腺异常、大疱 性类天疱疮、光线性皮肤病、皮肤水泡、成人痤疮、水痘和疱疹样皮炎的障 碍相关。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗认知 障碍的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗癫痫 的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗睡眠 与清醒障碍的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗嗜眠 发作症的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗轮班 工作睡眠障碍的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗猝倒 的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗时差 综合症的药物中的应用。
本发明一方面属涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗睡 眠呼吸暂停的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗白天 睡眠过多的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗注意 缺陷多动障碍的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗精神 分裂症的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗疼痛 的药物中的应用。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物通过治疗用于人或动 物机体的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于诱发清醒的方法 中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗与H3受体 相关障碍的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗选自以下的 与H3受体相关障碍的方法中：认知障碍、癫痫、脑外伤、抑郁症、肥胖、 睡眠和清醒障碍、嗜眠发作症、轮班工作睡眠障碍、猝倒、嗜睡、嗜眠综合 征、时差综合症、睡眠呼吸暂停、白天睡眠过多、注意缺陷多动障碍(ADHD)、 精神分裂症、过敏、上呼吸道过敏反应、过敏性鼻炎、鼻塞、痴呆、阿尔茨 海默氏病、疼痛和瘙痒。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗过敏性鼻炎 的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗瘙痒的方法 中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗瘙痒的方法 中，其中，所述瘙痒与选自湿疹、特应性湿疹皮炎、脂溢性皮炎、特应性皮 肤炎、接触性皮肤炎、刺激性皮肤炎、干燥病(干性皮肤)、牛皮癣、真菌 感染、脚癣、酵母菌感染、尿布疹、阴瘙痒、寄生虫感染、寄生虫感染包 括疥疮和虱子、扁平苔癣、单纯苔癣、慢性单纯苔癣、硬化性苔癣、药物继 发性瘙痒、老年性瘙痒、尿毒症、特发性瘙痒、与肝硬化有关的瘙痒、与炎 症有关的瘙痒、与过敏有关的瘙痒、与癌症有关的瘙痒、与化学疗法有关的 瘙痒、与肾病有关的瘙痒、与血液透析有关的瘙痒、烧伤、烫伤、晒伤、伤 口愈合、与昆虫咬伤有关的瘙痒、与跳蚤叮咬有关的瘙痒、与昆虫刺伤有关 的瘙痒、与蚊虫叮咬有关的瘙痒、与螨虫虫叮咬有关的瘙痒、荨麻疹、植物 引起的荨麻疹、毒葛引起的荨麻疹、荨麻引起的荨麻疹、汗腺异常、大疱性 类天疱疮、光线性皮肤病、皮肤水泡、成人痤疮、水痘和疱疹样皮炎的障 碍相关。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗认知障碍的 方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗癫痫的方法 中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗睡眠与清醒 障碍的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗嗜眠发作症 的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗轮班工作睡 眠障碍的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗猝倒的方法 中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗时差综合症 的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗睡眠呼吸暂 停的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗白天睡眠过 多的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗注意缺陷多 动障碍的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗精神分裂症 的方法中。
本发明一方面涉及本发明化合物或其药物组合物用于治疗疼痛的方法 中。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种 或多种本文所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。某些实施方 案涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的某些实施方案包括一种生产药物组合物的方法，所述方法包 括将将至少一个根据本文公开的化合物实施方案中的任一种化合物和药学 上可接受的载体混合。
可以通过任何适当的方法制备剂型，通常将活性化合物与液体或磨碎 的固体载体以所需的比例均匀混合，或是两者均匀混合，如果必要，将得到 的混合物制成所需的形状。
传统赋形剂，如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解 剂可用于口服给药的片剂和胶囊剂中。口服给药的液体制剂可以是溶液剂、 乳剂、水或油悬浮液和糖浆剂的形式。或者，口服制剂可以是干粉的形式， 其在使用前能够与水或另一合适的液体介质重组。额外的添加剂如悬浮剂或 乳化剂、无水赋形剂(包括食用油)、防腐剂和矫味剂和着色剂可以被添加到 液体制剂中。非肠道剂型制剂可通过将本发明的化合物溶解在适当的液体介 质中，并在填充和密封在合适的小瓶或安瓿前对所述溶液进行过滤灭菌来制 备。这只是本领域在制备剂型的许多适当方法中的少数几个例子。
本发明化合物可以使用本领域的公知技术按配方制备成药物组合物。适 当的药学上可接受的载体，除在此提到的这些以外，都是本领域公知的；例 如，详见Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2000, LippincottWilliams&Wilkins,(Editors:Gennaro等人)。
尽管本发明化合物在一替代用途中以原料药或纯化学药品给药用以预 防或治疗是可能的，然而至今仍然优选所述化合物或活性成分作为进一步含 有药学上可接受的载体的药物制剂或组合物。
因此本发明进一步提供含有本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂 化物、水合物或衍生物及一种或多种药学上可接受的载体和/或预防成分的药 物组合物。载体必须是“可接受的”，从某种意义上讲，它要与制剂的其它 成分相容且不会对其接受者过分有害。
药物剂型包括那些适合于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道 或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药或以适合通过吸入、吹入或透皮贴 剂给药的形式给药的剂型。透皮贴剂通过以最小的药物降解这一有效方式来 呈现药物吸收实现以受控速率分配药物。通常，透皮贴剂包含不透水背层， 单一的压敏粘着剂和具有防粘衬里的可移除的保护层。本领域的普通的技术 人员应当理解并懂得基于技术人员的需要的用于生产所需有效透皮贴剂的 适当的技术。
本发明化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起被制成药物制剂及其单位 剂量的形式，并且以这种形式可以被用作固体，诸如片剂或填充胶囊，或液 体诸如溶液、混悬液、乳剂、酏剂、凝胶剂或填充胶囊，均用于口服使用， 或者是以用于直肠给药的栓剂形式；或者是以用于非肠道给药(包括皮下) 的无菌注射液形式。这样的药物组合物及其单位剂量的形式可以含有常规比 例的常规成分，含有或不含有额外的活性化合物或成分，并且这种单位剂量 形式可含有与每日预定剂量范围相同的的任意合适有效量的活性成分。
对于口服给药，药物组合物可以是，例如，片剂、胶囊剂、混悬剂或液 体制剂的形式。所述药物组合物优选制成含有特定量活性成分的剂量单位的 形式。所述剂量单位的实例为胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂或混悬剂，其中常 规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘结剂如微晶纤维素、 羧甲基纤维素、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀 粉或或羧甲基纤维素钠；润滑剂如云母或硬脂酸镁。活性成分还可以作为 组合物注射给药，其中，例如，盐、右旋糖或水可用作合适的药学上可接受 的载体。
本发明的化合物或其溶剂化物或生理功能衍生物能够用作作药物组合 物中的活性成分，尤其是作为H3受体调节因子。术语“活性成分”在“药物组 合物”的上下文中进行了定义，指的是药物组合物中的用于发挥主要药理学 作用的成分，其与“非活性成分”相反，“非活性成分”通常被认为是没有药理 作用。
使用本发明的化合物时，剂量可在较宽的范围内变化，这对于医生是通 常的，且是已知的，其要根据不同个体情况下的个人情况裁定。这取决于， 例如，所治疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的化合物，或要进 行治疗或预防的疾病是急性还是慢性状态，或除施用本发明的化合物外是否 进一步施用了其它活性化合物。本发明的代表性剂量包括，但不限于，约 0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、 0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg的、约0.001mg至100mg、约 0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。白天可以给予多剂量，尤其是 需要相对较大的剂量时，例如实施例2、3或4的剂量。根据患者情况及患 者医师或护理人员认为是合适的情况下，可能需要在本文所述剂量上向下或 向上调整。
在治疗中需使用的活性成分或其活性盐或其衍生物的量，将不仅随所选 择的具体盐，而且随给药途径，所治疗病症的性质，患者年龄和状况而变化， 最终将由主治医生或临床医师决定。在一般情况下，本领域技术人员理解如 何从模型系统中(通常为动物模型)获得的体内数据外推至另一个模型，诸 如人类。在某些情况下，这些外推仅仅基于相对于另一个例如哺乳动物，优 先人类的动物模型的体重，然而更常见的，这些外推不是简单地基于体重而 是结合了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮 食和医疗条件、疾病的严重程度、给药途径、药理学上考虑如所用的特定化 合物的活性、功效、药代动力学和毒理学资料、是否利用药物传递系统、正 在被治疗或预防的是急性还是慢性疾病状态、或除了施用本发明化合物外， 是否还进一步施用了其它活性化合物并作为合并用药的一部分。使用本发明 的化合物和/或组合物用于治疗疾病状况的给药方案根据上方所述的多种因 素选择。因此，所使用的实际给药方案可能差别很大，并因此可能偏离优选 的给药方案，本领域技术人员将认识到，这些常用范围外的剂量和剂量方案 能够被检测，并且在适当的情况下，可以被用于本发明的方法。
所需的剂量可在适当的时间间隔，如每天两个、三个、四个或多个亚剂 量方便地以单剂或分剂量形式存在。亚剂量本身可以进一步分成，例如，若 干离散的随意分布的给药组。尤其是当施用相对较大剂量被认为是合适剂量 时，每日剂量可以分成若干份，例如分成2、3或4份给药。如果适当的话， 根据个体反应，可能需要从规定的每日剂量向上或向下调整。
本发明化合物能够以多种口服和非肠道剂型给药。下列剂型可以含有作 为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物，这 对于本领域技术人员而言是显而易见的。
为了从本发明化合物制备药物组合物，适当的药学上可接受的载体可以 是固体、液体或两者混合物。固体型制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、 扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种可以充当稀释剂、 矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材 料的物质。
在粉剂中，载体是磨碎的固体，其与磨碎的活性组分混合。
在片剂中，活性成分以适当比例与具有所需结合能力的载体混合，并压 制成所需的形状和大小。
粉剂和片剂可以含有不同比例的活性化合物。粉末或片剂中的代表量可 包含约0.5％～90％的活性化合物；然而，技术人员应该知道何时超出该范围 的含量是必需的。适合于粉剂和片剂的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、 乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意为包括活性化合物与作为载体的包封材 料的配方，在胶囊中，活性成分含或不含载体，被载体包围，由此与其相联 合。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊 剂和锭剂可以被用作适合于口服给药的固体剂型。
制备栓剂，首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化， 并将活性组分如通过搅拌均匀分散在其中。然后将熔化的均一混合物注入适 宜大小的模具中，进行冷却并由此固化。
适于阴道给药的制剂可以为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫 剂或喷雾剂，含有除活性成分外本领域已知的合适载体。
液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例 如，肠道外注射用液体制剂可以在含水聚乙二醇溶液中配制成溶液。注射制 剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可以根据已知技术使用适当的分散 剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠道外可接受的 稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，如在1,3-丁二醇中的溶 液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化 钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温 和的不挥发性油都可以使用，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油 酸也可用于注射剂的制备。
根据本发明所述的化合物可被配制成用于非肠道给药(如通过注射，例 如快速浓注或连续输注)并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预填充注射 器、小体积输液器或添加了防腐剂的多剂量容器。药物组合物可以采用如混 悬剂、溶液剂或在油性或水性赋形剂中的乳剂的形式以及能包含如悬浮剂、 稳定剂和/或分散剂的配方制剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过从无 菌固体无菌分离或从溶液冷冻干燥得到，在使用前，将其与合适的赋形剂， 例如无菌、无热原的水混合。
适于口服使用的水性制剂可通过在水中溶解或混悬活性成分并根据需 要加入适宜的着色剂、矫味剂，稳定剂和增稠剂制备而成。
适于口服使用的水性混悬液可以通过将磨碎的活性成分分散在水和粘 性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它 已知的助悬剂中制备而成。
还包括固体型制剂，在使用前不久，将固体型制剂转换为用于口服给药 的液体型制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。这些制剂除了 活性成分外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味 剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于表皮局部给药，根据本发明所述的化合物可以配制成软膏、乳膏或 洗剂、或作为透皮贴片。
软膏和乳膏，例如，在水性或油性基质中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂 配制。洗剂可以由水性或油性基质配制，还通常含有一种或多种乳化剂、稳 定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于口腔局部给药的制剂包括硬锭剂，该硬锭剂包括存在于矫味基质， 通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分；软锭剂，该软锭剂包括存在 于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口剂，该 漱口剂包括存在于适宜的液体载体中的活性成分。
通过常规方法将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔，例如用滴管、移液管 或喷雾。制剂可以以单或多剂量的形式提供。在使用滴管或移液管时，对于 后者，可以通过对患者施用适宜的、预定体积的溶液或悬浮液来实现。在使 用喷雾时，可以通过，例如，以计量雾化喷雾泵的方法来实现。
呼吸道给药也可通过气雾剂制剂的方法实现，在其中通过对装入的适意 的推进剂加压来提供活性成分。如果本发明化合物或其药物组合物作为气雾 剂给药，例如作为鼻气雾剂或通过吸入，例如，这能够使用喷雾、喷雾器、 泵喷雾器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器来实现。作为气雾剂施用的 本发明化合物的剂型可以通过本领域技术人员在熟知的方法制备。对于它们 的制备，例如，本发明化合物在水中的溶液或分散液，水/醇混合物或合适盐 水溶液可以使用常规添加剂，例如苄醇或其它适宜的防腐剂、用于增加生物 利用度吸收促进剂、增溶剂、分散剂等，如果合适，可使用常规推进剂，例 如，包括二氧化碳、CFC，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等。 气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过使用计 量阀来控制。
用于呼吸道给药的制剂，包括鼻内制剂，化合物通常将具有较小的颗粒 大小，例如10微米或更小的数量级。这样颗粒大小可通过本领域已知的方 法，例如微粉化来获得。当需要时，可以使用调节以给出活性成分持续释放 的制剂。
或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如，化合物与粉末在适宜基 质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 中混合。任选地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂 量形式例如以胶囊或药筒，如明胶、或泡罩包装通过吸入器给药。
所述药物制剂优选为单位剂型。在这样的剂型中，制剂被细分为含有适 量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是有包装的制剂，包装中含有大量分 散的制剂，如有包装的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位 剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的包装形 式的中的任一种。
用于口服给药的片剂或胶囊剂以及用于静脉内给药的液体制剂优选为 组合物。
根据本发明所述的化合物可任选地作为药学上可接受的盐存在，包括由 药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备的药学上可接受酸加成 盐。代表性的酸包括，但不限于，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬 酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴 酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、 硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺 酸等，如那些列于JournalofPharmaceuticalSciences,66:1-19(1977)的药学上 可接受的盐。
酸加成盐可作为合成化合物的直接产物。在替代方案中，可将游离碱溶 解于含有适当酸的溶剂中，通过蒸发溶剂或以其它方式将盐和溶剂分离从而 分离出盐。使用本领域技术人员已知的方法，本发明的化合物可以形成具有 标准低分子量溶剂的溶剂化物。
本发明的化合物可以被转化成“前体药物”。术语“前体药物”指用本领域 中已知的特定化学基团修饰过的化合物，当将其施用到个体时，这些基团经 历生物转化得到母体化合物。前体药物可因此被视为本发明化合物含有一种 或多种特殊的无毒保护基团以一种暂时的形态去改变或消除化合物的某种 性质。一般而言，“前体药物”的方法被用于促进口服吸收。在T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystemsVol.14oftheA.C.S. SymposiumSeries；以及在BioreversiblecarriersinDrugDesign,ed.EdwardB. Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供 了全面的讨论。
本发明的某些实施方案包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法， 所述方法包括将至少一种根据本文公开的任一种化合物实施方案所述的化 合物与至少一种本文所述的已知药物制剂和一种药学上可接受的载体混合。
值得注意的是，当H3受体调节因子被用作药物组合物中的活性成分时， 这些并非仅用于人类，也用于其它非人类哺乳动物。事实上，动物医疗保健 领域的最新进展考虑使用活性剂，如H3受体调节因子，来治疗宠物(如猫， 狗等)和家畜(例如，牛，鸡，鱼等)H3相关疾病或障碍。本领域技术人 员很容易了解在如此设定下的此类化合物的使用。
水合物和溶剂化物
可以理解，当短语“药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物”或短语“药 学上可接受的盐、溶剂合物或水合物”被用于本文所述的化合物时，它包含 了化合物的药学上可接受的溶剂化物和/或水合物、化合物药学上可接受的 盐，以及药学上可接受的溶剂化物和/或化合物的药学上可接受的盐的水合 物。可以理解，当术语“药学上可接受的溶剂化物和水合物”或术语“药学上 可接受的溶剂化物或水合物”被用于本文所述的化合物为盐时，它包含了药 学上可接受的溶剂化物和/或这些盐的水合物。
对本领域技术人员显而易见的是，作为活性成分，本文所述的剂型可包 含，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或溶剂化物或水合物。此外， 各种本文所述化合物的水合物和溶剂化物以及它们的盐在制备药物组合时 将会发现用作中间体。用于制备和识别适宜水合物和溶剂化物的典型过程， 除本文提到的这些以外，都是本领域所熟知的；详见，例如K.J.Guillory, “GenerationofPolymorphs,Hydrates,Solvates,andAmorphousSolids,”in: PolymorphisminPharmaceuticalSolids,ed.HarryG.Britain,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,NewYork,1999的第202-209页.因此，本发明的一个方面涉及 本文所述化合物的水合物和溶剂化物和/或其的药物上可接受的盐的给药方 法，它们可以通过本领域已知的方法，如，热重分析(TGA)、TGA-质谱、 TGA-红外光谱、X-射线粉末衍射(XRPD)、KarlFisher滴定法、高分辨X 射线衍射等来分离和表征。有几个商业实体会在常规基础上对溶剂化物和水 合物提供快速和有效的服务。提供这些服务的公司包括Wilmington PharmaTech公司(威尔明顿市，DE)，AvantiumTechnologies公司(阿姆 斯特丹)和Aptuit公司(格林威治，CT)。
同位素
本公开文本包括存在于本发明的化合物、中间体、盐及其晶形的原子的 所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。本发明 的一方面包括在本发明化合物、中间体、盐及其晶形中的一个或多个原子的 所有组合，这些原子被具有相同原子数但不同质量数的原子取代。这样的实 施例为将在本化合物、中间体、盐及其晶形中的发现的，自然丰度最高的同 位素例如1H或12C以并非自然丰度最高的同位素的不同原子替换，如2H或 3H(替代1H)或11C、13C或14C(替代12C)。发生这种替换的化合物，通常 被称为被同位素标记的化合物。同位素标记本发明化合物、中间体、盐及其 晶形，可通过本领域普通技术人员已知的多种不同合成方法的任何一种来完 成，他们很容易理解这些合成方法以及进行这种同位素标记所需的可用试 剂。通过一般实施例，并没有限制，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的 同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、 17O和18O。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。 溴的同位素包括75Br、76Br、77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和 131I。本发明的另一个方面包括组合物，例如那些在合成、预制剂等期间制备 的组合物；和药物组合物，例如意在将其用在哺乳动物以治疗本文所述的一 种或多种疾病中所制备的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本发 明化合物、中间体、盐及其晶形，其中所述在组合物中的同位素的天然分布 被打乱。本发明的另一个方面包括组合物和包含如本文所述的化合物的药物 组合物，其中化合物是在一个或多个位置用同位素而不是自然丰度最高的同 位素富集。易于测量这种同位素扰动或富集方法，如质谱法，对于同位素， 放射性同位素附加的方法是可用的，如用于连接HPLC或GC的放射性探测 器。
其它用途
本发明的另一目的涉及用于定位和定量组织样品(包括人类)中的H3 受体，以及用于通过抑制放射性标记化合物的结合来识别H3受体配体的本 发明放射性标记的化合物，该化合物不仅在放射成像中是有用的，而且在测 试中也是有用的，无论是在体外和体内。本发明的再一个目的是开发包含此 种放射标记化合物的新型H3受体测定法。
本发明包括同位素标记的本发明的化合物。同位素或放射性标记化合物 与本文公开的那些化合物相同，以下事实除外：一个或多个原子被具有不同 于自然界最常见的原子质量或质量数的原子替换或者取代。可被并入本发明 化合物的适宜的放射性核素包括，但不限于，2H(也写作D表示氘)、3H(也 写作T表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、 75Br、76Br、77Br、82Br、23I、124I、125I和131I。包括在瞬时放射性标记化合物 的放射性核素将取决于放射标记的化合物的具体应用。例如，整合入包括3H、 14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常对于体外H3受体标记和竞争测定 是最有效的。11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常对于放 射成像应用是最有效的。
可以理解，“放射标记的”或“标记的化合物”是式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、 (Ii)、(Ik)和(Im)的化合物已经包括至少一种放射性核素；在一些实施方案中， 放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的组。
本发明的某些同位素标记的化合物在化合物和/或底物组织分布试验中 是有用的。在某些实施方案中，放射性核素3H和/或14C同位素在这些研究 中是有用的。此外，用较重的同位素例如氘(即，2H)取代可以获得因更好 的代谢稳定性所带来的某些治疗优势(例如，增加体内半衰期或降低的剂量 需求)，因此可能在某些情况是优选的。本发明的同位素标记的化合物通常 可通过类似于在附图和下文实施例中公开的以下过程，即通过使用同位素标 记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。其他有用的合成方法在下文中讨 论。此外，应该理解的是，本发明化合物中所出现的所有原子可以是这些原 子的最常出现的同位素或者稀有放射同位素或者是非放射活性同位素。
将放射同位素并入有机化合物的合成方法适用于本发明的化合物，并且 这些方法是本领域已知的。这些合成方法，例如，将活性水平的氚并入目标 分子，如下：
A.以氚气催化还原：该方法通常得到高比活性的产物，并且需要卤化 或不饱和前体。
B.以硼氢化钠[3H]还原：该方法相当廉价并且需要含有可还原的官能团 例如醛，酮，内酯，酯等的前体。
C.以氢化铝锂[3H]还原：该方法得到几乎具有理论上比活性的产物。 其也需要含有可还原的官能团诸如醛，酮，内酯，酯等的前体。
D.氚气体暴露标记：该方法涉及在合适催化剂的存在下暴露含有可交 换质子的前体到氘气中。
E.使用甲基碘[3H]的N-甲基化：该方法通常用于以具有高比活性的甲 基碘(3H)处理合适的前体，制备O-甲基或N-甲基(3H)产品。该方法一般得到 较高的比活性，例如约70-90Ci/mmol。
将活性水平的125I结合到目标化合物的合成方法包括：
A.桑德迈尔及类似反应：该方法将芳基胺或杂芳基胺转化成重氮盐， 诸如四氟硼酸重氮盐，并随后用Na125I得到125I标记的化合物。Zhu,G-D及 其同事在J.Org.Chem.,2002,67,943-948报道了代表性方法。
B.酚的邻位125I化：此方法可在苯酚的邻位结合125I，如由Collier,T.L. 及其同事在J.LabelledCompd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266.报道的。
C.芳基和杂芳基溴化物与125I交换：该方法通常是两步过程。第一步是 在三-烷锡卤化物或六烷基二锡[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]在存在下，使用例 如，钯催化反应[即Pd(Ph3P)4]或通过芳基或杂芳基锂将芳基或杂芳基溴化物 转化为相应的三烃基锡中间体。LeBas,M.-D及其同事在J.LabelledCompd. Radiopharm.2001,44,S280-S282报道了代表性方法。
式(Ia)的放射性标记的H3受体化合物能被用于筛选试验，以识别/评价 化合物。一般而言，新合成和识别的化合物(即，侧式化合物)能够以其降 低“式(Ia)的放射性标记化合物”结合至H3受体的能力来评价。相应地，测试 化合物与用于结合至H3受体的式(Ia)放射性标记化合物的竞争能力与其亲 合力直接相关。
本发明的标记化合物结合至H3受体。在一个具体的实施方案中，所述 标记化合物的IC50少于约500μM，再另一个具体的实施方案中，所述标记 化合物的IC50少于约100μM，再有一个实施方案中，所述标记化合物的IC50少于约10μM，在又一个实施方案中，标记化合物的IC50小于1μΜ，在又一 个实施方案中，经标记的抑制剂的IC50少于约0.1μΜ。
所公开的受体和方法的其它用途尤其基于本文公开的内容，对于本领域 技术人员是显而易见的。
也将认识到，本发明方法的步骤不需要任何特定的次数或在任何特定的 顺序。本发明的附加目的、优势和新颖的特征对审查下方实施例的本领域的 技术人员是显而易见的，其旨在说明，而不是限制。
实施例
实施例1：本发明化合物的合成
制备本发明的化合物的一般合成方案如图1至图4所示，其中的符号 与贯穿本发明全文所使用的符号具有相同的定义。
本发明的化合物及其合成通过以下实施例进一步说明。以下所提供的 实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于这些实施例中的特定实施例。 此处、以上及以下所描述的化合物是根据CSChemDrawUltraVersion7.0.1、 AutoNomversion2.2、CSChemDrawUltraVersion9.0.7或ChemBioDraw UltraVersion12.0来命名的。在某些情况下使用通用名，应当理解这些通用 名将被本领域的技术人员所认可。
化学：质子核磁共振谱图(1HNMR)在配备有QNP(四核探测器)或 BBI(宽带反转)和z-梯度的布鲁克Avance-400上记录。化学位移以百万分 之一(ppm)给出，残留溶剂信号作为参考。所用的NMR的缩写如下：s＝单峰， d＝双峰，dd＝双二重峰，ddd＝双双二重峰，dt＝双三重峰，t＝三重峰，td＝三二 重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰，bt＝宽三重峰。微 波照射是使用SmithSynthesizerTM或EmrysOptimizerTM(Biotage公司)实施。 薄层色谱(TLC)在硅胶60F254(Merck公司)上完成，制备薄层色谱(prepTLC) 在PK6F硅胶60A1mm板(Whatman公司)上完成。柱层析在使用Kieselgel 60,0.063-0.200mm(Merck公司)的硅胶柱上完成。蒸发在减压条件下在 Büchi旋转蒸发仪上进行。
LCMS谱图：HPLC-泵:LC-10ADVP,Shimadzu公司；HPLC系统控制器: SCL-10AVP,Shimadzu公司；UV-检测器:SPD-10AVP,Shimadzu公司；自动 进样器:CTCHTS,PAL,LeapScientific；质谱仪：配有涡轮离子喷雾源的API 150EX,AB/MDSSciex；软件:Analyst1.2。
实施例1.1：(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸的制备
步骤A：(R)-1-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷的制备
在装配有机械搅拌器、热电偶、进气口、加热/冷却和冷凝器的4L夹套 反应器中加入4-溴苯乙基甲磺酸盐(199.8g,716mmol)，然后加入乙腈(2.2 L)，将形成的浆液进行充分搅拌。然后加入水(270mL)，随后逐步加入碳酸 钾(297.2g,2.147mol)。再加入(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸盐(168.8g,717 mmol)，然后将反应混合物在71℃加热过夜。将反应混合物冷却并去除溶 剂。残余物悬浮在水中(500mL)，以乙酸异丙酯(2x400mL)萃取。合并萃取 的有机相，用水(150mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到金黄色 油状物(191g)。这些物质与使用相同方法相同规模制备的物质(185g)合并， 并溶于乙酸异丙酯(2x500mL)中，混合物用1NHCl(2x300mL和1x200 mL)萃取。分离出酸性水液层，并以25％NaOH调节pH至11-12。得到的混 合物然后以乙酸异丙酯萃取(2x350mL)，以水(150mL)洗涤，MgSO4(100g) 干燥。过滤，去除溶剂，得到淡黄色油状物，以提供标题化合物(337.5g)。 LCMSm/z＝268.1[M+H]+；1NMR(CDC13,400MHz)δppm1.16(d,J＝6.2Hz, 3H),1.46-1.55(m,1H),1.71-1.81(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.94-2.01(m,1H), 2.24-2.31(m,1H),2.32-2.39(m,1H),2.41-2.47(m,1H),2.84(t,J＝8.2Hz,2H), 3.01-3.08(m,1H),3.26-3.31(m,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.1 Hz,2H).
步骤B：(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸的制备
在氮气氛围下，向装配有机械搅拌器、温度计、加料漏斗的1L三颈瓶中 加入(R)-1-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷(26.8g,100mmol)的无水THF溶液 (250mL)。冷却反应混合物至内部温度为-78℃。逐滴添加正丁基锂溶液(2.5M 的己烷溶液，52mL，130mmol)，维持内部温度在-70℃以下。滴加完毕后， 继续搅拌15分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(75g,400mmol)，然后用50mL 无水THF冲洗，添加过程中保持内部温度在-65℃以下。然后，允许反应混 合物升温至室温1.5h，然后通过逐滴添加2NHCl(100mL)淬灭。形成的混 合物搅拌过夜，溶剂体积减少至约150mL。在冰浴中冷却形成的悬浮液，过 滤，用冷异丙醇略微冲洗。滤液的体积再次减少至50mL，重复该过程。合 并滤饼，在沸腾的异丙醇(250mL)中提取，溶解大部分，但不是所有的固体。 在冰浴中冷却混合物，然后过滤，滤液浓缩至一半体积，重复该过程，以得 到两个额外的产物。得到的标题化合物为白色固体(23g)。LCMSm/z＝234.3 [M+H]+.1NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.41(d,J＝6.6Hz,3H),1.59-1.68 (m,1H),1.89-2.00(m,2H),2.15-2.22(m,1H),3.00-3.07(m,2H),3.11-3.19(m, 2H),3.37-3.50(m,2H),3.57-3.65(m,1H),4.80-6.75(bs,3H),7.27(d,J＝7.6 Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H).
实施例1.2：(R)-2-(2-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)乙氧基) 乙酸(化合物6)的制备
步骤A：(R)-2-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)乙醇的制备
将(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(1.00g,4.29mmol)、2-(4- 溴苯基)乙醇(0.862g,4.29mmol)、2MNa2CO3(2.145mL,4.29mmol)和四(三 苯基膦)钯(0)(0.149g,0.129mmol)的甲苯(3mL)溶液和甲醇(0.857mL)的混 合物在微波照射下在100℃加热2.5小时。混合液以EtOAc、甲苯和DCM萃 取。浓缩合并的有机相。剩余物质通过柱层析纯化和以乙酸乙酯重结晶，得 到标题化合物。LCMSm/z＝310.5[M+H]+.
步骤B：(R)-2-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基乙氧基)乙酸(化 合物6)的制备
向(R)-2-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)乙醇(80mg,0.259 mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(605mg,3.10mmol)的CHCl3(3mL)溶液中加入 2MNa2CO3(1.939mL,3.88mmol)。混合物在55℃搅拌过夜。分离出水层， 以DCM洗涤，以2MHCl中和，然后通过HPLC纯化水性混合物。LCMSm/z ＝368.4[M+H]+.
实施例1.3：(R)--l-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)乙基)-1H- 四唑(化合物7)和(R)-2-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)乙 基)-2H-四唑(化合物8)的制备
向(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基乙醇(50mg,0.162 mmol)、1H-四唑(11.32mg,0.162mmol)和三苯基膦(50.9mg,0.194mmol)的 DMF(1.5mL)溶液中加入DIAD(0.038mL,0.194mmol)中。反应液在室温下 搅拌2小时。向混合物中加入H2O(1.5mL)，并以1:1的EtOA/己烷(2x5mL) 萃取。分离出水层，并通过HPLC纯化，以得到标题化合物中的一种结构异 构体。有机层以2MHCl(2x2mL)萃取。HCl溶液分别通过HPLC纯化，以 得到标题化合物中的另一个结构异构体。结构异构体1：LCMSm/z＝362.4 [M+H]+；结构异构体2：LCMSm/z＝362.4[M+H]+。
实施例1.4：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸甲酯(化 合物9)的制备
向(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(14.0mg, 0.041mmol,制备见实施例1.46)加入1.25M氯化氢甲醇溶液(0.996mL,1.245 mmol)。反应液在60℃搅拌2小时。浓缩形成的混合物并在乙腈中打浆 (triturated)得到标题化合物。LCMSm/z＝352.4[M+H]+；1NMR(400MHz, CD3CN)δppm1.24(d,J＝6.9Hz,0.5H),1.56(d,J＝6.4Hz,2.5H),1.76-1.90 (m,1H),1.99-2.14(m,2H),2.23-2.38(m,1H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.97(t,J ＝7.6Hz,2H),3.00-3.21(m,3H),3.30-3.41(m,2H),3.45-3.55(m,1H),3.65(s, 3H),3.69-3.80(m,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d, J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H).
实施例1.5：(R)-2-甲基2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸 (化合物10)的制备
将(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(50.9mg,0.189 mmol)、2-(4-氯苯基)2-甲基丙酸(50mg,0.252mmol)、Na2CO3(107mg,1.007 mmol)和二氯双(对二甲基氨基苯基二叔丁基膦)钯(1.782mg,2.52μmol)的 1,4-二氧六环(1mL)和H2O(0.2mL)的混合物在微波照射下在150℃加热10 分钟。向形成的混合物中加入2MHCl(8mL)，并以5％EtOAc/己烷(10mL) 萃取。水相中加入ACN(2mL)，以溶解固体沉淀。混合物通过HPLC纯化。 LCMSm/z＝352.4[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.12(d,J＝13.6 Hz,0.4H),1.35(d,J＝6.4Hz,2.6H),1.48(s,6H),1.57-1.72(m,1H), 1.89-2.00(m,2H),2.09-2.21(m,1H),2.93-3.11(m,4H),3.22-3.35(m,1H), 3.37-3.48(m,1H),3.62-3.75(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.3 Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H).
实施例1.6：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸乙酯(化 合物11)的制备
向(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(15.8mg, 0.047mmol)中添加1.25M氯化氢乙醇溶液(1.124mL,1.405mmol)。反应液 在60℃搅拌2小时。浓缩混合物，并在乙腈中打浆，得到标题化合物。LCMS m/z＝366.6[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.22(t,J＝7.1Hz,3H), 1.24(d,J＝6.9Hz,0.5H),1.56(d,J＝6.5Hz,2.5H),1.75-1.90(m,IH), 1.98-2.14(m,2H),2.22-2.38(m,IH),2.66(t,J＝7.4Hz,2H),2.97(t,J＝7.6Hz, 2H),3.00-3.21(m,3H),3.30-3.41(m,2H),3.45-3.54(m,IH),3.69-3.79(m,IH), 4.11(q,J＝7.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.58 (d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H).
实施例1.7：(R)-2-甲基-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙 酰胺基)丙酸叔丁酯(化合物12)的制备
向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(40mg,0.119 mmol)、2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯盐酸盐(27.8mg,0.142mmol)和TEA(0.050 mL,0.356mmol)的四氢呋喃(1mL)和乙腈(1mL)的溶液中加入HATU(54.1 mg,0.142mmol)。反应混合物在60℃搅拌1.5小时，加入1MHCl，中和反 应溶液。得到的混合物通过HPLC纯化，得到标题化合物。LCMSm/z＝479.4 [M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.9Hz,0.4H),1.37(s, 6H),1.41(s,9H),1.46(d,J＝6.5Hz,2.6H),1.70-1.82(m,1H),2.01-2.12(m, 2H),2.23-2.33(m,1H),2.45(t,J＝7.8Hz,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H), 3.05-3.22(m,4H),3.39-3.48(m,1H),3.53-3.62(m,1H),3.72-3.82(m,1H),6.60 (s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz, 2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H).
实施例1.8：(S)-2-(3-(4’-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺 基)丙酸叔丁酯(化合物13)的制备
向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(40mg,0.119 mmol)、(S)-2-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(25.8mg,0.142mmol)和TEA(0.050mL, 0.356mmol)的四氢呋喃(1mL)和乙腈(1mL)的溶液中加入HATU(54.1mg, 0.142mmol)。反应液在60℃搅拌2小时。向混合物中加入1MHCl，并通 过HPLC纯化，得到标题化合物。LCMSm/z＝465.5[M+H]+；1NMR(400MHz, CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.7Hz,0.4H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),1.44(s,9H), 1.46(d,J＝6.6Hz,2.6H),1.70-1.82(m,1H),2.01-2.12(m,2H),2.23-2.33(m, 1H),2.51(t,J＝7.8Hz,2H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),3.05-3.21(m,4H), 3.37-3.48(m,1H),3.49-3.62(m,1H),3.73-3.83(m,1H),4.20-4.29(m,1H),6.64 (d,7.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.1 Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H).
实施例1.9：(1R,2R)-2-(1-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基) 环戊烷甲酰胺基)环己烷甲酸乙酯(化合物14)的制备
室温下，搅拌(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸 (15mg,0.040mmol)、(lS,2S)-2-氨基环己酸乙酯盐酸盐(9.08mg,0.044mmol)、 HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL) 溶液过夜。以1MHCl酸化混合物，并通过HPLC纯化，得到标题化合物。 LCMSm/z＝531.6[M+H]+.
实施例1.10：(R)-3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲 酰胺基)丙酸乙酯(化合物15)的制备
室温下，将(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸 (15mg,0.040mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(6.71mg,0.044mmol)、HATU (16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液 搅拌过夜。以1MHCl酸化混合物，并通过HPLC纯化，得到标题化合物。 LCMSm/z＝477.5.
实施例1.11：(R)-4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲 酰胺基)丁酸甲酯(化合物16)的制备
室温下，将(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸(15 mg,0.040mmol)、4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(6.71mg,0.044mmol)、HATU(16.62 mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液搅拌过 夜。以1MHCl酸化混合物，并通过HPLC纯化，得到标题化合物。LCMSm/z ＝477.5.[M+H]+.
实施例1.12：(R)-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基) 丙酸(化合物17)的制备
向(R)-2-甲基-2-(3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基 丙酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.0mg,3.37μmol)中加入4M氯化氢二氧六 环溶液(0.295mL,1.181mmol)。室温搅拌反应液4小时。浓缩混合物，得到 标题化合物。LCMSm/z＝423.3[M+H]+.
实施例1.13：(S)-2-(3-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰 胺基)丙酸(化合物18)的制备
向(S)-2-(3-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)丙 酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(4.4mg,7.60μmol)中加入4M氯化氢二氧六环 溶液(0.665mL,2.66mmol)。室温搅拌反应液4小时。浓缩混合物，得到标 题化合物。LCMSm/z＝409.4[M+H]+.
实施例1.14：(R)-1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸(化合 物19)的制备
将(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(300mg,1.113 mmol)、1-(4-氯苯基)环戊酸(300mg,1.335mmol)、Na2CO3(472mg,4.45 mmol)、二氯双(对二甲基氨基苯基二叔丁基膦)钯(7.88mg,0.011mmol)的 1,4-二氧六环(6mL)和水(1.2mL)的混合物在微波照射下在150℃加热10分 钟。浓缩混合物。通过HPLC纯化残留物，以得到标题化合物。LCMSm/z＝ 378.3[M+H]+.
实施例1.15：(1R,2S)-2-(1-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基) 环戊烷甲酰胺基)环己烷甲酸乙酯(化合物20)的制备
在室温下，将(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸 (15mg,0.040mmol)、(lR,2S)-2-氨基环己酸乙酯盐酸盐(9.08mg,0.044 mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF (0.4mL)溶液搅拌过夜。以1MHCl酸化混合物，并通过HPLC纯化，得到 标题化合物。LCMSm/z＝531.7[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.13 (t,J＝7.1Hz,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,0.4H),1.32-1.41(m,3H),1.41-1.54(m, 2H),1.46(d,J＝7.1Hz,2.6H),1.55-1.66(m,2H),1.67-1.84(m,6H),1.98-2.11 (m,3H),2.22-2.32(m,1H),2.45-2.55(m,3H),2.62-2.68(m,1H),3.06-3.18(m, 4H),3.35-3.47(m,1H),3.49-3.60(m,1H),3.73-3.85(m,1H),3.92-4.01(m,2H), 4.02-4.11(m,1H),6.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝ 8.3Hz,2H),7.60-7.67(m,4H).
实施例1.16：(R)-3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲 酰胺基)丙酸甲酯(化合物21)的制备
在室温下，将(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸 (15mg,0.040mmol)、3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(6.10mg,0.044mmol)、HATU (16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液 搅拌过夜。以1MHCl酸化混合物，并通过HPLC纯化，得到标题化合物。 LCMSm/z＝463.2[M+H]+.
实施例1.17：(R)-3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊基甲 酰胺基)丙酸叔丁酯(化合物22)的制备
在室温下，将(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸 (15mg,0.040mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(7.94mg,0.044mmol)、 HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL) 溶液搅拌过夜。以1MHCl酸化混合物，并通过HPLC纯化，得到标题化合 物。LCMSm/z＝505.5[M+H]+.
实施例1.18：(R)-4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊基甲 酰胺基)丁酸叔丁酯(化合物23)的制备
在室温下，将(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸 (15mg,0.040mmol)、4-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(8.55mg,0.044mmol)、HATU (16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)的混 合物搅拌过夜。以1MHCl酸化该混合物，并以HPLC纯化，得到标题化合 物。LCMSm/z＝519.7[M+H]+.
实施例1.19：(R)-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基) 乙酸甲酯(化合物24)的制备
向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(40mg, 0.119mmol)、2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(19.35mg,0.154mmol)和TEA(0.050mL, 0.356mmol)的四氢呋喃(1mL)和乙腈(1mL)的溶液中加入HATU(54.1mg, 0.142mmol)。反应液在60℃搅拌2小时。向混合物中加入1MHCl，并通过 HPLC纯化得到标题化合物。LCMSm/z＝409.1[M+H]+；1NMR(400MHz, CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.8Hz,0.3H),1.46(d,J＝6.5Hz,2.7H),1.70-1.82 (m,1H),2.01-2.12(m,2H),2.23-2.33(m,1H),2.56(t,J＝7.7Hz,2H),2.96(t,J ＝7.8Hz,2H),3.07-3.21(m,4H),3.36-3.47(m,1H),3.49-3.61(m,1H),3.69(s, 3H),3.73-3.83(m,1H),3.90(d,6.0Hz,2H),6.80(s,1H),7.34(d,J＝8.1Hz, 2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H).
实施例1.20：(R)-1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基) 环戊烷甲酸甲酯(化合物25)的制备
向(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸(30.0mg, 0.079mmol)中加入1.25M氯化氢甲醇溶液(1.907mL,2.384mmol)。反应液室 温搅拌4小时。浓缩该混合物，并通过HPLC纯化得到标题化合物。LCMSm/z ＝392.5[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.9Hz,0.3H), 1.46(d,J＝6.5Hz,2.7H),1.67-1.84(m,5H),2.01-2.12(m,2H),2.23-2.33(m, 1H),2.59-2.67(m,1H),3.05-3.21(m,4H),3.36-3.47(m,1H),3.51-3.58(m,1H), 3.61(s,3H),3.73-3.84(m,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H), 7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H).
实施例1.21：(R)-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基) 乙酸叔丁酯(化合物26)的制备
向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(40mg,0.119 mmol)、2-氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(18.66mg,0.142mmol)和TEA(0.033mL, 0.237mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(54.1mg,0.142mmol)。反应 液在60℃搅拌2小时。混合物中加入1MHCl(1mL)，并通过HPLC纯化得 到标题化合物。LCMSm/z＝451.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm 1.27(d,J＝6.9Hz,0.4H),1.45(s,9H),1.47(d,J＝6.5Hz,2.6H),1.71-1.83(m, 1H),2.02-2.12(m,2H),2.23-2.33(m,1H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(t,J＝ 7.8Hz,2H),3.06-3.21(m,4H),3.37-3.47(m,1H),3.50-3.63(m,1H),3.72-3.84 (m,1H),6.63(s,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d, J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H).
实施例1.22：(R)-2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷甲 酰胺基)乙酸甲酯(化合物27)的制备
在室温下，将(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸 (15mg,0.040mmol)、2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(5.49mg,0.044mmol)、HATU (16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液 搅拌过夜。以1MHCl酸化混合物，并通过HPLC纯化得到标题化合物。 LCMSm/z＝449.3[M+H]+.
实施例1.23：(S)-2-(1-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊烷 甲酰胺基)丙酸甲酯(化合物28)的制备
在室温下，将(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊酸 (15mg,0.040mmol)、(S)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(6.10mg,0.044mmol)、 HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL) 溶液搅拌过夜。以1MHCl酸化该混合物，并通过HPLC纯化得到标题化合 物。LCMSm/z＝449.3[M+H]+.
实施例1.24：(R)-2-(3-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰 胺基)乙酸(化合物29)的制备
向(R)-2-(3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸 甲酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(18mg,0.034mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入 5M氢氧化钠(0.048mL,0.241mmol)。反应液室温搅拌过夜。向混合物中加 入1MHCl(2mL)，并通过HPLC纯化得到标题化合物。LCMSm/z＝395.2 [M+H]+.
实施例1.25：(1R,2R)-2-(1-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基) 环戊基甲酰胺基)环己酸(化合物30)的制备
向(lR,2R)-2-(1-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊基 甲酰胺基)环己烷甲酸乙酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.7mg,4.19μmol)中加入5M 氢氧化钠(0.017mL,0.084mmol)。反应液室温搅拌过夜。以4MHCl的二氧 六环溶液中和该混合物。浓缩混合物，并在乙腈中打浆得到标题化合物。 LCMSm/z＝503.5[M+H]+.
实施例1.26：(R)-3-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基) 丙酸叔丁酯(化合物31)的制备
向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(30mg,0.089 mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(19.38mg,0.107mmol)和TEA(0.033mL, 0.237mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(40.6mg,0.107mmol)。反应液 室温搅拌过夜。混合物中加入水(1mL)和1MHCl(1mL)并通过HPLC纯化 得到标题化合物。LCMSm/z＝465.5[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm 1.27(d,J＝6.8Hz,0.4H),1.44(s,9H),1.46(d,J＝6.5Hz,2.6H),1.69-1.82(m, 1H),2.02-2.12(m,2H),2.23-2.32(m,1H),2.35(t,J＝6.6Hz,2H),2.46(t,J＝ 7.6Hz,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),3.05-3.22(m,4H),3.31-3.38(m,2H), 3.38-3.49(m,1H),3.52-3.63(m,1H),3.72-3.82(m,1H),6.50(s,1H),7.32(d,J ＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.2 Hz,2H).
实施例1.27：(S)-1-(3-(4’-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰 胺基)吡咯烷-2-羧酸(化合物32)的制备
向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(15mg,0.044 mmol)、TEA(0.019mL,0.133mmol)和HATU(25.4mg,0.067mmol)的THF (0.5mL)和DCM(0.500mL)溶液中加入(S)-1-(三甲基硅烷基)吡咯烷-2-羧酸 三甲基硅烷酯(23.07mg,0.089mmol)。反应液室温搅拌过夜。浓缩混合物， 残余物通过HPLC纯化得到标题化合物。LCMSm/z＝435.4[M+H]+.
实施例1.28：(R)-4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)环戊基甲 酰胺基)丁酸(化合物33)的制备
向(R)-4-(1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)环戊基甲酰胺基) 丁酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.6mg,4.11μmol)中加入4M氯化氢二氧六 环溶液(0.103mL,0.411mmol)。反应液室温搅拌过夜。浓缩该混合物，以得 到标题化合物。LCMSm/z＝463.4[M+H]+.
实施例1.29：(R)-4-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基) 丁酸叔丁酯(化合物34)的制备
向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(30mg,0.089 mmol)、4-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(20.88mg,0.107mmol)和TEA(0.037mL, 0.267mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(40.6mg,0.107mmol)。反应 液室温搅拌过夜。混合物中加入1MHCl(1mL)并通过HPLC纯化得到标题 化合物。LCMSm/z＝479.3[M+H]+.
实施例1.30：(R)-1-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰基) 哌啶-4-甲酸乙酯(化合物35)的制备
向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(30mg,0.089 mmol)、哌啶-4甲酸乙酯(16.77mg,0.107mmol)和TEA(0.025mL,0.178mmol) 的DMF(1mL)溶液中加入HATU(40.6mg,0.107mmol)。反应液室温搅拌过 夜。混合物中加入1MHCl(2mL)并以HPLC纯化得到标题化合物。LCMSm/z ＝477.5[M+H]+；1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,0.3H),1.37-1.50(m, 2H),1.44(d,J＝6.7Hz,2.7H),1.67-1.77(m,1H),1.77-1.89(m,2H),1.99-2.09 (m,2H),2.20-2.31(m,1H),2.45-2.56(m,1H),2.57-2.79(m,3H),2.92(t,J＝6.6 Hz,2H),3.00-3.19(m,5H),3.34-3.47(m,1H),3.50-3.59(m,1H),3.70-3.86(m, 2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.70-3.86(m,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d, J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H).
实施例1.31：(R)-5-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)甲基)-1H- 四唑(化合物37)的制备
将(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(50mg,0.185 mmol)、5-(4-溴苄基)-1H-四唑(53.2mg,0.223mmol)、Na2CO3(79mg,0.742 mmol)、二氯双(对二甲基氨基苯基二叔丁基膦]钯(1.313mg,1.855μmol)的 1,4-二氧六环(1mL)和H2O(0.2mL)的混合物在微波照射下在130℃下加热 120分钟。浓缩混合物。残余物通过HPLC纯化得到标题化合物。LCMSm/z ＝348.1[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.5Hz,0.4H), 1.46(d,J＝6.6Hz,2.6H),1.70-1.82(m,1H),2.02-2.11(m,2H),2.22-2.33(m, 1H),3.05-3.21(m,4H),3.36-3.48(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.72-3.83(m,1H), 4.36(s,2H),7.36-7.44(m,4H),7.61-7.67(m,4H).
实施例1.32：(R)-5-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)乙基)-1H- 四唑(化合物44)的制备
将(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(50mg,0.185 mmol)、5-(4-溴苯乙基)-1H-四唑(56.3mg,0.223mmol)、Na2CO3(79mg,0.742 mmol)、二氯双(对二甲基氨基苯基二叔丁基膦]钯(1.313mg,1.855μmol)的 1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合物在微波照射下在130℃加热120分 钟。浓缩混合物，残余物通过HPLC纯化得到标题化合物。LCMSm/z＝362.5 [M+H]+；1.22-1.31(m,0.4H),1.45(d,J＝6.6Hz,2.6H),1.69-1.82(m,1H), 2.00-2.10(m,2H),2.21-2.32(m,1H),3.04-3.20(m,6H),3.25-3.31(m,2H), 3.35-3.47(m,1H),3.50-3.60(m,1H),3.72-3.83(m,1H),7.31(d,J＝8.1Hz, 2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H).
实施例1.33：(R)-4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丁酸(化合物 45)的制备
在微波反应瓶内，加入(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐 (50mg,0.185mmol)、4-(4-溴苯基)丁酸(49.6mg,0.204mmol)、二氯双(对二 甲基氨基苯基二叔丁基膦)钯(2.63mg,3.71μmol)和K2CO3(51.3mg,0.371 mmol)的甲苯(1.2mL)和水(0.2mL)溶液。在微波照射下在130℃加热120 分钟。收集水层，以1MHCl酸化，通过HPLC纯化得到标题化合物。LCMS m/z＝352.4[M+H]+；1.26(d,J＝6.8Hz,0.4H),1.46(d,J＝6.5Hz,2.6H), 1.70-1.82(m,1H),1.87-1.94(m,2H),2.01-2.10(m,2H),2.21-2.30(m,1H),2.33 (t,J＝7.4Hz,2H),2.70(t,J＝7.7Hz,2H),3.06-3.18(m,4H),3.35-3.45(m,1H), 3.50-3.60(m,1H),3.74-3.84(m,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.2 Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H).
实施例1.34：(R)-4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酰胺基) 丁酸乙酯(化合物46)盐酸盐的制备
向(R)-4-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)联苯基-4-基)丁酸与2,2,2-三氟 乙酸盐(1:1)(1.0mg,2.148μmol)中加入1.25M氯化氢乙醇溶液(0.687mL, 0.859mmol)。反应液室温搅拌1小时。浓缩该混合物，得到标题化合物。LCMS m/z＝380.2[M+H]+.
实施例1.35：(R)-2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)甲氧基)乙 酸乙酯(化合物4)的制备
步骤A：2-(4-溴苄氧基)乙酸乙酯的制备
向在冰浴中冷却的(4-溴苯基)甲醇(1.0g,5.35mmol)的DCM(25mL)溶 液中加入二聚醋酸铑(II)(0.236g,0.535mmol)。向生成的混合物中缓慢滴加 重氮乙酸乙酯(0.721mL,6.95mmol)的DCM(1mL)溶液。反应液搅拌0.5h。 再次加入重氮乙酸乙酯(300μL)，形成的混合物再搅拌0.5h。浓缩混合物， 残余物通过层析法纯化(0,5,10,15％EtOAc/己烷)得到标题化合物。LCMS m/z＝273.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.21(t,J＝7.1Hz, 3H),4.12-4.15(m,2H),4.16(s,2H),4.52(s,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.55 (d,J＝8.3Hz,2H).
步骤B：(R)-2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)甲氧基)乙 酸乙酯的制备
将2-(4-溴苄氧基)乙酸乙酯(304mg,1.113mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯 烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐(300mg,1.113mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(64.3 mg,0.056mmol)和2MNa2CO3(aq.)(1113μL,2.226mmol)加入到含有苯(2 mL)和乙醇(0.6mL)的反应瓶中，反应液在微波照射下在100℃加热1小时， 在120℃加热0.5小时。反应液以水稀释(1mL)，以EtOAc萃取(3x2mL)。 通过一塞MgSO4过滤合并的有机物。蒸去溶剂，残余物通过柱层析和制备 LCMS纯化得到标题化合物。LCMSm/z＝382.2[M+H]+；1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δppm1.18-1.26(m,3H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.54-1.70(m,1H), 1.85-2.12(m,2H),2.15-2.29(m,1H),2.96-3.14(m,2H),3.14-3.28(m,2H), 3.40-3.49(m,1H),3.54(d,J＝20.3Hz,1H),3.59-3.70(m,1H),4.09-4.21(m, 4H),4.59(s,2H),7.36-7.49(m,4H),7.66(d,J＝7.71Hz,4H),9.51-10.13(m, 1H).
实施例1.36：(R)-2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)甲氧基)乙 酸(化合物5)的制备
向(R)-2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)甲氧基)乙酸乙 酯(125.6mg,0.329mmol)的THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(1mL)的 溶液中加入LiOH(23.65mg,0.988mmol)。反应液快速加热到～50℃，浓缩。 酸化(HCl,3eq)得到的水性混合物，并通过HPLC纯化得到标题化合物。 LCMSm/z＝354.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.37(t,J＝ 5.94Hz,3H),1.53-1.70(m,1H),1.86-2.13(m,2H),2.16-2.28(m,1H), 2.91-3.13(m,2H),3.16-3.27(m,2H),3.51-3.71(m,3H),4.09(s,2H),4.58(s, 2H),7.37-7.47(m,4H),7.61-7.70(m,4H),9.26-9.84(m,1H),12.68(bs,1H).
实施例1.37：(R)-4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)-4-氧代丁酸 (化合物36)的制备
向2mL厚壁管中加入(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸盐酸盐 (127mg,0.471mmol)、4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸(91mg,0.428mmol)、Na2CO3(136mg,1.284mmol)，二氯双[(4-二甲基氨基苯基)-二叔丁基膦]钯(3.03mg, 4.28μmol)、二氧六环(1mL)和水(0.15mL)。密封管，并且在微波照射下加 热至150℃10分钟。反应物通过制备HPLC纯化，得到白色固体标题化合 物。LCMSm/z＝366.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d, J＝6.3Hz,0.4H),1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m, 2H),2.18-2.26(m,1H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.95-3.10(m,2H),3.16-3.30(m, 3H),3.38-3.68(m,4H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(d, J＝8.2Hz,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),9.34(bs,1H).
实施例1.38：(R)-2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰 胺基)丙酸甲酯(化合物38)的制备
向2mL闪烁管中加入(R)-4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-甲 酸(60mg,0.194mmol)、2-氨基-2-甲基丙酸甲酯(22.72mg,0.194mmol)、 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V) (81mg,0.213mmol)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-氨(0.069mL,0.388mmol)和 ACN(1mL)。密封管，在28℃下搅拌10分钟。混合物通过制备HPLC纯 化，得到白色固体标题化合物。LCMSm/z＝409.4[M+H]+；1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.3Hz,0.4H),1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.50(s, 6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m,2H),2.18-2.26(m,1H),2.95-3.10(m,2H), 3.16-3.30(m,2H),3.40-3.50(m,2H),3.52-3.56(m,1H),3.60(s,3H),3.63-3.70 (m,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz, 2H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),8.63(s,1H),9.44(bs,1H).
实施例1.39：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰胺基)丙 酸甲酯(化合物39)的制备
使用与实施例1.38所述类似的方法，从(R)-4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙 基)联苯基-4-甲酸和3-氨基丙酸甲酯得到白色固体标题化合物。LCMSm/z＝ 395.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.3Hz,0.4H), 1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m,2H),2.18-2.26(m, 1H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.95-3.10(m,2H),3.16-3.30(m,2H),3.38-3.58(m, 5H),3.62(s,3H),3.62-3.65(m,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz, 2H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),8.59(t,1H),9.40(bs, 1H).
实施例1.40：(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰胺基)乙 酸甲酯(化合物40)的制备
使用与实施例1.38所述类似的方法，从(R)-4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基) 乙基)联苯基-4-甲酸和2-氨基乙酸甲酯得到白色固体标题化合物。LCMSm/z ＝381.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.3Hz,0.4 H),1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m,2H),2.18-2.26 (m,1H),2.95-3.10(m,2H),3.16-3.30(m,2H),3.38-3.52(m,3H),3.70(s,3H), 4.03(d,J＝6.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.78 (d,J＝8.2Hz,2H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),9.00(t,1H),9.41(bs,1H).
实施例1.41：(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰胺基)乙 酸(化合物41)的制备
向2.0mL闪烁管中加入(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基 -4-基甲酰胺基)乙酸甲酯(39.7mg,0.104mmol)、氢氧化钠(0.417mL,0.417 mmol)和THF(1.5mL)。密封管，并在60℃搅拌1小时。向反应混合物中 加入1MHCl(417,μL)。除去水，残余固体以乙醇洗涤。干燥悬浮物(冷冻干 燥器)得到白色固体标题化合物。LCMSm/z＝367.3[M+H]+.
实施例1.42：(R)-2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰 胺基)丙酸(化合物42)的制备
使用与实施例1.41所述类似的方法，从(R)-2-甲基-2-(4'-(2-(2-甲基吡咯 烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯得到白色固体标题化合物。 LCMSm/z＝395.4[M+H]+.
实施例1.43：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基甲酰胺基)丙 酸(化合物43)的制备
使用与实施例1.41所述类似的方法，从(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1- 基)乙基)联苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯得到白色固体标题化合物。LCMS m/z＝381.2[M+H]+.
实施例1.44：(R)-4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-羧酸(化合物1)的 制备
使用与实施例1.37所述类似的方法，从(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基) 乙基)苯基硼酸盐酸盐和4-溴苯甲酸得到黄色固体标题化合物。LCMSm/z＝ 310.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.3Hz,0.4H), 1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m,2H),2.18-2.26(m, 1H),2.95-3.10(m,2H),3.16-3.30(m,2H),3.40-3.60(m,2H),3.62-3.68(m,1H), 7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),8.02 (d,J＝8.2Hz,2H),9.36(bs,1H).
实施例1.45：(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)乙酸(化合物 2)的制备
使用与实施例1.37所述类似的方法，从(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基) 乙基)苯基硼酸盐酸盐和2-(4-溴苯甲基)乙酸得到白色固体标题化合物。 LCMSm/z＝324.2[M+H]+.
实施例1.46：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)联苯基-4-基)丙酸(化合物 3)的制备
在微波反应瓶内中，加入(R)-1-(4-溴苯基)-2-甲基吡咯烷(200mg,0.746 mmol)、3-(4-硼苯基)丙酸(289mg,1.491mmol)、Na2CO3(395mg,3.73mmol)、 二氢二氯双(二叔丁基羟亚膦基)钯(POPd)(11.23mg,0.022mmol)以及H2O (0.4mL)、MeOH(0.6mL)和DMF(2.0mL)的混合物。将该反应混合物在微 波照射下在150℃加热15分钟。向混合液中加入乙腈(20mL)，过滤。浓缩 滤液，残余物通过HPLC纯化得到标题化合物。LCMSm/z＝338.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.24(d,J＝14.9Hz,0.5H),1.46(d,J＝6.3Hz, 2.5H),1.72-1.84(m,1H),2.01-2.15(m,2H),2.20-2.32(m,1H),2.66(t,J＝7.5 Hz,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),3.02-3.20(m,4H),3.33-3.46(m,1H), 3.48-3.62(m,1H),3.75-3.86(m,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2 Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H).
实施例2：[3H]N-α-甲基-组胺竞争性组胺H3受体结合试验。
组胺受体结合试验按如下所述的标准实验室操作程序进行。原膜组分 (crudemembranefraction)从全大鼠脑皮层使用强力匀浆器polytron均化组 织，随后在含有蛋白酶抑制剂的基于HEPES的缓冲液中差速离心来制备。 膜在-80℃下冷冻直到被需要。解冻冷冻的膜，并且将其重新悬浮在冰冷的 由含5mMEDTA(pH＝7.4)的50mM的TRIS组成的测试缓冲液中。向96- 孔测试板的每个孔中加入50μg膜蛋白以及测试化合物和[3H]-N-α-甲基-组胺 (1nM最终测定浓度)。在不同浓度下降Imetit作为试验的阳性对照。将板在 室温下孵化30分钟。使用细胞收集器(Perkin-Elmer)通过96孔玻璃纤维过 滤板(GF/C)快速过滤来终止测试。以冷的测试缓冲液清洗俘获的细胞三次， 在50℃下干燥板。将35μL闪烁混合液加入到各孔中，使用TopCount96 孔板闪烁计数器(Perkin-Elmer)记录膜结合放射活性。
实施例3：受体结合试验
结合到GPCR的化合物能够通过它们从受体上置换放射标记或荧光标 记的示踪剂配体的能力来识别。示踪剂配体可以是受体激动剂、反向激动剂 或中性拮抗剂。受体结合测试能够使用全细胞或由这样的细胞制得的膜组分 来进行。
在典型的放射性配体结合试验中，制备由内源性或重组表达所需受体的 细胞制备而得的细胞膜，允许与测试配体和示踪剂放射性配体的混合物进行 平衡。平衡后，通过快滤俘获细胞膜，并用冷的测试缓冲液清洗，以除去任 何未结合的化合物。通常将液体闪烁体加入到俘获的膜中，然后在闪烁计数 器上对样品计数。结合至受体并置换放射性配体的化合物数量较低。对于某 些受体，放射性标记的示踪剂配体能够被荧光标记的配体取代。
也已经针对一些受体开发了均相结合试验。这些可能涉及放射性示踪剂 配体(例如，闪烁迫近分析法)或者荧光示踪剂配体(荧光偏振结合试验) 的使用。
实施例3.1：人组胺H3受体结合试验-美迪生药业研究有限公司(MDS PharmaServices(台湾))。
使用美迪生药业研究有限公司(台湾)试验，目录号239810能够测试 本发明的化合物结合人组胺H3受体的能力。
实施例3.2：大鼠皮质H3受体放射性配体结合试验。
将由分离的Sprague-Dawley大鼠皮层(其已知会大量表达大鼠H3受体) 制备的细胞膜平板接种到96-孔微量滴定板上，浓度为每孔50μg总膜蛋白。 将在包含选择性H3受体激动剂放射性配体[3H]N-甲基组胺(终试验浓度 1.25nM)的测试缓冲液(50mMTris-HCl,pH7.4和5mMEDTA)制备的测 试化合物添加到微量滴定板的每孔中。测试化合物的浓度通常以2或10μΜ (终试验浓度)开始，并且以1：5连续稀释，以便产生用于确定IC50和Ki 的10点剂量-响应曲线(10-pointdose-responsecurves)。1小时后，室温孵 化，通过快滤(PerkinElmer收集器)将膜收集到经PEI洗涤的滤板(Whatman GF/CUnifilter)中，以冰冷的测试缓冲液(3x150μΕ)洗涤三次。然后， 将过滤板在50℃恒温箱中局部干燥1-2小时。最后，将板底部密封，将 BetaScint(PerkinElmer1205-440；每孔25μL)添加入到每孔。然后将板在 TopCount(PackardInstruments)上读数。使用原始计数绘制连续稀释的测试 化合物的剂量-反应曲线。使用Cheng-Prusoff方程和大鼠H3受体(0.4nM) [3H]N-甲基组胺的Kd值能够将得到的IC50值转换成Ki值。
实施例3.3：确定GPCR激活或抑制的试验
多种试验可用于评估GPCR的激活或抑制。下述试验仅作为示例性说 明；相信本领域技术人员有能力根据技术人员的需要确定优选有益的技术。
1.膜[35S]GTPγS结合试验。
当G蛋白耦联受体处于其激活状态时，由于激动剂配体结合或组成性 激活，受体会偶联至G蛋白，刺激GDP释放，随后GTP结合至G蛋白α 亚单位。激活的G蛋白α亚单位作为GTP酶起作用，并慢慢地将GTP水解 为GDP。非水解GTP类似物、[35S]GTPγS能够被用于监控GTP结合至膜相 关的G蛋白。通常地，在[35S]GTPyS的存在下，将测试化合物以受体表达的 细胞膜孵化30～60分钟。如果测试化合物对于感兴趣的受体是激动剂或反向 激动剂，那么[35S]GTPγS进入膜相关的G-蛋白的增强或减弱的吸收都将被 检测到。中性拮抗剂，在受体上没有内在活性，能够通过其阻碍激动剂-刺 激的[35S]GTPγS交换的能力而被检测到。使用[35S]GTPγS结合来检测激活的 优势在于：(a)在适当的试验条件下，其一般适用于所有的G蛋白耦联受 体；(b)它临近于膜表面使它不太可能获取会影响其余G蛋白介导的细胞 内信号级联的分子。
人H3受体GTPγS试验。
在典型的[35S]GTPγS试验中，将重组人H3受体表达的CHO-K1细胞膜 (每孔90μg膜蛋白)在含有测试化合物和10μΜGDP的试验缓冲液(20 mMHEPES(pH7.4))，10mMMgCl2，100mMNaCl，1mMDTT，1mM EDTA)中平衡20分钟。然后加入SPA珠子(闪烁微珠)并在30℃孵化60 分钟。然后通过添加0.3nM的[35S]GTPγS引发反应30分钟。然后将板密封、 离心并在闪烁计数器(PackardTopCount)上计数。
已知重组表达的H3受体是组成性激活型。在上述实施例中，测试化合 物在H3受体上具有阳性(激动剂)或阴性(反向激动剂)功效将分别通过 其增加或减少[35S]GTPγS结合的基础水平的能力而被检测到。在可替代的变 形中，试验可以被改进为包含低剂量(一般浓度在EC80-90)的选择性H3受 体激动剂，例如N-甲基组胺。在该方法中，检测激动剂的能力减小了，并 且检测反激动剂的能力增强了。此外，拮抗剂(没有内在受体功效的配体) 阻断了激动剂与将被检测的受体结合。
2.cAMP试验。
耦合到Gs或GiG-蛋白的GPCR会调节细胞内cAMP的水平，cAMP 水平能够使用各种商业可行的试剂盒来确定。经常使用的cAMP检测方法 的例子包括(NewEnglandNuclear)、(Cisbio)、 (AppliedBiosystems)、(Applied Biosystems/DiscoveRx)、(MolecularDevices)、(PerkinElmer)、(Promega)和多数ELISA产品。大多数这些 检测方法依靠使用抗cAMP抗体来检测cAMP。
均相时间分辨荧光法(Cisbio)使用铕或铽穴合物标记的抗 cAMP抗体和荧光素标记的cAMP(cAMP-d2)检测在溶菌细胞制剂中cAMP 的水平。在不存在外源cAMP的情况下，抗cAMP抗体结合至cAMP-d2。 穴合物供体的光激发导致620nm处的穴合物辐射和从穴合物到受主d2荧光 基团的荧光共振能量转移(FRET)组合，其然后在665nm处发射荧光。监 控620/665nm发射比。在外源cAMP存在下，外源cAMP会与cAMP-d2竞 争以便结合至抗cAMP抗体，FRET降低，因而620/665nm发射比增加，提 供了一种灵敏而又准确的在生物检测中测量cAMP水平的手段。
人H3受体HTRFcAMP试验。
使用人H3受体(H3R)HTRFcAMP试验评价本发明化合物。在这个试 验中，将表达人H3受体的HEK293细胞悬浮在含有100μΜIBMX的PBS 中，并将其平板接种到384-孔试验板(PerkinElmerProxiplate384-Plus；每 孔15,000个细胞；5μL接种体积)，并允许平衡1小时。测试化合物在100％ DMSO中连续稀释，然后在含有佛司可林(forskolin)(2μΜ)的PBS中进 一步稀释。然后将测试化合物(5μL)加到试验板，孵化混合物1小时。将 HTRF试验试剂(Cisbio，Dynamic2cAMP试剂盒)、cAMP-d2和穴合物标 记的抗cAMP抗体与细胞裂解液混合并加入到试验板中。与这些试剂孵化1 小时后，试验板在HTRF兼容酶标仪(PerkinElmerEnVision或者 BMGPherastar)上读数。cAMP标准曲线包括每个试验板，将测试化合物的 HTRF发射比符合该曲线，以准确测量每个测试孔中的cAMP水平。表B显 示了本发明若干化合物在HTRFcAMP试验中观察的H3RIC50值。
表B
除了表B中公开的化合物及其相应的H3RIC50值外，所有表A中的其 它化合物已经在HTRFcAMP试验中观察了H3RIC50值，其范围为约0.48nM 到约35μΜ。
在一个可替代的变形中，设计以检测阻断激动剂结合至受体的拮抗剂 (没有内在受体功效的配体)，改进该测试以便在测试化合物缓冲液中包含 低剂量的组胺(一般20nM)。已知重组表达的H3受体是组成性激活型。 在上述实施例中，测试化合物具有阳性(激动剂)或阴性(反向激动剂)分 别通过其增加或减少佛司可林(forskolin)刺激的cAMP水平的能力而被检 测到。在这个变形中，反向激动剂和拮抗剂都能被有效地检测到。
3.爪蟾黑素细胞试验。
黑素细胞在低等脊椎动物的皮肤中发现。它们包含称为黑素体的色素细 胞器。当G-蛋白耦联受体(GPCR)激活时，黑素细胞能够将这些黑素细胞 沿着微管网络重新分配。色素移动的结果是细胞明显变亮或变暗。在黑素细 胞中，由于激活Gi-偶联受体，例如H3受体导致的细胞内cAMP水平的下 降导致黑素体迁移到细胞中心，导致颜色明显增强。随后如果cAMP水平 上升，接着激活Gs-偶联受体或增加H3受体反向激动剂，黑素体被再分散， 细胞再次变暗。黑素细胞的响应发生在受体激活的几分钟内，并导致简单、 稳健的颜色变化。这个响应使用常规的吸收微平板读取器或适当的视频成像 系统能够被容易地检测到。
由于H3受体是组成性激活型Gi-耦联受体，表达H3受体的黑素细胞在 静息态时会显示局部色素聚集。用H3受体激动剂或反向激动剂刺激将分别 导致进一步的色素聚集或分散。H3受体的中性拮抗剂将通过抑制因选择性 H3受体激动剂刺激的色素聚集的能力而被检测。
4.细胞内钙和肌醇磷酸试验。
耦合至GqG-蛋白的调节磷脂酶C的活性，导致细胞内肌醇磷酸(IP) 和二酰基甘油水平的调整。IP水平的增加导致IP受体激活，随后钙离子释 放进入胞液。细胞内的IP水平能够在负载[3H]-肌醇的细胞中确定，产生氘 标记的IP，其能够使用标准放射技术被检测到。IP水平也能够使用HTRF IP-One测定方法(Cisbio)来确定，该方法依赖肌醇一磷酸的抗体来检测IP。
细胞溶质钙能够使用膜渗透性染料来监控，当该染料结合到钙上时会出 现荧光。应用最广泛的用于进行细胞内钙释放试验的仪器是的荧光成像平板 读取器(MolecularDevices公司)。FLIPR仪器能够将测试化合物 加到合适的微孔板上的所有孔中，同时实时测量结合了染料的钙的荧光，允 许准确测量细胞内钙的水平。类似的实验能够使用多种可替代的、商业可行 的仪器或通过以荧光显微镜将单细胞或少数细胞成像来进行。
细胞内的钙水平也能够在设计来表达钙敏感蛋白，例如水母发光蛋白的 细胞中被测量。水母发光蛋白是一种从水母中分离出的光蛋白。用于FLIPR 实验中的钙敏感染料需要刺激源以便发射荧光，而水母发光蛋白在钙存在下 无需刺激源就会发光。
一般不耦合到GqG-蛋白的受体，例如H3受体能够通过使用泛宿主G- 蛋白(G15和G16)人工耦合到IP/钙信号通路。这些G-蛋白信号通过Gq通 路并因此调节细胞内钙的释放，但它们具有泛宿主特性，在某种意义上它们 能够耦合到一般不与Gq蛋白相互作用的受体上。或者，可以使用嵌合G- 蛋白。这些嵌合蛋白通常利用了Gqα蛋白，在该蛋白中羧基端有约5个氨基 酸被来自Giα亚基上相应的氨基酸取代。得到的嵌合α亚基将识别，并将被 Gi-耦联受体激活，但是将会通过Gq通路发出信号，以释放细胞内的钙。
在一个典型的FLIPR试验中，表达H3受体的细胞和泛宿主G-蛋白(G15或G16)或嵌合G-蛋白(Gqi)悬浮在测定缓冲液中，并被平板接种到黑色 384-孔试验板上。将测试化合物添加到仪器例如FLIPR中之前，将钙染料加 到孔中并允许与细胞一起孵化1小时。H3受体激动剂和H3受体反向激动剂 将分别刺激或抑制钙释放。拮抗剂和反向激动剂通常通过其阻断选择性H3 受体激动剂活动的能力而被检测。
5.β-抑制蛋白试验。
激活GPCR通常导致受体经由多种激酶磷酸化，然后由细胞溶质补充β- 抑制蛋白。通过监测β-抑制蛋白从细胞溶质向细胞膜中的GPCR的迁移或测 定在细胞中形成的受体-抑制蛋白复合物的数量，我们可以确定受体激活的 程度。补充抑制蛋白和抑制蛋白-GPCR复合物的形成可能是由组成性受体活 性和测试化合物的影响造成，激动剂促进抑制蛋白-受体复合。
抑制蛋白迁移试验
在一个典型的抑制蛋白易位试验中，将表达感兴趣的受体的细胞平板接 种在透明测试板中，并允许其充分粘附在孔的底部。然后加入测试化合物并 与细胞一同孵化达1小时。可以通过利用重组表达融合到荧光蛋白例如绿色 荧光蛋白(GFP)上的改性抑制蛋白来监控抑制蛋白的细胞内的位置。或者， 可以固定并透化处理细胞，然后用荧光标记的抗-β抑制蛋白抗体进行处理。
抑制蛋白-受体相互作用试验
β-抑制蛋白与GPCR的关系能够通过标记β-抑制蛋白和与多肽或蛋白相 关的受体来监控，受体激活的情况下受体和抑制蛋白被拉的极为贴近，其能 够相互作用产生生物读出(biologicalreadout)。商业可行的实例包括Path (DiscoveRx公司)，其中，受体和抑制蛋白用β-半乳糖苷酶的互 补片段标记，其在受体激活的情况下经由酶互补能够结合，产生活化的荧光 素酶；和(Invitrogen公司)，其利用以蛋白酶标记的抑制蛋白和细 胞质羧基末端的转录因子标记的相关受体。转录因子经由蛋白酶敏感的氨基 酸序列连接到受体上，并且在补充蛋白酶标记的抑制蛋白时，转录因子从受 体中分裂，迁移到细胞核以启动转录读出。另一个通常用于测量抑制蛋白 -GPCR蛋白质-蛋白质相互作用的技术是生物发光共振能量转移(BRET)。 在这个例子中，抑制蛋白和相关受体两者都用荧光蛋白标记。其中一个蛋白 质作为供体而另一个为受主。在低水平受体激活的情况下，主要导致源于供 体的荧光发射，其中，抑制蛋白主要位于细胞溶质，受体主要位于细胞膜， 标记受体或抑制蛋白的供体荧光蛋白光致激发主要导致供体荧光发射。一旦 激活受体，会致使受体和抑制蛋白紧密结合，激发的供体蛋白，随后BRET 能量转移到受体蛋白，并从受体蛋白以更长的波长荧光发射，这从供体蛋白 也是可以预期的。
6.报告基因试验。
激活GPCR通常导致细胞内多种蛋白信号通路活性改变。这些信号通路 中的一些也导致第二信使分子诸如cAMP、肌醇磷酸、二酰基甘油和钙的细 胞内浓度发生调整。许多信号通路最终能够导致细胞核内的转录应答。报告 基因试验利用了这个应答。通常，细胞被设计表达报告基因产品如β-半乳糖 苷酶或荧光素酶，基因表达通过对来自相关受体的预期信号类型敏感的启动 子调控。在一个典型的例子中，表达在细胞内(Gi或Gs耦合的)能够调节 cAMP水平的受体的细胞和在cAMP应答元件(CRE)控制下的荧光素酶报 告基因能够被用于确定细胞内的cAMP水平。激活Gs-耦联受体或用佛司可 林(forskolin)处理导致产生cAMP，这将增加报告基因的表达。激活Gi耦 联受体如H3受体导致cAMP产量减少，这将降低报告基因表达的水平。对 于组成性激活型H3受体，激动剂或反向激动剂将分别通关其减少或增加佛 司可林(forskolin)刺激的报告基因表达的能力来检测。中性拮抗剂将通过 其阻断选择性H3激动剂活动的能力来检测。
实施例4：RAMH诱发的饮水阻断试验。
当给啮齿动物施药时，H3受体激动剂，例如(R)-α-甲基-组胺(RAMH)， 诱发饮水应答，这对逆转H3受体抑制剂是敏感的。RAMH诱发的饮水阻断因 而能够用于功能性H3受体抑制剂活性的体内测试。在这个试验中，雄性SD 大鼠(250-350g)每三只装笼，并维持反向12h光照周期(在1130h关灯)。 在1030h，在测试当天，将大鼠单独置于新的笼子里并撤去食物。120分钟后， 大鼠被施用测试物(赋形剂或H3受体抑制剂，0.3mg/kgPO)。30分钟后， 撤去水，并给予RAMH(赋形剂或RAMH3mg/kg盐SC)。给予RAMH10分 钟后，将称重过的水瓶置于笼中，并允许饮水20分钟。通过称量每个瓶子来 确定每个动物消耗的水量，至接近0.1g。数据根据以下公式表达为水摄取降 低百分数：
[((VEH/RAMH)–(ANTAGONIST/RAMH))/((VEH/RAMH)– (VEH/VEH))]*100
实施例5：组胺诱发的瘙痒症模型。
C57BL/6小鼠(每组9只)被给予赋形剂(0.5％甲基纤维素)或化合物 3。给药30分钟后，小鼠被皮下注射组胺(3μmol)，并被置于清晰的观测 盒中。视频记录小鼠并计算在注射组胺后0到30分钟之间发生的搔抓发作 的次数。发现化合物3能够抑制小鼠因组胺诱发的搔抓行为，详见图5。
实施例6：组胺诱发的瘙痒症模型。
H3R抑制剂、化合物3和化合物11以适当的浓度溶解于0.5％的甲基纤 维素，将100μL上述物质口服给予8周龄的C57BL/6j雄性小鼠。给药30 分钟后，将25μL40mg/mL的组胺溶液在背部的喙部分皮下注射。影像记 录小鼠并计算在注射组胺后5到15分钟之间发生的搔抓发作的次数。两种 化合物均被发现能够抑制小鼠因组胺诱发的搔抓行为，详见图6。
实施例7：化合物3在雄性C57BL6小鼠的药理学研究，脑-血浆比的 确定。
雄性C57BL6小鼠通过腹腔内注射(IP)或口腔喂食(PO)给予3mg/kg 的化合物3。在给药后0.5小时和2小时收集血浆和脑的样本。血样通过眼 睛取血收集，随后断头并从颅腔内提取脑。血液用0.5％的EDTA处理；离 心分离血浆。脑组织置于冰冷的容器中。血浆和脑样本在约-70℃下冷冻直 到在ArenaPharmaceuticals公司化验。通过LC/MS/MS测定化合物3血浆和 脑的浓度。对于血浆和脑的定量分析的下限(即LLQ)分别为25.0和3.0 ng/mL。
IP给药后0.5小时，化合物3血浆和脑的浓度分别为1350±104ng/mL 和71.7±10.7ng/g，2小时时分别为364±135ng/mL和17.2±7.5ng/g。脑- 血浆比约为0.05，不受时间影响。这些趋势在PO给药后同样被检测到，其 中给药后0.5小时化合物3血浆和脑的浓度分别为1080±487ng/mL和39.8± 22.7ng/g，给药后2小时的浓度分别为619±185ng/mL和29.1±7.0ng/g。 给药后0.5小时和2小时脑-血浆比分别为0.04和0.05。
实施例8:过敏性瘙痒症模型中的H3R拮抗剂.
执行DNFB过敏性瘙痒症模型，在喙的背部皮肤(ontherostralbackskin) 对雌性C57BL/6小鼠(5只/组)经由皮肤给予过敏原DNFB(例如，在4:1的 丙酮：橄榄油中0.3％)，一周致敏两次。在最初施用DNFB后第14天，小鼠 再次经皮肤给予DNFB；在用DNFB后5小时，小鼠被施用不同浓度，例如， 1、3、10和30mg/kg的H3R拮抗剂，腹腔内注射(IP)。在施用化合物后30-50 分钟记录搔抓发作次数。H3R拮抗剂在该模型中抑制搔抓发作表明它们能够 抑制由免疫反应释放的内源性致痒物介导的瘙痒症。
本领域技术人员将理解对于本文所述的说明性的例子的各种修改、添 加、替换和变化并不会背离本发明的精神，且应当考虑落入本发明的范围 之内。
机译： 联苯乙基-吡咯烷衍生物作为组胺H3受体调节剂，用于治疗认知障碍
机译： 联苯乙基-吡咯烷衍生物作为组胺H3受体调节剂，用于治疗认知障碍
机译： 联苯-乙基-吡咯烷衍生物作为组胺H3受体调节剂，用于治疗认知障碍
