一种苯乙烯基化合物的双(三氟甲基)化反应方法

摘要

本发明涉及一种下式(III)化合物的合成方法，

说明书

技术领域

本发明涉及一种烯烃的1,2-双(三氟甲基)化反应方法，更特别地 涉及一种苯乙烯基化合物的双(三氟甲基)化反应方法，属于有机中间 体合成领域。

背景技术

在有机活性基团中，三氟甲基是一种非常有用的结构修饰官能 团，其具备改善化合物的亲脂性、代谢活性以及生物利用度等的能力， 因而受到了各领域的广泛关注。

现有技术中已经报道了许多种有关三氟甲基化修饰的反应方法， 例如：

早在20多年前，Yu.M.Pustovit等人(“Reactions of  cycloalkanecarboxylic acids with SF4.I.Fluorination of  cyclopropanepolycarboxylic acids with SF₄”,Journal of Fluorine  Chemistry,1994,69,225-229)报道了一种采用SF₄氟化环烷烃羧酸的 反应工艺。

Gary A.Molander等(“Diastereoselective Synthesis of Vicinally  Bis(trifluoromethylated)Alkylboron Compounds through Successive  Insertions of 2,2,2-Trifluorodiazoethane”,Angew.Chem.Int.Ed.,2014, 53,14181-14185)公开了一种双(三氟甲基)化烷基硼化合物与2,2,2-三 氟重氮乙烷的连续插入反应，其反应式如下：

Gao Bing等(“AgF-Mediated Fluorinative Homocoupling of  gem-Difluoroalkenes”,Organic Letters,2014,16,102-105)公开了一种 氟化银催化的β,β-二氟苯乙烯衍生物的偶联反应，其反应式如下：

如上所述，尽管现有技术报道了多种三氟甲基化反应的方法，但 这些反应仍存在一些缺陷，例如使用剧毒试剂SF₄、或者物料的转化 率不高，又或者反应的时间较长等等，从而导致这些方法在工业应用 时存在诸多的不便之处。

有鉴于此，本发明旨在开发一种苯乙烯化合物的双(三氟甲基)化 反应方法，从而实现了目标产物的最大化，且该方法较为简单，具有 良好的工业应用前景。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和 探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种苯乙烯化合物的双 (三氟甲基)化反应方法。

更具体地，本发明涉及一种下式(III)化合物的合成方法，

所述方法包括：在氮气氛围下和有机溶剂中，于双组分催化剂和 促进剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到 所述(III)化合物，

其中，R为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含义是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊 基或正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷氧基的含义是指上述 定义的所述C₁-C₆烷基与氧原子相连后得到的基团。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素， 非限定地例如可为F、Cl、Br或I。

在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为钯化合物与三 氟甲磺酸盐的混合物，其中，所述钯化合物与三氟甲磺酸盐的摩尔比 为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。

其中，所述钯化合物为Pd(TFA)₂(三氟乙酸钯)、Pd(PhCN)₂Cl₂(二 (氰基苯)二氯化钯)、Pd(acac)₂(乙酰丙酮钯)、Pd(PPh₃)₄(四(三苯基)膦 钯)、Pd(dba)₂(双(二亚苄基丙酮)钯)、Pd(OAc)₂(乙酸钯)中的任意一种， 最优选为Pd(dba)₂。

其中，所述三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟 甲磺酸锌或三氟甲磺酸镱中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸镱。

在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为N-正丁基-N-甲基哌 啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、1-丁基-2,3-二甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰) 亚胺盐或1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一 种，最优选为N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。

在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:0.2的 聚乙二醇与15-冠-5的混合物。

所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对 其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺 利进行的量进行合适选择即可。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的 摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与双组分催化剂的 摩尔比为1:0.05-0.09，即所述式(I)化合物的摩尔用量与钯化合物和三 氟甲磺酸盐两者的摩尔用量之和的比为1:0.05-0.09，例如可为1:0.05、 1:0.07或1:0.09。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比 为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。

在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70℃，例如可为 50℃、60℃或70℃。

在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6 小时、8小时或10小时。

在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应完 毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充 分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无水硫酸钠干 燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的 石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。

如上所述，本发明提供了一种苯乙烯化合物的双(三氟甲基)化反 应方法，从而得到了三氟甲基取代的化合物，所述方法通过催化剂、 促进剂、有机溶剂等的综合选择与协调，从而可以高产率得到目的产 物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性 实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保 护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于 此。

实施例1

在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂(为体积比为1:0.2的 聚乙二醇与15-冠-5的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、2 00mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂(为1.25mmol Pd(dba)₂与 3.75mmol三氟甲磺酸镱的混合物)和20mmol促进剂N-正丁基-N- 甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至50℃，并在该温度 下搅拌反应10小时。

反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢 钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用 无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体 积比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式(III)化 合物(其中t-Bu为叔丁基)，产率为97.5％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J ＝8.4Hz,2H),3.66-3.54(m,1H),2.86-2.65(m,2H),1.31(s,9H)。

实施例2

在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂(为体积比为1:0.2的 聚乙二醇与15-冠-5的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、3 00mmol上式(II)化合物、7.5mmol催化剂(为2.5mmol Pd(dba)₂与 5mmol三氟甲磺酸镱的混合物)和25mmol促进剂N-正丁基-N-甲 基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至60℃，并在该温度下 搅拌反应8小时。

反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢 钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无 水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积 比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式(III)化合 物，产率为97.3％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.55-7.51(m,1H),7.46(s,1H), 7.28-7.23(m,2H),3.65-3.54(m,1H),2.89-2.67(m,2H)。

实施例3

在氮气氛围保护下，室温下向适量有机溶剂(为体积比为1:0.2的 聚乙二醇与15-冠-5的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、2 50mmol上式(II)化合物、9mmol催化剂(为2.8mmol Pd(dba)₂与6. 2mmol三氟甲磺酸镱的混合物)和30mmol促进剂N-正丁基-N-甲 基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至70℃，并在该温度下 搅拌反应8小时。

反应完毕后，过滤，调节滤液pH值为中性，然后用饱和碳酸氢 钠水溶液充分振荡洗涤，加入二氯甲烷萃取，分离出有机相，再用无 水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积 比为1:3的石油醚和丙酮混合物为洗脱液，从而得到上式式(III)化合 物，产率为97.6％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.34(t,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.87 (m,2H),6.85(s,1H),3.85(s,3H),3.66-3.54(m,1H),2.84-2.67(m, 2H)。

实施例4-33

实施例4-6：除将其中的钯化合物替换为Pd(TFA)₂外，其它操 作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例4-6。

实施例7-9：除将其中的钯化合物替换为Pd(PhCN)₂Cl₂外，其它 操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例7-9。

实施例10-12：除将其中的钯化合物替换为Pd(acac)₂外，其它 操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例10-12。

实施例13-15：除将其中的钯化合物替换为Pd(PPh₃)₄外，其它 操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例13-15。

实施例16-18：除将其中的钯化合物替换为Pd(OAc)₂外，其它 操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例16-18。

实施例19-21：除将其中的三氟甲磺酸镱替换为三氟甲磺酸铜 外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例 19-21。

实施例22-24：除将其中的三氟甲磺酸镱替换为三氟甲磺酸钪 外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例 22-24。

实施例25-27：除将其中的三氟甲磺酸镱替换为三氟甲磺酸锌 外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例 25-27。

实施例28-30：除将其中的双组分催化剂替换成用量为原来两种 组分总用量的单一组分Pd(dba)₂外，其它操作均相同，从而重复进 行了实施例1-3，顺次得到实施例28-30。

实施例31-33：除将其中的双组分催化剂替换成用量为原来两种 组分总用量的单一组分三氟甲磺酸镱外，其它操作均相同，从而重 复进行了实施例1-3，顺次得到实施例31-33。

结果见下表1。

表1

注：“--”表示无。

由上表1数据可见：1、当使用单一组分作为催化剂时，产率均 有显著的降低；2、在钯化合物中，Pd(dba)₂和三氟甲磺酸镱有最好的 复合催化效果，而其它钯化合物和其它三氟甲磺酸盐的催化效果均有 明显降低。由此证明了，只有当同时使用Pd(dba)₂和三氟甲磺酸镱作 为双组分催化剂时，才能取得本发明的优异效果，两者之间能够发挥 意想不到的协同作用。

实施例34-42

实施例34-36：除将其中的N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺 酰)亚胺盐替换为1-丁基-2,3-二甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐 外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例 34-36。

实施例37-39：除将其中的N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺 酰)亚胺盐替换为1-苄基-3-甲基咪唑双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐外，其 它操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例37-39。

实施例40-42：除将其中的促进剂予以省略外，其它操作均相同， 从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例40-42。

结果见下表2。

表2

由上表2可见，当不使用促进剂时，产物产率有显著的降低，这 证明促进剂的存在能够显著的提高产物产率。而在促进剂中，N-正丁 基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐具有最好的促进效果，其它促 进剂的效果均要弱于该物质。

实施例43-48

实施例43-45：除将有机溶剂替换为单一溶剂聚乙二醇外，其它 操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例43-45。

实施例46-48：除将有机溶剂替换为单一溶剂15-冠-5外，其它 操作均相同，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例46-48。

结果见下表3。

表3

由上表3可见，有机溶剂的组合同样能够影响到产物产率，其中 只有同时使用聚乙二醇与15-冠-5的混合溶剂时，才能取得本发明的 优异效果，而当使用单一组分时，产物产率有明显的降低。

对比例1

发明人还考察了取代基R为苯基的反应情况，具体是将实施例1 中的t-Bu(叔丁基)替换为苯基，其它操作均相同，从而重复实施了实 施例1，得到对比例1，产物的产率仅为59.6％，有着大幅度的降低。

发明人认为可能是由于R为苯基时，由于发生了共轭效应而使 得电子云密度急剧增大，导致与乙烯基相连的苯基上的电子云密度远 比为叔丁基时更大，从而导致了双键加成的难度增大。

如上所述，本发明提供了一种苯乙烯化合物的双(三氟甲基)化反 应方法，从而得到了三氟甲基取代的化合物，所述方法通过催化剂、 促进剂、有机溶剂等的综合选择与协调，从而可以高产率得到目的产 物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本 发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这 些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。