一种萘普生肠溶微丸及其制备方法

摘要

本发明提供了一种萘普生肠溶微丸及其制备方法，所述肠溶微丸由内而外包括载药丸芯和肠衣层；所述载药丸芯由萘普生原料和辅料混合均匀后，通过离心制丸工艺制得；肠衣层由肠衣液包裹在载药丸芯表面形成。本发明的萘普生肠溶微丸步骤简单，起母后包一层肠衣即得;所用辅料均简单易得，价格低廉，工艺操作简单，收率高；通过离心制丸工艺制备药丸，用时少、操作简单; 所选肠衣材料增重量少;本发明生产工艺操作简便可行，低成本，高效率，且产品稳定性好，更容易实现工业化大生产。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种萘普生肠溶微丸及其制备方法。

背景技术

萘普生为非甾体抗炎药，具有抗炎、解热、镇痛作用。其是环氧化酶可逆性 抑制剂，通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶，使前列腺素的合成减少而起 作用。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关 节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。

虽然其有着良好的治疗效果，但是，与其他非甾体抗炎药相同，在服用萘普 生治疗期间可能会随时发生严重胃部不适反应，表现为胃痛、恶心和呕吐等，这 种损害作用主要来自萘普生对胃粘膜的直接作用，这对类风湿性关节炎等慢性疾 病的长期口服给药带来许多不利因素，许多患者常常因为严重的胃粘膜损害而中 断治疗。因此，为了避免这些不良反应的发生，多将萘普生制成肠溶制剂。

微丸作为一种多颗粒制剂，和普通单剂量单元制剂相比，多颗粒产品有较大 的优势，表现在产品可以均匀地分布在胃肠道、减少对胃肠道的刺激、降低个体 差异和剂量突释、生物利用度高等。在微丸表面包裹一层肠衣，有效成分不能溶 于胃，避免了药物对胃部的刺激。但现有的萘普生肠溶微丸相关技术较少，偶见 报道的肠溶微丸肠衣层结构复杂，且多采用挤出滚圆方式制丸，制备难度高，且 收率不高。

发明内容

本发明针对以上缺点，通过科学配比，提供一种萘普生肠溶微丸胶囊及其制 备方法，这种微丸胶囊能够有效避免萘普生对于胃部的不适反应，且有着多颗粒 系统在剂型上不可比拟的优势。其稳定性好、刺激小、临床应用更为安全，且工 艺操作简易可行，易于实现工业化大生产。

为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现：

一种萘普生肠溶微丸，所述肠溶微丸由内而外包括载药丸芯和肠衣层；

所述载药丸芯由质量分数为70％—85％的萘普生原料和质量分数为15％—30％

的辅料混合均匀后，通过离心制丸工艺制得；

肠衣层由肠衣液包裹在载药丸芯表面形成。

进一步，所述载药丸芯的辅料包括淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、甘露醇、 糊精、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮K30中的一种或多种。

进一步，所述萘普生原料和辅料混合均匀后，加入粘合剂离心制丸。

优选的，所述粘合剂为聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤 维素(HPC)中的一种。

作为本发明的一种实施方式，粘合剂采用聚维酮K30，将聚维酮K30用50％ 乙醇溶解并稀释至浓度为5.3％。

萘普生为疏水性药物，应用既溶于水又溶于乙醇的聚维酮K30作粘合剂，这 样不但湿润均匀，而且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性，有利于主药释放。

作为本发明的另一种实施方式，粘合剂为4.5％HPMC水溶液或5.1％HPC水溶 液。

优选的，所述肠衣液包括聚丙烯酸树脂Ⅱ，还包括聚山梨酯80、邻苯二甲 酸二乙酯、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或多种。

优选的，所述肠衣液中，聚丙烯酸树脂Ⅱ的浓度为2.5％。

本发明还提供一种前述的萘普生肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：

步骤a，药粉的制备，将萘普生原料和辅料预处理后混合均匀；

步骤b，粘合剂的制备，将聚维酮K30用50％的乙醇溶解并稀释，或将羟丙 基甲基纤维素用水溶解，或将羟丙基纤维素用水溶解；

步骤c，将药粉置于离心制粒包衣机转盘内，设定参数，同时快速加入粘合 剂，使药粉离心形成微丸，收集所需粒径的微丸，干燥，得到载药丸芯；

步骤d，肠衣液的制备，将聚丙烯酸树脂Ⅱ，和聚山梨酯80、邻苯二甲酸二 乙酯、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或多种溶解 后混合均匀；

步骤e，使用流化床微丸包衣机，设定参数，将肠衣液包裹在载药丸芯外层， 收集所需粒径的微丸，干燥后得到产品。

上述步骤中，a，b，c，d的标号仅为区别，并非严格按照字母顺利进行。 例如也可以先行准备好所有材料，即上述制备方法的步骤变为a，b，d(三者不 分先后)，然后进行c和e。

进一步，所述预处理为萘普生过20目筛，辅料过80目筛。

优选的，所述步骤c中的参数为：主机转速60—120rpm；蠕动泵转速30— 100rpm，供粉机转速10—60rpm；鼓风阀门开度40—80％；喷气压力0.05—0.4MPa， 气源压力＞0.5MPa。

采用离心法制作微丸，对条件的要求很高，合适的条件对最终产品的形状和 稳定性影响显著。

其中，主机转速对药粉成丸过程影响较大，离心制丸的原理就是粉末层积， 让粉末在转盘内通过离心力的作用相互聚集，通过粘合剂将粉末粘成小丸，离心 力越大，粉末间的聚集力越大，制成的小丸也就越结实，同等剂量的萘普生原料， 其粒径也越小，最终达到萘普生肠溶微丸产品可以均匀地分布在胃肠道、减少对 胃肠道的刺激、降低个体差异和剂量突释、生物利用度高的目的。本发明中主机 转速60—120rpm，优选的，主机转速100rpm。

蠕动泵转速是用来调节粘合剂的喷液量的，转速越大，喷的粘合剂也就越多， 有利于载药丸芯成型；不过粘合剂喷的太多会导致丸芯之间相互粘连，不能形成 目标粒径的丸芯；本发明中蠕动泵转速30—100rpm，优选的，蠕动泵转速80rpm。

供粉机转速是用来调节加粉的速度的。离心制丸先在转盘内铺一层粉末，将 粉末制备成小丸子，然后再通过不断的加粉以及喷粘合剂将小丸子慢慢做大，直 至达到所需的大小。因此供粉机转速需要与蠕动泵转速联合使用。蠕动泵转速过 大，会使丸子粘连，但若供粉机转速过大，会使细粉不能粘在丸子上，浪费物料， 增加生产成本。本发明中供粉机转速10—60rpm，优选的，供粉机的转速为40rpm。

鼓风阀门开度是控制设备风量的，开度越大，风量越大。但若风量过大，会 使供粉机加入的细粉直接被吹散，不能有效的粘在丸子上；而风量过小，干燥效 率降低，丸子容易聚集而相互粘连，因此本发明中鼓风阀门开度40—80％，优选 的，鼓风阀门开度为60％.

喷气压力用于使粘合剂雾化。压力越大，雾化的液滴直径越小，而针对具体 产品具体工艺来说，雾化的液滴只有在合适的范围浆液包裹的效果才最好，

本发明中喷气压力0.05—0.4MPa，优选的，为0.1MPa.

步骤c中，所需湿丸粒径范围为16—24目；所需干丸粒径范围为16—26目。 干燥后，干丸水分控制在5.0％以内。

优选的，所述步骤e中的参数为：风量800—1200m³/h，进风温度40—80℃， 蠕动泵转速10—50rpm，雾化压力1.0—2.0bar。

本发明中此步骤中参数的设定对萘普生微丸肠衣的强度和延展性，以及肠衣 对载药丸芯的包裹的均匀性存在重要影响。

此步骤中，为了使聚丙烯酸树脂Ⅱ所成衣膜的强度及延展性效果最好，结合 聚丙烯酸树脂Ⅱ材料本身的特性，物料温度控制在28—35℃，并将雾化压力调 节在1.0—2.0bar范围内。而物料温度的控制本发明中通过调节进风温度及喷浆 的速度来实现，本发明优选进风温度在40—80℃，风量800—1200m³/h，蠕动泵 转速10—50rpm。

步骤e中，所需粒径范围为16—26目；肠溶丸水分控制在5.0％以内。

肠衣增重以聚丙烯酸树脂Ⅱ计，为0.55％—1.00％。

总之，本发明的有益效果为：

现有技术的载药丸芯制备通过将萘普生溶解后包衣上药(即液体上药)或者 挤出滚圆上药。对于液体上药来说，由于萘普生规格较大，原料药所占比例很大， 上药所花费时间较长，会有原料药降解的风险，并且生产效率低下；而对于挤出 滚圆上药来说，制软材，挤出，滚圆，需要控制的参数多，对制备的软材要求高， 同样对于设备要求也比较高，而且目前挤出滚圆设备较少，价格普遍比较昂贵， 丸子粒径分布很宽，圆整度不好。

本发明的萘普生肠溶微丸针对萘普生自身大规格及其他特点，采用离心制丸 工艺制备药丸，用时少，操作简单，且制做的微丸圆整光滑，效果好。

此外，本发明的萘普生肠溶微丸起母后包一层肠衣即得，步骤简单；所用 辅料均简单易得，价格低廉；而且所选肠衣材料增重量少，由此带来的好处就是 用时少，操作简便，省时省力。

总之，本发明生产工艺操作简便可行，低成本，高效率，更容易实现工业化 大生产。通过本发明的制备方法制备的萘普生肠溶微丸稳定性好，实验数据表明， 本发明的萘普生肠溶微丸至少三年内质量稳定。

附图说明

图1是本实施例中萘普生肠溶微丸36个月内在人工胃液中的释放情况。

图2是本实施例中萘普生肠溶微丸36个月内在人工肠液中的释放情况。

图3是本实施例中萘普生肠溶微丸36个月内萘普生的含量变化。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。

实施例1：

处方：

萘普生药粉的配制：称取萘普生原料43.41kg并过20目筛，淀粉3.08kg、 微晶纤维素6.17kg、羧甲淀粉钠2.34kg，均过80目筛；将过筛后上述物料置于 湿法混合制粒机中，设定搅拌速度120rpm，切割速度1200rpm，混合10min，出 料，得萘普生药粉。

粘合剂的配制：称取聚维酮K30粉末2.28kg，加入50％乙醇溶液40.72kg， 搅拌均匀，即得。

肠衣液的配制：称取聚丙烯酸树脂Ⅱ0.95kg，聚山梨酯800.48kg，邻苯二 甲酸二乙酯0.48kg，全部加入33.29kg 95％乙醇中，待全部溶解后加入蓖麻油 0.95kg，搅拌溶解后加入1.85kg纯化水，即得。

药丸的制备：取萘普生药粉置于离心制粒包衣机转盘内，设定主机转速 95r/min，供粉转速35r/min，蠕动泵转速75r/min，鼓风阀门开度45％，喷气压 力0.08Mpa，同时快速喷入所配粘合剂，原粉逐渐形成小丸，下料收集16—24 目湿丸用于干燥，小于24目微丸作为母核继续放大，重复操作，直至药粉或粘 合剂用完。

肠溶丸的制备：称取萘普生药丸100kg置于多功能流化床微丸包衣机中，设 定风量920m³/h、蠕动泵转速40rpm、雾化压力1.6bar，控制物料温度在30℃ 左右进行包衣，待肠衣液全部包完，再维持沸腾状态一段时间，控制水分在5.0％ 以内，下料，选取16—26目肠溶丸，即得。

实施例2：

处方：

萘普生药粉的配制：称取萘普生原料43.41kg并过20目筛，淀粉2.32kg、 糊精4.50kg、羧甲淀粉钠4.77kg，均过80目筛；将过筛后上述物料置于湿法混 合制粒机中，设定搅拌速度120rpm，切割速度1200rpm，混合10min，出料，得 萘普生药粉。

粘合剂的配制：称取羟丙基甲基纤维素粉末1.80kg，加入纯化水38.20kg， 搅拌均匀，即得。

肠衣液的配制：称取聚丙烯酸树脂Ⅱ0.55kg，聚山梨酯800.28kg，单硬脂 酸甘油酯0.28kg全部加入14.99kg 95％乙醇中；聚乙二醇60000.14kg加入纯 化水5.76kg搅拌溶解，将两者混合均匀，即得。

药丸的制备：取萘普生药粉置于制粒包衣机转盘内，设定主机转速95r/min， 供粉转速35r/min，蠕动泵转速75r/min，鼓风阀门开度45％，喷气压力0.08Mpa， 同时快速喷入所配粘合剂，原粉逐渐形成小丸，下料收集16—24目湿丸用于干 燥，小于24目微丸作为母核继续放大，重复操作，直至药粉或粘合剂用完。

肠溶丸的制备：称取萘普生药丸100kg置于多功能流化床微丸包衣机中，设 定风量920m³/h、蠕动泵转速40rpm、雾化压力1.6bar，控制物料温度在33℃ 左右进行包衣，待肠衣液全部包完，再维持沸腾状态一段时间，控制水分在5.0％ 以内，下料，选取16—26目肠溶丸，即得。

实施例3：

处方：

萘普生药粉的配制：称取萘普生原料43.41kg并过20目筛，淀粉2.04kg、 糊精1.04kg、微晶纤维素7.47kg，羟丙基纤维素1.04kg，均过80目筛；将过 筛后上述物料置于湿法混合制粒机中，设定搅拌速度120rpm，切割速度1200rpm， 混合10min，出料，得萘普生药粉。

粘合剂的配制：称取羟丙基纤维素粉末2.24kg，加入纯化水41.76kg，搅拌 均匀，即得。

肠衣液的配制：称取聚丙烯酸树脂Ⅱ1.00kg，聚山梨酯800.10kg，单硬脂 酸甘油酯0.25kg全部加入18.94kg 95％乙醇中，待全部溶解后加入蓖麻油 1.00kg，加入纯化水7.28kg搅拌溶解，将两者混合均匀，即得。

药丸的制备：取萘普生药粉置于制粒包衣机转盘内，设定主机转速95r/min， 供粉转速35r/min，蠕动泵转速75r/min，鼓风阀门开度45％，喷气压力0.08Mpa， 同时快速喷入所配粘合剂，原粉逐渐形成小丸，下料收集16—24目湿丸用于干 燥，小于24目微丸作为母核继续放大，重复操作，直至药粉或粘合剂用完。

肠溶丸的制备：称取萘普生药丸100kg置于多功能流化床微丸包衣机中，设 定风量920m³/h、蠕动泵转速38rpm、雾化压力1.6bar，控制物料温度在33℃ 左右进行包衣，待肠衣液全部包完，再维持沸腾状态一段时间，控制水分在5.0％ 以内，下料，选取16—26目肠溶丸，即得。

实施例4

稳定性试验

分别取实施例1制备的三个批次(批次a，b，c)的萘普生肠溶微丸，根据 化学药物稳定性研究相关要求，在25℃±2℃，RH60％±10％条件下进行长期稳定 性考察，检测其含量及释放度变化情况，考察到第三十六个月。

图1是本实施例中萘普生肠溶微丸36个月内在人工胃液中(pH值为1.0) 的释放情况。从图1中可以看出，三个批次的萘普生肠溶微丸在人工胃液中释放 量小于或等于4％。

图2是本实施例中萘普生肠溶微丸36个月内在人工肠液中(pH值为6.8) 的释放情况。从图2中可以看出，三个批次的萘普生肠溶微丸在人工肠液中基本 完全释放。

图3是本实施例中萘普生肠溶微丸36个月内萘普生的含量。从图3中可以 看出，三个批次的萘普生肠溶微丸在至少36个月内含量稳定。

本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本 领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技 术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术 方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做出的任何简单修改、等同 变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。