柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制备方法

摘要

本发明涉及柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制备方法。采用的技术方案是：以纳米SiO

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体地涉及一种柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制 备方法。

背景技术

Janus起源于古罗马神话的双面神，传说他有两张相反的面孔，一面望向过去，一面望 向未来。de Gennes 1991年首次用Janus一词描述颗粒表面同时具有的不同化学性质。Janus 颗粒是一种非常特殊的粒子，这种粒子的两个部分有着不同的结构或者化学组成，例如无机 与有机、非金属与金属、非极性与极性、阴离子与阳离子、不带电荷与带电荷、疏水与亲水 等。Janus颗粒的形状也是多种多样的，如半草莓状粒子、橡树果形粒子、雪人形粒子等。

在Janus颗粒的基础上，人们开始关注Janus片状材料。这是因为球形颗粒本身具有球 性对称性，而各向异性的Janus片状材料有更加丰富的相行为，对于Janus片，不仅化学组 成是非中心对称的，其形貌也是非中心对称的。与刚性的无机Janus纳米片相比，柔性聚合 物Janus纳米片具有更加丰富的聚集行为，有更好的韧性，并且更容易进行功能化。现有的 制备Janus片状材料的方法复杂，条件苛刻，没有普适性。

聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL)是一种良好的温度敏感性聚合物，具有无毒性、生物 相容性好等优点，在生物医学领域有着广阔的应用前景。

聚己内酯(PCL)具有良好的可降解性和生物相容性，降解的最终产物为CO₂和H₂O， 对人体无毒无害，所以PCL被广泛的应用在药物载体和器官工程领域。

发明内容

本发明的目的是为了克服制备柔性聚合物Janus纳米片的诸多苛刻条件，从而得到一种 具有普适性的方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL 的制备方法，包括如下步骤：

1)以纳米SiO₂微球(SNP)为硬模板，在硅球表面锚固偶氮类引发剂4,4'-偶氮双(4-氰 基戊酸)(ACPA)，得中间体1(SNP-ACPA)；

2)以中间体1(SNP-ACPA)为引发剂，巯基乙醇为链转移剂，引发N-乙烯基己内酰胺 (NVCL)聚合，得中间体2，即得到端羟基PNVCL接枝的纳米SiO₂微球(SNP-g- PNVCL-OH)；

3)以ε-己内酯为单体，中间体2(SNP-g-PNVCL-OH)为引发剂，辛酸亚锡为催化剂， Bis(ε-caprolactone-4-yl)(BCY)为交联剂，得中间体3，即得到外层交联的聚合物包覆 的纳米二氧化硅微球(SNP-g-PNVCL-b-cPCL)；

4)将中间体3(SNP-g-PNVCL-b-cPCL)，用氢氟酸刻蚀，在0-5℃下，用细胞粉碎机进行 粉碎，得到目标产物。

上述的柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制备方法，所述的步骤1)包括如下步 骤：

1.1)将乙醇、氨水和去离子水加入到单口烧瓶中，搅拌均匀，然后逐滴滴入正硅酸四 乙酯(TEOS)的乙醇溶液，磁力搅拌下30-40℃反应10-15小时，离心除去上层清液，取 白色固体，得纳米SiO₂微球(SNP)。

1.2)将纳米SiO₂微球(SNP)加入到甲苯中，超声分散，然后加入γ-氨丙基三乙氧基 硅烷(APTES)，60-80℃磁力搅拌反应15-20小时，离心除去上层清液，得表面氨基改性的 纳米SiO₂微球(SNP-NH₂)。

1.3)将4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)(ACPA)和1-羟基苯并三唑(HoBT)溶于N,N-二甲 基甲酰胺(DMF)中，冰水浴中搅拌均匀，然后加入表面氨基改性的纳米SiO₂微球(SNP- NH₂)、乙基[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和三乙胺的混合溶液，氮气保护下， 冰水浴中反应1-1.5小时，再常温反应18～24小时，离心除去上层清液，得到中间体1 (SNP-ACPA)。

上述的柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制备方法，表面氨基改性的纳米SiO₂微球与4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)的质量比为：1:0.5-1；优选1:0.7。

上述的柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制备方法，所述的步骤2)包括如下步 骤：将N-乙烯基己内酰胺(NVCL)溶于1,4-二氧六环中，然后加入中间体1(SNP-ACPA)， 超声分散，常温通氮气搅拌20-40分钟，然后升温至70-80℃，继续通氮气20-40分钟，然 后再加入巯基乙醇的1,4-二氧六环溶液，氮气保护下反应20-25小时，离心除去上层清液， 得中间体2(SNP-g-PNVCL-OH)。

上述的柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制备方法，N-乙烯基己内酰胺与巯基乙 醇的摩尔比为：90-110:1；优选100:1。

上述的柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制备方法，所述的步骤3)包括如下步 骤：将Bis(ε-caprolactone-4-yl)(BCY)、ε-己内酯(CL)、中间体2(SNP-g-PNVCL-OH)、 辛酸亚锡和二甲苯混合，超声分散，抽真空，通氮气，然后升温至110-130℃，磁力搅拌下 反应45-50小时，离心除去上层清液，得中间体3(SNP-g-PNVCL-b-cPCL)。

上述的柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制备方法，中间体2与ε-己内酯的质量 比为：1:5-10，优选1:5；ε-己内酯与Bis(ε-caprolactone-4-yl)的质量比为：5-10:1，优选 10:1。

上述的柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL的制备方法，氢氟酸的体积百分浓度为 10％-50％，优选40％。

采用本发明的方法制备的目标产物柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL为纳米片状结 构，一侧具有亲水性的聚N-乙烯基己内酰胺，另一侧具有疏水性的的聚ε-己内酯。

本发明的有益效果是：在硅球表面锚固偶氮类引发剂，适用于引发任何乙烯基类单体在 硅球表面接枝聚合。加入链转移剂巯基乙醇，合成端羟基聚N-乙烯基己内酰胺接枝的纳米 SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-OH)适用于任何可以用羟基引发开环聚合的内酯。对于制备柔性聚 合物Janus纳米片具有普适性。

本发明，从合成过程来看，在纳米SiO₂微球表面锚固偶氮引发剂进而引发单体发生自 由基聚合，条件温和，易于操作，具有普适性。扫描电镜和透射电镜均显示出本方法最后得 到的是片状材料，说明了此方法的可行性。

这种由PNVCL/PCL组成的柔性聚合物Janus片状材料，其中一侧为具有温度敏感性和 亲水性的PNVCL，另一侧为疏水性的PCL，利用材料的这种特性，通过对温度的控制，控 制Janus纳米片PNVCL一侧的浸润性，进而实现药物的包载和释放，同时PNVCL具有生 物相容性，PCL具有生物降解性，对生物体无毒害，所以此片状材料在药物可控输送等领域 具有很好的应用前景。

附图说明

图1a是SNP的Zeta电位图。

图1b是SNP-NH₂的Zeta电位图。

图2是SNP(a)、SNP-g-PNVCL-OH(b)、SNP-g-PNVCL-b-cPCL(c)的红外光谱图。

图3是SNP(a)、SNP-g-PNVCL-OH(b)、SNP-g-PNVCL-b-cPCL(c)的热重分析曲线图。

图4是SNP(a)、SNP-g-PNVCL-OH(b)、SNP-g-PNVCL-b-cPCL(c)、柔性聚合物Janus纳 米片PNVCL/cPCL1(d)的扫描电镜图。

图5是SNP(a)、SNP-g-PNVCL-OH(b)、SNP-g-PNVCL-b-cPCL(c)、柔性聚合物Janus纳 米片PNVCL/cPCL1(d)的透射电镜图。

具体实施方式

实施例1柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL1的制备

(一)端羟基PNVCL接枝的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-OH)的合成

1、单分散的纳米SiO₂微球(SNP)的制备：

运用经典的法合成单分散的纳米SiO₂微球(SNP)。制备过程为：将42.6mL乙 醇、25mL氨水、9.75mL去离子水加入到250mL单口烧瓶中，搅拌均匀。称取7.7g正硅 酸四乙酯(TEOS)，加入到盛有30mL乙醇的烧杯中，混合均匀后倒入恒压滴液漏斗中，逐 滴滴入单口烧瓶中，磁力搅拌下35℃反应12小时。反应完成后，离心除去上层清液，得 白色固体。用乙醇：水＝9：1(体积比)的混合溶液将得到的白色固体超声分散，而后离心 分离，取固体。重复此操作3次，得SNP 2.58g。将产物放入50℃真空干燥箱，干燥24小 时，备用。合成路线如下所示：

2、纳米SiO₂微球(SNP)表面氨基改性(SNP-NH₂)：

1.5g SNP加入到50mL无水甲苯中，超声直至分散完全。取0.8gγ-氨丙基三乙氧基硅 烷(APTES)加入到SNP和甲苯的混合溶液中，70℃磁力搅拌反应18小时。反应完成 后，离心除去上层清液，而后用甲苯将固体分散，再离心，重复此操作三次，得1.7g SNP- NH₂。将产物放入50℃真空干燥箱，干燥24小时，备用。合成路线如下所示：

3、氨基改性纳米SiO₂微球(SNP-NH₂)表面锚固偶氮引发剂(SNP-ACPA)：

250mL三口瓶中，加入1.0g ACPA(4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸))和0.77g HoBT(1-羟基苯 并三唑)，用50mL DMF溶解，冰水浴中搅拌。将1.0g SNP-NH₂、1.37g乙基[3-(二甲氨基) 丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2.2mL三乙胺加入到250mL烧杯中，超声分散，将此混合溶 液加入到三口瓶中，氮气保护下，冰水浴中反应1小时，再常温反应18～24小时。反应完成 后，离心除去上层清液，用DMF清洗三次，去离子水清洗三次，得1.1g SNP-ACPA。将 产物放入30℃真空干燥箱干燥24小时，备用。合成路线如下所示：

4、端羟基PNVCL接枝的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-OH)的合成

50mL三口瓶中，加入5.0g N-乙烯基己内酰胺(NVCL)，30mL1,4-二氧六环，完全溶解 后，加入0.5g SNP-ACPA，超声直至分散完全，常温通氮气搅拌30分钟，而后升温至75 ℃，继续通氮气30分钟。取0.028g巯基乙醇溶于1.0mL的1,4-二氧六环中，用注射器注入 三口瓶中，氮气保护下反应24小时。反应完成后，离心除去上层清液，用1,4-二氧六环清 洗三次，四氢呋喃清洗三次，得1.2g SNP-g-PNVCL-OH，放入50℃真空干燥箱干燥24小 时，备用。合成路线如下所示：

(二)外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-b-cPCL1)的合成

25mL茄形瓶中加入0.05g交联剂BCY，0.5mL ε-己内酯(CL)，0.1g SNP-g-PNVCL- OH，18mg辛酸亚锡，15mL二甲苯，超声直至分散完全，将体系进行三次抽真空-通氮气 后，升温至120℃，磁力搅拌下反应48小时。反应完成后，离心，除去上层清液，用二甲 苯清洗三次，四氢呋喃清洗三次，得0.21g SNP-g-PNVCL-b-cPCL1，放入真空干燥箱，50 ℃干燥24小时，备用。合成路线如下所示：

(三)制备柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL1

50mL聚四氟乙烯烧杯中，加入0.05g SNP-g-PNVCL-b-cPCL1，20mL超纯水，超声 分散完全后，磁力搅拌下加入10mL 40％的氢氟酸，反应12小时。而后离心，除去上清 液，分别用水、乙醇各清洗两次。在4℃条件下，用细胞粉碎机将其粉碎，离心，得到 0.01g片状柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL1，真空干燥箱中干燥。合成路线如下所 示：

(四)检测结果

图1a为pH＝6的条件下，SNP的Zeta电位图，图1b为SNP-NH₂的Zeta电位图。改性 前纳米SiO₂微球的Zeta电位为-22.1mV，经过氨基改性后的纳米SiO₂微球的Zeta电位为 25.4mV，Zeta电位由负变正。这是因为在pH＝6时，改性前纳米SiO₂表面有大量羟基负电 性基团，Zeta电位为负，而经氨基改性后的纳米SiO₂表面含有大量氨基正电性基团，Zeta 电位为正。氨基改性的纳米SiO₂的Zeta电位绝对值大于改性前的Zeta电位的绝对值，说明 改性后纳米SiO₂带电量增加，静电斥力增大，分散稳定性也会显著提高。

图2为SNP(a)、SNP-g-PNVCL-OH(b)、SNP-g-PNVCL-b-cPCL(c)的红外光谱图。其中(a) 为纯纳米SiO₂微球的红外光谱，1100cm^-1和800cm^-1处归属于Si-O-Si键的反对称伸缩振动 和对称伸缩振动，471cm^-1处归属于Si-O-Si键的弯曲振动，以上三处吸收峰为纳米二氧化 硅的特征吸收峰。(b)为端羟基PNVCL接枝的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-OH)的红外 光谱，2800-3000cm^-1处吸收为C-H伸缩振动吸收，1453cm^-1处为C-H弯曲振动吸收，说 明PNVCL成功接枝到纳米SiO₂微球表面。(c)为外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微球 (SNP-g-PNVCL-b-cPCL)的红外光谱，在1733cm^-1处吸收为PCL链上羰基吸收，表明聚 N-乙烯基己内酰胺/纳米SiO₂复合微球表面成功引发ε-己内酯开环聚合，得到外层交联的聚 合物包覆的纳米SiO₂微球。

图3为SNP(a)、SNP-g-PNVCL-OH(b)、SNP-g-PNVCL-b-cPCL(c)的热重分析曲线，曲 线(a)为纯纳米SiO₂微球的热失重曲线，当温度从室温升至800℃时，其失去重量为 10.5％，主要为硅球表面吸附的水和硅醇之间的脱水。曲线(b)为端羟基PNVCL接枝的纳米 SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-OH)的热失重曲线，相对于曲线(a)多失去4.3％的重量，表明 PNVCL-OH成功接枝到纳米SiO₂微球表面。曲线(c)为外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微 球(SNP-g-PNVCL-b-cPCL)的热失重曲线，相对于(b)多失去2.7％的重量，表明成功合成 了外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微球。

图4为SNP(a)、SNP-g-PNVCL-OH(b)、SNP-g-PNVCL-b-cPCL(c)、柔性Janus纳米片(d) 的扫描电镜图。(a)为纯纳米SiO₂微球，可见，通过法合成的硅球大小均一，其直径 为400nm左右，表面光滑。(b)为端羟基PNVCL接枝的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL- OH)，由(b)可以明显的看出，硅球表面变得粗糙，局部有突起，表明端羟基的PNVCL已成 功接到硅球表面。(c)为外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-b-cPCL)， 从图中我们可以看到，硅球表面更加粗糙，且比较均匀，表明以端羟基PNVCL接枝的纳米 SiO₂微球为引发剂，在交联剂BCY存在的条件下，成功引发ε-己内酯边聚合边交联，形成 外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微球。(d)为外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微球与氢 氟酸作用后，经低温粉碎，得到的柔性Janus纳米片。由(d)图可以看出，经氢氟酸刻蚀和低 温粉碎后得到片状材料，具有一定的厚度，其中一侧为亲水的PNVCL，另一侧为疏水的交 联PCL。

图5为SNP(a)、SNP-g-PNVCL-OH(b)、SNP-g-PNVCL-b-cPCL(c)、柔性Janus纳米片(d) 的透射电镜图。(a)为纯纳米SiO₂微球，大小均一，边缘光滑，(b)为端羟基PNVCL接枝的 纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-OH)，由(b)可以明显的看出，硅球边缘不再光滑，表明端羟 基的PNVCL已成功接到硅球表面。(c)为外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微球(SNP-g- PNVCL-b-cPCL)，从图中我们可以看到，硅球表面包覆的聚合物层明显变厚，且比较均 匀，表明交联的PCL已成功将硅球包覆。(d)为聚合物包覆的纳米SiO₂微球经氢氟酸刻蚀 后，低温粉碎得到的片状材料。

实施例2柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL2的制备

(一)合成端羟基PNVCL接枝的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-OH)：同实施例1。

(二)合成外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-b-cPCL2)：

25mL茄形瓶中加入0.1g交联剂BCY，1mLε-己内酯(CL)，0.1g SNP-g-PNVCL- OH，18mg辛酸亚锡，15mL二甲苯，超声直至分散完全，抽真空，通氮气，重复此操作三 次，而后升温至120℃，磁力搅拌下反应48小时。反应完成后，离心，除去上层清液，用 二甲苯清洗三次，四氢呋喃清洗三次，之后放入真空干燥箱，50℃干燥24小时。产物通过 SEM、TEM、TGA等确认。

(三)制备柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL2：同实施例1。

实施例3柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL3的制备

(一)合成端羟基PNVCL接枝的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-OH)：同实施例1。

(二)合成外层交联的聚合物包覆的纳米SiO₂微球(SNP-g-PNVCL-b-cPCL3)：

50mL茄形瓶中加入0.2g交联剂BCY，1mLε-己内酯(CL)，0.1g SNP-g-PNVCL- OH，30mg辛酸亚锡，30mL二甲苯，超声直至分散完全，抽真空，通氮气，重复此操作三 次，而后升温至120℃，磁力搅拌下反应48小时。反应完成后，离心，除去上层清液，用 二甲苯清洗三次，四氢呋喃清洗三次，之后放入真空干燥箱，50℃干燥24小时。产物通过 SEM、TEM、TGA等确认。

(三)制备柔性聚合物Janus纳米片PNVCL/cPCL3：同实施例1。

从合成过程来看，在纳米SiO₂微球表面锚固偶氮引发剂进而引发单体发生自由基聚 合，条件温和，易于操作，具有普适性。扫描电镜和透射电镜均显示出本方法最后得到的是 片状材料，说明了此方法的可行性。这种由PNVCL/PCL组成的柔性聚合物Janus片状材 料，由于其具有温度敏感性、生物相容性和生物降解性，在药物可控输送等领域具有很好的 应用前景。