一种降低激素耐药型肾病综合征患者对激素抵抗性的药物

摘要

本发明公开一种降低激素耐药型肾病综合征患者对激素抵抗性的药物，该药物由有效成份和医学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成份由以下重量百分比的原料药制成：制附子5～15％、黄芪25～35％、熟地黄15～25％、巴戟天10～20％、丹参10～20％、桂枝5～15％。本发明所述的药物可以是颗粒剂、胶囊剂或片剂等口服制剂。本发明所述的药物可降低激素耐药型肾病综合征患者对激素的抵抗性，显著提高激素治疗的疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种医用配置品，具体涉含来自植物的未确定结构的药物制剂。

背景技术

原发性肾病综合征在肾脏病中属于常见病。糖皮质激素是目前治疗肾病综合征的首选药 物。临床上发现，有10％～20％患者对激素的反应性差，表现为激素耐药型肾病综合征 (SRNS)。激素耐药型肾病综合征是指经规范化激素治疗无效的肾病综合征，属于难治性肾 病综合征的一种类型。患者在治疗过程中由于出现各种不良反应，以及多种合并症/伴发病症， 治疗棘手，易反复和迁延不愈，多预后不良，从而成为困扰临床的“瓶颈问题”。目前对于 SRNS通常需加用免疫抑制剂进行联合治疗，但随之而来的免疫功能降低等副作用发生率高 且疗程较长，使得SRNS成为临床治疗的难题。中医药在整体调节、与激素协同增敏及减轻 激素副作用方面显示出一定的优势，且具有毒副作用小，适合长期服用，成本低的优点。目 前常用补肾利水，活血化瘀的中药(含有效成份、单方、复方等)，如地黄、仙灵脾、丹参、 田七、桃仁、红花、川芎等，以及相同功效的药物为主组成的复方及其制剂，如银杏叶滴丸、 黄葵胶囊、当归补血汤、六味地黄丸、金匮肾气丸等。这些中药以及中药组合物治疗SRNS 虽有一定疗效，但却存在着疗程较长，疗效低等问题。

长期的临床实践发现，激素耐药型肾病综合征患者中医辨证多为脾肾阳虚证，且在运用 激素治疗的过程中阳虚证候不易改善者，激素疗效较差，而当辅以温补肾阳药物时，患者对 激素的疗效明显增强。中医理论认为，肾病综合征属中医学“水肿”、“虚劳”、“腰痛”等范 畴，根本原因在于久病导致机体气化功能之失常，而气化功能之失常，主要责之于肾，尤以 肾阳之亏虚为主。《素问·水热穴论》曰：“其本在肾，其末在肺……肾者，胃之关也，关门 不利，故聚水而从其类也。上下溢于皮肤，故为腑肿，腑肿者，聚水而生病也”。同时，依据 中医络病理论，由于肾病病程长、病位深、症状复杂多变，多属肾络瘀滞。临床辨证显示， 肾络病证广泛存在于各种慢性疑难肾脏病发展过程中。久病络气不利，则影响气血津液正常 的输布渗灌，导致络脉瘀阻，或结聚成有形病变。SRNS多见医源性皮质醇增多症，以及高 凝状态和高脂血症，其表现的疼痛，麻痹，水肿，出血等证候，符合中医肾络病证特征。因 此，本发明基于SRNS发病的肾阳衰惫，瘀阻肾络中医关键病因病机，发掘中医药宝库，寻 找治疗SRNS更为有效的中药制剂，不仅具有较高的学术价值，而且市场前景广阔，必将能 够取得良好的社会与经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种降低激素耐药型肾病综合征患者对激素抵抗性的 药物，该药物可降低患者对激素的抵抗性，显著提高激素治疗的疗效。

本发明解决上述问题的技术解决方案是：

一种降低激素耐药型肾病综合征患者对激素抵抗性的药物，该药物由有效成份和医学上 可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成份由以下重量百分比的原料药制成：

制附子5～15％、黄芪25～35％、熟地黄15～25％、巴戟天10～20％、丹参10～20％、 桂枝5～15％。

本发明药物，其中所述的有效成份的最佳配比为：

制附子10％、黄芪30％、熟地黄20％、巴戟天15％、丹参15％、桂枝10％。

本发明药物为口服剂，如颗粒剂、胶囊剂或片剂。

本发明所述的药物可以采用各种常见的制备方法获得，其中一种简便易行的方法由以下 步骤组成：

(1)按配比称取原料药，加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后 武火煎1小时，第三次煮沸后武火煎1.5小时；

(2)合并煎液，过滤后在80℃下将滤液浓缩至浸膏，置烘箱内于75℃烘成干膏，粉碎 成细粉；

(3)加入适量的医学可接受的赋形剂，按常规方法制成常用的固体口服剂。

本发明所述的药物以制附子和黄芪为主药，配以熟地黄、巴戟天、丹参、桂枝制成。其 中，制附子温状肾阳、通络利水，黄芪大补元气、行气通络两味合为君药，熟地黄滋阴补肾 为臣药，取阴中求阳之法，巴戟天温补肾阳，辅助君药补阳之效，丹参滋阴活血化瘀，兼制 约君臣药物的燥烈之性，二者共为佐药，桂枝温阳化气利水兼有通络合营为使药。全方温补 脾肾之阳，益气活血通络。

本发明药物可降低激素耐药型肾病综合征患者对激素的抵抗性，显著提高激素的疗效， 并能改善患者的精神衰惫、倦怠乏力、面色晄白、畏寒肢冷、腰膝酸软、下肢浮肿等症状， 且无明显的毒副作用。

本发明药物降低患者对激素的抵抗性的效果，可通过下述临床病例观察得到进一步证实。

1.病人概况：选择2010年3月～2015年3月符合SRNS诊断标准的患者，共160例。 其中男性77例，女性83例；病程6个月～3年，平均2.0±1.1年；年龄18～65岁，平均 41±18.2岁；全部患者在接受本发明药物治疗前均有规范激素治疗史。在接受本发明药物治 疗前全部患者均有不同程度的蛋白尿、水肿、腰酸、怕冷、手足发凉等症状。

2.病人来源：全部病例均来自南方医科大学南方医院中医肾病、肾内科的门诊与住院病 人。

3.病例选择标准：

①西医诊断标准：参照2006年中华医学会肾病分会所确定原发性肾病综合征的诊断标准 确诊后，同时具备以下任何一项者，即可诊断为SRNS：(1)经正规糖皮质激素标准治疗4～ 8周无效应者；(2)按正规糖皮质激素标准治疗4～8周内有效，但再次发作后经治无效应者。

②中医证候诊断标准：参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》、2006年版中华中 医药学会肾病分会《原发性肾病综合征的诊断、辨证分型及疗效评定》拟定。

③纳入标准：符合西医激素耐药型肾病综合征诊断标准；(2)符合中医水肿(脾肾阳虚 证)诊断标准，其主证表现为：全身浮肿，面色晄白，畏寒肢冷，腰脊冷痛(腰膝酸痛)，纳 少或便溏(泄泻或五更泄泻)。次证表现为：精神萎靡，性功能障碍，或月经失调，苔白， 舌嫩淡胖，有齿痕，脉沉细或沉迟无力；(3)年龄18岁～65岁；(4)患者本人或者家属知 情同意。

④排除标准:确诊存在泌尿系统解剖异常；伴有原发性心血管、肝脏及造血系统和精神、 神经系统疾病者；未按规定用药，无法判定疗效，资料不全或中途停止治疗等影响疗效者。

4.治疗方法

①分组资料：将符合病例选择标准的病人，按照随机分组方法，随机分为4个治疗组和 4个对照组，每组20例。上述各组病例在性别、病程、年龄等方面经统计学处理，差异均无 显著性意义(P＞0.05)，具有可比性。

②服药方法：

4个对照组：按照人民卫生出版社第13版《实用内科学》中肾病综合征的激素治疗方案 进行治疗，具体方法如下：

对照组1：服用醋酸泼尼松片(规格为5mg/片，浙江仙琚制药股份有限公司生产)，按体重每 天用量为1mg/kg，分2-3次服用。

对照组2：服用甲泼尼龙片(规格为4mg/片，意大利辉瑞制药有限公司生产)，按体重每天用 量为0.8mg/kg，分2-3次服用。

对照组3：服用醋酸氢化可的松片(规格为20mg/片，上海信谊药厂有限公司生产)，按体重 每天用量为4mg/kg，分2-3次服用。

对照组4：服用醋酸地塞米松片(规格为0.75mg/片，浙江仙琚制药股份有限公司生产)， 按体重每天用量为0.15mg/kg，分2-3次服用。

4个治疗组的治疗方法如下：

治疗组1：除按上述对照组1的方法和用量服用醋酸泼尼松片外，同时服用实施例1的 颗粒剂，每次1包，每天3次。

治疗组2：除按上述对照组2的方法和用量服用甲泼尼龙片外，同时服用实施例1的颗 粒剂，每次1包，每天3次。

治疗组3：除按上述对照组3的方法和用量服用醋酸氢化可的松片外，同时服用实施例1 的颗粒剂，每次1包，每天3次。

治疗组4：除按上述对照组4的方法和用量服用醋酸地塞米松片外，同时服用实施例1 的颗粒剂，每次1包，每天3次。

上述8组均以3个月为1疗程，1疗程后评定疗效。

5.观察指标

①安全性观察：包括一般生命指标(血压、心率、呼吸)、血常规、尿常规、心肝肾功 能检查及不良反应检测。一般生命指标一天两次，门诊病人告诉其方法，叮嘱其及家人作详 细记录；其他指标于治疗前后各检查一次。

②疗效性观察：治疗前后一般情况、浮肿程度及激素疗效等临床指标，24h尿蛋白定量、 血清白蛋白、血肌酐的改善情况。

③统计学方法：计量资料采用t检验，计数资料采用x²检验，等级资料采用Ridit检验。

6.疗效评定标准

参照2012年中医病证诊断疗效标准编委会《中医病证诊断疗效标准》制定。疾病疗效评 定标准参照2003年中国中西医学会肾病专业委员会制定的疗效评定标准。根据《中药新药临 床研究指导原则》进行中医症状分级量化评分。

7.疗效分析

以临床治愈与有效的和作为总有效率计算的数据基础，各对应组间临床疗效及中医症状 量化评分比较，加用中药治疗组总有效率显著优于单纯激素对照组，差异具有统计学差异(P ＜0.05)。

表1临床疗效比较

与对照组1比较，^*P＜0.05；与对照组2比较，^△P＜0.05；与对照组3比较，^※P＜0.05；与对 照组4比较，^#P＜0.05

表2中医症状量化评分比较

与对照组1比较，^*P＜0.05；与对照组2比较，^△P＜0.05；与对照组3比较，^※P＜0.05；与对 照组4比较，^#P＜0.05

8.安全性评价

在临床观察过程中，未发现本药物有任何不良毒副反应，表明本药物为一安全有效制剂。

具体实施方式

实施例1(颗粒剂)：

称取制附子600g、黄芪1800g、熟地黄1200g、巴戟天900g、丹参900g、桂枝600g，加 水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火 煎1.5小时。然后合并煎液，过滤后80℃下将滤液浓缩至相对密度为1.25的浸膏，置烘箱内 于75℃烘成干膏，粉碎成细粉。在获得的干膏细粉中加入适量糊精和淀粉至1000g，再加水 制成颗粒，然后干燥、整粒，分装成10g/包(每包含药物干粉约3.5g)。

实施例2(颗粒剂)

称取制附子300g、黄芪1917g、熟地黄1468g、巴戟天1021g、丹参871g、桂枝423g， 加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武 火煎1.5小时。然后合并煎液，过滤后80℃下将滤液浓缩至相对密度为1.25的浸膏，置烘箱 内于75℃烘成干膏，粉碎成细粉。在获得的干膏细粉中加入适量糊精和淀粉至1000g，再加 水制成颗粒，然后干燥、整粒，分装成9g/包(每包含药物干粉约3.5g)。

实施例3(颗粒剂)

称取制附子750g、黄芪1800g、熟地黄1050g、巴戟天750g、丹参750g、桂枝900g，加 水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火 煎1.5小时。然后合并煎液，过滤后80℃下将滤液浓缩至相对密度为1.25的浸膏，置烘箱内 于75℃烘成干膏，粉碎成细粉。在获得的干膏细粉中加入适量糊精和淀粉至1000g，再加水 制成颗粒，然后干燥、整粒，分装成6g/包(每包含药物干粉约3.5g)。

实施例4(胶囊剂)

将按照实施例1的方法制备成的药物颗粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

实施例5(片剂)

将按照实施例1的方法制备成的药物颗粒，采用常规方法压片，制成片剂。