用于治疗或预防头颈癌的PI3激酶抑制剂与紫杉醇的组合

摘要

一种药物组合，所述组合包括(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，即如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐和(b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用于同时、分开或顺序应用以治疗头颈癌；含有所述组合的药物组合物；所述组合在制备治疗头颈癌的药物中的应用；治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向有需要的对象施用联合治疗有效量的所述组合；和其商业包装品。

说明书

技术领域

一种药物组合，所述组合包括(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，即如本 文定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐，和(b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用 于同时、分开或顺序应用以治疗头颈癌；含有所述组合的药物组合物；所述组合在 制备治疗头颈癌的药物中的应用；治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向有需 要的对象施用联合治疗有效量的所述组合；和其商业包装品。

背景技术

头颈癌包括自上呼吸消化道产生的所有癌症。超过90％的病例是源于粘膜表 面的鳞状细胞癌。头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的发病率在过去三十年中逐渐增 加。它在全球癌症发病率中居第5位，死亡率居第6位。HNSCC的治疗方式包括 手术、放射和化学疗法。对于晚期HNSCC，尽管进行积极治疗，但仅35％-55％患 者存活并保持无病状态3年。30％-40％患者出现局部复发且12％-22％患者出现远 处转移。复发/转移性HNSCC的姑息疗法大部分没有效果，少有进展。

尽管HNSCC被认为是化疗敏感性疾病，如积极诱导治疗(例如5-FU、顺铂 和多西他赛的组合)时的高响应率所示，但在复发时效果不佳。虽然通过联合化疗、 手术、放疗和支持性护理的主要治疗取得进展，复发率的范围仍在35-50％。患者 通常局部复发并发展出诸如吞咽、进食和讲话困难等症状。疾病复发患者的中位存 活期是6个月，总体状况良好的患者能达到10个月。因此，提高头颈癌患者的临 床受益对改善患者生命质量很重要。

当前，需要更有效和靶向的疗法以治疗头颈癌，特别是HNSCC。

对头颈癌患者尤其是对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或其组 合的先前治疗有抗性的头颈癌或头颈部鳞状细胞癌患者来说，相较于各单一疗法， 式(I)化合物和和紫杉醇的组合被认为会提供改善且有效的治疗。

发明内容

本发明涉及药物组合，其包含：(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂即如本 文定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐，和(b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用 于同时、分开或顺序应用以治疗或预防头颈癌。

在一个实施方式中，本发明还涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈癌的药 物组合物或药物中的应用。

在一个实施方式中，本发明提供药物组合，其包含：(a)磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)抑制剂即式(I)化合物，和(b)紫杉醇或其药学上可接受盐，其用于治疗或 预防头颈癌。

在一个实施方式中，本发明提供本发明组合用于治疗或预防头颈癌。

在一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向 有需要的对象施用联合治疗有效量的本发明组合。

在一个实施方式中，本发明涉及含一定量本发明组合的药物组合物，其在治 疗上共同有效抵御头颈癌。

在一个实施方式中，本发明还提供商业包装品，其包括作为治疗剂的本发明 组合以及针对其同时、分开或顺序施用的说明，用于治疗或预防头颈癌。

附图简要说明

图1显示化合物A对数种癌细胞系的IC50值。

图2显示鳞状癌细胞中化合物A施用的结果。

具体实施方式

本发明涉及药物组合，其包含：(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂即如本 文定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐，和(b)紫杉醇或其药学上可接受盐，其 用于同时、分开或顺序应用以治疗或预防头颈癌。

本文所用的一般术语用下列含义定义，除非另有明确说明：

术语“包含”和“包括”在本文中以开放式和无限制意义使用，除非另有说 明。

在描述本发明的上下文中(特别是权利要求的上下文中)，术语“一个”、 “一种”和“所述”及类似提及被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与 上下文明显矛盾。复数形式用于化合物、盐等时，也用于指单个化合物、盐等。

本文所用术语“组合”或“药物组合”定义采用一个剂量单位形式的固定组 合或成套药盒以组合施用，其中式(I)化合物特别是化合物A和紫杉醇可同时或在 一定时间间隔内分开单独施用，所述时间间隔使治疗剂(即式(I)化合物特别是化合 物A和紫杉醇及其药学上可接受盐)能显示协作如协同效应。

术语“药物组合物”在本文中定义成指含至少一种待施用于对象如哺乳动物 或人的治疗剂的混合物或溶液，以预防或治疗影响该哺乳动物的特定疾病或病症。

术语“药学上可接受”在本文中定义成指在合理医学判断范围内适于接触对 象如哺乳动物或人的组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度毒 性、刺激、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的效益/风险比。

术语“联合制剂”在本文中定义成特别指“成套药盒”，其意义在于所述治 疗剂(a)和(b)能单独施用或使用具有不同含量治疗剂(a)和(b)的不同的固定组合，即 同时或在不同时间点使用。于是成套药盒部分能同时或按时间顺序错开施用，即在 不同时间点且就成套药盒任何部分而言具有相同或不同的时间间隔。联合制剂中待 施用的治疗剂(a)与治疗剂(b)总量之比可变，例如为了符合待治疗患者亚群需求或 单一患者需求。

本文所用的术语“联合施用”定义成包括向单个患者施用选定治疗剂，且意 在包括其中试剂不必定通过相同途径施用或同时施用的治疗方案。

本文所用的术语“治疗”或“处理”包括缓解、减少或改善至少一种对象的 症状或实现头颈癌进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少头颈癌的一种或多种症 状或者完全消除头颈癌。在本发明意义范围内，术语“治疗”还指阻滞、延迟头颈 癌发生(即头颈癌临床表现前的阶段)和/或降低头颈癌发展或恶化的风险。本文 所用的术语“预防”指预防、延迟或治疗对象中头颈癌的发展或持续或加剧，或者 适当时涵盖全部。

术语“联合治疗效果”或“联合治疗有效”指治疗剂可以一定时间间隔分开 (采用按时间顺序上错开的方式，特别是序列特异性方式)施用，从而其在待治疗 的温血动物尤其是人中优选仍显示(优选协同)相互作用(联合治疗效果)。情况 是否如此能通过跟踪其血液水平等来测定，显示2种或所有治疗剂在至少某些时间 间隔中存在于待治疗人的血液内。

治疗剂(如式(I)化合物和紫杉醇或其药学上可接受盐)组合的“有效量”是 相比该组合所治疗头颈癌的基线临床可观察征象和症状足以提供可察觉改善的量。

本文所用的术语“对象”或“患者”包括动物，这些动物能患有头颈癌或任 何直接或间接涉及头颈癌的疾病，或受其影响。对象示例包括哺乳动物，如人、狗、 牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在优选的实施 方式中，所述对象是人，如患有、有风险患有、或潜在能患有头颈癌的人。

术语“约”或“大致”通常指在给定值或范围的20％内，更优选10％内，最 优选5％内。或者，尤其是在生物系统中，术语“约”表示在给定值的大约一对数 (即一个数量级)范围内，优选两倍因子范围内。

本发明涉及药物组合，其包含：(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂即如本 文定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐，和(b)紫杉醇或其药学上可接受盐，其 用于同时、分开或顺序应用以治疗或预防头颈癌。

WO07/084786描述已发现能抑制PI3K活性的特定嘧啶衍生物。化合物5-(2,6- 二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(下文称为“化合物A”)具有式 (I)的化学结构

所述化合物、其盐、其作为PI3K抑制剂的用途和化合物5-(2,6-二-吗啉-4-基- 嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成描述于WO2007/084786，所述专利通过 引用全文纳入本文，举例如实施例10。

磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂即式(I)化合物可以以游离碱或其药学上可接受盐的 形式存在于药物组合中。所述盐能在最终的化合物分离和纯化期间原位制备，或通 过分别使碱或酸官能团与合适的有机或无机酸或碱单独反应来制备。式(I)化合物的 合适盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、 环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、 庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳 酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸 盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、 酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、和十一酸盐。同样，碱性含氮基团能用诸如 以下的试剂季铵化：卤代烷如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴以及碘；二烷基硫酸 酯例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物例如癸基、十二烷基、 十四烷基和十八烷基氯、溴以及碘，芳基烷基卤化物例如苯甲基和苯乙基溴等等。

可用于形成药学上可接受酸加成盐的酸的示例包括无机酸例如盐酸、硼酸、 硝酸、硫酸和磷酸，有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马 来酸、甲磺酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸、柠檬酸，以及酸 性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸。

药学上可接受盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属例如钠、锂、钾、钙、 镁、铝等的阳离子，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，其包括但不限于铵、四甲铵、 四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表 性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙 醇胺等，以及碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。

在一个优选的实施方式中，式(I)化合物采用其盐酸盐形式。

紫杉醇是具有抗肿瘤活性的天然产物。通过半合成工艺从欧紫 杉(Taxusbaccata)获得紫杉醇。紫杉醇的化学名是5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α- 六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-酯，带有(2R,3S)-N-苯甲酰 -3-苯基异丝氨酸。还包括紫杉醇的通用形式以及多种紫杉醇剂型。多种紫杉醇剂 型包括但不限于作为和市售的紫杉醇白蛋白纳米粒。

式(I)化合物或其药学上可接受盐和紫杉醇的药物组合在本文中称为本发明组 合。

除非另有规定，或由上下文明确指明，或不适用，否则提及的用于本发明组 合的治疗剂包括化合物的游离碱以及该化合物的所有药学上可接受盐。

本发明特定涉及本发明组合，用于向有需要的对象分开、同时或顺序施用以 治疗或预防头颈癌。

本发明还涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈癌的药物组合物或药物中的 应用。

本发明涉及治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向有需要的对象施用联 合治疗有效量的本发明组合。

本发明还提供商业包装品，所述包装品包括作为治疗剂的本发明组合以及针 对其同时、分开或顺序施用的说明，用于治疗或预防头颈癌。

本发明特定涉及用于在有需要的对象中治疗或预防头颈癌的本发明组合。在 本发明的此实施方式中，本发明组合用于治疗或预防头颈癌，包括向对象施用联合 疗法，所述疗法包括式(I)或其药学上可接受盐和紫杉醇的有效量组合。这些治疗剂 优选以治疗有效剂量施用，组合时可提供有益效果。所述施用可以是分开、同时或 顺序施用。

在一个实施方式中，本发明组合用于治疗或预防头颈癌。本文所用的术语“头 颈癌”指广泛范围的自上呼吸消化道产生的肿瘤。这类肿瘤的示例包括但不限于以 下部位的癌或肿瘤：口腔、唇、咽(包括鼻咽、口咽和下咽部)、喉、鼻旁窦、鼻 腔、喉咙和唾液腺。此外，根据肿瘤类型和所用具体组合，可实现肿瘤体积减少。 本文公开的本发明组合还适于防止肿瘤转移性扩散和微转移生长或发展。在一个优 选的实施方式中，本文公开的本发明组合用于治疗或预防头颈癌。

在另一个实施方式中，头颈癌是鳞状细胞癌。本文所用的头颈部鳞状细胞癌 指始于鳞状细胞的头颈癌。头颈部鳞状细胞癌的示例包括但不限于以下部位的鳞状 细胞癌或肿瘤：口腔、唇、咽(包括鼻咽、口咽和下咽部)、喉、鼻旁窦、鼻腔、 喉咙和唾液腺。

在另一个实施方式中，头颈癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)和/或基于铂的 疗法的先前治疗有抗性。短语“对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)和/或基于铂的疗 法的先前治疗有抗性”定义成指所述癌或肿瘤患者在接受紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU) 和/或基于铂的疗法的治疗时，其癌或肿瘤发展。基于铂的先前疗法的示例包括但 不限于用顺铂、卡铂、奥沙利铂或其组合的先前治疗。所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧 啶(5-FU)和/或基于铂的疗法的先前治疗有抗性，定义为暴露于紫杉醇、氟尿嘧 啶(5-FU)和/或基于铂的疗法时，癌生长或发展。在一个优选的实施方式中，头 颈癌是头颈部鳞状细胞癌，所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗 法或其组合的先前治疗有抗性。

在一个优选的实施方式中，本文公开的本发明组合用于治疗或预防头颈部鳞 状细胞癌。

本文公开的本发明组合适于治疗或预防预后不良的患者，尤其是患有头颈癌 的这类预后不良患者。因此，在另一个实施方式中，头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。 在一个优选的实施方式中，头颈癌是头颈部鳞状细胞癌，所述癌对用紫杉醇、氟尿 嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。

本发明组合特别用于治疗或预防头颈癌，所述癌具有磷脂酰肌醇3-激酶通路 的遗传改变，例如PI3Kα扩增、PIK3CA体细胞突变、PTEN种系突变或体细胞突 变或用于上调p85-p110复合体的p85-α突变和易位。

因此，在一个实施方式中，头颈癌表征为PI3Kα扩增、PIK3CA体细胞突变、 PTEN种系突变或体细胞突变或用于上调p85-p110复合体的p85-α突变和易位。

在另一个实施方式中，头颈癌是头颈部鳞状细胞癌，所述癌对用紫杉醇、氟 尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性且表征为PI3Kα扩增、 PIK3CA体细胞突变、PTEN种系突变或体细胞突变或用于上调p85-p110复合体的 p85-α突变和易位。

在一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向 有需要的对象施用联合治疗有效量的本发明组合。在每个实施方式中，应理解需要 特定治疗的对象包括患有或被诊断有这些实施方式中所指定的头颈癌的对象。

在另一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防头颈癌的方法，所述癌表征为 PI3Kα扩增、PIK3CA体细胞突变、PTEN种系突变或体细胞突变或p85-α突变和 易位，所述方法包括向有需要的对象施用联合治疗有效量的本发明组合。

在另一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防头颈癌的方法，所述癌对用紫 杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性，所述方法 包括向有需要的对象施用联合治疗有效量的本发明组合。在每个实施方式中，应理 解需要特定治疗的对象包括患有或被诊断有这些实施方式中所指定的头颈癌的对 象。

在一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防头颈部鳞状细胞癌的方法，所述 方法包括向有需要的对象施用联合治疗有效量的以下组合：(a)式(I)化合物或其药 学上可接受盐，和(b)紫杉醇。

在另一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防头颈部鳞状细胞癌的方法，所 述癌表征为PI3Kα扩增、PIK3CA体细胞突变、PTEN种系突变或体细胞突变或 p85-α突变和易位，所述方法包括向有需要的对象施用联合治疗有效量的本发明组 合。

在另一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防头颈部鳞状细胞癌的方法，所 述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性， 所述方法包括向有需要的对象施用联合治疗有效量的以下组合：(a)式(I)化合物或 其药学上可接受盐，和(b)紫杉醇。

癌的本质是多因子的。某些情况下，可组合作用机制不同的药物。然而，仅 考虑不同作用模式的任何治疗剂组合，不必定产生具有有利效果的组合。

施用本发明的药物组合可能不仅产生有益效果，例如协同治疗效果，如涉及 缓解、延迟症状发展或抑制症状，而且也产生令人惊讶的有益效果，例如与仅施用 一种本发明组合所用药物治疗剂的单一疗法相比，副作用更少、反应更持久、生活 质量提高或发病率降低。

优选地，具有至少一种有益效果，例如治疗剂(a)和(b)的互相增强效果，特别 是协同作用(例如大于累加效应)、额外有利效果、更少的副作用、非有效剂量的 治疗剂(a)和(b)之一或两者的联合治疗效果以及极优选的治疗剂(a)和(b)的强协同 作用。

本文所用的术语“协同效应”或“协同作用”指2种治疗剂作用产生某一效 果，例如减缓增殖性疾病的症状进展或其症状，这一效果超过单独施用各药物效果 的简单叠加，所述2种治疗剂如式(I)化合物(例如化合物A)和紫杉醇。协同效应能 用合适方法如Sigmoid-Emax方程式(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin. Pharmacokinet.6:429-453(1981))、Loewe相加方程(Loewe,S.和Muischnek,H., Arch.Exp.PatholPharmacol.114:313-326(1926))和中效方程(Chou,T.C.和Talalay, P.,Adv.EnzymeRegul.22:27-55(1984))计算。上述各方程能应用于实验数据以产 生对应图以协助评价药物组合的效果。与上述方程相关的对应图分别是浓度-效果 曲线、等效图曲线和组合指数曲线。

通过已建立的试验模型可显示，本发明组合产生本文之前描述的有益效果。 本领域技术人员完全能选择相关试验模型以证明所述有益效果。例如，本发明组合 的药理学活性可在临床研究或动物模型中得到证明，基本如下文所述。

为确定一种或多种组分之间的协同相互作用，就所述效果而言的最优范围和 各组分的绝对剂量范围可通过以不同w/w比例范围和剂量向需要治疗的患者施用 这些组分来明确测量。对于人，进行患者的临床研究的复杂性和花费可能使得以此 试验形式作为初级协同性模型的应用不切实际。然而，如本文所述，在一个物种中 观察到协同性能预测该效果存在于其它物种和动物模型，测量协同效果以及这类研 究的结果也能通过应用药代动力学/药效学方法来用于预测其它物种所需的有效剂 量比例范围和绝对剂量和血浆浓度。肿瘤模型与人中所见效果之间的已建立的相关 性表明动物中的协同性可例如通过异种移植模型或合适细胞系来证明。

例如，合适的临床研究是在头颈癌患者中的开放标签非随机、剂量递增研究 或多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。这些研究能证明本发明组合活性成分 的累加或协同作用。可直接通过这些研究的结果或研究设计的变化(为本领域技术 人员所知)确定对增殖性疾病的有益效果。这些研究尤其适合对使用活性成分的单 一疗法和本发明组合的效果进行比较。优选地，治疗剂(a)以固定剂量施用而增加 治疗剂(b)的剂量，直至达到最大耐受剂量。

式(I)化合物优选以1.0-30mg/kg体重的剂量范围每天施用。在一个优选的实 施方式中，式(I)化合物的剂量范围是每天约60mg-约120mg，尤其是所述温血动 物为成年人的时候。对于成年人，式(I)化合物的剂量范围优选是每天约80mg-约 100mg。式(I)化合物可以适当剂量连续地每日一次(每天)或间歇性(如7天中的 5天)口服施用于成年人。

对于紫杉醇，成年人的剂量范围适当对应于每周约15-200mg/m²的剂量范围， 例如每周约50-175mg/m²，约60-100mg/m²或约70-100mg/m²。所述剂量优选是 每周80mg/m²。

在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物或联合制剂，包括联合治疗有效 量的本发明组合和可任选的至少一种药学上可接受载体，用于治疗或预防头颈癌。 在此组合物或联合制剂中，式(I)化合物的治疗剂特别是化合物A或其药学上可接 受盐和紫杉醇能以单一制剂或单位剂型共同施用，同步但分开或依序以任意合适途 径施用。

治疗有效量的本发明组合的治疗剂可同时或以任何顺序依序施用，所述组分 能分开或作为固定组合施用。例如，本发明所述治疗或预防头颈癌的方法可包括(i) 施用游离或药学上可接受盐形式的第一治疗剂，和(ii)施用游离或药学上可接受盐 形式的第二治疗剂，同时或以任何顺序依序施用，采用联合治疗有效量，优选协同 有效量。本发明组合的个体治疗剂可在治疗进程中的不同时间分开施用或者以分开 或单个组合形式同步施用。因此，本发明应理解成涵盖所有这类同时或交替治疗的 方案且术语“施用”也应进行相应解释。式(I)化合物和紫杉醇优选分开施用。

本发明所述药物组合物可以本身已知的方式制备，且适合肠部施用(如口头 或直肠)和胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物对象(温血动物)。或者，当分开 施用药剂时，一种可以是肠内制剂而另一种可胃肠外施用。

所述新型药物组合物包含例如约10％-约100％，优选约20％-约60％的活性 成分。就肠部施用或胃肠外施用而言，用于联合治疗的药物制剂是例如采用单位剂 型的那些，如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂，以及安瓿。除非另有说明，其以本身 已知的方式制备，例如通过常规混合、造粒、包糖衣、溶解或冻干工艺。应理解各 剂型个体剂量所含治疗剂之一的单位含量本身不需构成有效量，因为必需的有效量 可通过施用多个剂量单位来达到。

制备口服剂型的组合物时，可采用任何常见的药学上可接受载体，例如水、 乙二醇、油、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂；或在口服固体制剂如粉末、胶囊和 片剂的情况下，载体为例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘 合剂、崩解剂等，且固体口服制剂优于液体制剂。由于容易施用，片剂和胶囊代表 最有利的口服剂量单位形式，其中明显采用固体药物载体。

本领域普通技术人员可根据特定所需剂型性质，通过常规实验选择一种或多 种上述载体，而没有任何过度负担。所用各载体的量能在本领域常规范围内变化。 下列通过引用全文纳入本文的参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。 参见《药用赋形剂手册》(TheHandbookofPharmaceuticalExcipients),第4版,Rowe 等编,美国药学会(AmericanPharmaceuticalsAssociation)(2003)；和《雷明顿：药物 科学与实践》(Remington:theScienceandPracticeofPharmacy)，第20版,Gennaro 编，利平科特威廉斯.威尔金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins)(2003)。

药学上可接受崩解剂的示例包括但不限于淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树 胶、交联聚合物例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮如ISP(International SpecialtyProducts)公司(新泽西州韦恩)的POLYPLASDONEXL、交联羧甲基 纤维素钠或交联羧钠例如FMC的AC-D1-SOL、交联羧甲基纤维素钙、大豆多糖和 瓜尔胶。所述崩解剂存在的量可以是约0％-约10％的组合物重量。在一个实施方式 中，所述崩解剂存在的量是约0.1％-约5％的组合物重量。

药学上可接受粘合剂的示例包括但不限于淀粉、纤维素及其衍生物例如微晶 纤维素如FMC(宾夕法尼亚州费城)的AVICELPH、羟丙基纤维素、羟乙基纤维 素和羟丙基甲基纤维素如陶氏化学公司(DowChemicalCorp.)(密歇根州米德兰) 的METHOCEL、蔗糖、葡萄糖、玉米糖浆、多糖以及明胶。所述粘合剂存在的量 可以是约0％-约50％的组合物重量，例如2％-20％的组合物重量。

药学上可接受润滑剂和药学上可接受助流剂的示例包括但不限于胶态二氧化 硅、三硅酸镁、淀粉、滑石、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、 氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。所述润滑剂存在的量可以是约0％- 约10％的组合物重量。在一个实施方式中，所述润滑剂存在的量可以是约0.1％- 约1.5％的组合物重量。所述助流剂存在的量可以是约0.1％-约10％重量。

药学上可接受填充剂和药学上可接受稀释剂的示例包括但不限于糖粉、可压 缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、 山梨醇、蔗糖和滑石。例如，所述填充剂和/或稀释剂存在的量可以是约0％-约80％ 的组合物重量。

本发明组合所用各治疗剂的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、 施用模式、所治疗病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方 案根据多种因素选择，包括施用途径和患者的肾和肝功能。掌握普通技术的临床医 生或医师能容易确定并开具缓解、抵消或阻滞病症进展所需的有效量单一治疗剂的 处方。

产生功效而无毒性的本发明组合的治疗剂(a)和(b)与可任选的(c)的最优比例、 单独和组合剂量以及浓度基于治疗剂对靶位点的可及性的动力学，并用本领域技术 人员已知的方法测定。

各治疗剂的有效剂量可能需要一种化合物相较该组合的其它化合物更频繁施 用。因此，为允许恰当施用，包装的药物产品可包括一种或多种含化合物组合的剂 型，以及一种或多种含化合物组合中其一但不含该组合其它化合物的剂型。

当用于本发明组合的治疗剂以作为单一药物的市售形式应用时，若本文未另 行提及，其剂量和施用模式能依据相应市售药物包装内页所提供的信息。

用于治疗或预防增殖性疾病的各治疗剂的最优剂量能用已知方法对每个个体 凭经验确定，且会取决于多种因素，所述因素包括但不限于疾病进展程度；个体的 年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用时间和途径；个体服用的其它药物。最 优剂量可用本领域熟知的常规测试和过程确定。

可与载体材料联合生产单一剂型的本发明组合各治疗剂的量会根据所治疗个 体和特定施用模式而变化。在一些实施方式中，含本文所述试剂组合的单位剂型会 包含组合的各治疗试剂在该治疗剂单独施用时通常施用的含量。

剂量频率可根据所用治疗剂和待治疗或预防的特定病症而变化。一般用适合 所治疗或预防的病症的试验来监控患者的疗效，所述试验为本领域普通技术人员熟 知。

在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防头颈癌中的应用。

在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防头颈癌中的应用， 所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗 性。

在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防头颈部鳞状细胞 癌中的应用。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及药物组合在治疗或预防头颈部鳞状细 胞癌中的应用，所述组合包括化合物A或其药学上可接受盐和紫杉醇或其药学上 可接受盐。优选地，头颈部鳞状细胞癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂 的疗法或其组合的先前治疗有抗性。

在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈癌的药物 中的应用。

在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈癌的药 物中的应用，所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或其组合的 先前治疗有抗性。

在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈部鳞状 细胞的药物中的应用。

在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈部鳞状 细胞的药物中的应用，所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或 其组合的先前治疗有抗性。

在一个优选的实施方式中，本发明涉及药物组合在制备治疗或预防头颈部鳞 状细胞癌的药物中的应用，所述组合包括化合物A或其药学上可接受盐和紫杉醇 或其药学上可接受盐。优选地，头颈部鳞状细胞癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、 基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。

此外，本发明提供商业包装品，其包括本发明组合作为活性成分以及针对其 同时、分开或顺序施用的说明，用于治疗或预防头颈癌。

在另一个实施方式中，本发明提供商业包装品，包括本发明组合作为活性成 分以及针对其同时、分开或顺序施用的说明，用于治疗或预防头颈癌，所述癌对用 紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。

在其他方面，本发明提供

·药物组合，包括(a)本发明组合，其中活性成分在各情况中以游离形式或药学 上可接受盐形式存在，以及可任选的至少一种药学上可接受载体；用于同时、 分开或顺序施用以治疗或预防头颈癌；

·药物组合，包括(a)本发明组合，其中活性成分在各情况中以游离形式或药学 上可接受盐形式存在，以及可任选的至少一种药学上可接受载体；用于同时、 分开或顺序施用以治疗或预防头颈癌，所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、 基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性；

·药物组合物，包括一定量的本发明组合和至少一种药学上可接受载体，所述 量在治疗上共同有效抵御头颈癌；

·药物组合物，包括一定量的本发明组合和至少一种药学上可接受载体，所述 量在治疗上共同有效抵御头颈癌，所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、 基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性；

·联合制剂，包括(a)式(I)治疗化合物或其药学上可接受盐的一种或多种单位剂 型，和(b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用于治疗或预防头颈癌；

·联合制剂，包括(a)式(I)治疗化合物或其药学上可接受盐的一种或多种单位剂 型，和(b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用于治疗或预防头颈癌，所述癌对用 紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。

下列实施例阐明上述发明但不意在以任何方式限制发明范围。本发明组合的 有益效果还能由相关领域技术人员已知的其它测试模型确定。

实施例1：头颈癌细胞系对化合物A以及紫杉醇与化合物A组合的敏感性。

如图1所示，独立测试两组对化合物A的敏感性。大部分细胞系显示IC50低 于1μM，这与临床相关浓度(每日以100mg治疗的患者被递送的浓度预期为约1 μM)一致。(红色＝KRAS突变体＝UMSCC-74A。黄色＝PI3KCA突变体＝CAL33)。

如图2所示，用每日30mg化合物A(等同于患者中的每日100mg)处理FaDu 异种移植物(下咽部鳞状细胞癌)显示肿瘤组织中的pAKT抑制，证实PI3K通路 在治疗后下调。

用紫杉醇和化合物A处理头颈癌细胞系显示组合效应，在某些情况下有协同 潜力。

细胞以每孔5x10⁴-1x10⁵细胞的密度接种于24孔板，在有10％FBS和1％ PSF的DMEM中生长。接种次日(第1天)，化合物A-1μmol/L被连续稀释10 倍，覆盖6个浓度，药物单独或与1ng/mL单一浓度的紫杉醇联合加入。与未处理 的对照对比数据。在药物加入日和5天后对细胞计数，并比较这2个计数。通过胰 蛋白酶处理收获细胞并立即用CoulterZ2粒子计数器(美国加利福尼亚州富勒顿的 贝克曼库尔特有限公司(BeckmanCoulterInc.))计数。测定生长抑制百分比，其 定义为100×[1–(处理孔中的生长/未处理对照中的生长)]，如前所发表(Finn等, 2009)。实验双份进行。下表详细描述结果。

表1：癌细胞生长抑制

实施例2：临床研究

临床研究使用(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂即化合物A或其盐酸盐与(b)紫杉醇 联用，用于治疗有复发或转移性HNSCC癌的患者，所述癌在基于铂的先前治疗方 案后继续发展。

在有复发或转移性HNSCC癌的患者中进行所述组合的多中心、随机、双盲、 安慰剂对照的II期试验，该组合包括(a)化合物A或其盐酸盐和(b)紫杉醇，所述癌 在基于铂的先前治疗方案后继续发展。具有组织学/细胞学确认的HNSCC的患者 以1:1比例随机分入2个不同临床组，其HNSCC是基于铂的先前一线治疗后继续 发展的复发或转移性疾病，所述患者以盲法接受2种治疗之一：(a)化合物A或其 盐酸盐与紫杉醇的组合或(b)安慰剂与紫杉醇的组合。研究招募约150人，但所述 组合治疗的功效可用总数更少的患者结果评价。患者可根据之前分线治疗数(1线 相比2线)和研究者位置区域分级。患者继续按照随机接受研究治疗，直到疾病进 展(由RECIST1.1评价)、毒性难以忍受、死亡或出于任何其它原因中断研究治 疗(例如撤回知情同意书、开始新的肿瘤治疗或由研究者自主决定)。根据随访安 排继续功效和安全性监测。在研究治疗开始后4周和之后每6周进行肿瘤评价，直 到放射检查显示疾病进展。

对于临床研究，“在基于铂的先前治疗方案后继续发展”定义为在复发/转移 情况下施用基于铂的化疗时，继续发展。

下列纳入和排除标准定义符合研究要求的患者：

纳入标准：适格纳入此研究的患者满足下列所有标准：

1.患者≥18岁；

2.在任何试验相关活动前，根据当地指导原则获得书面的知情同意。

3.患者具有组织学/细胞学确认的HNSCC。

4.患者有保藏的或新鲜的肿瘤组织用于分析PI3K相关生物标记。

5.患者患有对基于铂的化疗有抗性的复发或转移性疾病(定义为在复发/转移 情况下施用基于铂的化疗时出现发展)。允许用西妥昔单抗的预治疗(作 为放化疗、一线治疗或维持疗法的一部分，或作为二线方案的单一药剂)。

6.按RECIST标准1.1版测定有可测量疾病。如果可测量疾病的仅有位置是 之前受辐射的病损，需要有记录的疾病进展，且放疗结束后4周时间段。

7.充足的骨髓功能和器官功能如下所示：

·嗜中性细胞绝对计数(ANC)≥1.5x10⁹/L

·血红蛋白≥9g/dl(可通过输血达到)

·血小板≥100x10⁹/L(可通过输血达到)

·INR≤1.5

·钾、钙(就血清白蛋白进行校正)和镁，在规定的正常范围内(WNL)

·丙氨酸转氨酶(AST)和天冬氨酸转氨酶(ALT)低于或等于正常范围 上限(或如果存在肝转移，则<3.0xULN)

·总血清胆红素低于或等于正常范围上限(或若存在肝转移，则<1.5x ULN；或在吉尔伯特综合征记载详尽的患者中总胆红素<3.0xULN， 直接胆红素低于或在正常范围内，其综合征定义为未结合型高胆红素血 症数次发作，来自CBC计数的结果正常(包括正常网织红细胞计数和 血涂片)、肝功能试验结果正常以及诊断时没有其它有影响的疾病过程 (参见最终操作的附录)

·血清肌酐≤1.5xULN或者计算所得或直接测得的CrCl≥50％LLN(正 常下限)

·空腹血糖(FPG)≤120mg/dL或≤6.7mmol/L

·HbA1c≤8％

8.ECOG体能状况评分≤1

9.患者能吞咽和保持口服药物(包括患者能吞咽口服药物，但大部分经胃或 空肠营养管自营养)。

排除标准：此研究适格的患者不得满足任何下列标准：

1.患者先前接受过用任何AKT、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制 剂或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路抑制剂的治疗；

2.患者接受过紫杉烷治疗作为转移性疾病的先前治疗的一部分；

3.患者用超过一种先前化疗方案治疗复发/转移性疾病(即化疗、化疗联合 生物/靶向药剂)。然而，在用可能包括有生物/靶向药剂的佐剂/新辅助化 疗和/或同期放化疗方案治疗的患者符合要求且西妥昔单抗单一药剂用于 转移性情况是允许的。

4.患者有有症状的CNS转移。具有无症状CNS转移的患者可参与此试验。 患者必须在完成对CNS转移的任何先前局部治疗≥28天后开始研究治疗 (包括放疗和/或手术)且必须有稳定低剂量的皮质类固醇治疗；

5.患者在开始研究药物前≤4周接受了大范围放射疗法或≤2周接受了姑息 性局限野放射疗法或者未从这类治疗的相关副作用中恢复到1级或更佳 (除了脱发)

6.患者未从任何先前抗肿瘤治疗的相关副作用中恢复到1级或更佳(除了 脱发)

7.患者在开始研究药物前14天内动过大手术或未从主要副作用中恢复

8.患者目前接受用皮质类固醇或另一免疫抑制剂的增加的或长期的治疗(> 5天)，因为长期施用皮质类固醇(>5天)能诱导CYP3A4。

·允许下列皮质类固醇应用：单剂量；紫杉醇的标准前驱用药；局部应用 (如皮疹)、吸入喷雾(如阻塞性气道疾病)、滴眼剂或局部注射(如 关节内)

9.患者在研究治疗开始时用任何以下药物治疗：

·已知为同工酶CYP3A4的中等或强抑制剂或诱导剂的药物，包括草药 (最终操作中提供受禁CYP3A4抑制剂和诱导剂列表)

·已知具有诱导尖端扭转风险的药物

注：患者必须停用强诱导剂至少1周且必须在所述治疗开始前已停止强 抑制剂。允许在开始研究治疗前换用不同药物。

10.患者目前接受华法林或其它香豆素类衍生的抗凝剂，用于治疗、预防或 其它。允许用肝素、低分子量肝素(LMWH)或磺达肝癸钠治疗；

11.患者对紫杉醇、标准紫杉醇预处理或其它含聚氧乙烯氢化蓖麻油的产品 有已知的超敏反应和/或禁忌症；

12.患者有其它同步严重和/或不受控医学病症，在研究者判断中会禁忌患者 参与临床研究(如活性或不受控的严重感染，慢性活动型肝炎，免疫系 统受损、急性或慢性胰腺炎，不受控高血压，间质性肺病等)

13.患者有已知的HIV感染史(测试不强制)

14.患者有任何以下心脏异常：

·有症状的充血性心力衰竭，

o有记载的充血性心力衰竭史(纽约心脏病协会心功能分级 III-IV)，有记载的心肌症，

o左心室射血分数(LVEF)<50％，如多门电路探测(MUGA) 扫描或超声心动图(ECHO)所测定

·入组前≤6个月内有心肌梗塞，

·不稳定型心绞痛，

·不受控的严重心律失常，

·有症状的心包炎，

·筛选ECG时QTcF>480msec(采用QTcF公式)

·目前在接受已知有延长QT间期或诱导尖端扭转风险的药物治疗，所述 治疗不能在开始研究药物前中断或换成不同药物。最终操作中会提供 受禁药物列表；

15.患者有可能显著改变研究药物吸收的胃肠(GI)功能损伤或GI病(如溃 疡病、不受控的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除)；

16.患者的PHQ-9调查问卷得分≥12；

17.患者在PHQ-9调查问卷的第9个问题上选择“1、2或3”，该问题涉及自 杀想法或意念的可能性(独立于PHQ-9的总分)；

18.患者的GAD-7情绪量表得分≥15；

19.患者有活动性重度抑郁症发作、双相型障碍(I或II型)、强迫性神经症、 精神分裂症的医学记载史，自杀企图或意念或杀人意念史(如对自身或 他人造成伤害的风险)，或有活动性严重人格障碍的患者(根据DSM-IV 定义)不符合要求。注：对于正在基线进行精神治疗的患者，在开始研 究药物前6周内不应改变剂量和安排。

20.患者具有≥CTCAE3级焦虑；

21.患者有其它在先或并发性恶性肿瘤(除了下列：充分治疗的基底细胞或 鳞状细胞皮肤癌，或其它充分治疗的原位癌，或患者≥3年没有疾病状态 的任何其它癌症)；

22.患者有对医疗方案不依从或不能给出知情同意的历史；

23.患者正在同时使用其它经批准或试验用的抗肿瘤剂；

24.怀孕或哺乳(哺乳期)妇女，其中怀孕定义为女性受孕后且直到终止妊 娠的状态，由阳性hCG实验室测试(>5mIU/mL)确认。具有被判断为 与肿瘤相关的基线hCG升高的患者是适格的，如果hCG水平在重复5-7 天后不显示预期的加倍，或已通过阴道超声排除怀孕；

25.患者在研究期间和在研究治疗最终施用后的如下所定义持续期间未采用 高效避孕措施：

·男性应使用有效避孕方法且在试验中和治疗后多至6个月不育有后 代，推荐按照产品标签在用紫杉醇治疗前寻求精子保存建议。

·有生育潜能的女性定义为生理上能怀孕的所有妇女，必须在研究期间 和研究治疗的最终给药后至少4周，或按照当地紫杉醇处方指南所规 定期间(例如，根据法国和英国的PI/SmPC，在紫杉醇最终给药之后 6个月)采用高效避孕措施。

·高效避孕如下任一所定义：

1.完全节欲：当这与对象优选和日常生活方式一致时。[周期节欲(例 如日历、排卵、体温、后排卵期法)和体外射精不是可被接受的避 孕法]。

2.女性绝育：在采用研究治疗前至少6周接受双侧卵巢切除术(有或 没有子宫切除)或输卵管结扎。在单独卵巢切除术的情况中，仅当 女性生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时。

3.男性伴侣绝育(在适当的输精管切除后的记载射精中没有精子)。 [对于女性研究对象，切除输精管的男性伴侣应是该患者的唯一伴 侣]

4.使用下列组合(a+b两者)：

a.放置宫内节育器(IUD)或宫内避孕系统(IUS)

b.屏障避孕法：避孕套或子宫帽(避孕膜或宫颈/穹隆帽)带杀精 子泡沫剂/凝胶剂/药膜/乳膏/阴道栓剂。

注：不允许激素避孕法(例如口服、注射、埋植)，因为化合物A

降低激素避孕有效性。

如果女性有12个月的自然(自发)闭经且临床表现恰当(如年龄合适，有血 管收缩症状史)或至少6周前接受双侧卵巢切除术(有或没有子宫切除)，认为其 是绝经后且没有生育潜能。在单独卵巢切除术的情况中，仅当女性生殖状况已通过 后续的激素水平评估确认时，其被认为没有生育潜能。

筛选在治疗开始前1-35天内进行(例外是放射学肿瘤评价在治疗开始前1-28 天进行)。如果患者未登记为进入治疗期，每患者仅允许再筛选一次。允许筛选窗 口内的重复实验评估以从定义的范围筛选结果。

一级目标是评估每日一次的化合物A或其盐酸盐与紫杉醇的组合在上述所鉴 定的患者中对无进展生存期(PFS)的影响(基于局部放射学评价)。主要功效变 量是由局部放射学评价的无进展生存期，其根据RECIST1.1版评估。PFS定义为 从随机化日期到客观肿瘤进展或任何原因所导致死亡之间的时间。进展日期是观察 到任何RECIST进展事件(即放射学进展或死亡)而先前缺失评价不超过一个的较 早时间。

肿瘤评估根据RECIST标准进行。评估肿瘤时，可测量性定义为存在至少一 个可测量节点或非节点病变，且若限于孤立性病变，其肿瘤性质当然应通过细胞学 /组织学确认。

二级目标包括对以下的评价：总生存期(从随机化的日期到任何原因所导致 的死亡之间的时间)、总响应率(根据研究者评估，有完全响应(CR)或部分响 应(PR)的总体最佳疗效的患者部分)；疾病控制率(根据研究者评估，有CR、 PR或疾病稳定(SD)的总体最佳疗效的患者比例)和响应持续时间(定义仅针对 应答者亚组，即根据研究者评估确认有CR或PR的患者。这是第一次记载的响应 日期与之后的事件日期之间经过的时间，所述事件日期定义为基础癌症导致的进展 或死亡第一次记载的日期)。

筛选后，患者被随机分在2个治疗组之一且该随机化是保密的。患者用以下 任一治疗：(a)化合物A或其盐酸盐和紫杉醇，或(b)与化合物A匹配的安慰剂和紫 杉醇，直到疾病进展、毒性难以忍受、死亡或出于任何其它原因中断研究。与预定 日期(除了第1天)偏差+/-3天的随访和相关评估不属于方案偏离。在第2周期 第1天(+/-3天)和每6周(+/-4天)进行MRI/CT扫描，直到疾病进展、撤回 知情同意、失访、开始另一抗肿瘤治疗或死亡，以先发生者为准。实验室评价不需 在第一个给药日重复，所述评价作为筛选评估的一部分并在研究治疗第一次给药7 日内进行。

化合物A或其盐酸盐与紫杉醇的组合以28天的周期施用，其中化合物A或 其盐酸盐每日一次口服施用，采用从第1天开始的连续给药方案，紫杉醇以80 mg/m²剂量每周一次(第1、8、15和22天)施用。化合物A或其盐酸盐以100mg 化合物A游离碱剂量施用。

紫杉醇通过静脉输注施用。紫杉醇以注射用多剂量瓶供应。紫杉醇用0.9％氯 化钠注射液,USP；5％葡萄糖注射液,USP；5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液,USP， 或含5％葡萄糖的林格注射液(终浓度为0.3-1.2mg/mL)稀释。紫杉醇在各周期第 1天标准前驱用药后以1小时(±15分钟)静脉输注每周施用。施用紫杉醇前，患 者根据标准制度实践或产品标签进行前驱用药以防止严重超敏反应。抗超敏疗法可 在各周期ECG前施用。选项包括：地塞米松：在紫杉醇施用开始前12和6小时以 20mg口服施用，或苯海拉明(或等效物)：在紫杉醇施用开始前约30-60分钟以 50mg静脉施用，或雷尼替丁：在紫杉醇施用开始前约30-60分钟以50mg静脉施 用，或西咪替丁：在紫杉醇施用开始前约30-60分钟以300mg静脉施用。西咪替 丁应作为单剂量且仅当别无选择时施用。如果紫杉醇施用期间出现超敏反应，可遵 循下列治疗指南：

·对于较轻症状(例如轻度潮红、皮疹、瘙痒)，可在密切监视下完成输注

·对于中度症状(例如中度皮疹、潮红、轻微呼吸困难、胸痹、轻度低血压)： (1)停止紫杉醇输注并静脉施用苯海拉明25-50mg和甲基强的松龙125mg，(2)一 旦症状缓解，恢复紫杉醇输注，以10％初始速度持续15分钟，然后以25％初始速 度持续15分钟。如果没有发展出进一步症状，继续初始速度直到输注完成。

·对于重度症状(例如以下一种或多种：需要治疗的呼吸窘迫、全身荨麻疹、 血管性水肿、需要治疗的低血压)：(1)停止紫杉醇输注并如上施用苯海拉明和甲 基强的松龙。视病人病情，使用肾上腺素或支气管扩张剂，或(2)勿用紫杉醇再刺 激患者。

与化合物A匹配的安慰剂每日一次口服施用，采用从第1天开始的连续施用 方案。

治疗持续，直到疾病进展(根据RECIST1.1版在放射学上确认)或出于任何 其它原因中断。完整治疗周期定义为28个日历日，其中化合物A或其盐酸盐或其 安慰剂每日施用一次而紫杉醇每周施用一次。完整治疗周期的最后一天是第29天。 下一周期的第1天起始于第29天。定期进行功效和安全监测。在研究治疗开始后 4周以及之后每6周进行肿瘤评价，直到放射检查显示疾病进展。

功效和肿瘤反应根据实体瘤响应评价标准(RECIST)的具体指南，基于 RECIST1.1版测定。

安全性通过身体检查、生命体征、体重、体能状况评估、ECG、心脏成像、 包括葡萄糖监测在内的实验室评估和病人评定情绪量表以及不良事件(严重和非严 重)监测。

需要化合物A或其盐酸盐或安慰剂剂量延迟>28天的患者将永久中断研究药 物。4级不良事件会导致永久中断，而不考虑恢复时间。此外，如下允许最多3种 化合物A或其盐酸盐的剂量降低且各剂量反映化合物A游离碱的剂量：

从连续方案到间歇(7天中的5天)的变化是由2天没有化合物A治疗先行。 根据以下指南允许剂量改变和剂量中断：

对于疑似由紫杉醇导致的不良事件，允许紫杉醇剂量改变。应考虑以下指南：

·仅当ANC>1.500/mm3(1.5x10⁹/L)和血小板>100.000/mm3(100x10⁹/L)时， 可施用紫杉醇。

·如果发生危及生命的事件，考虑中断紫杉醇

·尽管有医疗管理仍有3或4级AE的情况下：

·暂停紫杉醇，直至事件缓解到1级或更佳，然后以降低的剂量重新引入。

·在3或4级同一事件第二次发作的情况下，考虑中断紫杉醇

·尽管有医疗管理，2级非血液学AE(除了脱发)仍持续的情况下，考虑暂停紫 杉醇，直至事件缓解到1级或更佳，然后以降低的剂量重新引入。

·研究中允许的最小紫杉醇剂量和第一剂量降低水平是65mg/m²(即仅允许一种 紫杉醇剂量降低至65mg/m²)。

另外，应根据当地处方信息和实践按需调整紫杉醇剂量。

允许患者护理必需的同步治疗，以下例外：

·不允许全身性皮质类固醇治疗，除非用于局部施用、吸入喷雾、滴 眼剂或局部注射；全身性皮质类固醇≤4mg地塞米松的抗炎效果； 或作为紫杉醇前驱用药；

·必须监测CYP450酶对药物的代谢；

·某些非酶诱导型抗癫痫药物

·不允许其它抗癌疗法或其它试验性疗法

·不允许预防性使用造血生长因子。紧急情况下可允许。

·不允许治疗剂量的华法林钠或任何其它香豆素类衍生的抗凝剂。

·不允许酶诱导的抗癫痫药物。

·不允许已知具有尖端扭转风险的药物。

·不允许中等和强的CYP3A抑制剂。

·不允许草药制剂/药物。

如果以下任一发生，患者可退出研究：不良事件、失访、不依从研究治疗、 医生决定、怀孕、进行性疾病、方案偏离、赞助者终止研究、技术问题、对象/监 护人决定、死亡。如果以下任一发生，患者必须中止：导致中止的研究治疗调整、 使用受禁药物、从下一计划剂量的预定日开始中断研究治疗>28天。

由于疾病进展导致研究治疗中断的所有患者必须根据RECIST1.1版指定标准 明确记录其进展。如果患者没有由于疾病进展、死亡、开始新的抗肿瘤治疗、失访 或撤回功效随访的知情同意而中断研究治疗，则继续每6周进行肿瘤评估，直到开 始新的抗癌治疗、疾病进展、死亡、失访或撤回功效随访的知情同意。

另外，研究治疗的最后一次剂量后施用的所有新抗癌疗法以电子病例报告表 (eCRF)记录，直到疾病进展、死亡、失访或撤回知情同意。

中断治疗后，所有患者在研究治疗的最后一次剂量后接受30天的安全评估(即 评价不良事件和/或严重不良事件、合并用药)。跟踪由于不良事件导致治疗中断 或永久退出的患者，至少每周一次，持续4周，随后间隔4周，直到事件缓解或稳 定，以先发生者为准。

对于由于疾病进展、死亡、开始新的抗肿瘤治疗、失访或撤回功效随访的知 情同意而中断研究治疗的患者，每6周进行肿瘤评估，直到开始新的抗癌治疗、疾 病进展、死亡、失访或撤回功效随访的知情同意。

每3个月跟踪所有患者的生存状态，无论治疗中断原因如何，直到死亡、失 访或撤回生存随访的知情同意。收集生存信息前，在研究阶段完成(即不良事件、 失访、医生决定、怀孕、方案偏离、技术问题、对象/监护人决定、死亡、研究适 应症的新疗法、进行性疾病、赞助者终止研究)时收集治疗后信息结果。