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法律状态信息
法律状态
2020-07-17
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D285/10 授权公告日:20180619 终止日期:20190728 申请日:20150728
专利权的终止
2018-06-19
授权
授权
2015-12-16
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D285/10 申请日:20150728
实质审查的生效
2015-11-18
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯方法,属于3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的提纯技术领域。
背景技术
蛋白质磷酸化对于细胞功能起决定性作用,蛋白质磷酸化最重要的作用是信号传导,细胞外的信号通过蛋白质磷酸化和去磷酸化被放大和传播。信号传导对于肿瘤细胞蛋白质的增殖和转移也起主导作用,在蛋白质磷酸化过程中起决定的多种蛋白质激酶,根据这些酶的结构可以设计药物,将酶作为药物靶点,对人体内这些酶的量进行调节。
人们发现,具有以下杂多环结构的药物可以对蛋白质激酶起调节作用。
3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑用来制备上述杂多环结构的物质,可制备含有吡嗪并噻二唑结构的药物。除此以外,3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑也被用来制备含有邻二氨基吡嗪结构的中间体,这种中间体可以制备治疗艾滋病毒的药物,此类药物可以通过对Src家族激酶的靶向作用,防止其与Nef蛋白质作用,从而阻止HIV-1型病毒的增殖。
3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑尤其在制备药物时,或其他方面的应用时,其纯度是非常关键的和重要的。
目前,3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑提纯是一个问题,已有的提纯方法有多次重结晶法、用乙醇水混合物提取的方法,一般纯度很难超过90%,很难得到纯度非常高的产物,且操作比较复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提纯3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的简便方法。
本发明实现目的方法包括如下步骤:
在浅黄色3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物中加入盐酸,过滤,向滤液中加入氢氧化钠固体使溶液呈碱性,静置一段时间,过滤,水洗涤,得到纯化的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑产品。
优选所用盐酸浓度在0.5mol/L~2.0mol/L之间,用尽可能少的盐酸体积溶解3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物。
进一步优选3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物与上述盐酸的用量关系是3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物质量g:盐酸的体积ml≥0.1。
加入氢氧化钠固体使溶液pH保持在8-14之间。
其中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物的制备方法如下:将邻苯二甲酰亚胺钾盐与3,4-二氯-1,2,5-噻二唑加入到超干DMF中,65℃下搅拌5小时,冷却,加入水,迅速抽滤,干燥,得淡黄色固体3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑;将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑用丙酮重结晶,得到白色固体;将白色固体加入到DMF中,在冰浴下通入氨气,随后在常温下搅拌1小时,旋转减压将DMF蒸干,得到浅黄色3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑粗产物。
本发明的优点和有益效果为:
1、粗产物先后加入酸使产物更多地溶解,过滤,再加入碱使高纯度产物析出,最后过滤干燥。本发明的调节pH改变溶解度的提纯方法与已有的提纯方法相比,操作简便、产品纯度高,基本达到100%,同时保证产率。
2、提纯时间短,只需调节pH值改变溶解度即可得到高纯度产物。
附图说明
图1是实施例1所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
图2是实施例2所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
图3是实施例3所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
图4是实施例4所得提纯产品的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但本发明并不限于以下实施例。
以下通过碳谱表征其纯度,尤其在所述的粗产品制备方法中,其中间产品或杂质是原材料或中间含碳的副产物或无机钾盐,由于是在水溶液中,无机钾盐极容易溶于水,很容易洗掉,所以最终产品中的杂质是含碳的物质。
实施例1
首先根据文献方法,制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑,步骤如下,将1.0g3,4-二氯-1,2,5-噻二唑、3.3g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到45ml超干DMF中,65℃常温下搅拌5小时,冷却,加入65ml水,马上抽滤,用水洗涤,烘干,得到淡黄色固体,然后用丙酮重结晶,过滤,得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑1.6452g。将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑加入到16ml超干DMF中,在冰浴下通入氨气10分钟,然后在常温搅拌1小时,用旋转蒸发仪将溶液蒸干,得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑1.7736g。
向1.7736g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入15ml1.0mol/L的盐酸溶液,充分搅拌,过滤,在滤液中加入NaOH固体,直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14,静置一段时间,过滤,得到黄色晶体0.1224g,产率24.11%,mp=181.5~182.5℃;13CNMR[(CD3)2SO]:δ=149.463。
图1是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图。根据所用的反应物,整个反应流程可能得到的副产物中有钾盐和含碳有机物,因为钾盐水溶性好,在第一步反应制备3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑时已用水洗涤多次,钾盐必然会被洗掉,而若有含碳有机物,则在核磁图中必有体现,通过观察核磁图普,除39.518~40.352的DMSO溶剂峰外,只有149.463一个峰,这是3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的特征峰,除此之外完全没有其他有机物的特征峰,由此可知产物纯度极高,基本100%。
实施例2
首先根据文献方法,制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑,步骤如下,将1.5g3,4-二氯-1,2,5-噻二唑、4.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到70ml超干DMF中,65℃常温下搅拌5小时,冷却,加入100ml水,马上抽滤,用水洗涤,烘干,得到淡黄色固体,然后用丙酮重结晶,过滤,得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑2.5871g。将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑加入到25ml超干DMF中,在冰浴下通入氨气10分钟,然后在常温搅拌1小时,用旋转蒸发仪将溶液蒸干,得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑2.8072g。
向2.8072g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入20ml1.5mol/L的盐酸溶液,充分搅拌,过滤,在滤液中加入NaOH固体,直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14,静置一段时间,过滤,得到黄色晶体0.1845g,产率23.12%,mp=181.5~182.5℃;13CNMR[(CD3)2SO]:δ=149.460。
图2是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图,由图可知产物纯度极高,基本为100%,具体分析同实施例1。
实施例3
首先根据文献方法,制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑,步骤如下,将1.0g3,4-二氯-1,2,5-噻二唑、4.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到70ml超干DMF中,65℃常温下搅拌5小时,冷却,加入100ml水,马上抽滤,用水洗涤,烘干,得到淡黄色固体,然后用丙酮重结晶,过滤,得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑1.6750g。将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑加入到25ml超干DMF中,在冰浴下通入氨气10分钟,然后在常温搅拌1小时,用旋转蒸发仪将溶液蒸干,得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑1.7801g。
向1.7801g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入13ml0.5mol/L的盐酸溶液,充分搅拌,过滤,在滤液中加入NaOH固体,直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14,静置一段时间,过滤,得到黄色晶体0.1088g,产率21.41%,mp=181.5~182.5℃;13CNMR[(CD3)2SO]:δ=149.470。
图3是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图,由图可知产物纯度极高,基本为100%,具体分析同实施例1。
实施例4
首先根据文献方法,制得粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑,步骤如下,将1.0g3,4-二氯-1,2,5-噻二唑、4.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到70ml超干DMF中,65℃常温下搅拌5小时,冷却,加入100ml水,马上抽滤,用水洗涤,烘干,得到淡黄色固体,然后用丙酮重结晶,过滤,得到白色的3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑1.6222g。将3,4-二(N-邻苯二甲酰亚氨基)-1,2,4-噻二唑加入到25ml超干DMF中,在冰浴下通入氨气10分钟,然后在常温搅拌1小时,用旋转蒸发仪将溶液蒸干,得到粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑1.7274g。
向1.7274g粗产品3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑中加入10ml2.0mol/L的盐酸溶液,充分搅拌,过滤,在滤液中加入NaOH固体,直到用pH试纸检测到溶液pH为8-14,静置一段时间,过滤,得到黄色晶体0.0896g,产率17.75%,mp=181.5~182.5℃;13CNMR[(CD3)2SO]:δ=149.475。
图4是此实施例中3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑的核磁共振碳谱图,由图可知产物纯度极高,基本为100%,具体分析同实施例1。
机译: 制备1,2,5-噻二唑-3,4-二羧酸和3-氰基-4-氨基甲酰基1,2,5-噻二唑单钾盐的方法
机译: 一种生产3,4-二氰基和/或3,4-二氯苯1,2,5噻二唑的方法
机译: 用取代的3,4-二氨基-1,2,5-噻二唑化合物的制备方法制备取代的乙二酰胺中间体的方法