一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法

摘要

本发明克服了单一溶剂难以制备球形结晶的技术困难，采用单一溶剂2-丁醇，通过控制加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的量及粒径，使得硫酸氢氯吡格雷以特定粉体形态范围的球形结晶稳定从溶液体系中析出，所得硫酸氢氯吡格雷球形结晶具有特定粉体性质，在溶剂残留、堆密度和流动性等方面均处于较优状态，有利于粉末直压制剂工艺的实现。本发明还进一步公开了一种包含采用本发明工艺制备得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的药物组合物。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的 制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(CAS:135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸盐，英文名 ClopidogrelHydrogenSulfate，化学名为：(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c] 吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂。该产品 由法国制药企业赛诺菲-安万特公司研制，并于1998年首次在英国和美国上市， 硫酸氢氯吡格雷于2001年进入中国，临床上用于预防动脉粥样硬化血栓形成事 件，是临床口服抗凝血一线用药，其市场需求日益增长。目前，国内的硫酸氢 氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)和深圳信立泰药 业股份有限公司的泰嘉。

硫酸氢氯吡格雷的主流晶型有I型和II型两种，其中II型结晶为热力学稳 定结晶，而I型结晶则为热力学不稳定结晶。

目前市售硫酸氢氯吡格雷制剂产品多采用I型结晶，而硫酸氢氯吡格雷I型 结晶对于湿热不稳定，因此常规湿法制粒-压片的方法并不适用于硫酸氢氯吡格 雷制剂中，目前常用干法制粒-压片的制剂工艺。而干法制粒工艺需要将有效成 分混粉先压成大片后粉碎整粒再进行压片，使得一方面其工艺较为繁琐，另一 方面干法制粒工艺产能也不足，采用此工艺无法满足日益增长的市场需求。

粉末直压工艺是制剂工艺中最方便、产能最高的方法，但是，由于硫酸氢 氯吡格雷的常规粉体具有很强的静电效应，使得即便加入助流剂，其粉体性能 仍无法满足粉末直压工艺要求，另外，常规的硫酸氢氯吡格雷粉体由于其粒径 分布不均，粒径微小的粉末在工艺中易发生微小的吸潮，并在粉末直压过程中 发生粘冲从而导致生产无法顺利进行。为了改善硫酸氢氯吡格雷I型结晶的粉体 性质，技术人员多通过将其制备成球晶来解决。技术人员研究发现，当球形硫 酸氢氯吡格雷D90在100～120μm之间且堆密度在0.75g/mL附近时，其粉体性 质适合粉末直压工艺(堆密度的定义和测量方法参考欧洲药典Ph.Eur.Version 8.02.9.34BulkdensityandTappeddensityofpowders)。

现有技术多采用混合溶剂体系制备球形硫酸氢氯吡格雷I型结晶。

中国专利CN201180072203.6公开了一种球形硫酸氢氯吡格雷I型结晶的制 备方法，采用2-丁醇/环己烷体系制备得到粒径分布为：D10＝52.536μm， D50＝74.567μm，D90＝106.074μm的球形结晶，该结晶改善了硫酸氢氯吡格雷的 流动性。但是，该工艺所用溶剂体系为2-丁醇-环己烷体系，其中环己烷属于相 关法律法规(如《化学药物残留溶剂研究的指导原则》等)所列举的第二类溶 剂，属于在药物制备过程中需要限制使用的溶剂，对应的，对其残留情况要求 较为严格；而混合溶剂也给溶剂的回收利用带来不便。另外，该工艺的关键技 术因素之一即为硫酸-环己烷溶液需要在冷却条件下缓慢加入溶剂体系中，使得 该工艺变得复杂，而且环己烷与硫酸不互溶，如果分散不均匀可能会因为加入 溶剂体系后局部硫酸浓度过高而导致产品颜色变深，影响产品质量；另外，该 工艺所需时间较长，而过长的反应时间一方面存在转晶的风险，另一方面也会 降低产品堆密度。

专利WO2011083955公开了一种硫酸氢氯吡格雷球晶的制备方法，其中实 施例5采用溶剂体系为2-丁醇-水体系制备球晶，但是该工艺方法所用溶剂中， 水的沸点较高，在后续需要较长时间、较高温度烘干；另外，水的存在也不利 于目标晶型生成，该工艺的收率也仅为53％，生产工艺水平较低。该专利在对 比实施例1还对溶剂体系中水的用量对产品形态的影响做了研究，结果表明当 采用单一2-丁醇溶剂体系并不利于球形结晶的形成，其制备得到硫酸氢氯吡格 雷的形态为杂乱无章的粉体(如专利附图Figure4所示)。

因此，寻找一种适合工业化生产的环境友好、成本低、收率高、所得产品 性状符合粉末直压制剂工艺的硫酸氢氯吡格雷I型球晶制备方法仍然是现有技 术未解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球 形结晶的制备方法，该方法采用单一的2-丁醇作为溶剂，通过控制加入硫酸氢 氯吡格雷I晶型晶种的量及粉体粒径，使得硫酸氢氯吡格雷以特定粒径范围的球 形结晶稳定从溶液体系中析出，所得硫酸氢氯吡格雷球形结晶在溶剂残留、堆 密度和流动性等方面均处于较优状态。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。

一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，所述方法包含如下步骤：

(1)将氯吡格雷游离碱溶解在2-丁醇中，得到浓度为0.02～0.1g/mL的游离碱溶液， 在0～35℃温度条件下，60min内加入0.5～2.0mol/L硫酸的2-丁醇溶液，加入硫 酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.1:1；

(2)保持步骤(1)温度范围，加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种后，保持温度搅拌4～8h；

(3)过滤、洗涤及干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶；

其特征在于所述步骤(2)中硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的质量为氯吡格雷游 离碱质量的0.1～3wt％，且所述硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的2μm≤D50≤10μm。

所述步骤(2)中，加入晶种的粉体性质(粒径)及加入量是本方案实现的关 键。对于单一的2-丁醇重结晶溶剂体系，其属于与现有技术不同的结晶过程， 具体的，特定量及特定粉体性质晶种的加入，有助于提高晶体的成核与生长速 度，并快速的成核、生长成为相对比较致密的球形，所得硫酸氢氯吡格雷为球 形I型结晶，其堆密度和形态等均符合后续制剂工艺要求，产率也相对较高。

研究发现，当晶种粒径过大容易导致结晶收率明显降低，而且最终产品的 形状不规则，流动性变差，而晶种粒径过小则导致产品粒径偏小。发明人意外 发现，粒径偏小的球晶产品具有较低的堆密度，片剂生产过程中容易出现粘冲 现象，导致药片表面形状出现缺陷。优选的，所述晶种的5μm≤D50≤10μm。

加入晶种的量也会影响所得球形结晶的粉体性质，具体的，当所加晶种的 量控制在氯吡格雷游离碱质量的0.1～3wt％时，有利于硫酸氢氯吡格雷稳定匀速 的析出，避免过多晶种加入引起的产品粒径偏小及晶种的浪费，或过少晶种的 加入导致的生产时间大幅延长。所述特定粉体性质的晶种可以通过常规的粉碎 方法，如使用气流粉碎机、旋转切割机、球磨机等，通过控制粉碎工艺，如气 流压力、粉碎时间、过筛等获得。

加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.1:1，优选0.95～1.05:1；所述 氯吡格雷碱的纯度优选95％以上。

所述步骤(1)在0～35℃温度范围条件下可以实现，优选的操作温度为 10～30℃。

所述步骤(2)中，由于结晶过程的特殊性，因此硫酸需经稀释后加入体系， 所述硫酸2-丁醇溶液的浓度为0.5～2.0mol/L，优选的，所述硫酸2-丁醇溶液的浓 度为0.6～1.0mol/L；所述游离碱溶液的浓度对产品有一定影响，尽管提高浓度 可以一定程度上提高收率，但我们发现，过高的浓度在结晶过程中容易发生转 晶，且所得产品的堆密度也有降低的趋势，所得产品不符合后续制剂需要；而 过低的浓度晶体生长缓慢，收率低。发明人发现，当游离碱溶液的浓度为 0.02～0.1g/mL时，优选0.040～0.065g/mL时，有利于球形结晶的生成。

所述步骤(2)可以保持步骤(1)的温度范围，在0-35℃下进行。硫酸氢氯吡格 雷的性质具有其特殊性，表现在过高的温度会有晶型转化的风险，所得产品多 为混合晶型；而过低的温度则不利于晶体的成核与生长，所得产率也偏低，使 得生产成本过高。优选的，应控制温度在10～30℃之间；更优选的，为使产品形 态、堆密度及产率达到最优化，所述温度可以在生产过程中有所波动，可以选 择逐渐降低，也可以选择分段降低，如在较高温度保持一定时间后，降低温度 进一步析晶，如分两步进行：在20～30℃下保温2-4h，后降温至10-20℃继续搅 拌析晶。

本发明所述方法采用单一的2-丁醇为溶剂，2-丁醇为相关法律法规(如《化 学药物残留溶剂研究的指导原则》等)所列举的第三类溶剂，对于其残留具有 相对宽松的要求；另外，由于该球形结晶产品为球形生长机理得到，因此很大 程度减少了晶体生长过程中对溶剂的包覆，使得其后续的溶剂去除工艺较为简 单，其溶剂残留也相对容易达到后续生产工艺的要求。另外，选用单一溶剂也 可以更方便地实现溶剂回收及循环套用。

在工业化生产中，前述技术方案中的氯吡格雷游离碱可由对应的氯吡格雷 盐制备得到，其步骤如下：

(1)将氯吡格雷盐加到有机溶剂中；

(2)用等当量的无机碱水溶液中和，分相后有机相用少量水洗涤，所得有机相加 脱水剂除水；

(3)除水后的有机相减压浓缩得到氯吡格雷游离碱；

所述步骤(1)中：氯吡格雷盐选自硫酸氢盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐中的一种 或两种以上以任意比例混合所得的混合物。本领域普通技术人员公知，所述氯 吡格雷盐的纯度越高，越有利于球形结晶的制备。优选的，所述氯吡格雷盐的 纯度在95％以上。有机溶剂为与水不互溶的溶剂，优选二氯甲烷、甲苯、乙酸 乙酯等的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物。

所述包含氯吡格雷游离碱制备的方案，所述步骤(2)中：使用等当量的无机 碱水溶液中和的目的在于将硫酸氢氯吡格雷变成氯吡格雷碱，以便使用有机溶 剂萃取，该操作可以加水后加入固体碱，也可以使用碱溶液；所述无机碱可为 本领域普通技术人员常用的碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢 氧化钠、氢氧化钾、氨水等中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物； 所述脱水剂为本领域普通技术人员常用的脱水剂如无水硫酸镁、无水硫酸钠等 中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物。

为达到工业化生产的目的，可以综合前述氯吡格雷游离碱和硫酸氢氯吡格 雷I晶型球形结晶的制备步骤，进一步得到符合工业化生产的方案如下：

一种硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备方法，所述方法包含如下步骤：

(1)将氯吡格雷盐加到有机溶剂中；

(2)用等当量的无机碱水溶液中和，分相后有机相用少量水洗涤，所得有机相加 脱水剂除水；

(3)除水后的有机相减压浓缩得到氯吡格雷游离碱；

(4)将步骤(3)所得到的氯吡格雷游离碱溶解在2-丁醇中，得到浓度为0.02～0.1 g/mL的游离碱溶液，在0～35℃温度条件下，60min内加入0.5～2.0mol/L硫酸的 2-丁醇溶液，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.1:1；

(5)保持步骤(4)温度范围，加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种，保持温度搅拌4～8h；

(6)过滤、洗涤及干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶；

其特征在于所述步骤(5)中硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的质量为氯吡格雷游 离碱质量的0.1～3.0wt％，且所述硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的2μm≤D50≤10μm。

该方法包含氯吡格雷游离碱和硫酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶的制备步骤， 其步骤中的所有技术特征、范围、指代的内容及相关优选范围均与前述制备硫 酸氢氯吡格雷I晶型球形结晶及制备氯吡格雷游离碱的方案对应相同。

本发明所述方法均可制备得到的硫酸氢氯吡格雷结晶为规则的球形形态， 通过常规的观测方法如扫描电镜(SEM)、显微镜等即可直观的看出。通过对形 态的进一步检测发现，所述球晶产品的粒度分布可以达到D90在100～120μm之 间且堆密度在7.5g/mL附近，粒度分布非常均一。实践证明，该形态的结晶有 利于实现粉末直压工艺。

通过X-ray粉末衍射法检测发现，本发明所述方法制备得到的硫酸氢氯吡格 雷在2θ为9.22±0.02°，10.90±0.02°，11.58±0.02°，13.84±0.02°，14.40±0.02°， 14.82±0.02°，15.54±0.02°，23.16±0.02°的位置存在衍射峰，经进一步比对，本发 明所述方法制备得到的硫酸氢氯吡格雷球形结晶为硫酸氢氯吡格雷I晶型。所述 球形结晶的晶型还可以采用本领域常规的检测方法，如差热扫描量热仪(DSC)、 傅立叶变换红外(FT-IR)等方法。

本发明所述方法制备得到的硫酸氢氯吡格雷球形结晶D90在100～120μm之 间且堆密度在7.5g/mL附近，符合粉末直压工艺对于原料药的要求。所述堆密 度采用本领域常规的检测方法，如欧洲药典Ph.Eur.Version8.02.9.34Bulk densityandTappeddensityofpowders。

本发明的第二个目的在于提供一种含有本发明所提供的制备工艺制备得到 的硫酸氢氯吡格雷球形结晶的药物组合物，所述药物组合物通过粉末直压工艺 得到，所述药物组合物包含本领域公知的常用于粉末直压工艺的辅料，如填充 剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂等，其辅料的种类及用量亦遵从本领域 公知常识。

本发明制备工艺所得的硫酸氢氯吡格雷球形结晶的D90在100～120μm之间 且堆密度在7.5g/mL附近，其粉体性质适宜粉末直压工艺，采用该硫酸氢氯吡 格雷球形结晶在制剂过程中不会发生粘冲现象，且所得药物组合物均匀度高， 符合临床用药要求。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

1、克服单一溶剂难以制备球形结晶的技术困难，采用单一溶剂2-丁醇，通过控 制加入硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种的量及粒径，使得硫酸氢氯吡格雷以特定粉体 形态范围的球形结晶稳定从溶液体系中析出，所得硫酸氢氯吡格雷球形结晶具 有特定粉体性质，在溶剂残留、堆密度和流动性等方面均处于较优状态，有利 于粉末直压制剂工艺的实现，且该硫酸氢氯吡格雷球形结晶的制备可以实现工 业化生产。

2、提供一种含有本发明所提供的制备工艺制备得到的硫酸氢氯吡格雷球形结 晶的药物组合物，所述药物组合物在制剂过程中不会发生粘冲现象，且所得药 物组合物均匀度高，符合临床用药要求。

附图说明

图1实施例1所得硫酸氢氯吡格雷晶种粒径分布图

图2实施例2所得硫酸氢氯吡格雷显微镜外观图

图3实施例2所得硫酸氢氯吡格雷粒径分布图

图4实施例3所得硫酸氢氯吡格雷粒径分布图

图5对比实施例1所得硫酸氢氯吡格雷显微镜外观图

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式 不限于此。

实施例1

晶种的获得

硫酸氢氯吡格雷I晶型(纯度大于99.0％)用MX50-II型气流粉碎机进行粉 碎，气流压力5～6atm，得到硫酸氢氯吡格雷晶种D50＝7.3μm，其粒径分布如图 1所示(MalvernMastersizer2000粒度分析仪)。

可通过本领域常规粉碎工艺控制手段，如气流压力、粉碎时间、过筛等获 得特定粒径分布的晶种。

实施例2

取氯吡格雷硫酸氢盐760g(纯度大于99.0％)加入10L二氯甲烷中，加入 5L水和固体碳酸氢钠至水相pH>7。静置分液，取有机相并用水洗涤(1L×2)， 无水硫酸镁除水至溶液澄清。

将有机相过滤、真空旋蒸至质量不再变化，将剩余物溶于10.5L的2-丁醇 中，将溶液于20℃下保温。将100mL浓硫酸(98％，181g)分散于2.5L的2- 丁醇中在60分钟内加入体系中。升温至25℃，快速搅拌下加入5.8g(相对于氯 吡格雷游离碱约1％wt)实施例1所得的I晶型晶种(D50＝7.3μm)。25℃下保温 2.5h，然后降温至15℃继续保温4h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。60℃真空烘 干5h，得I型球晶产品630g(2-丁醇残留<0.2％)。

所得产品的堆密度为0.76g/mL，所得产品在显微镜下的外观如图2所示。 产品的D90＝106μm，粒径分布如图3所示。

实施例3

取氯吡格雷樟脑磺酸盐1000g(纯度大于99.0％)加到10L二氯甲烷中，加 入5L水和固体碳酸氢钠至水相pH>7。静置分液，取有机相并用水洗涤(1L×2)， 无水硫酸镁除水至溶液澄清。

将有机相过滤、真空旋蒸至质量不再变化，将剩余物溶于9L的2-丁醇中， 将溶液于20℃下保温。将100mL浓硫酸(98％，181g)分散于3L的2-丁醇中 在60分钟内加入体系中。升温至25℃，快速搅拌下加入17.4g(相对于氯吡格 雷游离碱约3％wt)实施例1所得的I晶型晶种(D50＝10μm)。25℃下保温3h， 然后降温至15℃继续保温4.5h。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。50℃真空烘干5h， 得I型球晶产品660g(2-丁醇残留<0.2％)。所得产品的堆密度为0.74g/mL，产 品的D90＝101μm，粒径分布如图4所示。

对比实施例1

取氯吡格雷硫酸氢盐760g(纯度大于99.0％)加到10L二氯甲烷中，加入 5L水和固体碳酸氢钠至水相pH>7。静置分液，取有机相并用水洗涤(1L×2)， 无水硫酸镁除水至溶液澄清。

将有机相过滤、真空旋蒸至质量不再变化，将剩余物溶于10.5L的2-丁醇 中，将溶液于20℃下保温。将100mL浓硫酸(98％，181g)分散于2.5L的2- 丁醇中在60分钟内加入体系中。升温至25℃，快速搅拌下加入17.4g(相对于 氯吡格雷游离碱约3％wt)实施例2所得的I晶型球晶作为晶种。25℃下保温8h， 然后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。60℃真空烘干5h，得到含有较多不规则颗粒 的I型球晶产品约100g。

由于晶种粒径过大，使得产品产率偏低，其所得产品在显微镜下的外观如 图5所示，可看出其所得产品含有较多不规则颗粒。

实施例4

采用与实施例1的粉碎方法，通过本领域常规的控制粒径的方法，如控制 粉碎时间等获得不同粒径的晶种，采用与实施例2的投料比及工艺操作，研究 晶种粒径及加入量(相对于氯吡格雷游离碱)与产品堆密度之间的关系，结果 如下表所示：

可以看出，在其他工艺条件不变的前提下，晶种加入量及晶种粉体性质粒 径与产品形态及晶型堆密度存在一定关联。具体的，当晶种粒径(D50)控制在 2～10μm，且晶种量控制在0.1～3wt％时，有利于得到D90在100～120μm之间， 且堆密度在0.75g/mL左右的球形硫酸氢氯吡格雷I晶型。

通过进一步的放大实验研究得知，实施例2-4中制备球形硫酸氢氯吡格雷I 晶型的工艺同样在大规模生产时表现为与实施例规模一致的效果，可知对应的 工艺参数同样适用于规模化生产。

实施例5

以实施例2所得球形硫酸氢氯吡格雷I晶型为原料，以如下处方、工艺制备 硫酸氢氯吡格雷固体制剂。

名称 用量(mg/片) 硫酸氢氯吡格雷 98 乳糖 120.5 低取代羟甲基纤维素 30 胶态二氧化硅 2.5 硬脂酰醇富马酸钠 7.0 合计 258

将原辅料混合均匀得到混粉；将混粉采用粉末直压工艺进行压片得到含有 硫酸氢氯吡格雷的片剂，硬度为5～9kgf。

在压片过程中未发现粘冲现象，且所得片剂片重差异符合《中国药典》(2010 版)的要求。

同样的，以实施例2-3及实施例4中编号1～3所得球形硫酸氢氯吡格雷I晶 型为原料，采用以上处方、工艺，同样可以通过粉末直压工艺获得符合《中国 药典》(2010版)的要求的片剂。而以实施例4中编号4产品或者对比实施例1 的产品为原料药，在压片过程中出现了粘冲现象。

综上可知，本发明所得球形结晶更符合粉末直压工艺，有利于该产品制剂 工艺水平的进一步提高。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实 施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、 替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。