一种N-乙酰半胱氨酸口服制剂

摘要

本发明公开了一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，它是按以下方法制备而成的：1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于温水中，得到内水相；2)将亲油性乳化剂溶解在液体石蜡中，得到油相；3)将油相缓缓滴加到内水相中，搅拌，制得油包水初乳；4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于温水中，得到外水相；5)将油包水初乳与外水相按比例混合，搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。本发明能提高N-乙酰半胱氨酸在体内的稳定性，从而可以延长药物的起效时间，减少服药次数。同时本发明还能掩盖N-乙酰半胱氨酸的刺激性，从而减少口服时的烧灼感和咳呛、恶心、呕吐、口臭等不良反应的发生，提高服药顺应性。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂。

背景技术

N-乙酰半胱氨酸是一种祛痰药，具有溶解黏液的药理作用，乙酰半胱氨酸 外观为白色结晶性粉末；有类似蒜的臭气，味酸；有引湿性。其化学名称为N- 乙酰基-L-半胱氨酸，分子式为C₅H₉NO₃S，相对分子质量为163.20。N-乙酰半胱 氨酸最初上市的制剂是吸人气雾剂，中国药典收载的是喷雾剂，美国药典收载 的是溶液剂。

N-乙酰半胱氨酸由于口服生物利用度低而最初被认为口服无效，而经过多 年临床研究现已证明口服与吸入同样有效，目前国外已有片剂、咀嚼片、泡腾 片、糖浆剂、口服液、颗粒剂上市，国内已有口服胶囊剂、泡腾片、颗粒剂获 批，临床主要治疗因浓稠的黏液分泌物过多引起的呼吸、咳痰困难。但目前国 内外尚无口服乳剂的研究报导。

由于N-乙酰半胱氨酸极性大，易溶于水，生物膜渗透能力差，口服后易被 胃酸及肠道中的酶降解，导致口服生物利用度极低，而复乳具有两层或多层液 体乳膜结构，药物包裹在复乳内，可避免在胃肠道中失活，提高药物稳定性和 生物利用度，同时还能延长药物的起效时间，因此具有缓释作用。另外，由于 N-乙酰半胱氨酸有一定刺激性，口服时会使支气管有烧灼感，可引起咳呛、恶 心、呕吐、口臭等，这种臭气会引起儿童和过敏体质人群的排斥，而复乳具有 包埋作用，能降低药物刺激性，提高服药顺应性。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中N-乙酰半胱氨酸制剂存在的缺陷，提供一 种起效迅速、作用持久，同时还能降低药物刺激性，提高服药顺应性的N-乙酰 半胱氨酸口服复合乳剂。

上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，它是按以下方法制备而成的：

1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70-80℃温水中，得到N-乙酰半胱氨 酸重量浓度为30-50％、阿拉伯胶重量浓度为0.5-2％的内水相；

2)将亲油性乳化剂溶解在液体石蜡中，得到亲油性乳化剂重量浓度为 10-30％的油相；

3)按内水相与油相的重量比为1∶1-2，将油相缓缓滴加到内水相中，在 70-80℃条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳；

4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于40-50℃温水中，得到亲水性乳 化剂重量浓度为20-40％、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0.1-0.5％的外水相；

5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1∶2-3的比 例混合，在40-50℃条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合 乳剂。

优选地，所述亲油性乳化剂为单硬脂酸甘油酯。

优选地，所述亲水性乳化剂为吐温80和十二烷基硫酸钠，所述吐温80与 十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.1-0.5。

本发明的有益效果是：

1)本发明能提高N-乙酰半胱氨酸在体内的稳定性，可以延长药物的起效时 间，减少服药次数。

2)本发明能掩盖N-乙酰半胱氨酸的刺激性，从而减少口服时的烧灼感和咳 呛、恶心、呕吐、口臭等不良反应的发生，提高服药顺应性。

3)本发明质量稳定性优异，加速试验6个月后N-乙酰半胱氨酸仍含量稳定， 药物不发生分层、絮凝、破乳。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行详细地说明。

实施例1

一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，它是按以下方法制备而成的：

1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70℃温水中，得到N-乙酰半胱氨酸 重量浓度为40％、阿拉伯胶重量浓度为1.2％的内水相；

2)将单硬脂酸甘油酯溶解在液体石蜡中，得到单硬脂酸甘油酯重量浓度为 20％的油相；

3)按内水相与油相的重量比为1∶1.8，将油相缓缓滴加到内水相中，在 70℃条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳；

4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于50℃温水中，得到亲水性乳化剂 重量浓度为30％、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0.3％的外水相，所述亲水性乳化 剂为吐温80和十二烷基硫酸钠，所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶ 0.3；

5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1∶2.5的比 例混合，在40℃条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。

将制得的复乳在温度为40±2℃，相对湿度为75±5％的条件下放置6个月 进行加速稳定性考察，结果表明：6个月后N-乙酰半胱氨酸仍含量稳定，药物 不发生分层、絮凝、破乳，说明本发明质量稳定性优异。

N-乙酰半胱氨酸复乳对小鼠祛痰作用的影响：

取雄性小鼠90只，体重18～22g，随机分成3组，即空白对照组(给予同体 积生理盐水)、阳性对照组(给予N-乙酰半胱氨酸糖浆0.23g/kg)和试验组(给 予N-乙酰半胱氨酸复乳0.23g/kg)。各组小鼠于实验前1d禁食不禁水，实验时 各组小鼠分别灌胃给药，并从每组小鼠中随机取5只分别在给药20、40、60、 80、100、120min后腹腔注射5％酚红生理盐水溶液500mg/kg，注射后30min处 死动物，背位固定，分离并截取一段气管(相同长度)，放入3m1生理盐水小烧 杯中振荡30min。将浸泡过气管的溶液吸入试管内，加入lmol/L NaOH 0.3m1， 使溶液呈碱性，在546nm处测吸收值，比较吸光度。结果见表1。

表1N-乙酰半胱氨酸复乳对小鼠气管酚红分泌的影响(n＝5)

结果分析：没有给予药物的空白对照组气管中的酚红呈自然分泌状态，因 此含量很低，给予药物的阳性对照组和试验组能明显增加气管中酚红的分泌量， 证明都具有明显的祛痰效果。其中，阳性对照组的酚红的分泌量在给药40min 后达到峰值，随后急剧下降，80min后就与空白对照组没有显著差异，说明N- 乙酰半胱氨酸在体内代谢或降解很快，作用时间很短，而试验组的酚红分泌量 在40min达到峰值后，直到120min仍有较高的分泌量，说明试验组的祛痰作用 延续时间更久。本发明的复合乳剂在体内的稳定性更好，药物起效时间更长。

实施例2

一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，它是按以下方法制备而成的：

1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于80℃温水中，得到N-乙酰半胱氨酸 重量浓度为30％、阿拉伯胶重量浓度为2％的内水相；

2)将单硬脂酸甘油酯溶解在液体石蜡中，得到单硬脂酸甘油酯重量浓度为 10％的油相；

3)按内水相与油相的重量比为1∶1，将油相缓缓滴加到内水相中，在80 ℃条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳；

4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于40℃温水中，得到亲水性乳化剂 重量浓度为40％、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0.5％的外水相，所述亲水性乳化 剂为吐温80和十二烷基硫酸钠，所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶ 0.1；

5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1∶3的比例 混合，在50℃条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。

实施例3

一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，它是按以下方法制备而成的：

1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70℃温水中，得到N-乙酰半胱氨酸 重量浓度为50％、阿拉伯胶重量浓度为0.5％的内水相；

2)将单硬脂酸甘油酯溶解在液体石蜡中，得到单硬脂酸甘油酯重量浓度为 30％的油相；

3)按内水相与油相的重量比为1∶2，将油相缓缓滴加到内水相中，在70 ℃条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳；

4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于40℃温水中，得到亲水性乳化剂 重量浓度为20％、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0.1％的外水相，所述亲水性乳化 剂为吐温80和十二烷基硫酸钠，所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶ 0.5；

5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1∶2的比例 混合，在40℃条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。