一种抗癌中药无糖颗粒剂的制备方法

摘要

本发明公开了一种抗癌中药无糖颗粒剂的制备方法，属于医药技术领域，涉及中成药。步骤为：（1）准确称取下列重量份的各组分：黄芩5、淫羊藿4、女贞子5、何首乌4、地黄4、茜草3、黄精4、人参1；（2）将黄芩和人参混合粉碎用超临界CO

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及中成药，具体涉及一种抗癌中药无糖颗粒剂的制备方法。

背景技术

肿瘤是严重危害人类健康的恶性疾病，我国每年因恶性肿瘤死亡的人数占全国总死亡人数的17.9%。长期以来恶性肿瘤的主要诊治手段为手术或放化疗，但是不仅存在治愈率低，复发率高的问题，而且放化疗所带来的患者全身性免疫机能失控和胃肠道功能反应增加等副作用也很大。中医药历史悠久，它是历代医学家、医生和民众从长期实践中总结出来的宝贵财富。中药内含有人体需要的多种微量元素和多种有机物质，富含人体生长和维持能量不可缺少的多种物质，且中成药具有无毒副作用，服用安全的优点。因此，中医药疗法以它特有的价格低、应用广、疗效好、无毒或少毒、无耐药性、无残留药害、无副作用的美名被众多医学专家所推崇，被肿瘤专家和医生所采用，市场对有效治疗恶性肿瘤的中成药制剂需求量很大。

在现代中药制剂的研究过程中，传统的方法是使用蔗糖、葡萄糖等作为甜味剂，但是由于其高卡热、易引起幼儿龋齿、不适于糖尿病人使用等缺陷已经渐渐无法满足市场的需求；而现代中药制剂在尽量少用或不用糖作为辅料的新产品已是一个重要课题。而把中药湿浸膏真空干燥，干燥后的干浸膏粉碎成细粉，再加入适量的赋形剂及矫味剂，制成无糖型颗粒剂，是一个很好的颗粒剂成型方法。无糖型颗粒剂是对有糖型颗粒剂的一项重要补充。

然而，由于中草药所含成分十分复杂，既有有效成分，又有无效成分和有毒成分，为了提高中草药的治疗效果，就要尽最大限度提取有效成分，去除无效成分及有毒成分。因此，中草药提取对于提高中药制剂的内在质量和临床疗效最为重要。但常用的提取方法（如煎煮法、回流法、浸渍法、渗漉法等）在保留有效成分、去除无效成分方面，存在着有效成分损失大、周期长、工序多、提取率不高等缺点。

为了解决现有技术存在的上述缺陷，本发明提供了一种抗癌中药无糖颗粒剂的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗癌中药无糖颗粒剂的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种抗癌中药无糖颗粒剂的制备方法，步骤为：

（1）准确称取下列重量份的各组分：

黄芩5淫羊藿4女贞子5何首乌4

地黄4茜草3黄精4人参1；

（2）将黄芩和人参混合粉碎成100～200目粗粉，采用超临界CO₂萃取法提取,收集萃取液，药渣另器收集；

（3）将步骤（2）收集的药渣采用微波法提取，收集提取液，药渣另器收集；

（4）将淫羊霍、女贞子、地黄、茜草、黄精、何首乌混合后粉碎成25～60目粗粉，再与步骤（3）收集的药渣混合，加3～15倍重量水浸泡2-5h，煎煮1～5次，每次1～3h，合并煎液；

（5）将步骤（2）收集的萃取液、步骤（3）收集的提取液，和步骤（4）得到的煎液合并后过滤，在滤液中加入1～4倍的50～70%乙醇溶液，静止沉降除去醇不溶物，回收去除乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40的清膏；

（6）将清膏按照常规方法制成颗粒，干燥即得。

进一步地，步骤（2）所述的萃取压力20～40MPa，萃取温度35℃～50℃,萃取时间2～5h,夹带剂为40～70%无水乙醇，夹带剂体积为1.5-2.5倍，通过该萃取工艺，黄芩苷和人参皂干的提取率最高。

步骤（3）所述的微波法提取，是将步骤（2）收集的药渣中加入药渣重量20～35倍的水，浸泡1～3h后，在微波功率100～200W条件下，微波处理1～5min后，收集提取液。

所述的步骤（6）是将1-3:1的清膏和矫味剂倒入容器中，加入热水，矫味剂和水的重量比为2～2.5:100，搅拌均匀，冷却放置室温，制成颗粒，干燥即得；其中所述的矫味剂是将甜菊素、糊精、β-环糊精=0.18：9:3混合均匀，加水和粘合剂，制成湿颗粒，50℃～60℃干燥后制得的颗粒矫味剂。制剂成型工艺是将药物半成品与辅料进行加工处理，制成制剂，形成最终产品的过程，在制备过程中，影响颗粒成型效果的主要因素有，清膏与稀释剂糊精的比例、与矫味剂的含量，β-环糊精影响增强成品的口感，保护用药安全性。本发明将甜菊素和适量糊精、β-环糊精混合均匀，加入适量水加粘合剂，50～60℃，喷雾流化制粒干燥，制成中药配方颗粒矫味剂,再将清膏和矫味剂倒入容器中，加入热水，搅拌均匀，冷却放置室温，制成颗粒，干燥；或包薄膜衣，制成包衣颗粒。

天然植物水提液除了含有提取成分外，还含有淀粉、蛋白质、果胶、树胶、树脂、黏液质等；在煎煮过程这些物质容易发生变化，形成水不溶物，使提取液呈混悬状态，并影响提取液的滤过速度。因此，本发明使用界二氧化碳萃取、微波助提法和水煎法相结合的方法制得本发明产品。

本发明相比现有技术，取得了以下进步：

（1）黄芩、人参的提取率高：在黄芩、人参粒度100～200目、原料质量相同的条件下，对比本发明黄芩、人参提取与传统水煎法提取的有效成分的提取率，

提取率如表1所示，

表1

黄芩的主要有效成分为黄芩苷，其化学结构属于黄酮类；人参的主要有效成分为人参皂苷，这些物质对热是不稳定的，如果温度过高或加热时间过长，会使成分分解或破坏。本发明采用的超临界二氧化碳萃取——微波助提法适用于热敏性成分，解决上述问题导致的黄芩有效成分提取率低的问题。本发明以中等浓度的乙醇水溶液不仅作为夹带剂还可以增加黄芩苷、人参皂苷的溶解性，也可以增强易水解成分的稳定性，达到杀酶保苷的效果。如果使用低浓度乙醇，由于极性较大，杂质的溶出量大大增加，黄芩苷等易被黄芩本身的酶水解；高浓度乙醇极性较小，适于药材中挥发油等的溶出，且在大生产中耗材多，成本大，因而采用40%-70%的乙醇溶液。超临界二氧化碳流体萃取法可以在接近室温及CO₂气体笼罩下进行提取，以有效地防止了热敏性物质的氧化和逸散。微波辅助提取技术是微波和传统的溶剂萃取法相结合形成的一种新的萃取方法,为目前公认的绿色样品预处理技术之一。

本发明从降低生产成本,提高经济效益的角度出发,采用超临界二氧化碳流体萃取法——微波助提法，大大提高黄芩苷的提取率。超临界二氧化碳流体萃取法对高相对分子质量物质难以有效提取，微波助提法补充了超临界二氧化碳流体萃取法的不足，可以在短时间内使药材中的酶灭活，避免长时间高温引起的样品分解。

（2）半成品质量控制

取适量半成品颗粒，用固定漏斗法测定休止角，结果如表2所示，

表2

称取一定量的半成品颗粒，装入10mL量筒中，以一定高度落下（尽可能控制高度一致），使松紧适宜，以重量及容积计算其堆密度，结果如表3所示，

表3

取底部盛有NaCl过饱和溶液的玻璃干燥器，干燥器内置一称量瓶，放入25℃恒温干燥箱内恒温24h，此时干燥器内的相对湿度为75%。取样品5g，精密称定，置称量瓶中，将盛皿盖打开，与25℃恒温干燥箱内保存，每隔一定时间称重一次，计算个时间的吸湿百分率，结果如表4所示，

表4

按中国药典2010版一部附录IC颗粒剂制剂通则要求对本发明产品的装量差异、溶化性、水分、粒度、微生物限度进行检查，结果均符合规定，见表5所示，

表5

（2）传统的中药颗粒剂大都以蔗糖作为赋形剂和矫味剂，而蔗糖本身存在种种弊端，具有引湿性，用量过多不仅会使制粒困难，过多摄入会诱发或导致肥胖、龋齿、高血压、冠心病、糖尿病等疾病。本发明选用甜菊素作为矫味剂，具有高甜度、低热量、不致龋、安全无毒、甜味纯正、物理性质稳定的优点，而且其最大特点是非代谢性，在体内不产生热量，不易被微生物酵解，不会引起美拉德褐色反应，有较好的耐热性与稳定性。

（4）环糊精的立体结构是环状中空圆筒形，筒内为疏水区，由于这种筒形结构，使得形状和大小合适的疏水性药物分子或官能团能嵌入笼形分子的空洞中，形成包合物。本发明颗粒剂加入环糊精与甜菊素的混合物后，具有以下特点：药物与甜菊素被包在环糊精的空穴内，从根本上抑制了药物分子的重结晶，减弱了药物的吸湿性，减少了霉变，溶解度增大，药物稳定性提高；可对甜菊糖分子的苷元部位进行物理包合，所得产物在甜度保持的前提下苦涩后味消失，可在一定程度上改善甜味，掩盖不良气味或味道；调节释药速率，降低药物的刺激性与毒副作用，最终提高其生物利用度及患者服药的顺应性。

综上所述，本发明方法药物的提取率高，且提取液中杂质含量较低，药物的生物利用度高，而且药材中有效成分的释出速度、释出量、单位时间内人体吸收药物有效成分的量高，本发明作为纯中药制剂，绿色安全，服用方便，口感好，不仅能抑制肿瘤细胞，预防肿瘤的转移与复发，所含多种解毒物质还能吸附放、化疗在体内形成的各种毒素，研究结果表明，采用本发明工艺制备的制剂与传统工艺制备的制剂相比，药效明显增强，临床治愈率明显提高。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

一种抗癌中药无糖颗粒剂的制备方法，步骤为：

（1）准确称取下列重量份的各组分：黄芩5Kg、淫羊藿4Kg、女贞子5Kg、何首乌4Kg、地黄4Kg、茜草3Kg、黄精4Kg、人参1Kg；

（2）将黄芩和人参混合粉碎成100～200目粗粉，采用超临界CO₂萃取法提取,萃取压力20～30MPa，萃取温度40℃～45℃,萃取时间5h,夹带剂为70%无水乙醇，夹带剂体积为2倍，收集萃取液，药渣另器收集；

（3）将步骤（2）收集的药渣采用微波法提取，是将药渣中加入药渣重量20倍的水，浸泡2h后，在微波功率200W条件下，微波处理1min后，收集提取液，药渣另器收集；

（4）将淫羊霍、女贞子、地黄、茜草、黄精、何首乌混合后粉碎成25～60目粗粉，再与步骤（3）收集的药渣混合，加3倍重量水浸泡2h，煎煮1次，每次2h，合并煎液；

（5）将步骤（2）收集的萃取液、步骤（3）收集的提取液，和步骤（4）得到的煎液合并后过滤，在滤液中加入1倍的70%乙醇溶液，静止沉降除去醇不溶物，回收去除乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40的清膏；

（6）将清膏按照常规方法制成颗粒，干燥即得。

实施例2

一种抗癌中药无糖颗粒剂的制备方法，步骤为：

（1）准确称取下列重量份的各组分：黄芩5Kg、淫羊藿4Kg、女贞子5Kg、何首乌4Kg、地黄4Kg、茜草3Kg、黄精4Kg、人参1Kg；

（4）将黄芩和人参混合粉碎成100～200目粗粉，采用超临界CO₂萃取法提取,萃取压力25～30MPa，萃取温度35℃～40℃,萃取时间2h,夹带剂为40%无水乙醇，夹带剂体积为2.5倍，收集萃取液，药渣另器收集；

（5）将步骤（2）收集的药渣采用微波法提取，是将药渣中加入药渣重量30倍的水，浸泡3h后，在微波功率100W条件下，微波处理5min后，收集提取液，药渣另器收集；

（4）将淫羊霍、女贞子、地黄、茜草、黄精、何首乌混合后粉碎成25～60目粗粉，再与步骤（3）收集的药渣混合，加10倍重量水浸泡3h，煎煮3次，每次1h，合并煎液；

（5）将步骤（2）收集的萃取液、步骤（3）收集的提取液，和步骤（4）得到的煎液合并后过滤，在滤液中加入2倍的60%乙醇溶液，静止沉降除去醇不溶物，回收去除乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40的清膏；

（6）将甜菊素、糊精、β-环糊精=0.18：9:3混合均匀，加水和粘合剂，制成湿颗粒，50℃～60℃干燥后制得的颗粒矫味剂，再将3:1的清膏和矫味剂倒入容器中，加入热水，矫味剂和水的重量比为2.5:100，搅拌均匀，冷却放置室温，制成颗粒，干燥即得。

实施例3

一种抗癌中药无糖颗粒剂的制备方法，步骤为：

（1）准确称取下列重量份的各组分：黄芩5Kg、淫羊藿4Kg、女贞子5Kg、何首乌4Kg、地黄4Kg、茜草3Kg、黄精4Kg、人参1Kg；

（6）将黄芩和人参混合粉碎成100～200目粗粉，采用超临界CO₂萃取法提取,萃取压力30～40MPa，萃取温度45℃～50℃,萃取时间4h,夹带剂为60%无水乙醇，夹带剂体积为2.5倍，收集萃取液，药渣另器收集；

（7）将步骤（2）收集的药渣采用微波法提取，是将药渣中加入药渣重量35倍的水，浸泡1h后，在微波功率150W条件下，微波处理3min后，收集提取液，药渣另器收集；

（4）将淫羊霍、女贞子、地黄、茜草、黄精、何首乌混合后粉碎成25～60目粗粉，再与步骤（3）收集的药渣混合，加15倍重量水浸泡5h，煎煮5次，每次3h，合并煎液；

（5）将步骤（2）收集的萃取液、步骤（3）收集的提取液，和步骤（4）得到的煎液合并后过滤，在滤液中加入4倍的50%乙醇溶液，静止沉降除去醇不溶物，回收去除乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40的清膏；

（6）将甜菊素、糊精、β-环糊精=0.18：9:3混合均匀，加水和粘合剂，制成湿颗粒，50℃～60℃干燥后制得的颗粒矫味剂，再将1:1的清膏和矫味剂倒入容器中，加入热水，矫味剂和水的重量比为2:100，搅拌均匀，冷却放置室温，制成颗粒，干燥即得。